© Copyright by PZWL Wydawnictwo Lekarskie, Warszawa 2020

Wszystkie prawa zastrzeżone.

Przedruk i reprodukcja w jakiejkolwiek postaci całości bądź części książki bez pisemnej zgody wydawcy są zabronione.

Recenzenci:

prof. Henri Joyeux

prof. dr hab. n. med. Sławomir Rudzki

prof zw. dr hab. n. med. Marek Jackowski

prof. zw. dr hab. n. med. Grażyna Rydzewska

prof. zw. dr hab. n. med. Grzegorz Wallner

Wydawca: Inga Markiewicz

Redaktor prowadzący: Beata Bednarczuk, Monika Zabrocka-Kutera

Redaktor merytoryczny: Zespół

Korekta: Anna Marecka, Bożena Hałuszczyńska

Producent: Anna Bączkowska

Projekt okładki i stron tytułowych: Magdalena Kocińska/O!Studio

© Copyright by PZWL Wydawnictwo Lekarskie, Warszawa 2020

Wszystkie prawa zastrzeżone.

eBook został przygotowany na podstawie wydania papierowego z 2020 r., (wyd. I)

Warszawa 2020

ISBN 978-83-200-6075-1

PZWL Wydawnictwo Lekarskie

02-460 Warszawa, ul. Gottlieba Daimlera 2

tel. 22 695 43 21

www.pzwl.pl

Księgarnia wysyłkowa:

tel. 42 680 44 88; infolinia: 801 33 33 88

e-mail: wysylkowa@pzwl.pl

Informacje w sprawie współpracy reklamowej: reklama@pwn.pl

Skład wersji elektronicznej na zlecenie PZWL Wydawnictwa Naukowego: Monika Lipiec /Woblink

O Redaktorach Naukowych

prof. dr hab. n. med. Andrzej Wiktor Szawłowski

Specjalista chirurgii onkologicznej, zatrudniony w Centrum Onkologii – Instytucie im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie w latach 1974–2017, gdzie stworzył od podstaw Klinikę Nowotworów Górnego Odcinka Układu Pokarmowego nagrodzoną w ogólnopolskim konkursie zwalczania zakażeń szpitalnych. Obecnie zatrudniony w Oddziale Chirurgicznym Szpitala w Pruszkowie i Szpitalu Medicover w Warszawie.

Wieloletni członek Zarządu Polskiego Towarzystwa Chirurgii Onkologicznej i Zarządu Towarzystwa Chirurgów Polskich oraz członek założyciel Polskiego Towarzystwa Żywienia Poza- i Dojelitowego i Polskiej Grupy Guzów Neuroendokrynnych. Członek wielu międzynarodowych towarzystw naukowych, w tym Amerykańskiego Towarzystwa Chirurgów – FACS. Wieloletni konsultant krajowy w dziedzinie chirurgii onkologicznej, przewodniczący Komitetu Naukowego jedenastu Usteckich Dni Onkologicznych, czterech ogólnopolskich zjazdów Polskiego Towarzystwa Chirurgii Onkologicznej, inicjator i organizator konferencji szkoleniowych „Akademia Onkologii”, wykładowca akademicki w Akademii Pomorskiej w Słupsku w latach 2012–2017.

Autor ponad 200 publikacji w czasopismach krajowych i zagranicznych, autor i współautor rozdziałów i redaktor naukowy 20 podręczników i monografii z dziedziny onkologii i chirurgii.

Nagrodzony Medalem im. Ludwika Rydygiera za osiągnięcia w poprawie wyników leczenia raka przełyku w Polsce, medalami „Zasłużony dla Polskiego Towarzystwa Chirurgii Onkologicznej” oraz „Zasłużony dla Organizacji Usteckich Dni Onkologicznych”, a także honorowym medalem za wykład im. prof. Tadeusza Koszarowskiego „Quo vadis chirurgia oncologica” oraz Jubileuszowym Medalem 120-lecia Powstania Towarzystwa Chirurgów Polskich, laureat zespołowej nagrody Ministra Zdrowia za cykl publikacji dotyczących ultrasonografii endoskopowej.

Zainteresowania pozazawodowe: tenis – Mistrz Polski Lekarzy w Tenisie, żeglarstwo – Kapitan Jachtowy (opłyniecie przylądka Horn), muzyka jazzowa.

prof. dr hab. Joanna Gromadzka-Ostrowska

Profesor nauk rolniczych, biolog, fizjolog, wieloletni kierownik Katedry Dietetyki i Zakładu Fizjologii Żywienia Wydziału Nauk o Żywieniu Człowieka i Konsumpcji SGGW w Warszawie, Dziekan tegoż Wydziału w latach 2008–2012. Promotor 236 prac magisterskich, licencjackich i inżynierskich z zakresu żywienia człowieka, dietetyki i biologii oraz 17 obronionych prac doktorskich. Kierownik studiów podyplomowych „Poradnictwo Żywieniowe i Dietetyczne”. Kierownik wielu krajowych i międzynarodowych projektów naukowych, autor i współautor 123 artykułów opublikowanych w międzynarodowych prestiżowych czasopismach naukowych. Główne zainteresowania naukowe to wpływ składników pokarmowych w terapii i profilaktyce schorzeń przewodu pokarmowego, w tym wczesnych etapów kancerogenezy jelita grubego oraz działanie składników odżywczych na regulacje hormonalne układu rozrodczego i metabolizm steroidów, a także wpływ czynników środowiskowych, w tym nanocząstek metali i cząstek stałych spalin samochodowych, na funkcje układu rozrodczego i przewodu pokarmowego.

prof. dr hab. n. med. Piotr Paluszkiewicz

Absolwent Wydziału Lekarskiego z wyróżnieniem (1988), dr n. med. (1993), dr hab. n. med. (1998), profesor w Akademii Medycznej (od 2003), profesor nauk medycznych (2010). Specjalista w zakresie chirurgii ogólnej (1995). W latach 2001–2018 kierował oddziałami chirurgicznymi w lubelskich szpitalach. Pełni funkcje kierownika Katedry Chirurgii i Pielęgniarstwa Chirurgicznego na Uniwersytecie Medycznym w Lublinie (od 2003) i kierownika Kliniki Chirurgii Ogólnej Onkologicznej i Metabolicznej Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie (od 2018).

Zainteresowania naukowe obejmują zagadnienia biologii molekularnej nowotworów i chorób zapalnych układu pokarmowego, mechanizmy kancerogenezy, procesy krzepnięcia krwi i ich rolę w chirurgii klinicznej, chirurgię układu pokarmowego. Autor blisko 200 pozycji bibliograficznych, w tym prac publikowanych m.in. w BMJ, Sci Rep, World J Surg, World J Emerg Surg, Cancer Epidemiol, Cancer Detect Prev, Amino Acids, PlosONE. Autor dwóch zgłoszeń patentowych i jednego patentu.

prof. dr hab. n. med. Maciej Słodkowski

Specjalista chirurgii ogólnej i onkologicznej. Kierownik Katedry i Kliniki Chirurgii Ogólnej, Gastroenterologicznej i Onkologicznej, Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. Dyrektor Centrum Kształcenia Podyplomowego WUM. Przewodniczący Sekcji Żywienia Poza- i Dojelitowego Towarzystwa Chirurgów Polskich, członek Zarządu TChP, członek Zarządu Polskiego Towarzystwa Żywienia Pozajelitowego, Dojelitowego i Metabolizmu.

dr hab. n. med. Jacek Sobocki, prof. nadzw.

Absolwent Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kierownik Kliniki Chirurgii Ogólnej i Żywienia Klinicznego Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego, były prezes Sekcji Chirurgii Endoskopowej TChP, Członek European Board of Surgery. Specjalizuje się w małoinwazyjnych technikach chirurgicznych, powikłaniach chirurgicznych i żywieniu klinicznym.

Autorzy

prof. dr hab. med. Tomasz Banasiewicz

Klinika Chirurgii Ogólnej, Gastroenterologicznej i Endokrynologicznej

Uniwersytet Medyczny w Poznaniu

dr n. med. Adam Bobkiewicz

Katedra i Klinika Chirurgii Ogólnej, Endokrynologicznej i Onkologii Gastroenterologicznej, Uniwersytet Medyczny w Poznaniu

mgr farm. Magdalena Burkacka

Pracownia Żywienia Pozajelitowego

SPSK im. prof. W. Orłowskiego w Warszawie

dr n. med. Włodzimierz Cebulski

Katedra i Klinika Chirurgii Ogólnej, Gastroenterologicznej i Onkologicznej

Warszawski Uniwersytet Medyczny

dr n. med. Jarosław Cwaliński

Katedra i Klinika Chirurgii Ogólnej, Endokrynologicznej i Onkologii Gastroenterologicznej, Uniwersytet Medyczny w Poznaniu

mgr Karolina Dąbrowska

Klinika Chirurgii Ogólnej i Żywienia Klinicznego

Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, Warszawa

Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny im. prof. W. Orłowskiego

Poradnia dla Chorych Żywionych Pozajelitowo i Dojelitowo w Warunkach Domowych w Warszawie

dr hab. n. med. Joanna Didkowska

Zakład Epidemiologii i Prewencji Pierwotnej Nowotworów

Narodowy Instytut Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie

Państwowy Instytut Badawczy

dr n. med. Tomasz Dzierżanowski

Pracownia Medycyny Paliatywnej

Zakład Medycyny Społecznej i Zdrowia Publicznego

Warszawski Uniwersytet Medyczny

dr n. med. Marcin Folwarski

Katedra Żywienia Klinicznego

Gdański Uniwersytet Medyczny

Oddział Chirurgii Ogólnej

Poradnia Żywienia Do- i Pozajelitowego Copernicus Sp. z o.o. Gdańsk

prof. dr hab. Joanna Gromadzka-Ostrowska

Zakład Fizjologii Żywienia,

Katedra Dietetyki,

Instytut Nauk o Żywieniu Człowieka,

Szkoła Główna Gospodarstwa Wiejskiego w Warszawie

dr n. med. Anna Kieszkowska-Grudny

Minds of Hope w Warszawie

Instytut BezStresu w Warszawie

dr n. społ. Magdalena Hajduczek-Zgażańska

Poradnia Psychoonkologii

Centrum Onkologii

Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie

w Warszawie

mgr Aneta Jachnis

Klinika Chirurgii Ogólnej, Gastroenterologicznej i Onkologicznej,

Warszawski Uniwersytet Medyczny

dr n. med. Paweł Jaworski

Klinika Chirurgii

Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego

Szpital im. prof. W. Orłowskiego w Warszawie

Piotr Klimczak

Katedra i Klinika Chirurgii Ogólnej, Endokrynologicznej i Onkologii Gastroenterologicznej, Uniwersytet Medyczny w Poznaniu

dr n. med. Mariola Kosowicz

Poradnia Psychoonkologii

Centrum Onkologii

Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie

w Warszawie

prof. dr hab. n. med. Wiesław Janusz Kruszewski

Zakład Propedeutyki Onkologii

Wydział Nauk o Zdrowiu

Gdański Uniwersytet Medyczny

Oddział Chirurgii Onkologicznej

Gdyńskie Centrum Onkologii

Szpital Morski im. PCK

prof. dr hab. n. med. Janusz Książyk

Klinika Pediatrii, Żywienia i Chorób Metabolicznych

Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka”

w Warszawie

dr n. med. Marta Kulpa

Zakład Psychologii i Komunikacji Medycznej, Warszawski Uniwersytet Medyczny w Warszawie

dr n. med. Marek Kunecki

Centrum Leczenia Żywieniowego

Oddział Chirurgii Ogólnej i Naczyniowej

Wojewódzki Szpital Specjalistyczny im. M. Pirogowa w Łodzi

dr hab. Ewa Lange

Zakład Dietetyki, Katedra Dietetyki, Instytut Nauk o Żywieniu Człowieka,

Szkoła Główna Gospodarstwa Wiejskiego

w Warszawie

dr hab. n. med. Michał Ławiński

Katedra i Klinika Chirurgii Ogólnej, Gastroenterologicznej i Onkologicznej

Warszawski Uniwersytet Medyczny

dr n. o zdr. Krystyna Majewska

Klinika Chirurgii Ogólnej i Żywienia Klinicznego

Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, Warszawa

Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny im. prof. W. Orłowskiego

Poradnia dla Chorych Żywionych Pozajelitowo i Dojelitowo w Warunkach Domowych w Warszawie

prof. dr hab. med. Sylwia Małgorzewicz

Katedra Żywienia Klinicznego,

Zakład Żywienia Klinicznego i Dietetyki Gdański Uniwersytet Medyczny w Gdańsku

dr n. med. Przemysław Matras

I Klinika Chirurgii Ogólnej, Transplantacyjnej i Leczenia Żywieniowego

Uniwersytet Medyczny w Lublinie

dr n. med. Konrad Matysiak

Katedra Chirurgii Ogólnej, Endokrynologicznej i Onkologii Gastroenterologicznej

Ośrodek Leczenia Niewydolności Przewodu Pokarmowego

Uniwersytet Medyczny w Poznaniu

dr n. farm. Sylwia Osowska

Warszawski Uniwersytet Medyczny

Wydział Farmacji Klinicznej i Opieki Farmaceutycznej

Pracownia Żywienia Pozajelitowego

SPSK im. prof. W. Orłowskiego w Warszawie

prof. dr hab. n. med. Piotr Paluszkiewicz

Klinika Chirurgii Ogólnej, Onkologicznej i Metabolicznej

Instytut Hematologii i Transfuzjologii

w Warszawie

dr n. med. Paweł Ratajczyk

Klinika Anestezjologii, Intensywnej Terapii i Leczenia Bólu

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Uniwersytecki Szpital Kliniczny nr 1 im. Norberta Barlickiego w Łodzi

prof. dr hab. n. med. Maciej Słodkowski

Katedra i Klinika Chirurgii Ogólnej, Gastroenterologicznej i Onkologicznej,

Warszawski Uniwersytet Medyczny

prof. nadzw. dr n. med. Jacek Sobocki

Klinika Chirurgii Ogólnej i Żywienia Klinicznego

Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego,

Szpital im. W. Orłowskiego w Warszawie

prof. dr hab. n. med. Andrzej W. Szawłowski

Klinika Chirurgii Szpital Medicover w Warszawie

Oddział Chirurgii Ogólnej w Szpitalu Powiatowym w Pruszkowie

prof. dr hab. n. med. Bruno Szczygieł

Zakład Żywienia Człowieka

Wydział Nauk o Zdrowiu

Warszawski Uniwersytet Medyczny

dr n. med. Jarosław Szefel

Zakład Propedeutyki Onkologii

Wydział Nauk o Zdrowiu

Gdański Uniwersytet Medyczny

Oddział Chirurgii Onkologicznej

Gdyńskie Centrum Onkologii

Szpital Morski im. PCK

prof. dr hab. n. med. Wiesław Tarnowski

Klinika Chirurgii Ogólnej, Onkologicznej i Przewodu Pokarmowego

Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego

Szpital im. W. Orłowskiego w Warszawie

dr n. med. Anna Ukleja

Zakład Dietetyki Klinicznej

Wydział Nauk o Zdrowiu

Warszawski Uniwersytet Medyczny

dr inż. Jacek Wilczak

Zakład Dietetyki, Katedra Nauk Fizjologicznych,

Instytut Medycyny Weterynaryjnej,

Szkoła Główna Gospodarstwa Wiejskiego w Warszawie

dr hab. inż., lek. med. Dariusz Włodarek

Zakład Dietetyki, Katedra Dietetyki,

Instytut Nauk o Żywieniu Człowieka,

Szkoła Główna Gospodarstwa Wiejskiego w Warszawie

dr hab. n. med. Zyta Beata Wojszel

Klinika Geriatrii

Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

mgr Urszula Ziętalewicz

Poradnia Psychoonkologii i Komunikacji Medycznej,

Warszawski Uniwersytet Medyczny,

Poradnia Psychoonkologii

Centrum Onkologii

Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie

dr n. med. Anna Zmarzły

Ośrodek Żywienia Klinicznego WSS im. J. Gromkowskiego

we Wrocławiu

Przedmowa honorowa
profesora Henriego Joyeux

Z wielką przyjemnością zgodziłem się napisać honorową przedmowę do książki Żywienie w chorobach nowotworowych pod redakcją profesora Andrzeja Szawłowskiego i Kolegów – Redaktorów Naukowych, dzieła na temat tego, co w 2020 roku wiemy o zależnościach pomiędzy odżywianiem a chorobą nowotworową.

W latach 1984–1989 razem z profesorem Andrzejem Szawłowskim prowadziłem prace na temat różnych aspektów związanych z odżywianiem i chorobą nowotworową w Instytucie Onkologii, Wydział Lekarski Uniwersytetu w Montpellier i w Laboratorium Żywienia i Onkologii Doświadczalnej, którym kierowałem od 1972 roku do 1999 roku. Zajmowaliśmy się głównie regeneracją wątroby, zespołami jelita krótkiego i metabolizmem guzów nowotworowych.

Wydział Lekarski Uniwersytetu w Montpellier, który jest obecnie najstarszym funkcjonującym Uniwersytetem w Europie, w okresie swojej działalności naukowej i dydaktycznej posiadał bezpośrednie więzy z naukowcami i studentami z Polski. Udokumentowane początki współpracy polsko-francuskiej przypadają na lata 1863–1864, gdy po polskim narodowym powstaniu styczniowym Wydział Lekarski Uniwersytetu w Montpellier przyjął na studia medyczne polskich uchodźców – w budynku Dziekanatu Uniwersytetu w Montpellier jest monument upamiętniający ten fakt.

Po tym jak profesor Stanley Dudrick, mój bliski przyjaciel i pionier sztucznego odżywiania, pracując w ekipie Jonathana Rhoadsa w Filadelfii, udowodnił na modelu zwierzęcym, że przewód pokarmowy można zastąpić dożylnym odżywianiem, w 1972 roku potwierdziłem jego naukowe doniesienie również na modelu doświadczalnym u psa – suki, która pozostając na całkowitym odżywianiu pozajelitowym, karmiła swoje szczenięta drogą naturalną.

Pracując pod kierunkiem profesora Claude’a Solassola, Dziekana Wydziału Lekarskiego Uniwersytetu w Montpellier w latach 70. ub. wieku, jako pierwsi udowodniliśmy, że można mieszać razem różne odżywcze składniki, które w sposób naturalny znajdują się w naszym pożywieniu, i podać je drogą dożylną. Dzięki temu powstał system all – in – one w sztucznym odżywianiu pozwalający na dostarczanie drogą dożylną – i później w latach 80. przy współpracy profesora Andrzeja Szawłowskiego drogą dojelitową w zależności od indywidualnych potrzeb pacjenta – podstawowych składników odżywczych takich jak: węglowodany, aminokwasy, tłuszcze, witaminy, minerały i pierwiastki śladowe.

Dzięki temu można było nie tylko uratować od niechybnej śmierci wielu chorych z przetokami przewodu pokarmowego, lecz także można było skutecznie zoperować wielu chorych, którzy z powodu niedożywienia nie kwalifikowali się do różnych operacji na przewodzie pokarmowym, szczególnie ze wskazań onkologicznych.

Na przestrzeni ostatnich lat obserwuję ogromny postęp w dziedzinie zastosowania technik sztucznego odżywiania, szczególnie u chorych na nowotwory, i dobrze się stało, że dzieło pod redakcją profesora Andrzeja Szawłowskiego, profesor Joanny Gromadzkiej-Ostrowskiej, profesora Piotra Paluszkiewicza, profesora Macieja Słodkowskiego i profesora Jacka Sobockiego dokonuje syntezy tej wiedzy, praktycznie we wszystkich aspektach związanych z chorobą nowotworową.

Jestem przekonany, że dzieło to będzie pomocne w codziennej lekarskiej praktyce dla chirurgów onkologów, chemioterapeutów czy radioterapeutów. Mam też szczerą nadzieję, że dzieło to będzie szeroko rozpropagowane w medycznym środowisku w Polsce i Europie.

prof. Henri Joyeux MD, FACS

emerytowany Profesor Wydziału Lekarskiego

Uniwersytetu w Montpellier, Francja

chirurg onkolog układu pokarmowego

Przedmowa honorowa
profesora Sławomira Rudzkiego

Choroby nowotworowe są drugą co do częstości przyczyną zgonów. Leczenie chorób nowotworowych jest wielodyscyplinarne, zawiera działania mogące uszkodzić komórki i tkanki zdrowe. Sukcesy w leczeniu choroby nowotworowej w ogromnej mierze są zależne od wydolności narządów, a przede wszystkim sprawności układu odpornościowego. Wiemy, że funkcjonowanie układu odpornościowego jest ściśle zależne od stanu odżywiania. Chorobę nowotworową cechuje zaburzenie stanu odżywiania od samego początku jej wystąpienia często przed wystąpieniem wyraźnych objawów klinicznych, to pierwszy zauważalny przejaw choroby. Prekacheksja, a potem kacheksja nowotworowa ostatecznie opisane i sklasyfikowane przez Kennetha Fearona w 2009 roku są determinantą losów chorego nowotworowego. Dobrze udokumentowano, że niedożywienie, a nie sama choroba nowotworowa, jest bezpośrednią przyczyną 20% zgonów chorób nowotworowych.

Żywienie w chorobach nowotworowych – tak jak sformułowany jest tytuł podręcznika – jest więc działaniem fundamentalnym umożliwiającym właściwe wielokierunkowe leczenie skojarzone. Autorzy dzieła przedstawiają czytelnikowi bardzo rozbudowany, ale znakomicie uporządkowany podręcznik, którego odbiorcą powinni być lekarze onkolodzy, chirurdzy, dietetycy, ale i lekarze rodzinni, czyli wszyscy uczestnicy zespołu zaangażowanego w rozpoznanie i leczenie choroby nowotworowej na każdym etapie tego działania.

Podręcznik zawiera wszystkie możliwe aspekty żywienia w chorobach nowotworowych i winien być „książką do poduszki” każdego członka zespołu leczącego chorego nowotworowego.

Układ podręcznika i podział rozdziałów pozwala na zapoznanie się z określonym, szerszym lub węższym ukierunkowaniem, właśnie potrzebnym zagadnieniem na różnych etapach leczenia, co stanowi o dużej praktyczności podręcznika.

Niedożywienie chorego nowotworowego jest stanem klinicznym bardzo podkreślanym przez środowiska zajmujące się żywieniem klinicznym, ale wydaje się, że nadal niewystarczająco zauważalnym w kręgach onkologicznych. Bogate piśmiennictwo nakazuje wdrożenie leczenia żywieniowego na każdym etapie leczenia choroby nowotworowej. Podręcznik Żywienie w chorobach nowotworowych doskonale wpisuje się w światowy trend leczenia chorych nowotworowych i stanowi niezwykle cenną, wszechstronną pozycję w bibliografii polskiej i światowej.

prof. dr hab. n. med. Sławomir Rudzki

Prezes Polskiego Towarzystwa Żywienia Klinicznego

Przedmowa honorowa
profesora Marka Jackowskiego

Autorzy podręcznika Żywienie w chorobach nowotworowych wybrali unikatowy w piśmiennictwie polskim i światowym temat żywienia w chorobach nowotworowych. Prezentują w podręczniku kompleksowe podejście do problemów żywienia w profilaktyce i leczeniu nowotworów.

Piśmiennictwo onkologiczne wzbogaca się o nowoczesny podręcznik oczekiwany przez specjalistów chirurgii, radioterapii i chemioterapii zajmujących się diagnostyką i leczeniem nowotworów.

Jako przedstawiciel chirurgii zmagającej się z problematyką litych guzów nowotworowych jestem pod wrażeniem opracowanego przez prof. dra hab. n. med. Andrzeja Szawłowskiego, prof. dr hab. Joannę Gromadzką-Ostrowską, prof. dra hab. n. med. Piotra Paluszkiewicza, prof. dra hab. n. med. Macieja Słodkowskiego i prof. nadzw. dra hab. n. med. Jacka Sobockiego klarownego wywodu w formie podręcznika na temat żywienia w onkologii. Onkologia żywieniowa (nutritional oncology) jest dziedziną przyszłości wpływającą znacząco na wyniki leczenia onkologicznego, wspomagając procesy terapeutyczne skojarzonego leczenia nowotworów.

Kliniczne doświadczenia w operacjach nowotworów przewodu pokarmowego wskazują, że wprowadzenie zasad leczenia żywieniowego przed- i pooperacyjnego znacząco poprawiło wyniki leczenia operacyjnego. Nie bez znaczenia jest też jakość życia pacjenta z chorobą nowotworową wspomaganą przez prawidłowe leczenie żywieniowe.

Opracowanie poszczególnych zagadnień powierzono zaproszonym wybitnym znawcom tematów z wiodących ośrodków naukowych w Polsce.

Dzięki wiedzy autorów oraz wieloletniej praktyce klinicznej opracowanie tematów żywienia ma ogromną wartość merytoryczną, a także odzwierciedla osobiste doświadczenia twórców podręcznika.

Podręcznik ma na celu wprowadzenie w zagadnienia, których znajomość jest niezbędna lekarzom, rezydentom i specjalistom.

Dzięki współpracy wszystkich autorów i redaktorów powstał nowoczesny, interdyscyplinarny podręcznik, który mam nadzieję, spotka się z dobrym przyjęciem przez lekarzy zajmujących się trudnym leczeniem nowotworów.

prof. zw. dr hab. n. med. Marek Jackowski

Prezes Towarzystwa Chirurgów Polskich

Kierownik Katedry i Kliniki Chirurgii Ogólnej,

Gastroenterologicznej i Onkologicznej

Collegium Medicum w Bydgoszczy

Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

Przedmowa honorowa
profesor Grażyny Rydzewskiej

Zaburzenia odżywiania w chorobach nowotworowych stanowią od wielu lat poważny problem kliniczny. Odpowiednie żywienie, a także w zależności od etapu i zaawansowania choroby – leczenie żywieniowe, to niezwykle ważny problem we wszystkich chorobach przewlekłych, a jego znaczenie w chorobach nowotworowych jest szczególnie istotne.

Współczesny świat to nie zawsze właściwe nawyki żywieniowe, to zalew żywności wysoko przetworzonej, bogatej w substancje chemiczne o niekorzystnym – lub w najlepszym przypadku nie do końca znanym – działaniu, to mity dietetyczne bazujące często na niepotwierdzonych naukowo przesłankach. W praktyce codziennej lekarzy wielu specjalności współpraca z dietetykiem musi bazować na rzetelnej wiedzy obu stron.

Dlatego niezwykle cenne dla lekarzy wielu specjalności, w tym internistów, gastroenterologów, lekarzy rodzinnych, chirurgów czy onkologów jest interdyscyplinarne spojrzenie na zagadnienia dotyczące żywienia przez ekspertów w tej dziedzinie.

Podręcznik Żywienie w chorobach nowotworowych pod redakcją prof. dra hab. n. med. Andrzeja Szawłowskiego, prof. dr hab. Joanny Gromadzkiej-Ostrowskiej, prof. dra hab. n. med. Piotra Paluszkiewicza, prof. dra hab. n. med. Macieja Słodkowskiego i prof. nadzw. dra hab. n. med. Jacka Sobockiego to doskonałe kompendium wiedzy nie tylko na temat odpowiedniego żywienia jako elementu leczenia choroby nowotworowej, lecz także jego roli w profilaktyce tych schorzeń. Książka jest cennym uzupełnieniem holistycznego modelu opieki nad pacjentem z chorobą przewlekłą, jaką często – dzięki postępowi medycyny – staje się choroba nowotworowa.

Jako gastroenterolog jestem również głęboko przekonana o roli właściwego żywienia w profilaktyce chorób nowotworowych, na co autorzy zwracają uwagę w wybranych rozdziałach książki.

Wiedza i doświadczenie ekspertów, a także przygotowany przez nich rzetelny przegląd literatury to niezwykle cenne uzupełnienie w codziennej pracy z naszymi pacjentami.

Gratuluję autorom szczegółowego naukowego opracowania wielu zagadnień, które mogą poprawić jakość opieki nad pacjentem z chorobą nowotworową.

Zachęcam do lektury tej cennej i ciekawej pozycji.

prof. zw. dr hab. n. med. Grażyna Rydzewska

Prezes Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii

Przedmowa honorowa
profesora Grzegorza Wallnera

Podręcznik Żywienie w chorobach nowotworowych pod redakcją prof. dra hab. n. med. Andrzeja Szawłowskiego, prof. dr hab. Joanny Gromadzkiej-Ostrowskiej, prof. dra hab. n. med. Piotra Paluszkiewicza, prof. dra hab. n. med. Macieja Słodkowskiego i prof. nadzw. dra hab. n. med. Jacka Sobockiego doskonale wpisuje się w aktualnie obowiązujące trendy kształcenia i wychodzi naprzeciw oczekiwaniom całego środowiska medycznego w kontekście praktycznych zaleceń klinicznych.

Dla mnie jako chirurga i jednocześnie Konsultanta Krajowego w dziedzinie chirurgii ogólnej oceniane dzieło jest szczególnie ważne. W dwóch częściach podręcznika: „Żywienie jako czynnik przyczynowy i profilaktyczny nowotworów” i „Żywienie jako czynnik leczniczy nowotworów”, w 45 rozdziałach autorzy przedstawiają obszerne kompendium przydatnej i aktualnej wiedzy dotyczącej praktycznie wszystkich aspektów praktyki medycznej związanych z żywieniem. Optymalizacja wyników terapii pacjentów nowotworowych, w tym nasze dążenia do zredukowania wskaźników śmiertelności i zachorowalności w kontekście żywienia mogą być osiągnięte jedynie dzięki wytrwałości i wysiłkowi personelu medycznego w połączeniu z konsekwentnym, świadomym i kompleksowym przestrzeganiem zasad czy praktyk żywieniowych przedstawionych w niniejszej monografii.

Zaburzenia odżywiania wciąż pozostają aktualnym problemem klinicznym. Postęp cywilizacyjny, zmiany nie zawsze korzystnych przyzwyczajeń dietetycznych, ale przede wszystkim gwałtowny rozwój nowych technologii i metod wytwarzania produktów żywnościowych oraz obserwowane konsekwencje powyższych zmian przyczyniły się do poszerzenia naszej wiedzy. Jednocześnie pozwalają na lepsze zrozumienie podstaw patofizjologii oraz potencjalnych konsekwencji zdrowotnych, na które ma wpływ jakość żywienia.

Jeśli weźmiemy pod uwagę szerokie spektrum zarówno pozytywnych, jak i negatywnych konsekwencji klinicznych żywienia, nie dziwi mnie fakt, że problem żywienia jest przedmiotem zainteresowania lekarzy różnych specjalności, między innymi internistów, gastroenterologów, dietetyków, chirurgów, onkologów itp. Coraz częściej żywienie czy jego zaburzenia stanowią problem interdyscyplinarny, wymagający odpowiedniego poszerzenia diagnostyki i współpracy lekarzy różnych specjalności. Problem ten wydaje się szczególnie ważny w terapii pacjentów z nowotworami.

Autorami podręcznika są wybitni eksperci posiadający duże doświadczenie w problematyce żywieniowej, reprezentujący różne dyscypliny medyczne. Nie ma w piśmiennictwie polskim pozycji, która w tak przystępny i metodologicznie poprawny sposób wskazywałaby, jak w kompleksowy sposób, w codziennej praktyce klinicznej optymalnie prowadzić pacjentów nowotworowych ze współistniejącymi zaburzeniami czy wymagającymi terapii żywieniowej.

Gratulując Autorom i Redaktorom doskonale wykonanej pracy, z pełnym przekonaniem rekomenduję podręcznik Żywienie w chorobach nowotworowych jako znakomite i w pełni merytoryczne źródło wiedzy, zaleceń praktycznych dla studentów, rezydentów chirurgii ogólnej i innych dyscyplin zabiegowych oraz lekarzy innych specjalności, którzy w codziennej praktyce klinicznej spotykają się z pacjentami chorymi na nowotwory. Jestem pewien, że wszyscy czytelnicy zapoznający się z treścią niniejszego podręcznika niezależnie od poziomu wiedzy, doświadczenia, reprezentowanej dyscypliny skorzystają z informacji i porad w niej zawartych.

prof. zw. dr hab. n. med. Grzegorz Wallner

Konsultant Krajowy w dziedzinie Chirurgii Ogólnej

Kierownik II Katedry i Kliniki Chirurgii Ogólnej, Gastroenterologicznej i Nowotworów

Układu Pokarmowego Uniwersytetu Medycznego w Lublinie

Przedmowa
od redaktorów naukowych

Podręcznik Żywienie w chorobach nowotworowych, który przekazujemy do rąk Czytelników, jest dedykowany wszystkim lekarzom, którzy ukierunkowali swoje zawodowe zainteresowania na leczenie chorych na nowotwory, a szczególnie chirurgom ogólnym, onkologicznym, radioterapeutom, onkologom klinicznym i gastroenterologom.

Niedożywienie, w różnej postaci, to jeden z głównych objawów zaawansowanego nowotworu złośliwego i – jak pokazuje kliniczna praktyka – o wiele częściej występujący aniżeli zwykle kojarzony z chorobą nowotworową ból. Niedożywienie to również w onkologii jeden z głównych rokowniczych czynników ograniczający możliwości leczenia i wyleczenia. Ponadto sposób odżywiania się społeczeństwa jest jednym z głównych czynników przyczynowych prowadzących, szczególnie w narządach układu pokarmowego, do powstania nowotworów złośliwych. W okresie po onkologicznym leczeniu jest to element wtórnej profilaktyki, czyli szeroko pojętych działań, aby nie doszło do nawrotu choroby nowotworowej. Leczenie niedożywienia zaś jest też jednym z „milowych kroków” postępu w chirurgii, w tym chirurgii onkologicznej.

Techniki sztucznego odżywiania pierwotnie znalazły swoje miejsce w leczeniu chirurgicznych powikłań (tzw. żywienie chirurgiczne – surgical nutrition). W miarę postępu wiedzy na temat mechanizmów karcinogenezy, biologii nowotworów i postępów w ich leczeniu okazało się, że zastosowanie technik sztucznego odżywiania w onkologii ma swoje uzasadnienie i swoją specyfikę. Powstała nowa gałąź wiedzy pod nazwą „żywienie onkologiczne” – oncological nutrition.

W polskiej medycznej literaturze brak było dzieła, które w sposób kompleksowy, w świetle aktualnego stanu wiedzy, omówiłoby wszystkie problemy dotyczące odżywiania chorych na nowotwory. Dlatego zespół redaktorów naukowych i autorów podjął wyzwanie stworzenia takiego dzieła, które niniejszym przekazujemy. Przygotowany podręcznik ma dwa główne działy: żywienie jako czynnik przyczynowy i profilaktyczny powstawania nowotworów i żywienie jako czynnik leczniczy w onkologii.

Mamy nadzieję, że przekazana w podręczniku wiedza przyczyni się, oprócz innych działań, do stałej poprawy wyników leczenia nowotworów w Polsce, które pozostają nadal nierozwiązanym epidemiologicznym problemem, a dotychczasowe wyniki leczenia nie satysfakcjonują chorych, ich rodzin i nas lekarzy. Redaktorzy naukowi i zespół autorów

mają również nadzieję, że dzieło to będzie pomocne w procesie przeddyplomowego szkolenia studentów medycyny i podyplomowego w chirurgii, radioterapii, onkologii klinicznej, gastroenterologii i pokrewnych dyscyplinach związanych z leczeniem nowotworów, bo edukacja to zasadniczy krok do poprawy wyników leczenia nie tylko nowotworów.

prof. dr hab. n. med. Andrzej W. Szawłowski

prof. dr hab. Joanna Gromadzka-Ostrowska

prof. dr hab. n. med. Piotr Paluszkiewicz

prof. dr hab. n. med. Maciej Słodkowski

prof. nadzw. dr hab. n. med. Jacek Sobocki

Motto:

Oby wasze pożywienie było waszym lekarstwem

według Hipokratesa (ok. 460–370 p.n.e.)

DYLEMATY ŻYWIENIOWE LUDZI

Trzeba jeść, aby żyć, czy żyć bez jedzenia, a może żyć, aby jeść?

Podziękowanie

Pomysł napisania tego podręcznika, wraz z polskimi naukowcami, zrodził się w mojejgłowie podczas klinicznej pracy w Centrum Onkologii Uniwersytetu w Montpellier i doświadczalnych prac w Laboratorium Żywienia i Onkologii Doświadczalnej w latach 1984–1989 we Francji.

Tam poznałem tajniki zastosowania leczenia żywieniowego u chorych na nowotwory i tę wiedzę, wraz ze współautorami, chciałbym przekazać na stronach tego podręcznika. Wiedzę, którą się dziś dzielę z Czytelnikami, zdobyłem dzięki współpracy ze znakomitymi specjalistami, którym składam podziękowania: profesorowi Henriemu Joyeux, profesorowi Claude’owi Solassolowi, profesorowi Bernardowi Saint-Aubert, profesorowi Jacques’owi Domergue’owi, doktorowi Mustaphie Bissarowi, doktorowi Haniemu Sami, doktor biochemii Cecile Astre, technikowi laboratoryjnemu Michelowi Brissacowi.

prof. dr hab. n. med. Andrzej W. Szawłowski

Podstawowe definicje

Anabolizm •  suma zachodzących w organizmie procesów biosyntezy związków złożonych ze związków prostych, wymagających nakładu energii, a w konsekwencji umożliwiających odbudowę tkanek, a także wzrost i rozwój organizmu.

Anoreksja •  jadłowstręt psychiczny (anorexia nervosa), zaburzenie w przyjmowaniu pokarmów skutkujące niską masą ciała, lękiem przed zwiększeniem masy ciała oraz świadomym odmawianiem posiłków.

Apetyt •  łaknienie, jest psychologiczną potrzebą spożycia zwykle określonego pokarmu zawierającego konkretny odżywczy składnik potrzebny w danej chwili organizmowi.

Autofagia •  biologiczny proces kataboliczny polegający na kontrolowanym rozkładzie przez komórkę cząsteczek chemicznych, fragmentów komórki, organelli komórkowych, wirusów, bakterii i grzybów, które są zamykane w małych pęcherzykach (autosomach) i następnie transportowane do lizosomów, gdzie są rozkładane enzymatycznie. W zdrowych komórkach autofagia rozkłada uszkodzone elementy komórek i białka, w komórkach nowotworowych może przyczyniać się do ich wzmożonego wzrostu.

Biodostępność •  stopień, w jakim składnik odżywczy lub substancja czynna skonsumowanej dawki leku dostaje się do krążenia ogólnego po rozłożeniu i wchłonięciu w przewodzie pokarmowym.

Biotransformacja •  katalizowana przez enzymy reakcja chemiczna, w wyniku której następuje przekształcenie określonego związku chemicznego.

Dietoprofilaktyka •  odpowiedni sposób żywienia mający na celu zapobieganie powstawaniu różnych schorzeń, w tym nowotworów.

Dietoterapia •  żywienie, w którym z przyczyn zdrowotnych zmodyfikowano podaż składników odżywczych w taki sposób, aby uzyskać działanie terapeutyczne.

Diety przemysłowe •  produkty specjalnego przeznaczenia medycznego wytwarzane z zachowaniem zasad aseptyki w postaci płynu gotowego do użycia lub proszku, o ściśle określonym składzie i proporcjach makro- i mikroskładników odżywczych pokrywającym zapotrzebowanie dobowe organizmu.

Fitoestrogeny •  związki organiczne zawarte w roślinach mające w organizmie ludzkim działanie zbliżone do działania estrogenów.

Gustometria •  badanie zmysłu smaku za pomocą aplikacji roztworów 4 podstawowych smaków na grzbietową powierzchnię języka i wyznaczenie progu percepcji i identyfikacji smaku (gustometria klasyczna) lub za pomocą drażnienia prądem stałym kubków smakowych i wyznaczaniu progu percepcji smaku (elektrogustometria).

Insulinooporność •  obniżona wrażliwość komórek m.in. mięśni, tkanki tłuszczowej i wątroby na działanie insuliny.

Interwencja żywieniowa •  wspomaganie żywieniowe, które stosuje się w przypadkach niedoborów jakichś składników odżywczych lub kiedy chory nie jest w stanie dostarczyć ich spożywając tradycyjne posiłki w sposób zwyczajowy. Może polegać na modyfikacji diety podstawowej pod względem jej konsystencji i/lub składu, uzupełniania suplementami czy sposobem podawania (np. dojelitowego za pomocą sond czy pozajelitowego).

Kacheksja •  stopniowe wyniszczanie organizmu wynikające z choroby lub zażywania leków. Charakteryzuje się przewlekłym osłabieniem i nieprawidłowym funkcjonowaniem narządów. Patrz też: Wyniszczenie nowotworowe .

Katabolizm •  suma zachodzących w organizmie metabolicznych procesów rozkładu związków złożonych na proste cząsteczki.

Ksenobiotyki •  związki chemiczne występujące w organizmie, które nie są w nim wytwarzane, ani w normalnych warunkach nie są przyjmowane z pożywieniem.

Leczenie żywieniowe •  to postępowanie medyczne mające na celu poprawę lub utrzymanie stanu odżywienia osób, które nie mogą pokryć zapotrzebowania organizmu przez stosowanie diety zapewniającej odpowiednią podaż energii, składników mineralnych i wody drogą naturalną. Celem leczenia żywieniowego jest także zmniejszenie liczby powikłań i/lub poprawa jakości życia. Leczenie żywieniowe obejmuje modyfikację diety doustnej poprzez wzbogacanie pokarmu cząstkowymi dietami przemysłowymi zawierającymi jeden składnik odżywczy (np. białko), stosowanie żywności specjalnego przeznaczenia medycznego jako uzupełnienie diety naturalnej lub jako jedyne źródło pożywienia, a także żywienie dojelitowe przez zgłębnik lub przetokę odżywczą z wykorzystaniem diet przemysłowych. Leczenie żywieniowe można też realizować poprzez żywienie pozajelitowe drogą dożylną.

Metabolizm •  całokształt przemian biochemicznych i towarzyszących im przemian energii zachodzących we wszystkich organizmach żywych.

Metabolom •  suma wszystkich pierwotnych i wtórnych metabolitów o małych masach molowych (<1500 Da) pochodzących z przemian metabolicznych wielu składników organizmu: białek, węglowodanów, triglicerydów, kwasów nukleinowych.

Metabolomika •  nowa dziedzina badań zajmująca się m.in. wpływem pożywienia lub jego poszczególnych składników na metabolom komórkowy lub płynów ciała. Jest narzędziem, dzięki któremu można stwierdzić w jaki sposób żywienie wpływa na homeostazę organizmu oraz wyjaśnić mechanizmy powstawania nieprawidłowych szlaków metabolicznych, a także profilować zmiany jakościowe metabolitów w odpowiedzi na czynniki stresowe (choroba, działanie substancji toksycznych czy farmakologicznych) czy zmianę składu pożywienia.

Mieszanka odżywcza •  synonim mieszanina odżywcza. Kompozycja składników takich jak węglowodany, białko, tłuszcze, elektrolity, witaminy i sole mineralne zmieszane w jednym pojemniku (worku żywieniowym) do zastosowania w sztucznym odżywianiu poza- i/lub dojelitowym.

Mikrobiota •  wszystkie mikroorganizmy bytujące np. w jelicie czy jamie ustnej.

Miostatyna •  czynnik różnicowania wzrostu 8, białko wytwarzane i uwalniane przez miocyty hamujące wzrost i różnicowanie komórek mięśniowych.

Nawyki żywieniowe •  nabyte umiejętności wykonywania charakterystycznych czynności powtarzanych wielokrotnie, w sposób automatyczny, związanych z realizacją żywienia. Mogą być dobre, prozdrowotne albo złe, a szczególną formą szkodliwego nawyku jest nałóg (m.in. spożywania alkoholu). Nawyki żywieniowe są pochodną utrwalonych zwyczajów żywieniowych panujących w określonej społeczności.

Niedożywienie nowotworowe •  stan organizmu, w którym na skutek zmian nowotworowych dochodzi do zaburzeń stanu odżywienia i utraty masy ciała. Towarzyszące chorobie nowotworowej zaburzenia pobierania pokarmu (zmiany łaknienia, anoreksja) oraz objawy wynikające z toksycznego działania leków (nudności, wymioty, zaburzenia czucia smaku, zapalenia błony śluzowej przewodu pokarmowego, zaparcia i biegunki) zmniejszają efektywność leczenia systemowego.

Nietolerancja pokarmowa •  niepożądana reakcja organizmu na spożywany pokarm, o różnych i niespecyficznych objawach, może dotyczyć różnych układów narządów jednocześnie, w większości przypadków układu pokarmowego.

Nitrozaminy •  organiczne związki chemiczne o charakterystycznej budowie, z których większość ma działanie rakotwórcze.

Nutrigenetyka •  dziedzina nauki zajmująca się różną reakcją organizmu wynikająca z indywidualnych różnic w genomie na przyjmowane z pożywieniem składniki odżywcze. Nutrigenomika – nauka zajmująca się badaniem relacji, jakie zachodzą między składnikami odżywczymi i związkami bioaktywnymi zawartymi w żywności a indywidualnymi cechami genetycznymi organizmu oraz wpływem wszystkich składników odżywczych na ekspresję genów.

Obrót białek •  stały rozkład i synteza de novo białek organizmu (protein tournover). Około ⅔ aminokwasów uwolnionych z białek tkankowych podlega ponownemu wykorzystaniu do syntezy nowych białek, a ⅓ tych aminokwasów jest katabolizowana i musi być zastąpiona przez aminokwasy pochodzące z białek pożywienia.

Osteopenia •  choroba kości, która wynika z obniżenia gęstości mineralnej kości, jest uważana za wczesne stadium osteoporozy.

Osteoporoza •  uogólniona choroba metaboliczna kości, charakteryzującą się małą masą kostną, upośledzoną mikroarchitekturą tkanki kostnej i w konsekwencji zwiększoną jej łamliwością i podatnością na złamania.

Psychodietetyka •  dziedzina łącząca wiedzę medyczną dotyczącą zdrowia oraz wiedzę dotyczącą żywienia i psychologiczną dotyczącą przyczyn powstawania zaburzeń odżywiania, skutecznie pomaga ludziom w zmianie stylu życia, służy poprawie zdrowia, samopoczucia i wyglądu. Takie interdyscyplinarne podejście do leczenia zaburzeń odżywiania opiera się na ścisłej współpracy specjalistów, w tym przede wszystkim dietetyków i psychologów, co umożliwia skuteczniej rozpoznać i pokonać przeszkody pojawiające się na drodze do osiągnięcia satysfakcjonującej masy ciała i/lub zdrowego stylu życia.

Reakcja Maillarda •  należy do reakcji typu brązowienia nieenzymatycznego, występuje przy smażeniu i ogrzewaniu prawie każdego rodzaju produktu żywnościowego zawierającego białka i cukry.

Składniki odżywcze •  związki chemiczne, które po strawieniu i wchłonięciu w przewodzie pokarmowym będą wykorzystane przez organizm jako źródło energii, materiał budulcowy lub związki regulujące metabolizm.

Stan odżywienia •  stan organizmu odzwierciedlający zdrowie człowieka pod względem strukturalnym, czynnościowym i biochemicznym określony na podstawie wyników badań antropometrycznych, biochemicznych i lekarskich, wynikający ze zwyczajowego sposobu żywienia; uwarunkowany wchłanianiem i wykorzystaniem przez organizm składników odżywczych oraz ewentualnego działania czynników patologicznych.

Substancje dodatkowe •  substancje, które nie będąc środkiem spożywczym, stają się pośrednio lub bezpośrednio jego składnikiem wpływając na jego cechy charakterystyczne

Substancje immunoodżywcze •  składniki odżywcze, które mogą aktywować komórki układu odpornościowego do wytwarzania m.in. immunoglobulin i interleukin przeciwzapalnych. Składnikami odżywczymi o udokumentowanych właściwościach immunostymulujących są przede wszystkim wielonienasycone kwasy tłuszczowe, arginina, glutamina i glutation.

Suplementy diety •  określają środki spożywcze, których stosowanie ma na celu uzupełnienie normalnie spożywanej diety, będące skoncentrowanym źródłem pojedynczych, kilku lub wielu składników odżywczych (witamin, składników mineralnych, białek lub innych bioaktywnych substancji) mających działanie odżywcze lub inne fizjologiczne. Występują w formie umożliwiającej podawanie ich w małych odmierzonych porcjach. W żadnym wypadku nie zastępują prawidłowego odżywiania ani konwencjonalnego leczenia.

Techniki kulinarne •  metody sporządzania, w tym doprawiania potraw, na przykład gotowanie, duszenie, smażenie, pieczenie. Niektórzy zaliczają do technik kulinarnych również sposoby podawania potraw jak flambrowanie (tzw. płonące półmiski).

Wyniszczenie nowotworowe •  wieloczynnikowy zespół zaburzeń metabolicznych związanych z chorobą nowotworową, którego cechą charakterystyczną jest znaczące zmniejszenie masy ciała wynikające ze zwiększonej utraty substancji odżywczych spowodowanej zaburzeniami trawienia i wchłaniania składników odżywczych

Zaburzenia łaknienia •  to nadmierny lub niewielki apetyt, co jest skutkiem wpływu zarówno środowiska zewnętrznego (temperatury otoczenia, aktywności fizycznej, nawyków żywieniowych, pory spożywania posiłków i odczucia sensorycznego), jak i wewnętrznego (zmiany temperatury ciała, bólu, nudności itp.). Zaburzenia łaknienia mają podłoże neurohormonalne wynikające z rozregulowania funkcji podwzgórzowego ośrodka głodu i sytości.

Zaburzenia odżywiania •  to jednostki chorobowe należące do grupy schorzeń psychicznych, polegające na nieprawidłowym odżywianiu przejawiającym się niedostatecznym lub nadmiernym spożywaniem pożywienia na skutek zaburzeń łaknienia o podłożu psychicznym. Prowadzą do poważnych zmian stanu odżywienia, szczególnie masy ciała. Zmieniają nie tylko somatyczne funkcjonowanie organizmu, lecz także stany emocjonalne i poznawcze jednostki oraz jej relacje społeczne. Występują dwie kategorie zaburzeń odżywiania: specyficzne (anorexia nervosa, bulimia nervosa) i niespecyficzne (ortoreksja, bigoreksja, progoreksja, diabulimia i inne).

Zachowania żywieniowe •  wszelkie czynności związane z żywnością i żywieniem począwszy od uzyskiwania produktów spożywczych, ich transportowania, przechowywania, wyboru podczas zakupów i bezpośrednio przed spożyciem, a także przygotowywania potraw i posiłków oraz okoliczności i warunki ich spożywania, a także zagospodarowywanie resztek pokarmowych. Zachowania żywieniowe uwarunkowane są wieloma czynnikami, w tym genetycznymi, fizjologicznymi, preferencjami pokarmowymi oraz czynnikami demograficznymi, ekonomicznymi, społeczno-kulturowymi i osobowościowymi. Zachowania żywieniowe stanowią główny element stylu życia.

Zgłębnik •  wprowadzona przez otwór naturalny (nozdrze, jama ustna) lub wytworzony (stomia lub przetoka) rurka, której jeden koniec jest umieszczony w świetle przewodu pokarmowego, a drugi wyprowadzony na zewnątrz ciała pacjenta, umożliwiając żywienie.

Zmiany epigenetyczne •  zmiany ekspresji genów wynikające nie z sekwencji nukleotydów, ale ich chemicznych modyfikacji oraz zmian w białkach histonowych. Zmiany epigenetyczne to przede wszystkim metylacja (dodawanie grupy metylowej), acetylacja (dodawanie grupy acetylowej), ubikwitynacja (dodawanie ubikwityny) oraz fosforylacja (dodawanie grupy fosforanowej). Zmiany epigenetyczne materiału genetycznego prowadzą do zmian w dziedziczeniu cech oraz zwiększonej predyspozycji do występowania określonych zmian chorobowych, w tym schorzeń nowotworowych.

Zwyczaje żywieniowe •  zachowania osób wychowanych w określonej kulturze odnoszące się do żywienia. Mają duży wpływ na wybór żywności i miejsce jej spożywania. Jest to sposób żywienia uwarunkowany w dużej mierze tradycjami historycznymi, obyczajami i religią.

1.
Kompleksowe podejście do problematyki żywienia w onkologii-
Andrzej W. Szawłowski, Joanna Gromadzka-Ostrowska

Powstanie złośliwego nowotworu w organizmie gospodarza to złożony i rozciągnięty w czasie proces. Na wszystkich jego etapach występują istotne zależności między sposobem odżywiania jako zarówno czynnikiem przyczynowym powstania nowotworu (faza inicjacji i promocji), jak i istotnym czynnikiem leczniczym (faza inwazyjnego nowotworu). Sposób odżywiania człowieka i styl życia, jaki prowadzi (aktywność fizyczna, unikanie palenia tytoniu i nadmiernego spożycia alkoholu), mogą być czynnikami zapobiegającymi w znacznym stopniu powstaniu nowotworu (profilaktyka pierwotna) i/lub nawrotowi choroby nowotworowej (profilaktyka wtórna). Tym wszystkim zagadnieniom poświęcony jest niniejszy podręcznik.

Nowotwory złośliwe rozwijają się w organizmie gospodarza w sposób inwazyjny – miejscowo manifestując się w postaci guza (nacieku) i/lub powodując zmiany strukturalne, takie jak owrzodzenie, które może być przyczyną krwawienia, lub zwężenie, które w przewodzie pokarmowym może skutkować niedrożnością bądź powodować powstanie przetoki wewnętrznej (głównie pomiędzy poszczególnymi odcinkami jelit) lub zewnętrznej (np. między ścianą jelit a skórą). Nowotwory mogą również dawać przerzuty do innych narządów (np. wątroby, płuc, mózgu, kości, skóry), które z kolei też mogą wywoływać miejscowe zmiany strukturalne. Zarówno nowotwór pierwotny, jak i jego ogniska przerzutowe na ogół skutkują zaburzeniami czynnościowymi, takimi jak utrata łaknienia (anoreksja), zaburzenia wchłaniania (malabsorption) i zaburzenia metaboliczne (dysmetabolism).

Na długo przed praktycznym wdrożeniem do praktyki klinicznej technik sztucznego odżywiania Shields Warren w 1932 roku stwierdził, że rak zabija swoje ofiary, pozbawiając je podstawowych składników odżywczych. Następna faza badań nad zależnościami pomiędzy chorobą nowotworową a sposobem odżywiania pozwoliła na udokumentowanie, że u chorych z niedożywieniem nowotworowym stwierdza się istotne zmiany w procesach metabolicznych m.in. insulinooporność, hiperglikemię, a także nadmierną proteolizę i lipolizę. W dalszej fazie postępu wiedzy związanej z żywieniem w chorobach nowotworowych stwierdzono, że niedożywienie nowotworowe jest formą odpowiedzi immunologicznej organizmu gospodarza na obecność guza. To stworzyło podstawy pod stworzenie koncepcji odżywiania wspomagającego odporność u chorych na nowotwory złośliwe (immunonutrition).

W ten sposób powstała gałąź wiedzy nazwana onkologią żywieniową (nutritional oncology), w zakres której wchodzą trzy główne aspekty badawcze:

> żywienie jako czynnik etiologiczny (przyczynowy) powstawania nowotworów,

> żywienie jako czynnik leczniczy nowotworów,

> żywienie jako czynnik zapobiegający (profilaktyczny) powstawaniu i/lub nawrotowi choroby nowotworowej.

Retrospektywne i współczesne obserwacje kliniczne pozwalają stwierdzić, że ubytek masy ciała przy niektórych lokalizacjach narządowych nowotworów (np. rak układu pokarmowego czy rak płuca) jest jednym z zasadniczych objawów klinicznych (50–75% przypadków). Ubytek masy ciała może być również ubocznym efektem wszystkich form leczenia onkologicznego (operacji chirurgicznych, radioterapii, chemioterapii), stosowanych zarówno jako monoterapia, jak i jako terapie skojarzone. Wszystkie te metody leczenia są inwazyjne i oprócz działania ukierunkowanego na eliminację nowotworu z organizmu powodują przejściowe lub trwałe uszkodzenie zdrowych tkanek (np. zmiany popromienne), co pogarsza jakość życia chorych i powoduje utratę masy ciała, a w skrajnych przypadkach może być przyczyną zgonu chorego wyleczonego z nowotworu.

Obserwacje in vivo na zwierzęcych modelach ze sztucznie wyindukowanymi nowotworami wykazały również, że przy 30–50% obniżeniu podaży pokarmu lub przy głodzeniu dochodzi do zahamowania wzrostu guza. Prace doświadczalne nad metabolizmem guzów wykazały w świetle aktualnego stanu wiedzy z tego zakresu, że spożywanie dużych ilości tłuszczu, szczególnie pochodzenia zwierzęcego (wołowina, wieprzowina), a także nadmiaru węglowodanów prostych, będących podstawowym substratem energetycznym tkanki zmienionej nowotworowo, oraz zwiększonej ilości niektórych składników mineralnych (np. żelaza) mogą indukować proces nowotworzenia lub go przyspieszać, również w przypadku gdy jest on wywołany innymi czynnikami rakotwórczymi. Ten prospektywny kierunek prac naukowych nad metabolizmem guzów może doprowadzić w przyszłości do możliwości wytworzenia specyficznych mieszanek odżywczych, które pozwolą na odżywianie zdrowych tkanek gospodarza przy jednoczesnym hamowaniu rozwoju komórek nowotworowych. Ukierunkowane specyficzne preparaty odżywcze stosowane są już powszechnie u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek.

Przytoczone powyżej fakty wskazują, że w chorobie nowotworowej istnieje ścisła zależność między tym schorzeniem a różnymi aspektami odżywiania i sposobu żywienia. Dlatego powstał zamysł napisania – na podstawie aktualnego stanu wiedzy i doświadczeń polskich ośrodków naukowych – interdyscyplinarnego podręcznika, w którym zostałyby przedstawione wszystkie aspekty wzajemnej zależności między chorobą nowotworową a żywieniem.

Piśmiennictwo

Birt D.F., Hendrich S. Principles of experimental nutrition in cancer research. W: Nutritional oncology (red. D. Herber, G.L. Blackburn, Vay Liang W. Go). Academic Press, 1989.

Heber D., Blackburn D.L., Go Vay Liang W. The principles of of nutritional oncology. W: Nutritional oncology (red. D. Herber, G.L. Blackburn, Vay Liang W. Go). Academic Press 1989.

Joyeux H., Astruc B. Traite de Nutrition Artificielle de l’Adulte. Tom II. S.S.T.N.A., Montpellier 1986.

Szawłowski A.W. Kompleksowe podejście do leczenia żywieniowego w onkologii. Chirurgia po Dyplomie 2014; 9(6): 28–40.

Talarek M., Szawłowski A.W. Ogólnopolski program oceny występowania niedożywienia u pacjentów z nowotworami układu pokarmowego i układu oddechowego. Pol. Przegl. Chir. 2007; 79(3): 343–352.

2.
Żywienie jako niezbędny czynnik życia – podstawy fizjologii-
Ewa Lange, Dariusz Włodarek, Jacek Wilczak, Joanna Gromadzka-Ostrowska

Metabolizm energetyczny to całokształt przemian biochemicznych zachodzących w organizmie z wytworzeniem (procesy egzoenergetyczne, kataboliczne) lub pobraniem (procesy endoenergetyczne, anaboliczne) energii. Metabolizm energetyczny organizmu podlega licznym regulacjom, dzięki czemu możliwe jest zachowanie dynamicznej równowagi między wydatkowaniem a pozyskiwaniem energii przez organizm. Jest on ściśle związany z metabolizmem azotowym, m.in. metabolizmem białka, który jest także w stanie dynamicznej równowagi będącej wypadkową syntezy i rozkładu tych związków.

Wstęp

Podstawowym warunkiem prawidłowego przebiegu wszystkich procesów życiowych dla człowieka jest systematyczne pobieranie pożywienia, a wraz z nim energii chemicznej zawartej w tym pożywieniu. Energia ta jest uwalniana w wyniku utleniania makroskładników pokarmowych, takich jak węglowodany, tłuszcz i białka, a wykorzystywana jest w procesach metabolicznych. Zgodnie z pierwszym prawem termodynamiki całkowita ilość energii we Wszechświecie jest stała. Oznacza to, że cała energia wchodząca do systemu biologicznego (np. organizmu człowieka) musi być zrównoważona przez energię z niego wychodzącą. Dlatego też można to prawo zastosować do bilansu energetycznego, czyli równowagi między energią zmagazynowaną i pobraną a energią wydatkowaną.

Osoby, których masa ciała i jego skład nie zmieniają się w czasie, są w równowadze energetycznej, to znaczy wydatki energetyczne ich organizmu są w całości zabezpieczone przez energię dostarczoną. Energia pobrana przez organizm człowieka pochodzi ze składników odżywczych, które po spożyciu ulegają trawieniu i wchłanianiu. Natomiast energia oddana jest sumą energii zwróconej do środowiska jako ciepło i wykonanej pracy. W organizmie człowieka około połowa uwalnianej podczas reakcji chemicznych energii jest tracona do otoczenia w postaci ciepła. Pozostała część wynikająca z pracy pochodzi z transportu międzybłonowego cząsteczek, transportu między kompartmentami ciała oraz do i na zewnątrz organizmu, pracy mechanicznej włókien mięśniowych oraz pracy chemicznej koniecznej do wzrostu, utrzymania i gromadzenia informacji i energii.

Metabolizm energetyczny i azotowy

Większość wydatku energetycznego organizmu jest związana z procesami poza świadomą kontrolą. Tylko przez zwiększenie wysiłku fizycznego człowiek może wpływać na jego wielkość. Całkowity wydatek energetyczny człowieka związany z jego funkcjonowaniem w środowisku i pracą zawodową nazywa się całkowitą przemianą materii. Składa się na nią podstawowa przemiana materii i przemiana ponadpodstawowa, na którą składają się termogeneza oraz swoiste dynamiczne (ciepłotwórcze) działanie pokarmu, a także aktywność fizyczna (ryc. 2.1).

TEF – termiczne działanie pokarmu;

BMR – podstawowa przemiana materii.

Rycina 2.1. Całkowity wydatek energetyczny organizmu.

Metabolizm energetyczny organizmu podlega licznym regulacjom zarówno hormonalnym, jak i sprawowanym przez inne czynniki, np. krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (SCFA), o czym będzie mowa w dalszej części tego podręcznika. Dzięki temu możliwe jest zachowanie dynamicznej równowagi między wydatkowaniem a pozyskiwaniem energii przez organizm, co z kolei umożliwia nie tylko homeostazę, lecz także doskonałą adaptację do zmieniających się warunków środowiskowych.

Podstawowa przemiana materii

Podstawowa przemiana materii (PPM), zwana również metabolizmem spoczynkowym, jest określana jako najniższy poziom przemian energetycznych warunkujący dostarczanie energii niezbędnej do zachowania podstawowych funkcji życiowych (pracy układu krążenia, układu pokarmowego, układu oddechowego i innych układów i narządów oraz budowy i odbudowy tkanek) w optymalnych warunkach bytowania. Warunki te to sytuacja, gdy człowiek jest na czczo (po 12–14 godzinach nieprzyjmowania posiłku), po co najmniej 8 godzinach snu, w pozycji leżącej w zupełnym spokoju fizycznym i psychicznym oraz w otoczeniu o optymalnych parametrach (tzw. komforcie cieplnym).

Podstawowa przemiana materii stanowi 60–75% całkowitego wydatku energetycznego organizmu. Utrzymanie PPM jest warunkiem właściwego przebiegu wszystkich szlaków metabolicznych, a więc odpowiedniego funkcjonowania wszystkich układów narządów tworzących organizm, czyli utrzymania podstawowych procesów życiowych. Wszystkie procesy metaboliczne w zależności od rodzaju przemian energetycznych zachodzących w ich trakcie dzieli się na dwie klasy: zachodzące z wytworzeniem energii (egzoenergetyczne) i wymagające dostarczenia energii (endoenergetyczne). Reakcje metaboliczne egzoenergetyczne to reakcje kataboliczne, natomiast reakcje endoenergetyczne to reakcje anaboliczne.

Katabolizm to reakcje chemiczne, w których następuje rozkład lub utlenianie złożonych związków organicznych do związków prostszych, w efekcie do dwutlenku węgla i wody, z uwolnieniem energii niezbędnej do podtrzymania procesów życiowych organizmu. Reakcje kataboliczne przebiegają w trzech etapach: enzymatycznego rozkładu w przewodzie pokarmowym dużych cząsteczek chemicznych do związków prostych (np. białek do aminokwasów czy węglowodanów złożonych do monocukrów), dalszego przekształcenia w komórkach związków prostych do acetylo-CoA i w końcowym etapie katabolizmu przemian w cyklu Krebsa i łańcuchu oddechowym, w wyniku których powstaje dwutlenek węgla i woda, a wytworzona energia jest gromadzona w ATP.

Anabolizm to procesy metaboliczne, w których energia jest zużywana do syntezy cząsteczek złożonych z prostych związków. Podobnie jak w reakcjach katabolicznych wyróżnia się trzy podstawowe etapy anabolizmu: syntezę aminokwasów, monosacharydów i nukleotydów, aktywowanie ich energią pochodzącą z ATP oraz łączenie aktywowanych cząsteczek w związki złożone – białka, węglowodany, lipidy i kwasy nukleinowe.

Na wytworzoną w procesach metabolicznych energię składają się jej dwa rodzaje: energia cieplna, służąca utrzymaniu temperatury ciała, oraz energia swobodna będąca jedynym źródłem energii dla procesów endoenergetycznych. Procesy kataboliczne dostarczają obu rodzajów energii, natomiast procesy anaboliczne zużywają tylko energię swobodną. Energia cieplna wytworzona w wyniku utleniania komórkowego strawionych w przewodzie pokarmowym i wchłoniętych składników pożywienia wynosi po uśrednieniu dla białek i węglowodanów 4 kcal/g (lub 16,74 kJ/g), a dla tłuszczu 9 kcal/g (lub 37,26 kJ/g).

Metabolizm energetyczny organizmu jest ściśle związany z metabolizmem poszczególnych składników tego organizmu: białek, węglowodanów i lipidów. Związek ten jest szczególnie istotny w odniesieniu do białka. Metabolizm białka, podobnie jak innych złożonych składników organizmu, jest w stanie dynamicznej równowagi będącej wypadkową syntezy i rozkładu, co jest definiowane jako obrót (wymiana) białek (protein turnover). Wymiana białek może być rozpatrywana na poziomie całego organizmu lub poszczególnych narządów, tkanek czy komórek. Należy jednak pamiętać, że wymiana ta dotyczy również białek wydzielanych do światła przewodów (np. pokarmowego czy oddechowego) oraz białek płynów ciała (np. krwi czy płynu mózgowo-rdzeniowego). Około 65–80% uwalnianych z rozkładanych białek aminokwasów ulega komórkowej resyntezie de novo. Reszta aminokwasów pochodzących z rozpadu białek podlega utlenianiu komórkowemu do dwutlenku węgla i wody lub, po przetransportowaniu z krwią, utleniana jest w wątrobie i nerkach. Utlenianie aminokwasów, niezależnie od lokalizacji, jest głównym szlakiem katabolizmu tych związków i zawsze temu towarzyszy deaminacja, czyli odłączenie grup aminowych od szkieletu węglowego. Grupy aminowe są następnie przekształcane w cyklu mocznikowym do mocznika lub wykorzystywane do syntezy niektórych aminokwasów (np. alaniny), szczególnie w mięśniach szkieletowych. Powstałe po deaminacji ketokwasy są utleniane do dwutlenku węgla i wody, a wytworzona energia jest magazynowana w ATP. Część ketokwasów ulega przemianie w glukozę lub kwasy tłuszczowe. Wyliczono, że udział utlenianych aminokwasów w uwalnianej energii cieplnej wynosi ok. 5,9%. Anabolizm białka to przede wszystkim jego synteza z zaangażowaniem ekspresji genów i procesami translacji, co pociąga za sobą 40–50% wydatków energetycznych organizmu będącego w stanie spoczynku. Więcej na temat metabolizmu białek i aminokwasów Czytelnik znajdzie w rozdziale 1 części szczegółowej tego podręcznika.

Metabolizm związków azotowych to nie tylko metabolizm białek i aminokwasów, lecz także amin biogennych, nukleotydów, koenzymów nikotynoamidowych, hemu i innych. Omówienie tych zagadnień przekracza ramy niniejszego podręcznika, a zatem osoby zainteresowane odsyłamy do podręczników biochemii.

Wielkość podstawowej przemiany materii zależy od masy tkanek o dużej aktywności, zatem jest związana z masą ciała, wzrostem oraz wiekiem i płcią. Różne tkanki wykazują różną aktywność metaboliczną. W warunkach PPM najwięcej energii zużywają mięśnie, ze względu na ich największą masę, najmniej czynna jest natomiast tkanka tłuszczowa. Masa ciała jest zatem jednym z najważniejszych determinantów PPM. Osoby o większych rozmiarach ciała mają większą przemianę podstawową. Kolejnym ważnym czynnikiem wpływającym na PPM jest wiek. Przemiana podstawowa jest największa w pierwszych 2 latach życia ze względu na duże tempo budowy nowych tkanek. Następnie zmniejsza się, by okresowo się zwiększyć w okresie dojrzewania. U osób dorosłych następuje dalsze zmniejszenie PPM o ok. 2% na każde 10 lat życia (po 21. rż.). Istotne zmniejszenie PPM następuje u osób po 70. rż.

Wpływ płci na PPM wynika z różnic w składzie ciała kobiet i mężczyzn. Przy takich samych parametrach antropometrycznych przeciętna zawartość tkanki tłuszczowej jest większa, a mięśniowej mniejsza u kobiet w porównaniu z mężczyznami. Przyjmuje się, że potrzeby energetyczne kobiety są o ok. 7% mniejsze niż mężczyzn, a różnicę tę obserwuje się od 10. rż. Dodatkowo u kobiet występuje zwiększenie podstawowej przemiany materii w okresie menstruacji oraz znaczny wzrost w drugiej połowie ciąży (o ok. 20%) i w czasie karmienia piersią. Innymi czynnikami wpływającymi na PPM są:

/ stan zdrowia, czyli występowanie niektórych chorób przewlekłych, oraz stosowanie niektórych leków,

/ stan odżywienia (niedożywienie i głodzenie zmniejsza PPM),

/ czynność gruczołów wydzielania wewnętrznego (przykładowo czynność tarczycy),

/ czynniki genetyczne.

Należy zaznaczyć, że osobnicze różnice w szybkości podstawowej przemiany materii u osób o podobnych parametrach antropometrycznych, płci i wieku mogą wynosić ± 10%, co tłumaczone jest zmiennością genetyczną.

W celu obliczenia wielkości PPM wykorzystywane są różne wzory matematyczne. Najstarszym z nich jest wzór Harrisona i Benedicta pochodzący z początku XX wieku:

PPM = 66,47 + 13,75 × W + 5H – 6,75 × A (dla mężczyzn)

PPM = 665,09 + 9,56 × W + 1,85 × H – 4,67 × A (dla kobiet)

gdzie:

W – masa ciała w kilogramach, A – wiek w latach, H – wzrost w centymetrach.

Eksperci Organizacji Narodów Zjednoczonych do spraw wyżywienia (FAO – Food and Agriculture Organization)/Światowej Organizacji Zdrowia (WHO – World Health Organization)/Uniwersytetu w Tokyo założonego i finansowanego przez Organizację Narodów Zjednoczonych – ONZ (UNU – United Nations University) opracowali nowsze równania, pozwalające szacować PPM u kobiet i mężczyzn. Uwzględniają one takie parametry, jak wiek i masę ciała (tab. 2.1).

Tabela 2.1. Szacowanie podstawowej przemiany materii w zależności od wieku i płci

Wiek (lata)

PPM (MJ/dobę)

SE

PPM (kcal/dobę)

SE

Płeć męska

< 3
3–10

10–18

18–30

30–60

≥ 60

0,249 × W – 0,127

0,095 × W + 2,110

0,074 × W + 2,754

0,063 × W + 2,896

0,048 × W + 3,653

0,049 × W + 2,459

0,292

0,280

0,441

0,641

0,700

0,686

59,512 × W – 30,4

22,706 × W + 504,3

17,686 × W + 658,2

15,057 × W + 692,2

11,472 × W + 873,1

11,711 × W + 587,7

70

67

105

153

167

164

Płeć żeńska

< 3
3–10

10–18

18–30

30–60

≥ 60

0,244 × W – 0,130

0,085 × W + 2,033

0,056 × W + 2,898

0,062 × W + 2,036

0,034 × W + 3,538

0,038 × W + 2,755

0,246

0,292

0,466

0,497

0,465

0,451

58,317 × W – 31,1

20,315 × W + 485,9

13,384 × W+ 692,6

14,818 × W + 486,6

8,126 × W + 845,6

9,082 × W + 658,5

59

70

111

119

111

108

W – masa ciała, PPM – podstawowa przemiana materii, SE – błąd standardowy.

Innym równaniem jest wzór Miffin-St. Jeor:

PPM = (10 × W) + (6,25 × H) – (5 × A) + 5 (dla mężczyzn)

PPM = (10 × W) + (6,25 × H) – (5 × A) – 161 (dla kobiet)

gdzie: W – masa ciała (kg), H – wzrost (cm), A – wiek (lata).

Powyższe wzory uwzględniające płeć, wiek, wzrost oraz masę ciała nie biorą pod uwagę składu ciała. Może to mieć znaczenie dla oszacowania PPM u osób z niedowagą, u których wydatek energetyczny jest większy, a u osób z nadmierną masą ciała może być mniejszy niż wyliczony z tego wzoru. Co więcej, zmniejszanie ilości dostarczanej żywności w stosunku do potrzeb organizmu prowadzi do zmian adaptacyjnych metabolizmu, które utrzymują beztłuszczową masę ciała na relatywnie stałym poziomie.

Termogeneza

Termogeneza drżeniowa

Człowiek jest zaliczany do organizmów stałocieplnych, które muszą utrzymywać stałą temperaturę ciała. W temperaturach otoczenia poniżej wartości optymalnych (22–23oC) organizm musi uruchomić procesy dodatkowego wytwarzania ciepła. Określa się to pojęciem termogenezy drżeniowej lub termogenezy indukowanej zimnem. Jest ona reakcją organizmu na obniżoną temperaturę otoczenia, zwiększone straty ciepła na skutek wzmożonego ruchu powietrza oraz niewystarczającą izolację przez odzież. Termogeneza ta manifestuje się spontanicznym drżeniem mięśni, w wyniku których dochodzi do zwiększenia w nich procesów katabolicznych i wytwarzania ciepła. W ostatnich latach udział termogenezy drżeniowej w całkowitym wydatku energetycznym zmniejszył się, ponieważ ludzie znaczną część czasu spędzają w pomieszczeniach ogrzewanych.

Termogeneza poposiłkowa

Termogeneza poposiłkowa, nazywana również ciepłotwórczym działaniem pożywienia lub postprandialnym wydatkiem energetycznym, wywołana jest spożyciem pożywienia. Oznacza ona okresowe zwiększenie przemiany materii i wydatków energetycznych organizmu związane z trawieniem, wchłanianiem, transportem, przekształcaniem oraz, gdy jest to konieczne, gromadzeniem składników odżywczych. Wielkość termogenezy poposiłkowej zależy od ilości i składu spożytej żywności. Spożycie białek zwiększa przemianę materii o 25% dostarczanej energii, węglowodanów o ok. 6%, a tłuszczu o 5–10%. Przy diecie mieszanej przyjmuje się, że wartość ta wynosi ok. 10% przemiany podstawowej.

Aktywność fizyczna

Aktywność fizyczna jest kolejnym składnikiem całkowitej przemiany materii. Może ona znacząco wpływać na jej całkowitą wielkość. Wahania poziomu wydatku energetycznego związanego z aktywnością fizyczną mogą być o kilkadziesiąt procent wyższe w stosunku do PPM. Wydatek ten zależy od trybu życia, charakteru wykonywanej pracy zawodowej, sposobu spędzania wolnego czasu. Szczególnie duże wartości może przybierać u osób bardzo ciężko pracujących fizycznie oraz u sportowców. Z praktycznego punku widzenia ustalenie przybliżonej wartości wydatku energetycznego związanego z aktywnością fizyczną związaną z pracą zawodową i aktywnością pozazawodową opiera się na kategoryzacji aktywności fizycznej. W tabeli 2.2 podano kategoryzację aktywności fizycznej u osób dorosłych wg FAO/WHO/UNU. W tabeli tej podano klasyfikację aktywności fizycznej w zależności od charakteru pracy i sposobu spędzania wolnego czasu (patrz też tab. 2.3).

Tabela 2.2. Klasyfikacja poziomów aktywności fizycznej (PAL) wg FAO/WHO/UNU

Tryb życia

PAL

bezruch

1,20–1,30

mało aktywny

1,40–1,69

umiarkowanie aktywny

1,70–1,99

bardzo aktywny

2,00–2,40

PAL – współczynnik aktywności fizycznej.

Tabela 2.3. Klasyfikacja poziomu aktywności fizycznej wg współczynnika PAL z uwzględnieniem charakteru pracy i sposobu spędzania wolnego czasu

Czas wolny

Praca

a

b

c

I

1,4

1,5

1,6

II

1,5

1,6

1,7

III

1,6

1,7

1,8

IV

1,7

1,8

1,9

V

1,9

2,0

2,2

a) praca siedząca (większą część dnia przed komputerem lub praca przy biurku),

b) sprzedawca, pracownik biurowy, mający małą aktywność fizyczną, pracownik fizyczny, ale mający lekką pracę fizyczną,

c) praca w kuchni, dostarczanie żywności do klientów (na rowerze lub pieszo), sprzątanie pomieszczeń,

d) praca fizyczna ciężka, praca na roli.

osoby nieaktywne fizycznie w wolnym czasie,

spacerowanie, rekreacyjne jeżdżenie na rowerze, praca w ogródku w przybliżeniu raz w tygodniu,

regularne ćwiczenie przynajmniej raz w tygodniu: spacery, jazda na rowerze, praca w ogródku lub spacer do pracy przynajmniej 10–30 minut codziennie,

regularne ćwiczenie więcej niż raz w tygodniu: intensywny spacer lub intensywna jazda na rowerze lub uprawianie sportu,

intensywna aktywność fizyczna kilka razy w tygodniu.

Z określaniem indywidualnej aktywności fizycznej są związane dwa pojęcia: współczynnik aktywności fizycznej (PAL) oraz ekwiwalent metaboliczny (MET). PAL to dobowy średni wskaźnik aktywności fizycznej, natomiast MET to ilość tlenu zużytego podczas spokojnego siedzenia. Jeden MET to 3,5 ml tlenu/kg mc./min. Koszt energetyczny wysiłku fizycznego wyrażony za pomocą MET oznacza wielokrotność spoczynkowego tempa metabolizmu w czasie tego wysiłku. Na przykład jazda na rowerze to 3 MET, co oznacza trzykrotnie większy wydatek energetyczny niż siedzenie w bezruchu. MET jest więc użyteczne do opisania zdolności funkcjonalnej i tolerancji wysiłku u monitorowanej osoby i pozwala na określenie rodzaju aktywności fizycznej, w której ta osoba może bezpiecznie uczestniczyć, bez szkody dla zdrowia.

Wydatek energetyczny u osób chorych

Zarówno choroby ostre, jak i znaczna część chorób przewlekłych prowadzą do zwiększenia metabolizmu. Do chorób takich można zaliczyć: choroby nowotworowe, przewlekłą opturacyjną chorobę płuc (POChP), AIDS, przewlekłe choroby serca, nerek i wątroby. W niektórych chorobach przewlekłych dochodzi do zmniejszenia beztłuszczowej masy ciała z utrzymaniem dość stałej ilości tkanki tłuszczowej. W takich sytuacjach hipermetabolizm nie będzie oszacowany przy zastosowaniu klasycznych wzorów do wyliczania PPM. Należy jednak zaznaczyć, że u znacznej części pacjentów całkowity wydatek energetyczny (CWE) pozostaje na stałym poziomie dzięki zmniejszeniu wydatku związanego z aktywnością fizyczną. Dlatego aby prawidłowo ocenić CWE osoby chorej, należy zawsze, jeśli jest to możliwe, ocenić poziom jej aktywności fizycznej.

Całkowite zapotrzebowanie energetyczne osób chorych można ustalić indywidualnie według wzoru:

Aktualne zapotrzebowanie energetyczne (kcal) = PPM (kcal) × IF × TF × AF

gdzie: PPM – podstawowa przemiana materii – zmierzona lub wyliczona ze wzoru, IF – czynnik urazowy (injury factor) – tab. 2.4, TF – czynnik termiczny (thermal factor) – tab. 2.5, AF – czynnik aktywności fizycznej (activity factor) – tab. 2.5.

Do szacowania PPM najczęściej stosowany jest wzór podany przez Harrisa i Benedicta, uwzględniający płeć, wiek, masę ciała i wzrost osoby, dla której prowadzone są obliczenia. Wybrane wzory stosowane do wyliczenia zapotrzebowania energetycznego osób chorych zamieszczono w tabelach 2.4 i 2.5.

Jednak stosując powyższe wzory, oszacowanie wydatku energetycznego u pacjenta przewlekle chorego może być nadal błędne, gdyż nie uwzględniają one wszystkich czynników modyfikujących. Przykładowo dreszcze mogą zwiększyć potrzeby energetyczne nawet o ok. 100%, wysiłek oddechowy o ok. 25%, nadczynność tarczycy o ok. 80%. Również stres i związany z nim wyrzut adrenaliny przez nadnercza zwiększa PPM.

Tabela 2.4. Czynniki uwzględniające wpływ urazu/stresu na metabolizm (IF)

Pacjent

Czynnik urazowy

Prawidłowy stan odżywienia, bez urazu

1,0

Oparzenia, przed przeszczepem skóry, normotensyjni

0–20% powierzchni oparzonej

20–40% powierzchni oparzonej

> 40% oparzonej powierzchni

1,2–1,5

1,5–2,0

1,8–2,5

Oparzenie (okres reanimacji)

0,5

Oparzenia po udanym przeszczepie skóry

1,0–1,3

Sepsa (ostry stan)

normotensyjni

hipotensyjni

1,2–1,7

0,5

Sepsa (powrót do zdrowia)

1,0

Uraz wielonarządowy (ostra faza)

normotensyjni

hipotensyjni

1,1–1,5

0,8–1,0

Uraz wielonarządowy (powrót do zdrowia)

1,0–1,2

Tabela 2.5. Czynniki termiczne (TF) i aktywności fizycznej (AF)

Rodzaj czynnika

Wielkość czynnika

Czynniki termiczne

Temperatura ciała 38ºC

Temperatura ciała 39ºC

Temperatura ciała 40ºC

Temperatura ciała 41ºC

1,1

1,2

1,3

1,4

Czynniki aktywności fizycznej

Chory leżący

Pacjent ambulatoryjny, niska aktywność

Mała aktywność

Średnia aktywność

Wysoka aktywność

1,2

1,3

1,4–1,69

1,7–1,99

2,0–2,4

Metabolizm wody i elektrolitów

Woda i elektrolity są jednymi z najważniejszych elementów homeostazy organizmu, regulującymi metabolizm wszystkich komórek i tworzonych przez nie narządów. Nawet niewielkie zmiany zawartości wody i/lub stężeń elektrolitów w przestrzeniach wodnych mają istotny wpływ na funkcjonowanie organizmu. Zarówno zawartość wody, jak i stężenie elektrolitów znajdujących się w niej utrzymywane są na stałym poziomie dzięki precyzyjnym mechanizmom regulacyjnym.

Woda jest niezbędnym składnikiem ciała, a wszystkie procesy metaboliczne zachodzą w środowisku wodnym. Woda jest również składnikiem odżywczym, którego źródłem są produkty żywnościowe, w tym głównie napoje. Woda powstaje również w organizmie jako jeden z produktów przemian biochemicznych. Funkcje, które woda pełni w organizmie, można podzielić na pięć grup. Po pierwsze woda jest materiałem budulcowym wchodzącym w skład wszystkich komórek, a więc także tworzonych przez te komórki narządów. Po drugie woda jest rozpuszczalnikiem dla bardzo wielu substancji, stanowi więc idealne medium, w którym zachodzą wszystkie procesy hydrolizy stanowiące istotną część metabolizmu. W tym przypadku, mówiąc o wodzie, należy mieć na myśli wodny roztwór jonów o odmiennym składzie w przestrzeni wewnątrzkomórkowej i pozakomórkowej (tab. 2.6). Po trzecie woda, ze względu na swoje właściwości fizyczne (wysokie ciepło właściwe i napięcie powierzchniowe, duża stała dialektyczna), jest idealnym nośnikiem dla wchłoniętych w przewodzie pokarmowym związków, jak również transportowanych w płynach ciała produktów metabolizmu. Przenoszenie związków rozpuszczonych lub zawieszonych w wodzie z komórek do płynów ciała i odwrotnie wymaga utrzymania za pośrednictwem mechanizmów regulacyjnych stałej objętości wody zawartej w komórkach. Prawidłowe funkcjonowanie wszystkich narządów jest więc uzależnione od odpowiedniego nawodnienia organizmu. Czwarta funkcja wody w organizmie jest związana z termoregulacją. Woda ma ogromną zdolność pochłaniania i oddawania ciepła, co powoduje, że jest jednym z głównych czynników zapewniających stałocieplność. Piąta funkcja wody jako makroskładnika niezbędnego do życia jest związana z jej udziałem w tworzeniu śliny, śluzu w przewodzie pokarmowym, oddechowym, rodnym i wydalniczym oraz mazi stawowej.

Tabela 2.6. Skład jonowy przestrzeni wodnych organizmu (mEq/l)

Składniki

Osocze

Płyn śródmiąższowy

Płyn wewnątrzkomórkowy

Na⁺

K⁺

Ca²⁺

Mg²⁺

Cl–

HCO₃–

SO₄2–

PO₄2–

białczany

inne aniony

organiczne

151

5

5,5

1,8

112

26

1,1

2,2

16

5,3

145,5

4,0

2,6

1,6

11,0

27,5

1,2

2,3

8,0

5,6

12

140

0,00001

7

4

12

0

116

40

0

Zawartość wody w organizmie człowieka to średnio ok. 60% (45–65%) masy ciała, ale wartość ta jest zależna zarówno od wieku (dzieci mają większą zawartość wody, u noworodków jest to ok. 80%, ludzie starsi – znacznie mniejszą), płci (kobiety mają o 8% więcej wody w organizmie), jak i zawartości tkanki tłuszczowej w ciele (większa zawartość tej tkanki to równocześnie mniejsza zawartość wody). Woda w organizmie jest zlokalizowana w tzw. przestrzeniach wodnych. Najwięcej (ok. 2/3) jest jej w przestrzeni wewnątrzkomórkowej, pozostała część znajduje się poza komórkami, tworząc płyny ciała, do których należy osocze krwi (4–5% masy ciała) i limfy (2%), płyn między komórkami, tzw. śródmiąższowy (16% masy ciała), tzw. płyn transkomórkowy (2–4% masy ciała), w skład którego wchodzi płyn mózgowo-rdzeniowy, płyn maziowy torebek i jam stawowych, płyn w worku osierdziowym, jamie otrzewnej i opłucnej oraz wypełniający przewody gruczołowe, a także ciecz wodnista gałek ocznych. Rozmieszczenie wody w organizmie zależy w znacznym stopniu od rozmieszczenia i aktywności jednej z grup białek błon komórkowych – akwaporyn tworzących kanały selektywnie transportujące wodę z i do komórek. Akwaporyny, które występują w kilku narządowoswoistych izoformach, transportują biernie tylko cząsteczki wody, natomiast uniemożliwiają transport jonów hydroniowych (H₃O⁺), zapobiegając w ten sposób transportowi większych „kompleksów” wodnych.

Objętość i skład jonowy płynu wewnątrzkomórkowego i pozakomórkowego determinuje metabolizm komórek, a skomplikowane hormonalne mechanizmy regulacyjne utrzymują homeostazę wodno-elektrolitową organizmu. Regulacja ta opiera się na prostym równaniu – straty muszą być równoważone przez podaż. W umiarkowanych warunkach środowiskowych człowieka (temperatura otoczenia 18–20oC, wilgotność powietrza 55–60%) przy umiarkowanej aktywności fizycznej bilans ten jest relatywnie stały. Źródłem wody są napoje (70–80%) i inne produkty żywnościowe niebędące napojami (20–30%), a także woda metaboliczna będąca jednym z produktów przemian biochemicznych w komórkach (250–350 ml/dobę). W powstawaniu wody metabolicznej istotną rolę odgrywają spożywane składniki odżywcze, gdyż w wyniku komórkowego utleniania substratów energetycznych m.in. powstaje woda. Ze 100 g spożytego tłuszczu powstaje ok. 110 g wody, ze 100 g spożytego białka powstaje ok. 41 g wody, a ze 100 g spożytych węglowodanów powstaje jej ok. 55 g. Dla objętości wody pozyskiwanej z produktów żywnościowych innych niż napoje nie są to wartości stałe, zależą one bowiem przede wszystkim od zawartości wody w konsumowanych produktach spożywczych. Wśród grup produktów spożywczych najwięcej wody zawierają warzywa (do 95%), owoce (do 87%) oraz mleko i napoje mleczne (87–89%). Zapotrzebowanie na wodę organizmu człowieka zależy także od wielu czynników zewnętrznych i wewnętrznych, w tym składu pożywienia (wzrasta wraz ze wzrostem wartości energetycznej spożywanego pokarmu), warunków środowiskowych i aktywności fizycznej.

Główne drogi usuwania wody z organizmu to układ wydalniczy (mocz), skóra (pot), płuca (para wodna w wydychanym powietrzu) i przewód pokarmowy (kał) (tab. 2.7). Podobnie jak w przypadku źródeł wody, tak i objętość wody wydalanej poszczególnymi drogami zmienia się w zależności od warunków otoczenia i aktualnego stanu fizjologicznego organizmu. Wydalanie wody przez płuca w postaci pary wodnej może wzrosnąć nawet dwukrotnie przy nasilonej ich wentylacji, a wydalanie wody przez skórę znacznie wzrasta przy intensywnym poceniu. Warto zwrócić uwagę, że stosunkowo dużo wody jest wydalane przez skórę, a ponieważ pot jest płynem hipotonicznym, tą drogą wydalana jest głównie woda, a znacznie mniej elektrolitów. Straty wody, również te zwiększone, muszą być uzupełnione zwiększoną jej podażą, czyli wypiciem odpowiedniej objętości płynów, najlepiej czystej wody.

Tabela 2.7. Bilans przyjmowania i wydalania wody z organizmu człowieka w ciągu doby

Przyjmowanie wody (ml/24 h)

Wydalanie wody (ml/24 h)

płyny 1200

pożywienie stałe 900

woda metaboliczna 300

parowanie niewidoczne 900

   skóra 300

   układ oddechowy 600

mocz 1400

kał 100

Razem 2400

Razem 2400

Zawartość wody w organizmie i stężenie jonów w przestrzeniach wodnych organizmu utrzymywane są na stałym poziomie dzięki precyzyjnym mechanizmom regulacyjnym sterującym z jednej strony pobieraniem wody (układ pragnienia), a z drugiej wydalaniem nie tylko wody, lecz także zawartych w niej substancji osmotycznie czynnych, przede wszystkim kationów i anionów (hormonalna regulacja bilansu wodnego).

Kluczowym elementem układu pragnienia są wyspecjalizowane neurony monitorujące osmolarność i objętość osocza krwi i, jeżeli wymaga tego zmiana któregoś z tych parametrów, wyzwalające (trigger) skoordynowaną odpowiedź autonomiczną, neurohormonalną i behawioralną, co doprowadza do cofnięcia zmian. Układ pragnienia (ryc. 2.2) tworzą neurony (osmoreceptory) mózgu wrażliwe na zmiany osmolarności płynów ciała, zlokalizowane w przedniej i bocznej części podwzgórza, w otoczeniu trzeciej komory i układzie limbicznym. Głównym bodźcem pobudzającym układ pragnienia jest stymulacja tych osmoreceptorów przez wzrost osmolarności osocza krwi o 2–3%. Stężenie osmotyczne płynów ustrojowych, przy którym dochodzi do aktywacji układu pragnienia, określane jest jako osmotyczny próg pragnienia. Neurony układu pragnienia są także stymulowane przez barroreceptory.

Rycina 2.2. Schemat regulacji utrzymującej homeostazę wodną organizmu.

Drugim sygnałem odbieranym przez mózgowy układ pragnienia jest zmniejszenie objętości krwi o 10–15%. To pobudza wydzielanie przez neurony podwzgórza i tylnego płata przysadki hormonu antydiuretycznego (ADH). ADH działa na kanaliki dystalne nefronów, zwiększając znacząco resorpcję wody. Dzieje się tak dzięki zmianie przepuszczalności błon komórkowych tych kanalików wynikającej ze zmiany struktury znajdujących się tam akwaporyn. Należy dodać, że zwiększenie resorpcji wody w nerkach poprzedza odczuwane fizycznie przez człowieka uczucie pragnienia.

Drugi układ hormonalny mający istotne znaczenie w regulowaniu wydalania wody i elektrolitów przez nerki to układ RAA (renina–angiotensyna II–aldosteron), którego działanie zmniejsza filtrację kłębuszkową na skutek zmian przepływu krwi przez kłębuszki nerkowe oraz dostosowuje resorpcję jonów sodu do aktualnego zapotrzebowania organizmu na ten elektrolit. Dzięki tym mechanizmom objętość i osmolarność moczu zmienia się w bardzo szerokim zakresie w zależności od stanu nawodnienia organizmu i stężeń elektrolitów w płynach ciała. Zakres zmian objętości wydalanego w ciągu doby moczu wynosi od 0,4 do 10 l/dobę, a jego osmolarności – od 80 do 1400 mOsm/kg wody.

Poza opisanym powyżej mechanizmem pragnienia i działaniem hormonu ADH oraz układu hormonalnego RAS w regulacji funkcjonowania mózgowego układu pragnienia biorą udział także inne hormony, m.in. cholecystokinina (CCK), grelina, insulina i insulinopodobny polipeptyd 1 (IGF-1) oraz leptyna. Tak więc zarówno deficyt, jak i nadmiar pobranej wody nie wpływa w pewnych zakresach na utrzymanie bilansu wodnego, ponieważ zapobiegają temu precyzyjne mechanizmy regulacyjne. Należy dodać, że fizyczne odczucie pragnienia powstaje jako ostatnie, powinno się pobierać wodę bez jego odczuwania. Odczucie pragnienia, szczególnie silnie, jest już sygnałem alarmowym.

Jak już wspomniano powyżej, woda i zawarte w niej elektrolity (Na⁺, K⁺, Cl– i HCO₃–) są zlokalizowane albo wewnątrz komórek, albo poza nimi, a granicę stanowi błona komórkowa. Utrata wody w tych dwóch przedziałach wyzwala różną odpowiedź organizmu. Wszystkie komórki organizmu są wyposażone w mechanizmy zapewniające im zachowanie w przestrzeni wewnątrzkomórkowej stałej zawartości wody o określonym składzie jonowym. W warunkach fizjologicznych większość komórek nie jest narażona na zmiany zawartości wody, a homeostazę zapewnia im stała objętość wody w przestrzeni pozakomórkowej, która jest utrzymywana mechanizmami opisanymi powyżej. Komórkami, które są szczególnie narażone na zmiany środowiska osmotycznego (objętość wody i stężenie elektrolitów), są hepatocyty oraz komórki krwi i rdzenia nerki. Wszystkie te komórki są wyposażone w precyzyjne mechanizmy regulacyjne zapewniające im stałość środowiska wodno-elektrolitowego. Regulacje te zapewniają mechanizmy osmometryczne i wolumetryczne związane z obecnością błonowych kanałów jonowych, których aktywność utrzymywana jest przez ATP-zależne pompy sodowo-potasowe.

Odwodnienie wewnątrz komórek jest wywołane najczęściej znacznym wzrostem osmolarności osocza, które powoduje, że na drodze osmozy woda przechodzi przez błonę komórkową z wnętrza komórki poza nią. W konsekwencji pociąga to za sobą zmniejszenie objętości komórki (obkurczanie komórek). Odruchową reakcją organizmu cofającą tę zmianę jest uczucie pragnienia i pobranie wody. Odwodnienie pozakomórkowe to zmniejszenie objętości osocza, np. w wyniku krwotoków. W tym przypadku tracona jest nie tylko woda, lecz także elektrolity, a cofnięcie zmian wymaga podania nie tylko wody, lecz także elektrolitów.

Dobre nawodnienie organizmu jest warunkiem prawidłowo przebiegającego metabolizmu. Najlepszym sposobem określenia stanu nawodnienia człowieka jest wykonanie pomiaru BIA (impedancji bioelektrycznej), który oczywiście w zależności od stosowanej aparatury jest pomiarem dość precyzyjnym. Można też określić osmolarność osocza krwi lub stężenie zawartych w osoczu elektrolitów. Łatwym do wykonania w warunkach domowych badaniem stanu nawodnienia jest określenie intensywności barwy moczu. Barwne skale do wykonania tego testu są łatwo dostępne m.in. w Internecie.

Nadmiar wypijanej wody nie jest szkodliwy, gdyż zostanie on szybko wydalony z organizmu, natomiast niedomiar, nawet niewielki, powoduje odwodnienie, którego stopień jest proporcjonalny do zmniejszonej podaży lub zwiększonego w różnych schorzeniach wydalania. Klinicznie wyróżnia się trzy rodzaje odwodnienia. Odwodnienie izotoniczne pojawia się wtedy, kiedy organizm w równym stopniu traci wodę i elektrolity, co ma miejsce w wyniku biegunek. Ten rodzaj odwodnienia dotyczy tylko przestrzeni pozakomórkowej, a podanie płynów izotonicznych powoduje powrót do prawidłowego bilansu. Odwodnienie hipertoniczne pojawia się wtedy, kiedy tracona jest głównie woda, co spowodowane jest jej niedostateczną podażą i/lub intensywną utratą z moczem, wymiotami lub potem. Odwodnienie hipotoniczne jest wtedy, kiedy po odwodnieniu izotonicznym następuje szybkie uzupełnienie przez przewód pokarmowy wody, co powoduje redukcję osmolarności płynów w przestrzeni pozakomórkowej i w konsekwencji przechodzenie wody do wnętrza komórek i zwiększenie ich objętości.

Niewielki deficyt wody (2–3%) jest na ogół bezobjawowy, chociaż mogą się już pojawić pierwsze symptomy zaburzenia bilansu wodnego w postaci osłabienia, zmęczenia czy lekkiego bólu głowy. Przy większej utracie wody pojawia się pragnienie, suchość w ustach, zawroty głowy, a także nudności i skurcze mięśni. Oczy są podkrążone, a wargi spękane. Utrata wody powyżej 5% drastycznie obniża objętość wydalanego moczu i ciśnienie krwi, pojawia się tachykardia i senność. Powyżej 10% utraty wody jest już poważnym zagrożeniem dla życia.

Zaburzenia wodno-elektrolitowe, które występują u pacjentów onkologicznych, spowodowane są zarówno rozwojem nowotworu, jak i podejmowanym leczeniem z użyciem chemioterapii, radioterapii i steroidoterapii.

Normy spożycia i wody dla populacji polskiej zostały ustalone na poziomie wystarczającego spożycia (Adequate Intake AI). Zawarte w normach wartości obejmują spożycie wody zarówno w postaci czystej wody, jak i wszystkich innych napojów oraz wody zawartej w produktach spożywczych. Niezależnie od wieku dla dorosłych kobiet (z wyjątkiem ciężarnych i karmiących) wynosi ono 2 l/dobę, a dla mężczyzn 2,5 l/dobę.

Elektrolity to chemicznie wodne roztwory jonów kilku pierwiastków. Jony o ładunku elektrycznym dodatnim (kationy) to jony sodu (Na⁺), potasu (K⁺), wapnia (Ca²⁺) i magnezu (Mg²⁺), a jony o ujemnym ładunku elektrycznym (aniony) to jony chlorkowe (Cl–) i wodorowęglanowe (HCO₃–). Wodny roztwór tych elektrolitów stanowi zasadniczą część cytoplazmy wszystkich komórek, wypełnia przestrzenie międzykomórkowe i tworzy pozostałe płyny ciała: osocze krwi i chłonki, płyn mózgowo-rdzeniowy, płyny surowicze w jamie opłucnej i worku osierdziowym oraz płyny soków trawiennych i ciałka szklistego oka. Zadaniem elektrolitów jest utrzymanie właściwego ciśnienia osmotycznego, kwasowości roztworów (pH) oraz spolaryzowania błon komórkowych komórek pobudliwych, tak więc decydują one o wszystkich funkcjach życiowych. Źródłem elektrolitów jest pożywienie w postaci płynów i innych grup produktów spożywczych. Nawet niewielkie zmiany stężeń elektrolitów skutkują zaburzeniem funkcjonowania narządów. Zarówno nadmiar, jak i niedomiar poszczególnych jonów prowadzi do poważnych, zagrażających życiu konsekwencji.

Metabolizm wapnia i magnezu jest omówiony w dalszej części tego rozdziału, poniżej będzie pokrótce przedstawione znaczenie i metabolizm pozostałych elektrolitów.

Sód jest jednym z najważniejszych elektrolitów, głównym kationem przestrzeni pozakomórkowej (tab. 2.6). Jest kationem o znacznej aktywności osmotycznej, występującym w całym organizmie. Jego prawidłowe stężenie warunkuje utrzymanie stałej objętości płynów ciała, a także utrzymanie potencjału błonowego wszystkich komórek. Jony sodu pełnią zasadniczą funkcję w regulacji wymiany wody między wnętrzem komórek a płynami ciała. Przez błony komórkowe jony Na⁺ są przenoszone transportem aktywnym dzięki obecności odpowiednich kanałów jonowych, a poziom tych jonów po jednej ze stron błony komórkowej jest utrzymywany wbrew gradientowi stężeń dzięki aktywności ATP-zależnych sodowo-potasowych pomp jonowych. Dzięki tym właściwościom od jonów Na⁺ zależy spolaryzowanie komórek pobudliwych (neuronów i miocytów), a więc ich potencjały spoczynkowe i czynnościowe w układzie nerwowym, przewodzenie impulsów nerwowych, skurcze mięśni, a także utrzymanie bilansu wodnego i kwasowo-zasadowego organizmu, prawidłowego ciśnienia krwi i wytwarzania HCl w żołądku. Zależne od jonów sodu są procesy wchłaniania w przewodzie pokarmowym, aktywny transport glukozy i aminokwasów, krzepnięcie krwi i wiele innych.

Sód wydalany jest głównie z moczem, a także z potem (w zależności o aktywności fizycznej i temperatury ciała i otoczenia). Regulacja stężenia jonów sodu w organizmie odbywa się przez układ renina–angiotensyna–aldosteron (RAA) i hormon antydiuretyczny. Zasadnicza regulacja stężenia jonów Na⁺ w organizmie ma miejsce w kanalikach nefronów, a najwięcej jonów Na⁺ jest resorbowane w kanaliku proksymalnym. Transport jonów sodu przez błony komórkowe kanalików nefronów odbywa się przez symportery sodowo-chlorkowe. Przy nadmiernej podaży pokarmowej sodu jego wydalanie z moczem zwiększa się, przy niedoborach pokarmowych tego pierwiastka lub zaburzonym jego wchłanianiu wydalanie jest redukowane.

Niedobory sodu (hiponatremia) występują rzadko i wynikają zarówno z niedostatecznego spożycia tego składnika, jak i jego zwiększonych strat związanych z intensywnym poceniem się, biegunkami, wymiotami, diurezą czy stosowaniem leków moczopędnych. Obniżenie stężenia sodu w osoczu krwi powoduje przejście części wody z przestrzeni pozakomórkowej do komórek. Stan taki prowadzi do osłabienia, zaburzeń orientacji, bólu głowy, utraty łaknienia, mdłości i wymiotów, a w skrajnych sytuacjach – drgawek i śpiączki. Podwyższone stężenie sodu w osoczu (hipernatremia) wynika najczęściej ze zbyt dużej jego podaży z dietą lub z zaburzenia funkcjonowania nerek i ich zdolności do wydalania sodu z moczem. Hipernatremia prowadzi do przejścia wody z komórek do przestrzeni pozakomórkowej i retencją wody w organizmie (obrzęki), szczególnie jeśli wydolność nerek nie jest prawidłowa. Hipernatremii towarzyszy nerwowość, przyspieszony oddech i podwyższona temperatura ciała. Konsekwencją braku szybkiego wyrównania zmian stężenia jonów sodu w organizmie może być śmierć. W populacjach charakteryzujących się większym spożyciem chlorku sodu stwierdza się również częstsze występowanie pierwotnego nadciśnienia tętniczego, udarów mózgu, a także nowotworów żołądka i osteoporozy.

Główne źródła sodu w polskiej diecie to sól kuchenna oraz produkty, które ją zawierają: pieczywo, mięso i jego przetwory, produkty zawierające glutaminian sodu i produkty wysokoprzetworzone oraz przyprawy kuchenne. Zalecenia na poziomie wystarczającego spożycia sodu z dietą to od 750–1200 mg/dobę dla dzieci i 1300–1500 mg/dobę dla młodzieży do 1400–1500 mg/dobę dla osób dorosłych obu płci.

Potas to główny kation przestrzeni wewnątrzkomórkowej (tab. 2.6), który jest niezbędny w przebiegu wszystkich procesów metabolicznych zachodzących w komórkach. ATP-zależna pompa sodowo-potasowa jest głównym mechanizmem utrzymującym równowagę między poziomem jonów Na⁺ i K⁺ względem bariery błony komórkowej, buforując wypływ jonów sodowych z komórki ruchem jonów potasowych. Jony K+ wraz z jonami sodu i jonami chlorkowymi uczestniczą w regulacji bilansu wodno-elektrolitowego i kwasowo-zasadowego organizmu. Są niezbędne w powstawaniu potencjałów czynnościowych komórek nerwowych i skurczu mięśni, w tym mięśnia sercowego. Mają wpływ nie tylko na potencjał błon komórkowych, lecz także na funkcje kanałów i pomp jonowych, a więc przepuszczalność tych błon dla różnych cząsteczek. Są niezbędne w regulacji ciśnienia osmotycznego komórek, aktywacji enzymów i metabolizmie białek i węglowodanów. Potas jest wydalany głównie z moczem (90%), reszta jest wydalana z przewodu pokarmowego z kałem. Zmiana stężenia jonów K⁺ w przestrzeni pozakomórkowej jest buforowana dzięki ich przemieszczaniu się przez kanały jonowe. Równowaga rozmieszczenia jonów K⁺ między przestrzenią wewnątrz- i zewnątrzkomórkową jest utrzymywana działaniem hormonów, a kluczowymi są insulina, katecholaminy i aldosteron.

Resorpcja jonów potasu zachodzi w kanaliku proksymalnym i ramieniu zstępującym pętli Henlego, a sekrecja, regulowana przez aldosteron, następuje w kanaliku zbiorczym nefronu, gdzie szczytowe błony komórek tworzących ściany tego odcinka nefronu są bogato wyposażone w symportery potasowe i chlorkowe.

Niedobory potasu (hipokaliemia) mogą przyczyniać się do niższej osmolalności płynu wewnątrzkomórkowego, prowadząc do przechodzenia ich do przestrzeni pozakomórkowej. Hipokaliemia występuje w jadłowstręcie psychicznym, chorobach nefrologicznych, biegunce, nasilonych wymiotach, zaburzeniach równowagi kwasowo-zasadowej, u osób stosujących środki przeczyszczające i moczopędne, a także spożywających nadmierne ilości alkoholu i kawy. Hipokaliemia objawia się zaburzeniami ze strony układu nerwowego i mięśniowego, w tym zmianą rytmu serca, wzrostem ciśnienia tętniczego, osłabieniem siły mięśni oraz upośledzeniem funkcji nerek, w tym kamicą nerkową. Przy sprawnym funkcjonowaniu nerek większe spożycie potasu nie stanowi zagrożenia, gdyż jego nadmiar jest usuwany z moczem. Jeżeli jednak dojdzie do wzrostu stężenia jonów K⁺ w organizmie (hiperkaliemii), to następuje spowolnienie czynności serca, osłabienie siły mięśni, apatii i mrowienia kończyn.

Potas znajduje się w większości produktów spożywczych, a głównymi pokarmowymi źródłami tego pierwiastka są ziemniaki, mięso i wędliny oraz owoce i produkty zbożowe. Zalecenia na poziomie wystarczającego spożycia (AI) potasu z dietą to od 800–1800 mg/dobę dla dzieci i 2400–3500 mg/dobę dla młodzieży do 3500 mg/dobę dla osób dorosłych niezależnie od płci.

Chlor jest głównym anionem przestrzeni pozakomórkowej, gdzie występuje jako jon chlorkowy (Cl–). Metabolizm jonów chlorkowych w organizmie zależy od stężenia jonów sodowych w przestrzeni pozakomórkowej, a zmianom stężenia jonów Cl– w osoczu towarzyszą podobne zmiany stężenia jonów Na⁺. Jony chlorkowe razem z jonami sodu i potasu uczestniczą w utrzymaniu bilansu wodno-elektrolitowego i kwasowo-zasadowego oraz w powstawaniu potencjału czynnościowego i aksonalnym przewodzeniu impulsów. Aktywacja neuronów i przewodzenie impulsów nerwowych przez synapsy są także kontrolowane i regulowane przez przemieszczające się przez odpowiednie kanały jony chlorkowe (chloride fluxes). Jony Cl– umożliwiają również komunikację między neuronami mózgu a elementami makrogleju, głównie astrocytami, jak też regulują sekrecję neuroprzekaźników synaptycznych, szczególnie GABA (kwasu gamma-aminomasłowego), dlatego uważa się je za główny nieorganiczny czynnik pośredniczący w procesach przekazywania informacji w ośrodkowym układzie nerwowym. Jony chlorkowe są niezbędne w skurczu mięśni, transporcie CO₂ przez krew i reakcjach oksydoredukcyjnych. Jony chlorkowe aktywują amylazy i biorą udział we wchłanianiu witaminy B₁₂.

Z organizmu jony chlorkowe są wydalane z moczem i potem. Z osocza krwi przechodzą do moczu pierwotnego w wyniki filtracji, która zachodzi między naczyniami kłębuszków nerkowych a torebką Bowmana. Jest to proces bierny, a większość jonów Cl– jest resorbowana zwrotnie zarówno biernie, jak i aktywnie w kanaliku proksymalnym, a także w zależności od aktualnego bilansu jonów chlorkowych w organizmie lub jego braku – również w dystalnym odcinku kanalików nefronów.

Niedobory chloru (hipochloremia), podobnie jak hiponatremia, mogą być konsekwencją nadmiernego pocenia się, biegunek, wymiotów, a także stosowania leków moczopędnych, hiperproteinemii, zasadowicy metabolicznej czy podawania płynów bezelektrolitowych (wody destylowanej). Objawy nadmiernej zawartości chloru w osoczu krwi (hiperchloremia) najczęściej pojawiają się przy utracie wodorowęglanów przez przewód pokarmowy lub nerek, hipoproteinemii.

Główne źródła w diecie chloru są podobne do głównych źródeł sodu – sól kuchenna i wszystkie produkty ją zawierające, w tym głównie przetwory mięsne i sery dojrzewające. Zalecenia na poziomie wystarczającego spożycia (AI) chloru z dietą to 1150–1850 mg/dobę dla dzieci i 2000–2300 mg/dobę dla młodzieży oraz 1800–2300 mg/dobę dla osób dorosłych.

Metabolizm witamin

Witaminy to związki chemiczne pochodzące z żywności, które nie dostarczają wartości energetycznej i nie są składnikami strukturalnymi tkanek, ale są niezbędne, często w niewielkich ilościach, do właściwego wzrostu, rozwoju i metabolizmu organizmu człowieka. Większość z nich nie jest syntetyzowana w organizmie człowieka i musi być dostarczana z pożywieniem. Witaminy dzieli się na witaminy rozpuszczalne w tłuszczach: witaminy A, D, E, K i na witaminy rozpuszczalne w wodzie: witaminy C, B₆, B₁₂, tiamina, ryboflawina, niacyna, foliany, biotyna, kwas pantotenowy i cholina.

Witaminy rozpuszczalne w tłuszczach

Biodostępność witamin z tej grupy (A, D, E, K) jest związana z wchłanianiem tłuszczu z przewodu pokarmowego. Zaburzenia wchłaniania lub trawienia tłuszczów, jak również drastyczne ograniczenia ilości tłuszczu w diecie mogą zmniejszać ich biodostępność. Witaminy te są magazynowane w wątrobie i w tkance tłuszczowej, a ich nadmierne spożycie, w tym głównie z suplementów, na ogół jest szkodliwe.

Witamina A

Grupa związków określanych jako witamina A to retinol i jego pochodne: retinal, kwas retinolowy oraz estry retinylu. Aktywność biologiczną witaminy A wykazują także niektóre karotenoidy (β-karoten, α-karoten i β-kryptoksantyna), określane jako prowitaminy A. β-Karoten wykazuje największą aktywność prowitaminową. Głównym źródłem retinoidów pokarmowych są estry retinolowe znajdujące się w produktach spożywczych pochodzenia zwierzęcego i β-karoten dostarczany z produktami spożywczymi pochodzenia roślinnego.

Dostarczany z pożywieniem do organizmu β-karoten pod wpływem tlenu i dioksygenazy jest rozkładany do dwóch cząsteczek aldehydu retinowego, który następnie ulega przemianie do retinolu i kwasu retinowego będącego aktywną formą witaminy A. Metabolizm retinoidów zachodzi głównie w wątrobie. Retinol jest metabolicznym prekursorem biologicznie aktywnych retinoidów, do których zalicza się m.in. kwas transretinowy, kwas dihydroretinowy i kwas 9-cis retinowy. Uwolniony z wątroby do osocza krwi retinol i kwas retinowy są z krwią transportowane do komórek odpowiednich tkanek w połączeniu z białkami wiążącymi RBP4 (retinol binding protein). W narządach i tkankach wiążą się z białkami komórkowymi, którymi są swoiste receptory cytoplazmatyczne RAR i RXR. Utworzone kompleksy receptor–kwas retinowy są jądrowymi czynnikami transkrypcyjnymi, które po przyłączeniu specyficznych koaktywatorów (np. acetylotransferazy histonowej) aktywują transkrypcję określonych genów. Ekspresja receptorów dla retinoidów jest zróżnicowana w komórkach poszczególnych tkanek i narządów, a także zmienia się w trakcie rozwoju organizmu. Również zdolność do magazynowania estrów retinolu jest różna dla różnych narządów; bardzo duża dla komórek wątroby, komórek światłoczułych oka i komórek białej tkanki tłuszczowej (adipocytów). Konwersja retinolu do kwasu retinowego zachodzi dwoma szlakami: za pośrednictwem dehedrogenazy retinolu lub dehedrogenazy retinalu. Poziom kwasu retinowego w tkankach jest ściśle kontrolowany przez układ enzymów cytochromu P450. Jeden z tych enzymów katalizuje utlenianie kwasu retinowego do związków bardziej polarnych, które po utworzeniu glukuronianów są wydalane z moczem lub kałem. Taka degradacja kwasu retinowego jest głównym mechanizmem regulującym metabolizm i działanie witaminy A w organizmie.

Witamina A jest niezbędna w procesie widzenia, wzrostu tkanek, syntezy hormonów kory nadnerczy i tarczycy, utrzymania właściwego stanu osłonek mielinowych komórek nerwowych, błon śluzowych i skóry, prawidłowej odpowiedzi układu odpornościowego na patogeny i budowy erytrocytów. Witamina A bierze również udział w tworzeniu plemników, rozwoju łożyska i wzroście płodu. Chroni organizm przed szkodliwym działaniem wolnych rodników, szczególnie β-karoten może więc zapobiegać rozwojowi nowotworów.

Szlaki metaboliczne związków określanych ogólnym mianem „witamina A” przedstawia rycina 2.3.

Rycina 2.3. Metabolizm retinoidów.

Bogatym źródłem β-karotenu są warzywa (marchew, natka pietruszki, szpinak, jarmuż, brokuły) i owoce (morele, brzoskwinie). Pewne ilości β-karotenu znajdują się w mleku i jego przetworach, jajach oraz maśle. Retinol i jego pochodne występują w produktach pochodzenia zwierzęcego, w tym w podrobach, szczególnie w wątrobie, a także jajach, serach dojrzewających, maśle oraz niektórych rybach morskich. W Polsce istotnym źródłem witaminy A są tłuszcze do smarowania wzbogacane w tę witaminę. Stopień wykorzystania witaminy A z żywności waha się od 70 do 90%, a β-karotenu od 10 do 90% i zależy od składu diety, w tym głównie udziału w niej tłuszczu.

Niedobory w diecie witaminy A prowadzą do zwyrodnienia nabłonka wyściełającego drogi oddechowe, przewód pokarmowy, drogi moczowo-płciowe, gruczoły łzowe i przewody w śliniankach. Zmniejsza się wtedy wydzielanie śluzu, osłabione może być odczuwanie smaku i zapachu. Zmniejsza się również ochronne działanie błon śluzowych przed zakażeniami bakteryjnymi. Na skutek niedoborów witaminy A występuje suchość skóry i jej rogowacenie. Niedostateczne wytwarzanie łez przez gruczoły łzowe prowadzi początkowo do wysychania i rozmiękczenia rogówki, a w efekcie do ślepoty. Niedowidzenie w ciemności, występujące przy niedoborach witaminy A, związane jest z upośledzonym odnawianiem barwników (rodopsyny i jodopsyny) w siatkówce oka. Niedobory luteiny i zeaksantyny mogą też sprzyjać powstaniu zwyrodnienia plamki żółtej.

Podobnie nadmiar witaminy A w organizmie może być niebezpieczny dla zdrowia. U osób z hiperwitaminozą obserwuje się nadmierną pobudliwość, osłabienie mięśni, utratę apetytu, nudności, bóle głowy, zahamowanie wzrostu, owrzodzenia skóry, wyłysienie, owrzodzenia powiek, wytrzeszcz, samoistne złamania kości, krwotoki, zaburzenia funkcji nerek, serca i ośrodkowego układu nerwowego, powiększenie wątroby. Nadmierne spożycie tej witaminy przez kobiety w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Zwiększone spożycie β-karotenu nie prowadzi jednak do wystąpienia przedawkowania witaminy A.

Przetwarzanie produktów spożywczych powoduje straty witaminy A w granicach 10–15%. W temperaturze 100oC i podczas smażenia straty te mogą osiągnąć nawet 25%. Witamina A i karoteny są wrażliwe na utlenianie pod wpływem światła lub tlenu, które może zachodzić podczas przechowywania. W czasie długotrwałego przechowywania, np. warzyw w temperaturze 10oC, straty związków karotenoidowych dochodzą do 40%, a w wyższych temperaturach nawet do 80%.

Zapotrzebowanie na witaminę A jest zróżnicowane i zależy m.in. od wieku, płci oraz stanu fizjologicznego. Zwiększenie zapotrzebowania na witaminę A obserwuje się u osób z chorobami przewodu pokarmowego, podczas długotrwałego stresu i stanów zapalnych oraz przy stosowaniu diety bardzo niskotłuszczowej (5–10 g/dobę).

Witamina E

Witaminą E określamy grupę związków rozpuszczalnych w tłuszczu należących do tokoferoli i tokotrienoli (α-, β-, γ-, δ-tokoferole, mające nasycony boczny łańcuch węglowy i ich nienasycone odpowiedniki α-, β-, γ-, δ-tokotrienole). Z uwagi na różnice w aktywności biologicznej zawartość tej witaminy wyraża się jako równoważniki α-tokoferolu, gdzie: 1 mg α-tokoferolu odpowiada 2 mg β-tokoferolu, 10 mg γ-tokoferolu, 0,3 mg δ-tokoferolu, 3 mg α-tokotrienolu i 20 mg β-tokotrienolu.

Z pożywieniem dostarczane są wszystkie formy witaminy E, ale największe znaczenie dla organizmu człowieka ma α-tokoferol, głównie z powodu obecnego w wątrobie specyficznego białka wiążącego i transportującego ten związek (α-TTP). Pozostałe naturalnie występujące homologi witaminy E po dotarciu do wątroby są metabolizowane (do kwasu i laktonu tokoferonowego oraz karboksyetylhydrochromanu) i wydalane z żółcią do światła jelita. Nadmiar α-tokoferolu po zmetabolizowaniu jest wydalany z moczem w postaci pochodnej chromanolowej.

Wszystkie formy tworzące witaminę E rozpuszczone w tłuszczach są wchłaniane w jelicie czczym po rozłożeniu tych makroskładników. W aparacie Golgiego komórek błony śluzowej jelita dochodzi do upakowania α-tokoferolu w chylomikronach, które następnie są wydzielane do krwi na zasadzie egzocytozy. Wchłonięte chylomikrony docierają z krwią do tkanek zawierających lipazę lipoproteinową oraz do krążenia wrotnego wątroby jako chylomikrony resztkowe. Dzięki obecności w wątrobie białka α-TTP α-tokoferol jest włączany do lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL) i wydzielany do krwi w postaci tych kompleksów. We krwi VLDL są katabolizowane przez lipazę lipoproteinową (LPL) do lipoprotein o małej (LDL) i dużej gęstości (HDL). Katabolizm VLDL powoduje, że α-tokoferol występuje równocześnie we wszystkich wyżej wymienionych rodzajach lipoprotein, co zwiększa zasięg i miejsce jego występowania. Transportowany wraz z lipoproteinami α-tokoferol jest przekazywany do poszczególnych narządów, gdzie wypełnia swoje funkcje. Katabolizm α-tokoferolu zachodzi głównie w wątrobie na drodze zależnej od cytochromów hydroksylacji i kolejno pięciu cykli następujących po sobie β-oksydacji. W wyniku tych procesów powstają rozpuszczalne w wodzie produkty końcowe w postaci karboksyetylhydrochromanów, które są wydalane z moczem lub kałem.

Istotną cechą α-tokoferolu jest to, że po wypełnieniu swojej funkcji antyoksydacyjnej nie ulega on recyrkulacji, tylko musi być zastąpiony nową dawką. Antyoksydacyjne działanie α-tokoferolu polega na zabezpieczeniu fosfolipidów błon mitochondrialnych, siateczki śródplazmatycznej i błon plazmatycznych przed utlenianiem wchodzących w ich skład wielonienasyconych kwasów tłuszczowych. Witamina E jest również przeciwutleniaczem neutralizującym wolne rodniki, powstające w środowisku hydrofobowym, podczas przemian metabolicznych w organizmie. Ponieważ chroni przed utlenianiem wielonienasycone kwasy tłuszczowe, tym samym zapotrzebowanie na nią zwiększa się wraz z większym ich udziałem w diecie. Działanie witaminy E w organizmie ma znaczenie w zmniejszeniu ryzyka inicjacji i progresji zmian nowotworowych oraz zmian aterogennych w śródbłonku naczyń krwionośnych. Przyczynia się do zachowania prawidłowych funkcji narządów rozrodczych, a uczestnicząc w regulacji aktywności kinazy białkowej C, wpływa na przekazywanie sygnałów w obrębie komórek. Reguluje aktywność biologiczną wyspecjalizowanych komórek układu immunologicznego oraz uczestniczy w hamowaniu agregacji płytek krwi.

Witamina E wchłaniana jest w 20–80%, w zależności od udziału w diecie tłuszczu i jego absorpcji w przewodzie pokarmowym, a magazynowana jest w nadnerczach, gruczołach śluzowych, gonadach męskich, płytkach krwi, tkance tłuszczowej, tkance mięśniowej oraz wątrobie.

Niedobory witaminy E zdarzają się rzadko, m.in. u niemowląt z małą masą urodzeniową. Objawami niedoborów tej witaminy jest przyspieszony rozpad krwinek czerwonych i dysfunkcja tkanki mięśniowej. U dzieci może dojść do zaburzeń nerwowo-mięśniowych i/lub niedowidzenia. Suplementacja witaminą E w dużych dawkach może prowadzić do wystąpienia bólów głowy, zmęczenia, senności, osłabienia mięśni, zaburzeń widzenia i zaburzeń jelitowych.

Witamina E znajduje się zarówno w produktach roślinnych, jak i zwierzęcych. Dobrym jej źródłem są tłuszcze roślinne, szczególnie olej z zarodków pszenicy, olej słonecznikowy, olej sojowy i kukurydziany. Duże spożycie produktów zbożowych dostarcza w diecie znaczące ilości witaminy E. Witamina E jest dodawana do olejów, margaryn i innych tłuszczów. Przechowywanie i przetwarzanie żywności prowadzi do znacznych strat tej witaminy. Wysoka temperatura (gotowanie, pieczenie, smażenie), niewłaściwe przechowywanie, obecność tlenu i metali ciężkich przyspiesza jej rozkład. Witamina E może nasilać działanie doustnych leków przeciwzakrzepowych, co z kolei może prowadzić do wystąpienia krwawień u osób z niedoborami witaminy K.

Normy na witaminę E, ustalone na poziomie wystarczającego spożycia (AI) w zależności od wieku, wahają się od 4–5 mg/dobę u niemowląt do 10 mg/dobę u osób dorosłych i 11 mg/dobę u kobiet w czasie laktacji.

Witamina D

Witamina D to nazwa obejmująca witaminę D₃ – cholekalcyferol, występujący w żywności pochodzenia zwierzęcego, witaminę D₂ – ergokalcyferol znajdujący się w produktach roślinnych, drożdżach i grzybach. Aktywną formą witaminy D jest 1-α,25-dihydroksycholekalcyferol (kacytriol), natomiast 25-hydroksycholekalcyferol jest markerem jej zawartości w organizmie.

Wytwarzanie witaminy D w skórze pokrywa nawet 80% jej zapotrzebowania, jednak w naszej szerokości geograficznej (> 37 równoleżnika), w miesiącach od października do marca, synteza skórna jest bardzo niewielka. W okresie od kwietnia do września zaleca się co najmniej 15-minutową ekspozycję na światło słoneczne bez stosowania filtrów, przy 18% odkrytego ciała, w godzinach od 10.00 do 15.00.

Pod wpływem działania promieniowania UVB (o długości fali 290–315 nm) z 7-dehydrocholesterolu w keranocytach powstaje cholekalcyferol. W organizmie człowieka ulega on hydroksylacji w wątrobie do 25(OH)D₃, potem głównie w nerkach i w mózgu powstaje 1α,25(OH)₂D3 (kalcytriol) oraz 24,25(OH)₂D₃ (kalcydiol), które uzyskują aktywność hormonalną (steroidową). Proces ten zachodzi również w przewodzie pokarmowym, kościach, mięśniach szkieletowych, trzustce, prostacie i limfocytach, ale z tych narządów czy komórek hormonalna postać witaminy D nie jest uwalniana do krwiobiegu, działając jedynie lokalnie w komórkach, w których powstała. Kalcytriol jest bardzo aktywnym hormonem steroidowym działającym już w stężeniach pikogramowych, a jego stężenie we krwi obwodowej jest regulowane przez nerki i przytarczyce. Zależy także od stężenia jonów wapniowych w osoczu. W komórkach narządów docelowych kalcytriol działa za pośrednictwem receptorów VDR (vitamin D receptor) należących do tej samej rodziny co receptory retinowe i podobnie jak one będących czynnikami transkrypcyjnymi. Utworzenie kompleksu kalcytriol–VDR powoduje ekspresję genów, m.in. cytokin przeciwzapalnych, hormonów tkanki kostnej (osteokalcyny i osteopontiny), białka wiążącego wapń, parathormonu i kolagenu. Jądrowy receptor VDR znajduje się w większości komórek organizmu człowieka, także w komórkach nowotworowych. Witamina D wykazuje działanie przeciwnowotworowe wobec wielu rodzajów raka, m.in. chłoniaków nieziarniczych, glejaków, raka prostaty, piersi i wielu innych. Jest to skutkiem antyproliferacyjnego, proapoptotycznego i antyangiogennego jej działania na komórki nowotworowe. Należy dodać, że o profilaktycznym i terapeutycznym działaniu witaminy D w chorobach nowotworowych decyduje nie tylko jej stężenie w osoczu krwi i poziom w tkankach, lecz także polimorfizm genu kodującego VDR.

Witamina D jest magazynowana głównie w wątrobie, w mniejszej ilości także w tkance mózgowej, układzie kostnym, skórze i białej tkance tłuszczowej. Synteza witaminy D w organizmie człowieka zależy od szerokości geograficznej decydującej o nasłonecznieniu, czasu ekspozycji na promienie słoneczne i innych czynników środowiskowych, takich jak obecność smogu. Zwiększona pigmentacja skóry (zawartość melaniny) zmniejsza 5–10 razy syntezę cholekalcyferolu. Stosowanie kremów z filtrem może również redukować nawet o 97% penetrację promieniowania UVB do keranocytów, co istotnie zmniejsza syntezę tego związku. Źródła pokarmowe mają istotne znaczenie w okresie zimowym oraz w okresie letnim u osób, które większość czasu spędzają w pomieszczeniach zamkniętych. Coraz większe znaczenie ma suplementacja witaminy D, zwłaszcza wśród osób mieszkających powyżej 33° szerokości geograficznej. Wydajność syntezy skórnej witaminy D jest odwrotnie proporcjonalna do zawartości melaminy, która hamuje absorpcję fotonów UVB. Podobnie syntezę skórną zmniejsza nadmierna masa ciała. U osób w wieku starszym zmniejsza się stężenie 7-dehydrocholesterolu we krwi i jej fotosynteza skórna. Niedoborom witaminy sprzyjają też schorzenia powodujące nietolerancję tłuszczu, np. celiakia, nowotwory jelit, i terapie (np. antybiotykoterapia), stosowanie leków przeciwpadaczkowych, chemioterapia, naświetlanie jamy brzusznej.

Witamina D bierze udział w gospodarce wapniowo-fosforanowej i tworzeniu kości. Wpływa na wchłanianie wapnia i fosforu z jelita cienkiego, pobudza uwalnianie wapnia z kości, a także utrzymuje stałe stężenie wapnia w osoczu, co wiąże się z wydzielaniem parathormonu. Ponadto gdy stężenie wapnia we krwi jest niskie, witamina D stymuluje resorpcję tego pierwiastka z kości. Parathormon stymuluje jej przemianę w formę aktywną w nerkach, gdy zmniejsza się stężenie wapnia we krwi. Natomiast gdy poziom wapnia się zwiększa, produkowana przez gruczoł tarczowy kalcytonina hamuje wytwarzanie aktywnej formy witaminy D. Witamina D uczestniczy w regulowaniu ciśnienia tętniczego i hamowaniu nadmiernej proliferacji oraz w stymulowaniu różnicowania się komórek i modulowaniu aktywności układu immunologicznego.

Niedobory witaminy D są bardzo częste. Następstwem niedoboru witaminy D jest demineralizacja kości, prowadząca do krzywicy, osteomalacji i osteoporozy. Innymi towarzyszącymi objawami jest osłabienie siły mięśni i bóle kostne. Niedobory witaminy D są związane z występowaniem insulinooporności, cukrzycy typu 2 czy schorzeń o podłożu autoimmunologicznym, takich jak nieswoiste stany zapalne jelit, reumatoidalne zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane i choroby tarczycy. Mogą być również powiązane z występowaniem zaburzeń nastroju, chorobą Parkinsona i chorobą Alzheimera. Odpowiedni stan odżywienia witaminą D zmniejsza ryzyko wystąpienia nowotworów, o czym wspomniano wcześniej.

Następstwami nadmiernego spożycia witaminy D, głównie z suplementacji, są hiperkalcemie prowadzące do osłabienia, zmęczenia, utraty apetytu, bólu głowy, biegunek, wymiotów, nasilonej diurezy i kalcyfikacji nerek, a także zwapnienia mięśnia sercowego i naczyń krwionośnych. Stężenie 25-hydroksycholekalcyferolu w surowicy krwi do 20 ng/ml (0–50 nmol/l) wskazuje na deficyt witaminy D, a za optymalne stężenie uznaje się wartości między 30 a 50 ng/ml (75–125 nmol/l).

Suplementację witaminą D zaleca się od pierwszych dni życia, niezależnie od sposobu karmienia dziecka w ilości 400 IU/dobę (10 µg/dobę) przez pierwsze pół roku życia i 400–600 IU/dobę (10–15 µg/dobę) dla niemowląt między 6. a 12. mż. w odniesieniu do dziennego spożycia wynikającego z diety dziecka. U dzieci (1–10 lat) rekomendowana jest suplementacja witaminy D w dawce 600–1000 IU/dobę (15–25 µg/dobę), a u młodzieży (11–18 lat) w dawce 800-2000 IU/dobę (20–50 ug/dobę) w zależności od masy ciała, od pażdziernika do kwietnia oraz przez cały rok przy niewystarczającej syntezie skórnej w okresie letnim. U osób dorosłych (19–65 lat) zaleca się suplementację witaminy D od października do kwietnia w ilości 800–2000 IU/dobę (20–50 µg/dobę) w zależności od masy ciała oraz przez cały rok przy niewystarczającej syntezie skórnej w miesiącach letnich. Osoby > 65–75 rż. powinny stosować suplementację tej witaminy w dawce 800–2000 IU/dobę (20–50 µg/dobę), a osoby po 75. rż. w dawce 2000–4000 IU/dobę (50-100 ug/dobę) zależnie od masy ciała przez cały rok. W przypadku osób otyłych zaleca się stosowanie dwukrotnie wyższych dawek witaminy D względem dawki rekomendowanej rówieśnikom o podobnej masie ciała.

Źródłem pokarmowym witaminy D są głównie produkty pochodzenia zwierzęcego, w tym: tłuste ryby, oleje rybne, jaja oraz obligatoryjnie wzbogacane w tę witaminę tłuszcze do smarowania pieczywa. Niewielkie ilości witaminy D zawierają inne produkty zwierzęce (mięso, podroby i przetwory mleczne). W drożdżach i grzybach występuje ergokalcyferol. Straty witaminy D są związane z promieniowaniem ultrafioletowym oraz kontaktem produktu z tlenem. Szacuje się, że z diety pochodzi od 100 do 200 IU/dobę (2,5–5,0 µg/dobę) witaminy D, co stanowi 10–20% dziennego zapotrzebowania, które wynosi u niemowląt od 10 do 15 µg cholekalcyferolu/dobę u dzieci i osób dorosłych według normy AI w normach żywienia człowieka.

Witamina K

Do grupy podobnych strukturalnie lipofilnych związków określanych jako witamina K należą pochodne 2-metylo-1,4-naftochinonu (menadionu), w tym występujące w żywności filochinon (witamina K₁) i menachinony (witamina K₂). Filochinon jest syntetyzowany przez rośliny, występuje w zielonych liściastych warzyw i warzywach z rodziny kapustnych. Witamina K₂ (menachinony, MK) to grupa związków różniących się liczbą jednostek izoprenoidowych w łańcuchu bocznym (od 4 do 13). Menochinony syntetyzowane są przez bakterie i występują głównie w produktach pochodzenia zwierzęcego, a w Japonii – także w produktach fermentacji soi. MK₄ jest jedynym menachinonem produkowanym w komórkach ssaków w wyniku konwersji witaminy K₁, MK₇ oraz witaminy K₃ (manadion), będącej związkiem wykazującym czynność biologiczną witaminy K. Jest to forma otrzymywana syntetycznie i rozpuszczalna w wodzie. W wyniku redukcji menadionu otrzymywana jest także syntetyczna pochodna tego związku – dioctan menadiolu (witamina K₄). Uważa się, że zarówno filochinon, jak i menachinony w równym stopniu mogą zasilać pulę witaminy K w ludzkim organizmie.

Do prawidłowego wchłaniania związków wchodzących w skład witaminy K niezbędna jest obecność soli żółciowych i soku trzustkowego. Po włączeniu witaminy K do miceli żółciowych w początkowych odcinkach jelita cienkiego związki te są wbudowywane w chylomikrony uwalniane na drodze egzocytozy do układu limfatycznego. Sam proces wchłaniania do enterocytów zachodzi przy udziale specyficznych białek nośnikowych. Witamina K jest niezbędnym czynnikiem zaangażowanym w posttranslacyjną modyfikację białek. Cykl przemian witaminy K w siateczce endoplazmatycznej komórek jest związany z procesem karboksylacji białek, m.in. białek będących ligandami dla receptorów białkowych kinaz tyrozynowych, osteokalcyny, protrombiny i innych białkowych czynników krzepnięcia krwi. Proces recyklingu witaminy K sprawia, że każda cząsteczka może być wykorzystana nawet kilka tysięcy razy, co tłumaczy jej niewielkie dzienne zapotrzebowanie w porównaniu z innymi witaminami. Dokładny przebieg przemian witaminy K (tzw. cykl witaminy K) opisano w podręcznikach biochemii, do których odsyłamy zainteresowanych tym zagadnieniem Czytelników.

Witamina K odgrywa kluczową rolę w krzepnięciu krwi, uczestnicząc w syntezie protrombiny (II czynnik krzepnięcia) i innych czynników krzepnięcia (czynnika VII, IX, X). Bierze też udział w przemianach wapnia i metabolizmie tkanki kostnej. Aktywna postać witaminy D₃, 1,25-hydroksycholekalcyferol (kalcytriol) wraz z witaminą K są niezbędne do syntezy osteokalcyny w osteoblastach. Witamina K ma również właściwości antybakteryjne i przeciwgrzybicze. Do niedoborów witaminy K prowadzą m.in. zaburzenia w procesie wchłaniania tłuszczu, a te mogą powodować zwiększone ryzyko krwawień spowodowanych zmianami w przepuszczalności ścian drobnych naczyń krwionośnych.

Wyniki wielu badań dokumentują przeciwnowotworowe działanie poszczególnych form witaminy K na różne linie komórek nowotworowych. Wiadomo, że witamina K₃ wykazuje znacznie wyższą cytotoksyczność względem komórek raka złośliwego niż witaminy K₁ i K₂. Stwierdzono istnienie dwóch zależnych od dawki mechanizmów antynowotworowego działania witaminy K₃. Jeden z nich polega na indukcji syntezy reaktywnych form tlenu (ROS – reactive oxygen species), których zwiększona koncentracja prowadzi do apoptozy komórek rakowych. Drugi mechanizm to hamowanie proliferacji komórek raka, prawdopodobnie przez blokowanie funkcji oddechowych mitochondriów. Stwierdzono także synergistyczne działanie witaminy K₃ i konwencjonalnych leków przeciwnowotworowych oraz witaminy K₃ i witaminy C. Przeciwnowotworowe działanie stwierdzono także dla witaminy K₂. Polega ono na działaniu antyproliferacyjnym i zachodzi przez indukcję protoonkogenów, które prowadzą do zatrzymania cyklu komórkowego i indukcji apoptozy w komórkach nowotworowych. Witamina K odgrywa również istotną rolę w ograniczeniu uszkodzenia neuronów i funkcji kognitywnych po wylewach, a także ma istotne znaczenie w profilaktyce choroby Alzheimera.

Witamina K₁ występuje w roślinach intensywnie fotosyntezujących, głównie w ciemnozielonych liściastych warzywach (szpinak, sałata, boćwina) oraz roślinach kapustnych (kapusta włoska, jarmuż, brokuły, brukselka). W mniejszych ilościach znajduje się w niektórych olejach roślinnych – sojowym, rzepakowym, oliwie z oliwek i margarynach. Menachinony znajdują się głównie w mięsie, serze, rybach i jajach. Menachinony syntetyzowane są także przez bakterie zdolne do fermentacji żywności i bakterie beztlenowe wchodzące w skład mikrobiomu jelita grubego, w tym Bacteroides.

Antagonistami witaminy K są leki przeciwzakrzepowe – dikumarol i jego pochodne, warfaryna oraz pochodne indandionu. Ich działanie polega na hamowaniu przebiegającej z udziałem witaminy K syntezy protrombiny oraz pozostałych czynników krzepnięcia. Osoby przyjmujące na stałe leki przeciwzakrzepowe powinny unikać spożywania produktów i potraw bogatych w witaminę K.

Ze względu na małą zawartość witaminy K w mleku kobiecym i nie w pełni wykształconą florę bakteryjną jelit wszystkie noworodki powinny w ciągu pierwszych 5 godzin życia otrzymać tę witaminę doustnie. Normy dla witaminy K zostały ustalone na poziomie wystarczającego spożycia dla niemowląt do 6. mż. – 5 µg witaminy K, a w drugim półroczu życia 8,5 µg/dobę, zwiększając się wraz z wiekiem i wynosząc dla młodzieży > 16. rż. i osób dorosłych: 55 µg/dobę dla dziewcząt i kobiet i 65 µg/dobę dla chłopców i mężczyzn.

Witaminy rozpuszczalne w wodzie

Witamina C

Witamina C to kwas L-askorbinowy i jego utleniona forma kwas L-dehydroaskorbinowy. Oba związki charakteryzują się silnymi właściwościami redukującymi i mającymi taką samą aktywność witaminową. Większość zwierząt jest w stanie sama wytwarzać tę witaminę w organizmie, poza ludźmi, małpami i świnkami morskimi, nietoperzami i niektórymi rasami psów (np. dalmatyńczyki).

Kwas askorbinowy zawarty w żywności w 70–80% jest wchłaniany w dwunastnicy i jelicie czczym do krwi. We krwi tylko w 25% jest wiązany z albuminą osocza. W komórkach narządów tworzy układ oksydacyjno-redukcyjny w postaci kwas L-askorbinowy/kwas dehydro-L-askorbinowy. Witamina C w organizmie nie jest gromadzona, natomiast łatwo ulega utlenieniu, przekształcając się w anion askorbinowy i kolejno w rodnik askorbylowy (kwas L-askorbinowy) lub w kwas szczawiowy (kwas dehydro-L-askorbinowy). Spożywanie nadmiaru witaminy C skutkuje ograniczeniem jej wchłaniania i wzrostem wydalania z moczem, co może w konsekwencji doprowadzić do powstania kamieni nerkowych.

W organizmie witamina C bierze udział w wytwarzaniu kolagenu, hormonów steroidowych, adrenaliny, karnityny. Witamina C wpływa na wchłanianie wapnia oraz żelaza i zwiększa przyswajanie żelaza niehemowego, redukując żelazo trójwartościowe do żelaza dwuwartościowego. Uczestniczy również w przemianach kwasu foliowego i hamuje powstawanie nitrozoamin w soku żołądkowym. Ponadto uczestniczy w syntezie aktywacji wielu enzymów, wzmaga detoksykację i odporność organizmu oraz przeciwdziała procesom peroksydacyjnym. Witamina C bierze udział w regenerowaniu przeciwutleniaczy hydrofobowych: α-tokoferolu i β-karotenu z ich postaci rodnikowych. Witamina C może mieć działanie przeciwnowotworowe, co może wiązać się z indukcją genów naprawy DNA.

Niedobory witaminy C prowadzą do wystąpienia zaburzeń w wytarzaniu tkanki łącznej, co prowadzi do pogorszenia stanu skóry, gojenia się ran i zwiększonej kruchości naczyń krwionośnych. Objawy niewielkiego niedoboru witaminy C mogą powodować osłabienie, zmniejszenie wydolności fizycznej, nerwowość, utratę łaknienia, bóle stawowo-mięśniowe, krwawienia z dziąseł. Przewlekłe niedobory sprzyjają powstawaniu zmian miażdżycowych i nowotworów. Na niedobory witaminy C szczególnie narażone są osoby nadużywające alkoholu, palące tytoń, osoby starsze i wykonujące ciężkie prace fizyczne (pocenie się) oraz przyjmujące niektóre leki. Całkowity brak witaminy C w pożywieniu doprowadza do wystąpienia szkorbutu (gnilca), choroby objawiającej się wypadaniem zębów, krwawieniami i zmianami zapalnymi dziąseł, krwawieniami do stawów i mięśni. Chorobie towarzyszy niedokrwistość, zmniejszenie masy ciała i odporności organizmu.

Witamina C nie jest magazynowana w organizmie. Przyjmowanie bardzo dużych dawek witaminy C u większości osób nie prowadzi do przedawkowania, a jej nadmiar wydalany jest z moczem. Jednak może to prowadzić do powstawania kamicy nerkowej lub zaburzeń żołądkowo-jelitowych, dlatego bezpieczna dawka witaminy C nie powinna przekraczać 1000 mg/dobę.

Źródłem witaminy C są przede wszystkim warzywa i owoce. Duże ilości tej witaminy znajdują się w natce pietruszki, czarnych porzeczkach, owocach kiwi, czerwonej papryce, warzywach kapustnych, truskawkach, owocach cytrusowych. W Polsce istotnym źródłem witaminy C są ziemniaki ze względu na ich duże spożycie. Witamina C jest wrażliwa na działanie podwyższonej temperatury, tlenu, enzymów typu reduktaz, np.: askorbinazy, peroksydazy, oksydazy polifenolowej, zwłaszcza w środowisku alkalicznym i obojętnym oraz w obecności jonów metali miedzi. Jej uszkodzenia i dezaktywację powoduje suszenie, naświetlanie promieniami ultrafioletowymi (słońce), środki konserwujące żywność (benzoesan sodu), niektóre leki (kwas acetylosalicylowy, sulfonamidy, barbiturany). Straty witaminy C podczas przechowywania, przetwarzania i procesów technologicznych mogą sięgać od 20 do 75% jej początkowej ilości. Kwas L-askorbinowy powoduje zakwaszenie moczu, co może prowadzić do krystalizacji kwasu aminosalicylowego i sulfonamidów. Zmniejsza również wchłanianie zwrotne w kanalikach nerkowych trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych i amfetaminy. Duże dawki witaminy C mogą również osłabiać działanie pochodnych kumaryny.

Zalecane spożycie witaminy C z dietą wynosi od 40–50 mg/dobę dla dzieci i 50–75 mg/dobę dla młodzieży do 75 mg/dobę dla kobiet i 90 mg/dobę dla mężczyzn.

Witaminy z grupy B

Witamina B₁

Witamina B₁ (tiamina) należy do witamin rozpuszczalnych w wodzie, zbudowana jest z dwóch pierścieni, tiazolowego i pirymidynowego, połączonych mostkiem metylenowym. Difosforan tiaminy jest koenzymem dla wieloenzymatycznych kompleksów uczestniczących w metabolizmie aminokwasów i węglowodanów, w tym reakcji dekarboksylacji dehydrogenazy α-ketoglutarowej (cykl Krebsa), dehydrogenazy pirogronianowej (przemiana węglowodanów), dehydrogenazy ketokwasów o rozgałęzionych łańcuchach (waliny, izoleucyny, leucyny) i transketolazy (szlak pentozofosforanowy). Trifosforan tiaminy bierze udział w przewodzeniu impulsów nerwowych i usuwaniu nadmiaru kwasu pirogronowego, gromadzącego się u osób nieprzystosowanych do wysiłku fizycznego. Witamina B₁ uczestniczy w przemianie glukozy do rybozy – składnika kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) i kwasu rybonukleinowego (RNA).

Po wchłonięciu w dwunastnicy witamina B₁ jest przekształcana w wątrobie i mózgu w aktywny metabolicznie ester kwasu difosforowego, a fosforylacja jest katalizowana przez pirofosfokinazę tiaminową z wykorzystaniem nukleotydów trifosforanowych jako donorów grup fosforanowych. Jako difosforan tiaminy jest wykorzystywana w komórkach wątroby, serca i mięśni szkieletowych, pełniąc funkcje koenzymu w cyklu Krebsa i cyklu pentozowym. Ze wszystkich fosforylowanych pochodnych tiaminy najwyższe ma difosforan stanowiący 70–90% całej ich puli. Związek ten jest transportowany do mitochondriów, gdzie jest wbudowywany w centra aktywne enzymów tiaminozależnych biorących udział w procesach metabolicznych komórek. Tiamina neutralizuje wolne rodniki, redukuje stężenie nadtlenków lipidowych i zwiększa aktywność reduktazy glutationowej. W układzie nerwowym bierze udział w syntezie neuroprzekaźników.

Niedobory witaminy B₁ prowadzą do niespecyficznych zaburzeń w funkcjonowaniu układu nerwowego, sercowo-naczyniowego i pokarmowego. Najczęściej niewielkie niedobory tiaminy obserwuje się u osób nadużywających alkoholu, osób starszych i kobiet w ciąży. Objawami niedoborów tiaminy mogą być: utrata łaknienia, uczucie zmęczenia, bóle głowy, zaburzenia trawienia, zaparcia, zaburzenia miesiączkowania. Znaczny niedobór witaminy B₁ prowadzi do uszkodzenia układu nerwowego, które może spowodować wystąpienie choroby beri-beri skutkującej zmniejszeniem masy ciała i objawami neurologicznymi, drażliwością, dezorientacją, brakiem łaknienia, nudnościami i obrzękami, będącymi wynikiem uszkodzenia mięśnia sercowego.

Bakterie bytujące w przewodzie pokarmowym człowieka syntetyzują tiaminę, jednak są to ilości niepokrywające zapotrzebowania organizmu. Tiamina występuje w wielu produktach, głównie pochodzenia roślinnego. Dobrym źródłem tej witaminy są pełnoziarniste produkty zbożowe – kasze, płatki owsiane oraz mięso, wędliny, orzechy i nasiona roślin strączkowych. Witamina B₁ jest wrażliwa na działanie promieni jonizujących, wysokiej temperatury, zwłaszcza w środowisku alkalicznym (np. dodatek sody do potraw). Inaktywacje tej witaminy mogą powodować tiaminazy występujące w surowych rybach i polihydroksyfenole (kwas kawowy, kwas chlorogenowy, tanina) zawarte w niektórych roślinach, np. nieprzetworzonych produktach zbożowych. Średnio jej straty podczas obróbki technologicznej i kulinarnej produktów spożywczych dochodzą do 20–30%.

Zalecane spożycie witaminy B₁ z dietą wynosi od 0,5–0,9 mg/dobę dla dzieci i 1,0–1,2 mg/dobę dla młodzieży do 1,1 mg/dobę dla kobiet i 1,3 mg/dobę dla mężczyzn.

Witamina B₂

Witamina B₂ (ryboflawina) jest rozpuszczalna w wodzie i obejmuje trzy związki: wolną ryboflawinę i biologicznie czynne dinukleotyd flawinoadeninowy (FAD) i mononukleotyd falwinowy (FMN). Koenzymy flawinowe są nośnikami elektronów w reakcjach utleniania i redukcji, a także uczestniczą w reakcjach związanych z uwalnianiem energii. Ryboflawina współuczestniczy w metabolizmie niacyny, pirydoksyny i folianów. Witamina B₂ odpowiada również za prawidłowe funkcjonowanie układu odpornościowego i narządu wzroku.

Niedobór ryboflawiny obserwowany jest u dzieci, młodzieży, kobiet ciężarnych, osób starszych, osób nadużywających alkoholu i chorujących na cukrzycę. Prowadzi do łuszczenia i pękania warg, zmian zapalnych na języku i skórze, zmian w narządzie wzroku (zaburzenia widzenia, łzawienie, światłowstręt, zapalenie tęczówki) i układzie nerwowym (zaburzenia zborności ruchów, osłabienie, zawroty głowy).

Ryboflawina występuje w produktach pochodzenia roślinnego i zwierzęcego. Duże jej ilości występują w skiełkowanych ziarnach zbóż, drożdżach, podrobach, jajach, serach twarogowych i podpuszczkowych, w makreli. Głównym jej źródłem w diecie jest jednak mleko i jego przetwory, mięso i przetwory mięsne, jaja oraz pełnoziarniste produkty zbożowe. Witamina B₂ ulega rozkładowi pod wpływem światła i promieniowania ultrafioletowego, zwłaszcza w środowisku alkalicznym. Przechowywanie i przetwarzanie żywności może prowadzić do znacznych jej strat, szczególnie gdy produkty gotowane są w dużej ilości wody, co wynika z dobrej rozpuszczalności tej witaminy.

Zalecane spożycie witaminy B₂ z dietą wynosi od 0,5–0,9 mg/dobę dla dzieci i 1,0–1,3 mg/dobę dla młodzieży do 1,1 mg/dobę dla kobiet i 1,3 mg/dobę dla mężczyzn.

Witamina B₃ (niacyna)

W skład grupy związków określanych jako niacyna (witamina PP) należy kwas nikotynowy i jego pochodne. Kwas nikotynowy w organizmie ludzkim ulega przekształceniu do nikotynamidu, który jest prekursorem dla dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (NAD) oraz fosforanu dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (NADP), które są wykorzystywane jako koenzymy wielu dehydrogenaz cyklu Krebsa. Wątroba może syntetyzować niacynę z tryptofanu. Synteza ta zależy od enzymów, które do swojego działania wymagają witaminy B₆, ryboflawiny i enzymów zawierających żelazo. Niacyna wykazuje właściwości antyoksydacyjne. Zwiększenie zawartości NADPH w komórkach objawia się wzrostem aktywności reduktazy glutationowej, co pociąga za sobą większą zdolność komórek do rozkładu nadtlenku wodoru.

Witamina ta jest niezbędna do utrzymania dobrego stanu skóry, syntezy hormonów steroidowych, właściwego funkcjonowania układu nerwowego oraz układu pokarmowego. Niacyna wchodzi też w skład wielu enzymów biorących udział w przemianach węglowodanów, białek i tłuszczów w organizmie. Jest również źródłem ADP-rybozy (adenozyno-5›-difosforan rybozy), która bierze udział w modyfikacji białek, sygnalizacji międzykomórkowej oraz w mechanizmach naprawy DNA.

Wczesnymi objawami niedoboru niacyny w organizmie są: uczucie zmęczenia, osłabienie fizyczne, utrata apetytu, zaburzenia w funkcjonowaniu przewodu pokarmowego, niepokój i nerwowość. Przedłużający się niedobór witaminy prowadzi do wystąpienia choroby zwanej pelagrą, która objawia się zapaleniem skóry, nudnościami, biegunką, drżeniem rąk, zmianami na języku i w jamie ustnej, niedokrwistością, zaburzeniami psychicznymi. Nadmierne spożycie witaminy B₃ z suplementów powodować może powstanie zmian skórnych, uderzeń gorąca, bólu głowy, zaburzeń rytmu serca i funkcjonowania przewodu pokarmowego. Wartość najwyższego bezpiecznego poziomu spożycia kwasu nikotynowego z dietą wynosi 10 mg/dobę, a nikotynamidu – 0,9 g/dobę.

Niacyna występuje w większych ilościach w mięsie, wątrobie, rybach, drobiu, nasionach roślin strączkowych, pełnoziarnistych produktach zbożowych. Mleko, jaja i sery są ubogim źródłem niacyny, jednak są źródłem pełnowartościowego białka, w tym tryptofanu, z którego witamina ta może być wytwarzana. Straty witaminy B₃ podczas gotowania mogą być znaczne i wynosić 7–25% jej zawartości.

Zalecane spożycie niacyny z dietą wynosi od 6–12 mg równoważnika niacyny/dobę dla dzieci i 12–16 mg/dobę dla młodzieży do 14 mg/dobę dla kobiet i 16 mg/dobę dla mężczyzn.

Witamina B₅ (kwas pantotenowy)

Kwas pantotenowy jest zbudowany z β-alaniny i reszt kwasu 2,4-dihydroksy-3,3-dimetylomasłowego. Wchodzi w skład koenzymu A i białka przenoszącego grupy acylowe, uczestnicząc w cyklu kwasu cytrynowego i w reakcjach utlenienia oraz syntezy kwasów tłuszczowych. Kwas pantotenowy bierze również udział w syntezie cholesterolu, hormonów steroidowych, witamin: A i D, pierścieni porfirynowych hemoglobiny i neuroprzekaźników. Witamina B₅ to mieszanina kilku związków chemicznych: kwasu pantotenowego, jego pochodnej: panteiny, pantenolu i koenzymu A. Po wchłonięciu kwas pantotenowy ulega fosforylacji katalizowanej przez kinazy, w wyniku czego powstaje kwas fosfopantotenowy, do którego zostaje następnie przyłączona cysteina ulegająca dekarboksylacji. W ten sposób powstaje fosfopantoteina, z której tworzy się w jednym szlaku metabolicznym koenzym A, albo w innej przemianie – białkowy nośnik przemian białkowych ACP, który jest białkiem przenoszącym grupy acylowe kwasów tłuszczowych w trakcie biosyntezy tych związków.

Niedobory kwasu pantotenowego u ludzi są rzadkie i mogą prowadzić do zmian skórnych, trudności w gojeniu się ran, zahamowania wzrostu, zmniejszenia masy ciała, zaburzeń w funkcjonowaniu przewodu pokarmowego i układu nerwowego.

Kwas pantotenowy jest syntetyzowany przez bakterie przewodu pokarmowego człowieka. Występuje w produktach roślinnych i zwierzęcych. Największe jego ilości występują w drożdżach, grzybach, wątrobie, mięsie, jajach, roślinach strączkowych, produktach zbożowych. Witamina ta łatwo ulega zniszczeniu pod wpływem wysokiej temperatury, w środowisku zarówno kwaśnym, jak i zasadowym. W czasie obróbki technologicznej jej straty mogą sięgać 50–80%.

Normy kwasu pantotenowego, ustalone na poziomie wystarczającego spożycia, wynoszą 4–5 mg/dobę dla dzieci i młodzieży i 5 mg/dobę dla osób dorosłych.

Witamina B₆

Witamina B₆ to grupa rozpuszczalnych w wodzie związków będących pochodnymi 4,5-bis (hydroksymetylo)-2-metylopirydyn-3-olu, w tym pirydoksyna, pirydoksal, pirydoksamina oraz formy estrowe tych związków. Aktywną formą witaminy B6 jest fosforan pirodoksalu. Ten właśnie związek pełni funkcję koenzymu lub grupy prostetycznej, a w wyniku transaminacji jest przekształcany do fosforanu pirydoksaminy. Pirydoksal i pirydoksamina są kofaktorami ponad 100 enzymów biorących udział głównie w metabolizmie aminokwasów, glikogenolizie, glukoneogenezie, biosyntezie hemu i neurotransmiterów oraz uczestniczących w metabolizmie tryptofanu. Fosforan pirydoksalu pełni także funkcje koenzymu dla enzymów katalizujących reakcje związane z przemianą homocysteiny w cysteinę i wpływa na działanie hormonów steroidowych. Witamina B₆ uczestniczy również w metabolizmie tłuszczów i kwasu foliowego.

Niedobory witaminy B₆ prowadzić mogą do zapalenia skóry twarzy i języka, wypadania włosów, złuszczania naskórka, nudności, niedokrwistości, zmian w układzie nerwowym oraz tworzenia się kamieni nerkowych. Do niedoborów witaminy B₆ może dojść u osób nadużywających alkoholu. Spożywanie dużych dawek tej witaminy (> 500 mg/dobę) w postaci suplementów diety przez dłuższy czas może doprowadzić do zaburzeń odczuć sensorycznych.

Najlepszym źródłem witaminy B₆ w diecie są: mięso, wędliny, pełnoziarniste produkty zbożowe, ziemniaki, rośliny strączkowe, warzywa liściaste, marchew, kukurydza, banany. Witamina B₆ jest także wytwarzana przez bakterie przewodu pokarmowego człowieka. Witamina ta jest wrażliwa na działanie czynników zewnętrznych (temperatury, peklowania, obróbki mechanicznej), a jej straty mogą sięgać od 20 do 90%.

Zapotrzebowanie na witaminę B₆ rośnie wraz ze zwiększaniem spożycia białka. Zalecane spożycie witaminy B₆ z dietą wynosi od 0,5–1,0 mg/dobę dla dzieci i 1,2–1,3 mg/dobę dla młodzieży do 1,3–1,5 mg/dobę dla kobiet i 1,3–1,7 mg/dobę dla mężczyzn.

Foliany (witamina B₉)

Foliany stanowią grupę heterocyklicznych pochodnych kwasu N-[(6-pterydynylo)metylo]-p-aminobenzoesowego, rozpuszczalnych w wodzie, zawierających resztę (lub reszty) kwasu glutaminowego, posiadające aktywność biologiczną kwasu foliowego. Czysty kwas foliowy otrzymywany jest syntetycznie. Witamina B₉ tylko w niewielkim stopniu syntezowana jest przez bakterie jelitowe, a głównym jej źródłem dla organizmu jest pożywienie. Na biodostępność tej witaminy zasadniczy wpływ ma polimorfizm genu reduktazy metylenotetrahydrofolianu, ponieważ prawidłowa przemiana folianów wymaga prawidłowej aktywności kluczowego enzymu tego szlaku, jakim jest wspomniana reduktaza. Enzym ten jest odpowiedzialny za przekształcanie spożytego kwasu foliowego w jego aktywną postać, czyli 5-metylotetrahydrofolian. Niezmetabolizowany kwas foliowy kumuluje się we krwi, co oznacza, że organizm nie może poradzić sobie z jego przekształcaniem w formę aktywną. U osób z polimorfizmem reduktazy metylenotetrahydrofolianu sprawność przemiany kwasu foliowego może być obniżona nawet o 70%. Na szlak metaboliczny kwasu foliowego wpływać może dostępność innych witamin, jak witamina B₁₂ i B₆. 

Foliany biorą udział w przemianie niektórych aminokwasów, w tym homocysteiny i metioniny, histydyny i kwasu glutaminowego oraz seryny i glicyny. Biorą także udział w metabolizmie kwasów nukleinowych, syntezie zasad purynowych i pirymidynowych oraz syntezie DNA i RNA, syntezie fosfolipidów, metylacji białek i DNA, a także syntezie białek. Uczestniczą także w funkcjonowaniu układu krwiotwórczego i nerwowego. Obecność kwasu foliowego w organizmie jest również konieczna do tworzenia hemu.

Niedobory folianów powodują niedokrwistość megaloblasyczną, zapalenie języka, zapalenie jamy ustnej oraz zaburzenia funkcjonowania przewodu pokarmowego, w tym biegunkę. Niedokrwistość wywołana niedoborem kwasu foliowego może prowadzić do podobnych objawów jak przy niedoborze innych witamin (np. witaminy C, B₆ i B₁₂). Niedobory kwasu foliowego w czasie ciąży są niebezpieczne dla rozwijającego się płodu i mogą powodować zaburzenia funkcji łożyska, poronienia lub wady wrodzone (np. cewy nerwowej) u noworodków. Kobiety w wieku rozrodczym powinny przyjmować tę witaminę profilaktycznie, jeszcze przed ciążą. Niedostateczna podaż folianów przyczynia się także do rozwoju miażdżycy, może prowadzić również do rozwoju zaburzeń psychicznych (np. depresji, demencji, psychoz) czy schorzeń neurodegeneracyjnych (np. choroby Alzheimera czy Parkinsona). Niektóre doniesienia wskazują też, że niedobory tej witaminy mogą zwiększać ryzyko wystąpienia nowotworów, np. raka jelita grubego, piersi, jajnika, macicy czy płuc. Należy jednak dodać, że są też opublikowane wyniki badań wskazujące na to, iż spożycie dużych dawek folianów może przyspieszać rozwój nowotworów jelita grubego, krtani i prostaty. Znaczenie kwasu foliowego w powstawaniu i rozwoju nowotworów wymaga z całą pewnością dalszych badań.

Foliany występują zarówno w produktach zwierzęcych, jak i roślinnych. Duże ilości folianów zawiera wątroba, ciemnozielone warzywa liściaste, takie jak szpinak, brukselka, bób, zielony groszek, brokuły, kalafior, drożdże, kiełki zbóż, jaja, a nieco mniejsze mięso i sery dojrzewające. Niewielkie ilości folacyny są syntetyzowane przez bakterie jelitowe przewodu pokarmowego człowieka. Foliany są wrażliwe na działanie wysokiej temperatury, promieniowania słonecznego oraz kwaśnego środowiska. Straty tej witaminy podczas przetwarzania i gotowania produktów, zwłaszcza w dużej ilości wody, mogą sięgać 50–90%.

Zalecane spożycie folianów z dietą wynosi od 150–300 µg równoważnika folinów/dobę dla dzieci i 300–400 µg równoważnika folinów/dobę dla młodzieży do 400 µg równoważnika folinów/dobę dla osób dorosłych.

Witamina B₁₂ (kobalamina)

Rozpuszczalna w wodzie witamina B₁₂ to grupa związków zawierających położony centralnie w pierścieniu korynowym jon kobaltu, w tym metylokobalaminę i 5’-deoksyadenozylokobalaminę. Wymienione formy występują naturalnie, natomiast cyjanokobalamina jest związkiem syntetycznym. Kobalamina jest nośnikiem grup metylowych i uczestniczy w syntezie metioniny i transmetylacji homocysteiny do metioniny. Natomiast 5’-deoksyadenozylokobalamina jest związana z metabolizmem koenzymu A i utlenianiem kwasów tłuszczowych, syntezą cholesterolu i katabolizmem ketogennych aminokwasów. Witamina B₁₂ jest niezbędna do prawidłowego funkcjonowania komórek szpiku, układu pokarmowego i układu nerwowego. Witamina ta bierze też udział w syntezie kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA).

Wchłanianie witaminy B₁₂ zaczyna się w jamie ustnej, gdzie łączy się ona ze specyficznym białkiem R. Kompleks ten w żołądku łączy się z kolejnym białkiem (glikoproteiną) wytwarzanym przez komórki okładzinowe śluzówki żołądka. Białko to nosi nazwę czynnika wewnętrznego, inaczej czynnika Castle’a (IF – intrinsic factor). Kompleks ten (witamina B₁₂ i czynnik wewnętrzny), oporny na działanie enzymów trawiennych przewodu pokarmowego, jest wchłaniany w dystalnym odcinku jelita krętego przez pinocytozę, a następnie z krwiobiegiem dostaje się do wątroby, gdzie jest magazynowany. Poziom witaminy B₁₂ w organizmie człowieka jest zależny od polimorfizmu genu fukozolotransferazy 2 (FUT2), która bierze udział w absorpcji jelitowej witaminy B₁₂ i jej transporcie wewnątrzkomórkowym. Wyniki badań wskazują, że pewna część populacji jest narażona na większe ryzyko niedoboru witaminy B₁₂, co jest skutkiem posiadania nieprawidłowej formy tego genu.

U osób z prawidłową formą genu FUT2 główną przyczyną niedoborów witaminy B₁₂ jest brak czynnika wewnętrznego (m.in. dysfunkcje wydzielnicze żołądka o różnej etiologii) i w efekcie zaburzeń jej wchłaniania, rzadziej jej niedostatecznego spożycia, np. u wegetarian lub osób starszych. Niedobór witaminy B₁₂ prowadzi do zaburzeń w tworzeniu się erytrocytów i niedokrwistości megaloblastycznej oraz uszkodzenia układu nerwowego.

Źródłem witaminy B₁₂ w pożywieniu są produkty zwierzęce – mięso, ryby, produkty mleczne, jaja, podroby. Owoce, warzywa i produkty zbożowe nie zawierają tej witaminy. Witamina B₁₂ jest mało wrażliwa na działanie światła, tlenu, kwaśnego i zasadowego środowiska.

Zalecane spożycie witaminy B₁₂ z dietą wynosi od 0,9–1,8 µg/dobę dla dzieci i 1,8–2,4 µg/dobę dla młodzieży do 2,4 µg/dobę dla osób dorosłych.

Biotyna (witamina B₈)

Biotyna należy do witamin z grupy B i składa się z dwóch połączonych ze sobą pierścieni – tiofenowego i imidazolowego – oraz z przyłączonego do nich kwasu walerianowego. Będąc koenzymem karboksylaz, m.in. pirogronianowej, propionylo-CoA, acetylo-CoA, i β-metylokrotonylo-CoA, uczestniczy w karboksylacji różnych związków organicznych. Ponadto bierze udział w syntezie kwasów tłuszczowych, metabolizmie leucyny, glukoneogenezie i innych przemianach aminokwasów, a także przekształcaniu propionianu do bursztynianu. Biotyna razem z witaminą K uczestniczy także w syntezie protrombiny.

Niedobory biotyny, poza uwarunkowanymi genetycznie zaburzeniami metabolicznymi, obserwowane są u osób z zaburzeniami trawienia i wchłaniania, prowadząc do braku apetytu, nudności, wymiotów, zapalenia skóry i spojówek, wypadania włosów, ataksji, bólu mięśni, niedokrwistości i podwyższonego stężenia cholesterolu we krwi oraz opóźnionego rozwoju.

Biotyna występuje w produktach roślinnych i zwierzęcych. Bogate w biotynę są: wątroba, grzyby, drożdże, rośliny strączkowe, kalafior, orzeszki ziemne. Mięso i owoce zawierają jej znacznie mniejsze ilości. Surowe jajko zawiera białko – awidynę, która blokuje wykorzystanie biotyny przez organizm człowieka. Biotyna jest związkiem odpornym na działanie wysokiej temperatury, ale wrażliwym na działanie kwasów i zasad. Ponadto niewielkie ilości tej witaminy są syntetyzowane przez mikroorganizmy przewodu pokarmowego człowieka. Nie obserwowano szkodliwego działania nadmiaru biotyny na organizm człowieka.

Normy na biotynę, ustalone na poziomie wystarczającego spożycia z dietą, wynoszą od 8–20 µg/dobę dla dzieci i 25 µg/dobę dla młodzieży do 30 µg/dobę dla osób dorosłych.

Cholina (witamina B₄)

Cholina należy do amin czwartorzędowych (2-hydroksyetylo-N-trójmetyloamina). W organizmie człowieka może być, przy udziale kwasu foliowego, syntetyzowana z seryny, witaminy B₁₂ i metioniny. Jednak w tym procesie powstają bardzo małe, niepokrywające zapotrzebowania organizmu ilości tego związku. Synteza ta, przy udziale enzymu N-metylotransferazy fosfatydyloetanoloaminy (PEMT) przekształcającej fosfatydyloetanoloaminę w cholinę, zachodzi w wątrobie. Z kolei cholina jest prekursorem fosfatydylocholiny (lecytyny), jednego z głównych składników błon komórkowych oraz soli kwasów żółciowych, lipoprotein i surfaktantu. Jest też prekursorem betainy niezbędnej do prawidłowych funkcji mitochondriów. W szlaku metabolicznym, w którym powstaje betaina, cholina jest donorem grup metylowych niezbędnych w cyklu przemian metioniny, metabolizmu witamin z grupy B oraz syntezy acetylocholiny – najbardziej rozpowszechnionego w organizmie neurotransmitera. W innych przemianach metabolicznych cholina jest źródłem grup metylowych biorących udział w metylacji histonów i DNA.

Cholina spożyta z pokarmem wchłania się w jelicie cienkim, we krwi jest transportowana w postaci wolnej lub związanej z lipoproteinami osocza. Przy nadmiernej podaży (np. zbyt intensywna suplementacja) cholina przechodzi do jelita grubego, gdzie jest przekształcana do trimetyloaminy (TMA) ulegającej łatwo utlenieniu do tlenku trimetyloaminy (TMAO) wchłanianego do krwi. Wysokie stężenie TMAO w osoczu krwi stanowi czynnik ryzyka wystąpienia schorzeń sercowo-naczyniowych. Trimetyloamina może także przekształcać się w rakotwórczą N-nitrozodimetyloaminę. Polimorfizmy genów kodujących enzymy przemian choliny mają wpływ nie tylko na jej metabolizm, lecz także na metabolizm folianów.

Cholina uczestniczy w tworzeniu i utrzymywaniu prawidłowej struktury wszystkich komórek, ma więc wpływ na funkcjonowanie wszystkich tkanek i narządów, w tym mięśni szkieletowych, układu oddechowego, ośrodkowego układu nerwowego i układu krążenia.

Niedobór choliny w diecie może skutkować niealkoholowym stłuszczeniem wątroby (NAFLD), nekrozą hepatocytów, dysfunkcjami łożyska i rozwoju płodu oraz dysfunkcjami poznawczymi, szczególnie u dzieci i młodzieży. Jej źródłem są głównie produkty pochodzenia zwierzęcego, dlatego weganie powinni ją suplementować. Częstą przyczyną niedoborów choliny jest także nadużywanie alkoholu. Niedobory choliny mogą powodować rozdrażnienie, bóle głowy, stany lękowe i dolegliwości sercowe. Nadmierne spożycie choliny, skutkiem działania TMAO, może powodować zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi, pocenie się, nudności i biegunki oraz objawy neurologiczne.

Cholina występuje powszechnie w żywności w postaci wolnej lub jako składnik glicerocholiny czy fosfolipidów (lecytyny, sfingomieliny). W największej ilości występuje w produktach bogatych w związki tłuszczowe, takie jak: żółtko jaj, podroby, ryby, a także kiełki, drożdże, rośliny strączkowe i orzechy.

Normy na cholinę, ustalone na poziomie wystarczającego spożycia z dietą, wynoszą od 200––250 mg/dobę dla dzieci i 375–550 mg/dobę dla młodzieży do 425–550 mg/dobę dla osób dorosłych.

Metabolizm składników mineralnych

Składniki mineralne stanowią 4% organizmu dorosłego człowieka. Są materiałem budulcowym kości, zębów, skóry i włosów, wchodzą w skład związków istotnych dla funkcjonowania organizmu (np. hemoglobiny, mioglobiny, tyroksyny, witaminy B₁₂), regulują gospodarkę wodno-elektrolitową, utrzymują równowagę kwasowo-zasadową w organizmie i odgrywają zasadniczą rolę w działaniu układu mięśniowego i nerwowego. W zależności od zawartości składników mineralnych w organizmie oraz zapotrzebowania na te składniki wyróżnia się: makroelementy, które stanowią powyżej 0,01% organizmu, a zapotrzebowanie na nie jest większe niż 100 mg/d, i mikroelementy, które stanowią poniżej 0,01% organizmu, a zapotrzebowanie na nie jest mniejsze niż 100 mg/d.

Wapń

Wapń (Ca) jest makroelementem, głównym składnikiem kości i zębów, skąd może być uwalniany w przypadku jego niedoborów. Wapń w postaci jonowej bierze udział w przewodzeniu bodźców nerwowych, kurczliwości mięśni, aktywacji wielu enzymów, regulacji hormonalnej, uczestniczy w krzepnięciu krwi i utrzymaniu prawidłowej pracy serca i układu krwionośnego. Jony wapnia zaangażowane są w większości szlaków metabolicznych. Odpowiednie spożycie wapnia ma znaczenie w zapobieganiu i leczeniu otyłości, cukrzycy typu 2 oraz niektórych nowotworów (m.in. piersi, prostaty i jelita grubego).

Absorpcja wapnia z przewodu pokarmowego zależy od aktualnego zapotrzebowania organizmu, stanu fizjologicznego oraz wieku i zwiększa się w okresach intensywnego wzrostu i rozwoju oraz u osób z niedoborami tego składnika, a zmniejsza u osób starszych, osób z niedoborami witaminy D i w schorzeniach upośledzających metabolizm wapnia (np. w przewlekłej niewydolności nerek). Długotrwałe niedobory wapnia, szczególnie jeśli towarzyszą im niedobory witaminy D, mogą u dzieci prowadzić do rozwoju krzywicy, a u osób dorosłych do osteomalacji i osteoporozy oraz zwiększenia ryzyka złamań kości. Hipokalcemia, czyli obniżenie stężenia wapnia w osoczu krwi, prowadzi do wystąpienia tężyczki, powodującej mrowienie warg, języka i palców nóg, uogólnionego bólu mięśni i ich przykurczu. Szczególnie dotyczy to mięśni twarzy, dłoni i stóp. Niedobory wapnia powodować też mogą zaburzenia neurologiczne i wzrost ciśnienia tętniczego krwi. Hiperkalcemia może być skutkiem bardzo dużych dawek suplementacji witaminy D u małych dzieci, a także stosowania przez osoby dorosłe preparatów farmaceutycznych wapnia dostarczających ponad 3–4 g tego pierwiastka na dobę. Niepożądane efekty nadmiernego spożycia wapnia, wynikające z jego nadmiernej suplementacji, prowadzić mogą do zaburzeń wchłaniania innych składników mineralnych, m.in. żelaza, magnezu i cynku, jak również nieprawidłowych funkcji nerek, zwapnienia naczyń krwionośnych, uszkodzenia struktury narządów i zwiększenia ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, a nawet zwiększenia ryzyka rozwoju raka prostaty.

Głównymi źródłami pokarmowymi dobrze przyswajalnego wapnia są produkty mleczne. Znaczne ilości wapnia zawierają również niektóre produkty pochodzenia roślinnego, między innymi zielone warzywa liściaste (jarmuż, liście pietruszki, szpinak) oraz nasiona roślin strączkowych. Jednak z wielu z tych źródeł roślinnych wapń jest słabo przyswajalny z powodu dużej zawartości w tych surowcach kwasu szczawiowego i fitynowego. Wykorzystanie wapnia z produktów spożywczych utrudnia także obecność w świetle przewodu pokarmowego nierozpuszczalnych frakcji błonnika pokarmowego, tłuszczu oraz zbyt duża zawartość fosforu. Lepsze wykorzystanie tego pierwiastka, czyli jego większa biodostępność, jest skutkiem obecności w pokarmie laktozy, niektórych aminokwasów, witaminy D i fosfoprotein mleka. Pewne ilości wapnia mogą pochodzić także z wody pitnej źródlanej i wody mineralnej, jak również z suplementów diety.

Wapń jest jednym z głównych makroelementów organizmu człowieka, stanowiąc ok. 1,7% całkowitej masy ciała. Najwięcej, bo aż 99% tego pierwiastka, występuje w postaci związków nieorganicznych (głównie fosforanów wapnia) w tkance kostnej, gdzie tworzy kryształy hydroksyapatytu. Pozostała część (1%) występuje w postaci zjonizowanej Ca2+ w przestrzeniach zewnątrzkomórkowych i płynach ciała. Jony wapnia są również gromadzone wewnątrz komórek, przede wszystkim neuronów i miocytów, w cysternach siateczki endoplazmatycznej. Przyjmowane w składnikach pokarmowych związki wapnia w przewodzie pokarmowym pod wpływem enzymów trawiennych uwalniają ten pierwiastek, który w postaci jonowej (Ca²⁺) przechodzi ze światła jelita do krwi. Wchłanianie wapnia ze źródeł pokarmowych zachodzi głównie w dwunastnicy i proksymalnym odcinku jelita czczego na drodze aktywnego transportu za pośrednictwem specyficznego białka (CaBP), a także w mniejszym stopniu transportu biernego przez błony komórkowe enterocytów. Do prawidłowego transportu wapnia w jelicie niezbędne są dwie formy witaminy D – zarówno D₃, jak i D₂. Inne składniki odżywcze, o czym wspomniano powyżej, ułatwiają lub ograniczają wchłanianie tego makroelementu. Jony wapnia przenoszone są do wszystkich tkanek i narządów przez krew w postaci związanej z białkami osocza, głównie albuminami. Nadmiar wapnia jest usuwany z organizmu z przewodu pokarmowego z kałem (60–80%) i z moczem (20–40%). Śladowe ilości wapnia są wydalane z potem.

Głównym regulatorem utrzymania stężenia jonów wapnia na poziomie adekwatnym do aktualnego stanu fizjologicznego organizmu jest parathormon (PTH) wydzielany przez przytarczyce. Regulacja ta dotyczy zarówno wchłaniania wapnia w jelicie, jak i jego wydalania przez nerki. Wydzielanie PTH przez przytarczyce jest z kolei regulowane przez stężenie witaminy D w osoczu oraz poziom białka regulatorowego, jakim jest czynnik wzrostu fibroblastów 23 (FGF23), działający w powiązaniu z białkiem Klotho. Ekspresja białka Klotho zachodzi w różnych narządach, ale szczególnie dotyczy to kanalików dystalnych w nerce i przytarczyc. Białko Klotho jest kofaktorem niezbędnym do działania FGF23, który po przyłączeniu do swoistych receptorów błonowych w komórkach kanalików nerkowych lub komórkach przytarczyc reguluje zarówno resorpcję zwrotną jonów wapnia w nerce, jak i wydzielanie PTH. Drugim regulatorem wydzielania PTH i resorpcji kanalikowej jonów wapnia jest witamina D. Obniżenie stężenia Ca2+ w osoczu krwi pociąga za sobą wzrost ekspresji genu i wzmożoną syntezę białka Klotho, które razem z FGF23 stymuluje wydzielanie PTH. Parathormon zwiększa wchłanianie Ca²⁺ w jelicie, a także resorpcję Ca²⁺ w kanalikach nerkowych i uwalnianie Ca2+ ze związków nieorganicznych zmagazynowanych w tkance kostnej, dzięki czemu stężenie jonów wapnia w osoczu krwi wzrasta, osiągając poziom fizjologiczny. Witamina D powoduje zwiększenie wchłaniania wapnia w jelicie i po przyłączeniu do swoich receptorów w błonach komórek przytarczyc zmniejsza syntezę i wydzielanie PTH. Ponadto FGF23 w połączeniu z białkiem Klotho hamuje powstawanie aktywnej formy witaminy D w nerkach. A zatem homeostazę wapnia w organizmie zapewnia funkcjonowanie dwóch wzajemnie ze sobą powiązanych osi regulacyjnych, których centralnym punktem jest PTH.

Należy dodać, że białko Klotho odgrywa istotną rolę jako supresor w powstawaniu i progresji nowotworów, o czym będzie mowa w innym rozdziale tego podręcznika, a także w procesach starzenia się organizmu i niedożywieniu.

Zalecane spożycie wapnia z dietą wynosi od 700–1000 mg/dobę dla dzieci i 1300 mg/dobę dla młodzieży do 1000–1200 mg/dobę dla osób dorosłych.

Fosfor

Fosfor (P), podobnie jak wapń, jest głównym makroelementem występującym w organizmie człowieka, a jego zawartość to ok. 1% całkowitej masy ciała. Występuje zarówno w postaci związków nieorganicznych upostaciowanych (fosforanów tworzących hydroksyapatyty w macierzy kostnej) i anionów fosforanów w płynach ciała (m.in. układy buforowe osocza krwi), jak i związków organicznych we wszystkich komórkach ciała. Hydroksyapatyty w kościach to 83% całego fosforu zawartego w organizmie człowieka, 14% to fosfor znajdujący się wewnątrz komórek w postaci związków organicznych, a tylko 1% to aniony fosforanowe znajdujące się w płynach ciała. W związkach organicznych fosfor występuje jako składnik nukleotydów, koenzymów, związków wysokoenergetycznych (np. ATP), fosfolipidów błon komórkowych i układów błonowych znajdujących się wewnątrz komórek (błon mitochondrialnych i siateczki endoplazmatycznej). Fosfor bierze udział we wszystkich szlakach metabolicznych, odgrywa więc, podobnie jak wapń, główną rolę w prawidłowym funkcjonowaniu organizmu. Utrzymanie fizjologicznej homeostazy fosforanowej, podobnie jak wapniowej, jest zatem kluczowe praktycznie dla wszystkich procesów życiowych.

Homeostaza fosforu, czyli przede wszystkim stabilny poziom jonów PO₄– w płynach pozakomórkowych, jest utrzymana za pośrednictwem tych samych osi regulacyjnych co homeostaza wapnia, a narządem odgrywającym rolę głównego regulatora w tym procesie są nerki. Pętla sprzężeń zwrotnych ujemnych między parathormonem wydzielanym przez przytarczyce, witaminą D₃ powstającą w wyniku konwersji nerkowej i czynnika wzrostu fibroblastów 23 pochodzącym z osteocytów utrzymuje homeostazę fosforu w organizmie człowieka. Parathormon i witamina D₃ powodują wzrost stężenia FGF23 i zwiększają jego łączenie się z białkiem Klotho, FGF23 zmniejsza syntezę i wydzielanie PTH oraz nerkową konwersję witaminy D, PTH stymuluje syntezę witaminy D₃, a witamina D3 redukuje sekrecję PTH, co ilustruje rycina 2.4.

Rycina 2.4. Oś regulacyjna i pętle sprzężeń zwrotnych utrzymujące homeostazę fosforu w organizmie.

Źródłem fosforu w 60–70% są składniki pokarmowe, w których ten pierwiastek występuje w związkach organicznych. W przewodzie pokarmowym jest on przekształcany za pośrednictwem enzymów do zdysocjowanych związków nieorganicznych (anionów fosforanowych jonów PO₄–), których 70% na drodze transportu aktywnego jest wchłaniane w jelicie cienkim. W jelicie możliwy jest również niezależny od jonów sodu transport bierny fosforu, w którym udział biorą białka złączy jonowo-metabolicznych, m.in. klaudyny. U osób, które mają prawidłowo funkcjonujące nerki, witamina D₃ pełni funkcję głównego regulatora zależnego od sodu transportera błonowego fosforu (NaPIIb), ale ograniczenie podaży pokarmowego fosforu jest najistotniejszym czynnikiem wpływającym, niezależnie od witaminy D₃, na jego wchłanianie w jelitach. Wchłanianie fosforu w jelitach zmniejszają m.in. fityniany zawarte w roślinach strączkowych i produktach zbożowych.

Resorpcja zwrotna fosforu zachodzi w proksymalnych kanalikach nerkowych, wyłącznie za pośrednictwem sodozależnych transporterów błonowych. Przy nawet niewielkich dysfunkcjach nerek tracą one zdolność usuwania nadmiaru fosforu. Wtedy włączane są mechanizmy obronne – wzrasta synteza FGF23 w osteocytach, kolejno następuje redukcja stężenia i zmniejszenie aktywności witaminy D₃ oraz wzrost wydzielania PTH, co w konsekwencji prowadzi do zmniejszenia absorpcji jelitowej fosforu. Zaburzenia wynikające ze zmienionego metabolizmu fosforu mogą istotnie wpłynąć na stopień mineralizacji tkanki kostnej, zmieniając jej gęstość i wytrzymałość oraz prowadząc do zmian patologicznych.

Częściej niż niedobory stwierdza się nadmierne spożycie fosforu z żywnością, która może zawierać znaczne ilości związków fosforowych. Ich źródłem w produktach spożywczych są fosforany dodawane podczas procesów technologicznych m.in. do serów topionych, wędlin, pieczywa cukierniczego czy napojów. Nadmierne spożycie tego pierwiastka z pokarmem przyczynia się do zahamowania syntezy kalcytriolu (witaminy D₃), co z kolei upośledza wchłanianie i wykorzystanie wapnia, a także zmniejsza wydalanie wapnia z moczem. Jednak najczęstszą przyczyną hiperfosfatemii jest niewydolność nerek. Długotrwała hiperfosfatemia może prowadzić do nadczynności przytarczyc, kalcyfikacji tkanek miękkich, m.in. ścian naczyń tętniczych oraz utraty masy kostnej.

Niedobory fosforu mogą występować u osób nadmiernie spożywających alkohol, stosujących leki zobojętniające nadmiar kwasu solnego w żołądku czy pacjentów żywionych pozajelitowo. Niedobory tego pierwiastka powodują istotne zaburzenia całego metabolizmu, m.in. z powodu istotnej redukcji syntezy związków wysokoenergetycznych i niedotlenienia tkanek, co w konsekwencji skutkuje osłabieniem mięśni, krzywicą u dzieci i osteomalacją u ludzi dorosłych, a także zwiększoną wrażliwością na infekcje. Łagodna hipofosfatemia może również występować jako częsta, bezobjawowa konsekwencja nadczynności przytarczyc.

Fosfor występuje powszechnie w żywności, zazwyczaj w tych samych produktach spożywczych co wapń. Największą jego ilość w przeciętnej racji pokarmowej dostarczają produkty zbożowe, mleczne oraz mięso i wędliny.

Zalecane spożycie fosforu z dietą wynosi od 460–600 mg/dobę dla dzieci i 1250 mg/dobę dla młodzieży do 700 mg/dobę dla osób dorosłych.

Magnez

Kolejnym makroskładnikiem organizmu człowieka biorącym udział w większości szlaków metabolicznych jest magnez (Mg). Około 60% magnezu znajdującego się w ludzkim ciele to związki nieorganiczne macierzy kostnej, 29% to magnez znajdujący się w mięśniach, 10% w innych narządach miękkich, a tylko 1% (postać zjonizowana) jest w przestrzeni wewnątrzkomórkowej. Zawartość magnezu jest zależna od wieku (najwięcej u dzieci, a u osób po 60. rż. zmniejsza się o 20–40%) i aktywności metabolicznej narządu, w jakim ten pierwiastek się znajduje. Największą zawartość magnezu mają narządy o największej aktywności metabolicznej – mózg, serce, mięśnie szkieletowe, wątroba, erytrocyty i nowotwory.

Magnez jest kofaktorem ponad 300 enzymów, dzięki czemu bierze udział m.in. w biosyntezie różnych białek, przemianach węglowodanów i lipidów, procesach termoregulacji, kurczliwości mięśni, przewodnictwie nerwowym, regulacji ciśnienia krwi oraz w homeostazie mineralnej kości. Jony magnezu są niezbędne w procesach naprawy DNA, a także stabilizacji i replikacji RNA.

Wchłanianie magnezu w postaci jonowej nastąpuje w jelicie czczym i krętym zarówno na drodze transportu biernego, opartego na zjawisku gradientu elektrochemicznego, jak i transportu aktywnego za pomocą białka nośnikowego TRPM6 (transient receptor potential melastatin) zlokalizowanego w błonach enterocytów. Magnez należy do pierwiastków, które wchłaniają się trudno, a ze spożytej w ciągu doby ilości tego pierwiastka wchłania się tylko ok. 30%. Niewchłonięty magnez jest wydalany z kałem. Jelitowa absorpcja jonów magnezu zależy przede wszystkim od czynników fizycznych i składu treści wypełniającej jelito. Wchłanianie tych jonów jest szybsze w środowisku o niższym pH, większej zawartości wody, po spożyciu pokarmów bogatych w białka zwierzęce i tłuszcze zawierające nienasycone kwasy tłuszczowe. Absorpcję jelitową jonów magnezu spowalnia alkalizacja środowiska, włókna pokarmowe, kwas fitynowy i szczawiowy, a także nadmiar wapnia, fosforany i alkohol. Magnez jest usuwany z organizmu przez nerki, które utrzymują prawidłowe stężenie jonów magnezu w przestrzeni zewnątrzkomórkowej. Jony magnezowe są resorbowane zwrotnie w ramieniu zstępującym pętli Henlego nefronów (90%) i w niewielkiej ilości (10%) w kanaliku dystalnym nefronu. Utrzymanie homeostazy magnezu w organizmie zależy od równowagi między wchłanianiem w jelitach, stężeniem jonów magnezu w komórkach i magazynowaniem w macierzy kostnej a wydalaniem przez nerki.

Niedobory magnezu przyczyniają się do zmiany funkcjonowania układu nerwowego i mięśni szkieletowych, układu sercowo-naczyniowego, a także przyczyniają się do zwiększenia ryzyka rozwoju insulinooporności i zmiany funkcji wydzielniczych przytarczyc. Poważne niedobory magnezu prowadzą do ogólnego osłabienia organizmu, braku apetytu, nudności, wymiotów, senności, apatii i depresji. Nadmierna podaż magnezu może nastąpić przy spożywaniu zbyt dużej ilości suplementów diety i produktów wzbogacanych w ten składnik, powodując biegunki, odwodnienie, alkalozę, hipokaliemię, trudności w oddychaniu, zaburzenia funkcji mięśnia sercowego, osłabienie mięśniowe, a także zaburzenia snu i dezorientację.

Znaczne ilości magnezu zawierają produkty zbożowe, rośliny strączkowe, orzechy, czekolada oraz sery podpuszczkowe, ryby, ziemniaki, banany, niektóre warzywa, szczególnie warzywa zielone oraz niektóre wody mineralne i pitne. Absorpcję magnezu ze składników pokarmowych zmniejsza obecność w żywności fitynianów i fosforanów, natomiast zwiększa fermentacja rozpuszczalnych frakcji błonnika pokarmowego.

Zalecane spożycie magnezu z dietą wynosi od 80–130 mg/dobę dla dzieci i 240–410 mg/dobę dla młodzieży do 310–420 mg/dobę dla osób dorosłych.

Żelazo

Żelazo (Fe) jest mikroskładnikiem, odgrywa istotną rolę w transporcie tlenu w organizmie, oddychaniu komórkowym, proliferacji komórek, syntezie DNA i wielu procesach katabolicznych. Wchodzi w skład hemoglobiny, mioglobiny, cytochromów i wielu innych enzymów. Z tego względu jego poziom w organizmie musi być bardzo precyzyjnie regulowany, a ponieważ nie ma możliwości usuwania tego pierwiastka z organizmu, regulacja sprowadza się do sterowania jego wchłanianiem i magazynowaniem w komórkach.

W produktach spożywczych żelazo występuje w dwóch postaciach: hemowej (mięso i jego przetwory) i niehemowej, jonowej (produkty roślinne). Przyswajalność żelaza hemowego wynosi od 25 do 50%, natomiast niehemowego od 1 do 10%. Na efektywność wchłaniania żelaza niehemowego mogą niekorzystnie wpływać inne składniki odżywcze zawarte w produktach spożywczych, takie jak białko roślinne, fityniany, polifenole oraz niektóre składniki mineralne (np. wapń czy cynk). Korzystny wpływ na wchłanianie żelaza niehemowego ma obecność w posiłku mięsa i witaminy C.

Jony żelaza w żywności występują przede wszystkim jako jony dwuwartościowe (Fe²⁺), a absorpcja żelaza zachodząca w dwunastnicy wymaga dwukrotnej zmiany stopnia utlenienia. W enterocytach dwunastnicy szczytowa (apikalna), skierowana do jej światła błona za pośrednictwem enzymu DCYTB (dwunastniczego cytochromu b) redukuje Fe³⁺ do Fe²⁺. Za pośrednictwem kolejnego białka DMT1 (transportera metali dwuwartościowych 1) jony Fe²⁺ są transportowane do cytoplazmy tych komórek, gdzie tworzą stabilny kompleks z białkiem nośnikowym ferrytyną. W przeciwległej, podstawnej (bazolateralnej) kontaktującej się z naczyniami krwionośnymi błonie enterocytu, za pośrednictwem kolejnego białka enzymatycznego ferroportyny działającej w kompleksie z miedziozależną hefajstyną, jony Fe²⁺ są ponownie utleniane do Fe³⁺ i jako takie już w osoczu krwi tworzą stabilny kompleks z głównym białkiem transportującym żelazo w organizmie – transferryną. Niezwykle istotne w absorpcji żelaza jest ograniczenie wchłaniania nadmiernych jego ilości, co jest szczególnie ważne ze względu na z jednej strony brak fizjologicznego szlaku jego wydalania z organizmu, a z drugiej – znaczną toksyczność jego jonów wynikającą z łatwego ich uczestniczenia w reakcji Fentona. To właśnie produkty reakcji Fentona, jakimi są wolne rodniki hydroksylowe, są główną przyczyną stresu oksydacyjnego, który uszkadza komórki różnych narządów.

Wszystkie jądrzaste komórki ciała mają receptory transferryny (TfR1) o wysokim powinowactwie do jonów żelaza Fe³⁺. Związanie transferryny połączonej z Fe3+ z jej receptorem uruchamia mechanizmy endocytozy tych jonów przez komórki docelowe (erytroblasty w szpiku kostnym, komórki mięśni, śledziony, wątroby). Trójwartościowe jony żelaza, które wchodzą do wspomnianych wyżej komórek, są redukowane do jonów Fe²⁺ przez reduktazę żelazową, jaką jest białko STEAP3, a następnie wiązane z ferrytyną, z którą tworzą stabilny kompleks, pod postacią którego jony Fe²⁺ są magazynowane w komórkach tych narządów.

Głównym odbiorcą jonów żelaza w organizmie jest szpik kostny, a drugim ważnym organem odpowiedzialnym za magazynowanie i homeostazę żelaza jest wątroba. Kluczowym białkiem odpowiedzialnym za regulację metabolizmu i magazynowania żelaza w organizmie jest hepcydyna. Hepcydyna aktualnie jest uważana za hormon regulujący poziom żelaza w różnych narządach, a regulacja ta jest oparta na mechanizmie sprzężeń zwrotnych. Synteza i wydzielanie hepcydyny są z kolei kontrolowane przez takie czynniki, jak poziom żelaza w organizmie, stany zapalne, infekcje, anemie i aktywność erytropoetyczną szpiku kostnego. Hepcydyna kontroluje uwalnianie jonów Fe³⁺ nie tylko z enterocytów dwunastnicy, lecz także z makrofagów, jest więc głównym regulatorem homeostazy ogólnoustrojowej tego mikroelementu. Należy dodać, że homeostaza zawartości żelaza w organizmie oparta jest na swoistym recyklingu tego pierwiastka, ponieważ aż ok. 80% żelaza niezbędnego do erytropoezy pochodzi z makrofagów, a głównym miejscem tego recyklingu jest śledziona. W erytroblastach i erytrocytach zawarte jest 70% żelaza zgromadzonego w organizmie, a ponowne wykorzystanie żelaza zawartego w cząsteczkach hemu następuje w makrofagach i jest możliwe dzięki aktywności oksydazy hemowej. W wyniku recyrkulacji żelaza hemowego przez makrofagi w ciągu doby do krwi uwalniane jest dziesięciokrotnie więcej żelaza, niż wynosi dobowa absorpcja tego pierwiastka w dwunastnicy.

Obok regulacji ogólnoustrojowej homeostazy żelaza bardzo istotna jest jej regulacja w komórkach. Nie tylko wydzielanie hepcydyny, lecz także stężenie i aktywność ferrytyny, ferroportyny i DMT1 jest pod kontrolą stężenia żelaza w komórkach, a mechanizmem, który w tym pośredniczy, jest posttranskrypcyjny komórkowy system regulacyjny IPR/IRE, czyli mechanizm molekularny regulujący translację i stabilność mRNA. Elementami tego mechanizmu są sekwencje RNA reagujące na jony żelaza (IRE) oraz dwa białka cytoplazmatyczne kontrolujące w komórkach homeostazę żelaza (IPR1 i IPR2) (ryc. 2.5).

Rycina 2.5. Schemat homeostazy i metabolizmu żelaza w organizmie.

Niedobory żelaza u ludzi występują często i są na ogół spowodowane niską zawartością przyswajalnych form tego pierwiastka w pożywieniu lub zaburzeniami w procesie jego wchłaniania. Dodatkowo znaczny niedobór żelaza może być spowodowany krwawieniami, przewlekłymi stanami zapalnymi, infekcjami, chorobami nowotworowymi, a także wrodzonym lub nabytym niedoborem transferryny. Niedobór żelaza prowadzi do niedokrwistości mikrocytarnej lub niedobarwliwej, której objawami jest bladość śluzówek i spojówek, „zajady” w kącikach ust, szorstkość skóry, łamliwość włosów i paznokci, zmniejszenie sprawności fizycznej i zdolności koncentracji, zwiększone ryzyko infekcji, zaburzenia pamięci, zmniejszenie lub zaburzenia rytmu pracy serca. Anemia w I i II trymestrze ciąży zwiększa ryzyko porodu przedwczesnego lub urodzenia dziecka z niską urodzeniową masą ciała.

Zatrucie żelazem związane z przedawkowaniem preparatów farmaceutycznych prowadzi do nudności, biegunki, wymiotów i zaburzeń ze strony układu sercowo-naczyniowego oraz centralnego układu nerwowego, nerek i wątroby. Znaczne spożycie żelaza z preparatów prowadzić może także do zwiększonego wytwarzania wolnych rodników, a w konsekwencji do zwiększonego ryzyka powstania nowotworów i choroby wieńcowej. Nagromadzenie jonów żelaza w komórkach jest czynnikiem ryzyka powstania i rozwoju nowotworów. Dotyczy to szczególnie nowotworów płuc i piersi. Znacznie zwiększone spożycie żelaza przyczynia się również do zmniejszenia wchłaniania cynku i miedzi.

Dużą zawartością żelaza hemowego charakteryzują się podroby, mięso, szczególnie czerwone, i jego przetwory. Znaczne ilości żelaza niehemowego są w zielonych warzywach liściastych, nasionach roślin strączkowych, a także w żółtkach jaj i nieprzetworzonych produktach zbożowych.

Zalecane spożycie żelaza z dietą wynosi od 7–10 mg/dobę dla dzieci i 10–15 mg/dobę dla młodzieży do 10 mg/dobę dla mężczyzn i kobiet po 50. rż. i 18 mg/dobę dla kobiet między 19. a 50. rż.

Cynk

Cynk (Zn) jest kofaktorem ok. 3000 enzymów, głównie metaloprotein, w tym hydrolaz, transferaz, oksydoreduktaz, ligaz, izomeraz i innych. Białka, w których stałym składnikiem jest cynk, stanowią 10% wszystkich białek organizmu i, co bardzo istotne, białka te są związkami o charakterze regulacyjnym. Z tego powodu cynk jest obok żelaza drugim najbardziej rozpowszechnionym w organizmie mikroskładnikiem. Występuje we wszystkich komórkach, biorąc udział w stabilizacji ich błon, w tym kanałów jonowych, jak również bierze udział w metabolizmie białek, tłuszczów i węglowodanów, w tym także metabolizmie energetycznym. Jest strukturalnym składnikiem kwasów nukleinowych i transkrypcyjnych czynników jądrowych, tworzy tzw. palce cynkowe w białkach regulatorowych, wchodzi w skład wielu hormonów (m.in. prolaktyny i hormonu wzrostu). Cynk jest niezbędny do wzrostu kości i utrzymania odpowiedniej masy kostnej, przekazywania impulsów nerwowych, procesów uczenia się i pamięci, a także prawidłowych funkcji immunologicznych i skurczu mięśni. Bierze udział w prawidłowym funkcjonowaniu gruczołów płciowych, metabolizmie alkoholu i witaminy A, a także funkcjach egzokrynnych trzustki i homeostazie żelaza, pośrednio m.in. regulując wydzielanie hepcydyny i bezpośrednio regulując absorpcję jonów żelaza w dwunastnicy.

Regulacja homeostazy i metabolizm cynku opiera się na zwiększeniu absorpcji przy niedoborze i zwiększeniu usuwania przy nadmiernej podaży. Jak już zaznaczono wcześniej, cynk występuje we wszystkich narządach i komórkach, ale najwięcej jest go w mięśniach, kościach i wątrobie. Zawartość cynku, ze względu na jego istotny udział w całym metabolizmie organizmu, musi być utrzymywana na stałym poziomie, i to zarówno w płynach ciała, jak i w poszczególnych komórkach. Cynk jest absorbowany ze źródeł pokarmowych i niepokarmowych (sok trzustkowy) w jelicie czczym, a jego nadmiar jest usuwany głównie z kałem. Tylko niewielka stosunkowo ilość cynku jest usuwana z moczem, potem i nasieniem. Przy niedoborze cynku lub ograniczonej jego podaży wydalanie z kałem tego mikroskładnika zmniejsza się przy równolegle wzrastającej absorpcji. Przy nadmiarze wzrasta wydalanie z kałem, a absorpcja się nie zmienia. To pozwala utrzymać poziom cynku w płynach ciała i tkankach na stałym poziomie.

Absorpcja cynku do enterocytów jelita czczego zachodzi za pomocą białek transportowych należących do dwóch rodzin: białek ZIP, które przenoszą cynk z przestrzeni zewnątrzkomórkowej do cytoplazmy komórek, i białek ZnT, które eksportują cynk z wnętrza komórek do przestrzeni zewnątrzkomórkowej. U człowieka występuje 14 białek z rodziny ZIP i 10 z rodziny ZnT, a poszczególne izoformy są specyficzne narządowo. Białka ZIP są odpowiedzialne za wzrost poziomu cynku w cytoplazmie komórek, natomiast białka ZnT – za obniżenie tego poziomu. Należy dodać, że przy niedoborach cynku może on być odzyskiwany z formy zmagazynowanej w komórkach, ale dotyczy to tylko komórek trzech narządów: wątroby, szpiku kostnego i gonad męskich. Z błoną szczytową entorocytów związane jest białko ZIP4, które przeprowadza jony Zn²⁺ ze światła jelita do cytoplazmy, a kolejne białko ZnT1, znajdujące się w błonie podstawnej enterocytów, przenosi Zn²⁺ do osocza krwi. Enterocyty, podobnie jak komórki innych narządów, również gromadzą jony cynku związane z białkami metalotioneinami. W osoczu jony cynku wiążą się z albuminami lub pozostają w formie niezwiązanej, w postaci jonów dwuwartościowych. W komórkach docelowych jony cynku są wychwytywane przez określone izoformy białek ZIP i przenoszone do wnętrza tych komórek, gdzie wiążą się z białkami cytoplazmatycznymi – metalotioneinami.

W komórkach egzokrynnych trzustki białko ZIP5 wychwytuje Zn²⁺ z osocza i przenosi do cytoplazmy tych komórek, gdzie za pośrednictwem białka ZnT2 jony cynku są wbudowywane do granul zymogenu. W tej postaci, jako jeden ze składników soku trzustkowego, Zn²⁺ są wydzielane do światła dwunastnicy i mogą być ponownie absorbowane w kolejnym odcinku jelita cienkiego, dlatego, jak się obecnie uważa, źródłem cynku dla organizmu człowieka jest również wydzielina jego własnej trzustki.

Wchłanianie cynku zwiększa obecność białka zwierzęcego, natomiast zmniejsza kwas szczawiowy i szczawiany, niektóre składniki błonnika pokarmowego, alkohol, niehemowe żelazo i miedź, fityniany, a także jony wapnia. Produkty bogate w cynk to mięso, wędliny, ryby, wątroba, sery podpuszczkowe, pełnoziarniste produkty zbożowe, kasza gryczana, orzechy, pestki, jaja i rośliny strączkowe.

Niedobory cynku u osób dorosłych mogą prowadzić do występowania zmian skórnych, wypadania włosów, gorszego gojenia się ran, zaburzeń odczuwania zapachu i smaku, atrofii grasicy i węzłów chłonnych, a także tzw. kurzej ślepoty. Zbyt małe spożycie cynku wiąże się także z obniżeniem odporności, zahamowaniem wzrostu i opóźnionym dojrzewaniem płciowym. Może też przyczyniać się do rozwoju cukrzycy typu 2, osteoporozy, bezpłodności i schorzeń reumatycznych, wtórnej niedoczynności tarczycy i zmian w funkcjach poznawczych. Długotrwałe przyjmowanie dużych dawek cynku pochodzących z suplementów diety prowadzić może także do niekorzystnych zmian w funkcjach układu immunologicznego i zmian w stanie odżywienia miedzią i żelazem, jak również obniżenia stężenia lipoprotein frakcji HDL cholesterolu w osoczu krwi. Ostre objawy zatrucia cynkiem prowadzą do utraty apetytu, nudności, biegunek, bólu głowy i żołądka.

Zalecane spożycie cynku z dietą wynosi od 3–5 mg/dobę dla dzieci i 8–11 mg/dobę dla młodzieży do 8 mg/dobę dla kobiet i 11 mg/dobę dla kobiet.

Miedź

Miedź (Cu) jest kolejnym niezbędnym mikroelementem, tzw. pierwiastkiem śladowym, kofaktorem wielu enzymów biorących udział w oddychaniu komórkowym, utleniania żelaza, tworzeniu pigmentów, biosyntezie neuroprzekaźników, obronie przeciwutleniającej i syntezie białek połączeń między komórkami. Miedź bierze także udział w metabolizmie żelaza, syntezie hemu i melaniny oraz w tworzeniu wiązań krzyżowych w kolagenie i elastynie i w utrzymaniu struktury keratyny. Nadmiar tego pierwiastka w organizmie jest toksyczny dla komórek, gdyż przyczynia się do powstawania dużych ilości wolnych rodników, głównie w wyniku reakcji Fentona. Aby nie dopuścić do uszkodzeń komórek, zostały wykształcone precyzyjne mechanizmy kontrolujące transport i metabolizm miedzi zarówno na poziomie komórkowym, jak i w obrębie całego organizmu.

W produktach spożywczych miedź występuje w postaci utlenienia na II stopniu Cu²⁺, jednak aby mogła być wchłonięta, musi być zredukowana do formy Cu⁺. Dokonuje się to za pośrednictwem dwóch białek transbłonowych należących do metyloreduktaz DCYTB (duodenal cytochrome b) i STEAP (six transmembrane epithelial antigen of prostate), obecnych w błonach komórek wewnętrznej warstwy ściany dwunastnicy. Z enterocytów dwunastnicy zredukowana forma miedzi jest transportowana do naczyń krwionośnych przez kolejne białko transbłonowe – CTR1 (copper transporter 1), a w uwalnianiu jonów miedzi do krwiobiegu odpowiedzialne jest białko enzymatyczne ATP7A (ATPase 7A).

W transport tego pierwiastka w komórce zaangażowane są białka należące do trzech grup. Jedną z nich są transbłonowe białka odpowiedzialne za pobranie jonów miedzi przez komórkę i ich transport przez błonę komórkową do cytoplazmy. Do tej grupy zalicza się wspomniane już wcześniej białko CTR1 oraz DMT1 (divalent metal transporter 1). Kolejną grupą są białka metalochaperony, czyli białka wiążące jony miedzi w cytoplazmie komórek i przenoszące je do organelli komórkowych. Główną funkcją metalochaperonów jest dostarczenie jonów miedzi do odpowiednich enzymów w komórce. Trzecią grupą białek odpowiedzialnych za homeostazę i metabolizm miedzi w komórce są białka enzymatyczne należące do grupy ATPaz. Białka te, a szczególnie białko ATP7A, odpowiadają za utrzymanie właściwego stężenia jonów miedzi w komórce, pośrednicząc w jej aktywnym usuwaniu z komórki i/lub przyłączaniu tych jonów do białek enzymatycznych. Zaburzenia w funkcjonowaniu różnych wymienionych powyżej białek lub zmiany w ekspresji kodujących je genów powodują naruszenie homeostazy miedzi w organizmie, co w konsekwencji prowadzi do rozwoju wielu zespołów chorobowych, m.in. choroby Wilsona.

Wątroba odgrywa kluczową rolę w metabolizmie miedzi, między innymi przez regulację wydalania tego mikroskładnika z żółcią, a także gromadzenie jonów miedzi związanych z białkami enzymatycznymi. W wątrobie zachodzi synteza ceruloplazminy, głównego białka tworzącego kompleksy z jonami miedzi, będącego głównym ich transporterem w osoczu krwi. Kompleks ten stanowi 65–70% puli miedzi znajdującej się w osoczu krwi. Nadmiar jonów miedzi jest usuwany do kanalików żółciowych, a proces ten zależy od ATPazy 7B (ATP7B), tak więc główną drogą usuwania nadmiaru jonów miedzi z organizmu są przewody żółciowe. Tylko 2% nadmiaru jonów miedzi jest wydalane z moczem.

U ludzi niedobory miedzi występują rzadko, choć mogą towarzyszyć znacznej suplementacji żelazem i cynkiem z dietą, jednak coraz częściej naukowcy podkreślają fakt, że niedobory miedzi w organizmie różnych populacji pojawiają się coraz częściej. Niedobory miedzi mogą prowadzić do nieprawidłowości w tkance łącznej, układzie kostnym, anemii związanej z wadliwym wykorzystaniem żelaza i specyficznych zaburzeń centralnego układu nerwowego. Dodatkowo jej niedoborom w organizmie towarzyszy obniżenie stężenia hemoglobiny, stąd często są one mylone z niedoborami żelaza. Mogą one sprzyjać także wzrostowi stężenia cholesterolu we krwi i zaburzeniom metabolizmu glukozy.

Znaczne nadmiary miedzi u ludzi występują rzadko i mogą być związane ze spożyciem wody i napojów o dużej zawartości miedzi pochodzącej z naczyń, w których je przechowywano. Objawami nadmiernego spożycia miedzi są: biegunka, bóle brzucha, nudności, wymioty i metaliczny posmak w ustach. Nadmierne ilości miedzi gromadzone są w wątrobie, mózgu i rogówce oka, czego skutkiem jest uszkodzenie tych narządów. Możliwy wpływ znacznego spożycia miedzi na rozwój nowotworów, choroby niedokrwiennej serca i zmian neurologicznych nie jest jeszcze udokumentowany i wymaga dalszych badań.

Wchłanianie miedzi zwiększa się przy jej niedoborach w organizmie, zależy także od obecności konkurencyjnych jonów metali: wapnia, żelaza i cynku. Podobnie przyswajanie miedzi utrudnia obecność w treści pokarmowej dwunastnicy fruktozy, sacharozy, siarczków, fitynianów i kwasu askorbinowego. Metalotioneina syntetyzowana w wątrobie wiąże w błonie śluzowej jelita jony miedzi, utrudniając ich wchłanianie, natomiast wchłanianie jonów miedzi poprawia obecność w żywności produktów zwierzęcych bogatych w białko.

Produktami zawierającymi znaczne ilości miedzi są zarodki i otręby pszenne, płatki owsiane, podroby (szczególnie wątroba), orzechy, kakao, nasiona słonecznika. Główne źródła pokarmowe miedzi to produkty zbożowe, ziemniaki, warzywa oraz mięso i jego przetwory.

Zalecane spożycie miedzi z dietą wynosi od 0,3–0,7 mg/dobę dla dzieci i 0,7–0,9 mg/dobę dla młodzieży do 0,9 mg/dobę dla osób dorosłych.

Selen

Biologiczna funkcja selenu (Se) jako mikroskładnika związana jest z selenoproteinami, białkami kodowanymi u człowieka przez aż 25 genów. Jako składnik selenoprotein selen bierze udział zarówno w przemianach biochemicznych jako składnik o aktywności antyoksydacyjnej, jak i katabolicznej. Metabolizm selenu należy rozpatrywać na poziomie całego organizmu, a także jego pojedynczych komórek. Selen jest składnikiem nie tylko wielu białek (selenoprotein), lecz także trzech szeroko rozpowszechnionych w organizmie aminokwasów – selenometioniny, selenocysteiny i Se-metyloselenocysteiny, które w licznych przemianach zastępują swoje odpowiedniki niemające selenu w swojej budowie. Selenometionina jest białkiem magazynującym selen w komórkach różnych narządów, jest też głównym źródłem pokarmowym tego pierwiastka. Wypiera ona metioninę z różnych białek, np. albumin, a także łatwo przekształca się w selenocysteinę. Selenocysteina odgrywa kluczową rolę w syntezie nukleotydów i DNA, zmiataniu wolnych rodników hydroksylowych, redukcji utlenionych białek, w tym białek błon komórkowych, a także metabolizmie hormonów tarczycy. Jest też białkiem zaangażowanym w transport i magazynowanie w komórkach selenu.

Selenoproteinami są m.in. peroksydazy glutationowe, dejodynazy trijodotyroniny, a także selenoproteina H (występująca w łożysku), selenoproteina P (występująca w przestrzeniach pozakomórkowych), selenoproteina S (występująca w warstwie ziarnistej pęcherzyka jajnikowego) i selenoproteina V (występująca w gonadach męskich). Najważniejszą funkcją selenoprotein jest ochrona komórek przed stresem oksydacyjnym wywołanym nadmiarem wolnych rodników.

Selen w przyrodzie występuje w dwóch formach – organicznej i nieorganicznej, przy czym obie formy są przyswajalne przez organizm człowieka i metabolizowane do selenoprotein. W żywności selen występuje przede wszystkim w formie organicznej, głównie w postaci selenometioniny i w znacznie mniejszych ilościach – selenocysteiny. W postaci nieorganicznej (selenin i selenianów) w produktach spożywczych występuje bardzo rzadko, a jeżeli już, to w niewielkich ilościach. Wielkość pokarmowej podaży selenu zależy przede wszystkim od jego zawartości w glebie, skąd jest pobierany przez rośliny. Dlatego społeczność zamieszkująca tereny obejmujące glebę ubogą w selen (np. niektóre prowincje Chin, Korea, Nowa Zelandia) mają obniżoną odporność, cierpią na zaburzenia funkcji rozrodczych i chorują na nowotwory. Zbyt niski poziom selenu w organizmie jest bowiem jedną z przyczyn raka jajnika oraz nowotworów szyjki i endometrium macicy, a także jelita grubego, prostaty i płuc. Niedobory selenu wiążą się z chorobami tarczycy, schorzeniami układu krążenia, ostrym zapaleniem trzustki, fenyloketonurią, mukowiscydozą, reumatoidalnym zapaleniem stawów, retinopatią, niewydolnością nerek oraz schorzeniami immunologicznymi i psychicznymi, m.in. depresją.

Z drugiej strony nadmiar selenu jest również silnie toksyczny, ponieważ jego prooksydacyjne właściwości przy zwiększonym stężeniu tego pierwiastka w organizmie powodują uszkodzenia DNA i systemu naprawczego tego kwasu nukleinowego, a więc mają działanie genotoksyczne i kancerogenne. Znaczne oraz długotrwałe spożycie selenu może powodować łamliwość i utratę paznokci, zmiany skórne, wypadanie włosów oraz depresję, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, nadmierne pocenie się i zaburzenia ze strony układu nerwowego, w tym nerwowość i niestabilność emocjonalną.

Fizjologiczne stężenie selenu w organizmie ma z kolei działanie przeciwnowotworowe, a spowodowana jego działaniem zmniejszona synteza nadtlenków wodoru i nadtlenków lipidowych ogranicza ryzyko promocji procesu nowotworowego. Znane jest również profilaktyczne działania selenu w intoksykacjach metalami ciężkimi (kadmem, ołowiem, arsenem, rtęcią i talem) przez tworzenie z nimi nieaktywnych i nietoksycznych kompleksów.

Głównym produktem metabolizmu selenu w organizmie są selenoproteiny i selenometionina tworzące pulę tego pierwiastka, a także odpowiedzialne za wszystkie jego funkcje. Formy organiczne i nieorganiczne selenu są przyswajalne w równym stopniu, natomiast metabolizm obu form selenu zależy od ich budowy chemicznej. Formy nieorganiczne są redukowane przez glutation do selenowodorku (H₂Se), który tworzy pulę selenu. Ten sam metabolit jest tworzony z białek zawierających selen, ale też ten sam związek w procesie metylacji jest przekształcany do selenoprotein lub aminokwasów zawierających selen – selenometioniny i selenocysteiny. A zatem szlak metylacji selenu jest równocześnie szlakiem jego detoksykacji. Metabolity selenu są wydalane z moczem i w niewielkiej ilości w wydychanym powietrzu.

Przyswajalność selenu z produktów pochodzenia roślinnego jest dość dobra, natomiast jest mniejsza z niektórych ryb (np. tuńczyka). Przy niedoborach tego pierwiastka w organizmie jego wchłanianie się zwiększa. Czynniki ułatwiające przyswajanie selenu z pożywienia to m.in. białko i aminokwasy, w tym głównie metionina i cysteina, a także witaminy A, E i C oraz inne związki antyoksydacyjne. Wchłanianie selenu zmniejszają natomiast metale ciężkie, a także duża zawartość siarki w produktach spożywczych. Pokarmowy selen pochodzi głównie z mięsa i jego przetworów, przede wszystkim wędlin, a także produktów zbożowych, mleka i jego przetworów oraz jaj i ryb. Jego zawartość w produktach spożywczych zależy od gatunku rośliny, sposobu karmienia zwierząt oraz obróbki technologicznej. Większe ilości selenu zawierają nasiona roślin strączkowych.

Zalecane spożycie selenu z dietą wynosi od 20–30 µg/dobę dla dzieci i 40–55 µg/dobę dla młodzieży do 55 µg/dobę dla osób dorosłych.

Mangan

Znaczenie manganu (Mn) w organizmie jako niezbędnego do życia mikroskładnika to przede wszystkim jego funkcje jako kofaktora bardzo wielu enzymów, natomiast nawet niewielki jego nadmiar jest silnie toksyczny, szczególnie w stosunku do ośrodkowego układu nerwowego. A zatem zawartość manganu w płynach ciała i tkankach musi być precyzyjnie kontrolowana. Organizmy ssaków, w tym organizm człowieka, wykształciły liczne układy regulacyjne i transportowe utrzymujące homeostazę manganu.

Jak wspomniano, mangan jest mikroskładnikiem, którego śladowe ilości są niezbędne do prawidłowego funkcjonowania enzymów biorących udział w metabolizmie białek, glukozy, syntezie kwasów tłuszczowych i cholesterolu, jak też enzymów utrzymujących równowagę oksydoredukcyjną organizmu, w tym karboksylazy pirogronianowej, syntetazy glutaminowej, fosfatazy zasadowej i mitochondrialnej dysmutazy ponadtlenkowej. Odgrywa także istotną rolę w tworzeniu tkanki kostnej i łącznej, a niedobór tego pierwiastka prowadzi do wielu deformacji w rozwoju płodu.

Najistotniejsze dla utrzymania homeostazy manganu w organizmie są procesy jego wchłaniania zarówno w jelicie (ze składników pokarmowych), jak i w układzie oddechowym i komórkach nabłonka węchowego (ze związków zawartych w powietrzu). Molekularne mechanizmy procesów wchłaniania i wydalania tego mikroskładnika nie są jeszcze do końca poznane, ale udowodniono już, że białka, które wiążą i transportują jony manganu w komórkach i osoczu krwi, są to białka, które równocześnie wiążą i transportują jony żelaza, a częściowo też cynku. Nadmiar i niedomiar żelaza w organizmie ma więc istotny wpływ na homeostazę manganu. Nadmierna podaż żelaza, podobnie jak wapnia i fluoru, zmniejsza wchłanianie manganu. Przyswajanie manganu przez organizm może być ograniczone również przez nadmierne spożycie potasu i magnezu oraz białka i alkoholu. Stany zapalne, które są w organizmie, również mają wpływ na wchłanianie tego mikroskładnika.

Wchłanianie manganu, jak już wspomniano powyżej, zachodzi w jelicie cienkim za pośrednictwem zarówno ułatwionej dyfuzji, jak i transportu aktywnego za pośrednictwem białka transportowego DMT1 (transporter jonów dwuwartościowych 1). W błonie szczytowej komórek enterocytów jelita cienkiego jony manganu łączą się z białkiem DMT1, a w cytoplazmie tych komórek – z ferroportyną. W tej postaci przemieszczają się do błony podstawnej enterocytów i tu, po związaniu z białkiem ZIP14, przekazywane są do osocza krwi. W osoczu dwuwartościowe jony Mn2+ są wiązane przez α-makroglobulinę, a następnie po utlenieniu do jonów trójwartościowych Mn³⁺, przez transferrynę i w tej postaci transportowane do wszystkich narządów. Należy dodać, że jony manganu na drugim stopniu utlenienia są trzykrotnie bardziej toksyczne niż na trzecim stopniu utlenienia. Część jonów manganu występuje w osoczu krwi w postaci jonów niezwiązanych Mn²⁺ i Mn³⁺. 

Absorpcja jonów manganu następuje również w pęcherzykach płuc i nabłonku dróg oddechowych. W tym przypadku transport do wnętrza komórek odbywa się za pośrednictwem tego samego białka DMT1 co w enterocytach. W układzie oddechowym jest jeszcze jeden mechanizm transportu jonów manganu do osocza krwi. Dokonuje się to za pośrednictwem kanałów wapniowych. W osoczu jony manganu są przenoszone w krążeniu ogólnym do narządów w postaci związanej z transferryną. Z kolei do komórek narządów mangan jest przenoszony przez białka ZIP8 (płuca, gonady, nerki) lub ZIP14 (wątroba, trzustka, serce, dwunastnica). Z komórek narządów mangan jest uwalniany do krwi za pośrednictwem dwóch specyficznych białek transportujących: ferroportyny i białka SLC30A10 (solute carrier family 30 member 10), a magazynem tego pierwiastka jest wątroba, która odgrywa główną rolę w regulacji jego wchłaniania i wydalania. Z hepatocytów mangan jest wydalany do przewodów żółciowych i z żółcią do światła dwunastnicy. Mangan jest wydalany z organizmu głównie z kałem, a tylko niewielka część z moczem oraz potem i mlekiem. Związki organiczne manganu wydalane są w takim samym stopniu zarówno z moczem, jak i z kałem.

Absorpcja manganu ma miejsce również w nabłonku węchowym, skąd jest on przekazywany przez kanały wapniowe i przenoszony bezpośrednio do mózgu przez barierę krew–mózg. W ośrodkowym układzie nerwowym mangan kumuluje się głównie w neuronach dopaminergicznych i częściowo cholinergicznych, co przekłada się na określone działanie neurotoksyczne tego pierwiastka (ryc. 2.6).

Rycina 2.6. Schemat wchłaniania, transportu i przemian manganu w organizmie.

Niedobory manganu u ludzi zdarzają się bardzo rzadko. Zmniejszone spożycie manganu może przyczyniać się do zaburzeń metabolizmu węglowodanów, przede wszystkim glukozy oraz lipidów, a także zwiększonej resorpcji kości i rozwoju osteoporozy i zmian w funkcjonowaniu ośrodkowego układu nerwowego. Niedobór manganu przyczynia się także do opóźnienia rozwoju fizycznego i obniżenia wskaźników płodności. U człowieka biodostępność manganu z produktów żywnościowych wynosi tylko 3–5%. Wchłanianie manganu może zmniejszać duże spożycie wapnia, fosforu, żelaza, fitynianów i błonnika pokarmowego. Większych ilości manganu dostarcza dieta bogata w produkty zbożowe z pełnego ziarna, rośliny strączkowe oraz niektóre warzywa. Głównym pokarmowym źródłem manganu są produkty zbożowe, ziemniaki, herbata, kawa, warzywa i owoce oraz orzechy. Zwiększone spożycie manganu z produktami spożywczymi jest mało prawdopodobne, ale wzrost podaży z suplementami diety lub wodą może powodować bóle mięśni, zmęczenie, drżenie, problemy z pamięcią i osłabienie refleksu.

Zalecane spożycie manganu z dietą wynosi od 1,2–1,5 mg/dobę dla dzieci i 1,6–2,2 mg/dobę dla młodzieży do 1,8–2,3 mg/dobę dla osób dorosłych.

Nadmiar manganu w organizmie może powodować zaburzenia w metabolizmie innych pierwiastków i ogranicza ich przyswajanie. Szczególnie dotyczy to żelaza, miedzi i fluoru. Związki manganu są truciznami protoplazmatycznymi, a więc powodują denaturację białek, szczególnie enzymatycznych. Przewlekłe narażenia na kontakt ze związkami manganu powodują obniżenie stężenia dopaminy w zwojach podstawy mózgu, co ma zasadniczy wpływ na zmiany biosyntezy amin katecholowych. Udowodniono w wielu badaniach, że nadmiar manganu w organizmie wynikający szczególnie z narażenia na kontakt wziewny jest przyczyną schorzeń neurodegeneracyjnych, w tym choroby Alzheimera. Związki manganu w postaci pyłów lub dymów prowadzą do tzw. manganowego zapalenia płuc i powodują uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego. Spożycie nadmiaru manganu, np. w postaci suplementów diety, może spowodować utlenienie witaminy B₁ i w konsekwencji szybkie obniżenie jej poziomu w organizmie. Należy dodać, że nadmiar manganu sprzyja masywnemu wytwarzaniu wolnych rodników, hamując równocześnie aktywność enzymów antyoksydacyjnych.

Zachwianie homeostazy manganu w organizmie człowieka skutkuje rozwojem nowotworów złośliwych, m.in. mózgu i wątroby.

Jod

Jod (J) jest kolejnym niezbędnym do życia mikroelementem, który jest dostarczany w 90% z pożywieniem w postaci jodków i jodanów, wchłanianych głównie w jelicie cienkim i częściowo w żołądku po uprzedniej redukcji do nieorganicznego jonu jodkowego (anionu J–). Niektóre organiczne związki jodu, np. tyroksyna, są wchłaniane w 70% w jelicie cienkim w postaci niezmienionej. Jod w niewielkiej ilości może być również absorbowany przez śluzówki i skórę. Główna funkcja jodu w organizmie polega na udziale w syntezie hormonów tarczycy (tyroksyny – T₄ i trijodotyroniny – T₃). Ponadto jest to pierwiastek niezbędny do proliferacji komórek i obrony przeciw drobnoustrojom. Ma też działanie antyoksydacyjne.

Poziom jonów jodkowych (J–) zarówno w osoczu, jak i w cytoplazmie komórek tarczycy (tyreocytów) i enterocytów jest głównym mechanizmem regulacyjnym utrzymującym homeostazę tego mikroskładnika w organizmie.

W przenoszeniu J– przez błony komórkowe zarówno enterocytów, jak i komórek narządów docelowych (np. tyreocytów) udział biorą dwa białka. Jedno to białko NIS (sodium iodide symporter), symporter sodowo-jodowy zlokalizowany w błonie szczytowej enterocytów i błonie podstawnej tyreocytów i innych komórek docelowych, oraz pedryna (solute carrier family 26) zlokalizowana w błonie podstawnej enterocytów i błonie szczytowej tyreocytów. Białko NIS należy do rodziny białek transportujących aniony SLC5A (solute carrier family 5). Białka z tej rodziny wykazują wysoką homologię między sobą i charakteryzują się zbliżoną funkcją. Wykorzystują elektrochemiczny gradient sodu jako siłę napędową do transportu swoistej dla nich substancji, a białko NIS bierze udział w aktywnym przenoszeniu jonów J– ze światła jelita do wnętrza enterocytu oraz w aktywnym transporcie tych jonów z osocza do wnętrza tyreocytów. Pedryna należy do rodziny białek transportujących aniony SLC26 i przenosi J– z enterocytu do osocza krwi oraz nagromadzone wewnątrz tyreocytu J– przez błonę szczytową do światła koloidu.

Podczas transformacji nowotworowej w komórkach tarczycy obserwuje się nieprawidłowości w wewnątrzkomórkowym metabolizmie jonów jodkowych polegające m.in. na zmianach ekspresji i translokacji do błony podstawnej i błony szczytowej tyreocytów białka NIS i pendryny, a charakter tych zmian zależy od rodzaju rozwijającego się raka tarczycy.

Jod ze źródeł pokarmowych w 90% wchłaniany jest w jelicie cienkim, a mechanizmy transportu przez błony enterocytów z udziałem białka NIS i pedryny zostały opisane powyżej. Ekspresja białka NIS w entrocytach jest hamowana przez nadmiar podaży jodu, co stanowi swoisty mechanizm regulacyjny zapobiegający nadmiernemu gromadzeniu się tego pierwiastka w komórkach jelita cienkiego. Nagromadzenie J– w enterocytach nie tylko zmniejsza ekspresję NIS, lecz także nasila degradację tego białka i redukuje jego wiązanie z jonami jodkowymi. W osoczu krwi J– wiązane są z glikoproteinami i w tej postaci przenoszone do narządów docelowych. Gruczoł tarczowy jest głównym „odbiorcą” jodu w organizmie. Jony jodkowe z osocza krwi są wychwytywane aktywnie głównie przez tyreocyty i w niewielkiej ilości przez ślinianki, błonę śluzową żołądka i splot naczyniówkowy. W okresie laktacji jony jodkowe są także w znacznym stopniu gromadzone w gruczole mlecznym i wydzielane do pokarmu. W warunkach dostatecznej podaży jodu tylko 10% wchłoniętego z przewodu pokarmowego pierwiastka gromadzi się w tarczycy, natomiast w stanach niedoboru ten odsetek może wzrosnąć nawet do 80%.

Wychwyt J– przez komórki tarczycy i ich transport przez błony tyreocytów do koloidu jest regulowany przez TSH, hormon wydzielany przez przedni płat przysadki mózgowej. Hormon TSH stymuluje transkrypcję białka NIS i jego prawidłową inkorporację do błony komórkowej komórek tarczycy. W koloidzie pęcherzyków tarczycy jony jodkowe są utleniane i za pośrednictwem peroksydazy tarczycowej wbudowywane do tyreoglobuliny. Tyreoglobulina, tworząca koloid zawarty w pęcherzykach tarczycy, jest glikoproteiną syntetyzowaną wyłącznie przez tyreocyty zarówno prawidłowe, jak i nowotworowo zmienione. Białko to jest źródłem hormonów tarczycy. Większość znajdującego się w krążeniu jodu jest wydalana przez nerki, śladowe ilości usuwane są z kałem, potem i wydychanym powietrzem.

Niedostateczne spożycie jodu z dietą prowadzi do istotnych zmian metabolicznych, w tym do niedoczynności tarczycy i powiększenia gruczołu tarczowego, prowadzących do powstania wola. Objawami zaawansowanej niedoczynności tarczycy są m.in. ospałość, spowolnienie umysłowe, zmniejszenie wydolności intelektualnej, obniżenie temperatury ciała i uczucie zimna, łuszczenie się skóry. U dzieci niedoczynność tarczycy jest przyczyną opóźnienia rozwoju fizycznego i psychicznego, a niedobory jodu u kobiet ciężarnych są przyczyną poronień, przedwczesnych porodów, a także nieodwracalnych uszkodzeń mózgu u płodu i noworodków. Niedobory jodu mają istotny wpływ na obniżenie odporności organizmu. Nadmiar jodu może być natomiast wynikiem spożywania zbyt dużych ilości produktów pochodzenia morskiego (m.in. ryb, produktów z alg), soli jodowanej lub zawierających jod suplementów diety i/lub leków. Ostre zatrucie jodem (przy pobraniu dawki rzędu kilku gramów) powoduje zaburzenia pracy serca, pieczenie w górnym odcinku przewodu pokarmowego, nudności, biegunki i białkomocz. Nadmierne spożycie jodu w dłuższym czasie może zwiększać ryzyko wystąpienia autoimmunologicznego zapalenia tarczycy i raka żołądka. Objawami nadczynności tarczycy są wzmożona pobudliwość nerwowa, biegunki, chudnięcie. Wskazuje się, że zarówno niedobory jodu, jak i jego nadmiary mogą zwiększać ryzyko rozwoju raka tarczycy.

Przyswajanie jodu z pożywienia mogą utrudniać siarkocyjanki, rodanki oraz glikozydy zawierające grupy cyjanowe (występujące głównie w kapuście, kalafiorach, migdałach, orzeszkach ziemnych), a także hemaglutyniny (występujące w roślinach strączkowych), polifenole (występujące w owocach, czerwonej kapuście, orzeszkach ziemnych). Podobnie niekorzystnie na wchłanianie jodu mogą wpływać zawarte w żywności i wodzie azotany, fluorki, wapń, magnez i żelazo. Największą zawartością jodu charakteryzuje się żywność pochodzenia morskiego (skorupiaki, mięczaki, ryby). Inne ważne źródła jodu w diecie to mleko i jego przetwory, jaja, a także sól jodowana (do soli dodawany jest jodek potasu w ilości 30 ± 10 mg/kg NaCl).

Zalecane spożycie jodu z dietą wynosi od 90–100 µg/dobę dla dzieci i 120–150 µg/dobę dla młodzieży do 150 µg/dobę dla osób dorosłych.

Zapotrzebowanie dobowe na energię i składniki pokarmowe (normy żywieniowe)

Rozwój nauki coraz lepiej pozwala na zrozumienie związku między żywnością, żywieniem a zdrowiem. Praktycznym tego wyrazem są normy żywienia, które określają zapotrzebowanie na energię oraz makro- i mikroskładniki odżywcze w przeliczeniu na jedną osobę. Wielkość codziennej ich podaży jest określona na podstawie aktualnego stanu wiedzy dotyczącego zapotrzebowania na te składniki poszczególnych grup ludności, tak aby zapewnić optymalny rozwój fizyczny i psychiczny oraz pełnię zdrowia.

Przestrzeganie podaży energii i składników odżywczych w codziennej diecie pozwala na zapobieganie wystąpieniu chorób, które wynikają z nadmiernej lub niewystarczającej ich podaży, oraz niektórych chorób przewlekłych. Wśród chorób niezakaźnych, którym może przeciwdziałać prawidłowo zbilansowana dieta, wymienić należy, obok chorób układu krążenia, cukrzycy typu 2, próchnicy zębów i innych, również niektóre choroby nowotworowe. Współczesne normy żywienia uwzględniają nie tylko zapobieganie niedoborom lub nadmiarom energii i składników odżywczych, lecz także profilaktykę chorób niezakaźnych.

Pierwsze normy żywienia dotyczyły podaży energii i pojedynczych składników odżywczych. Przykładem mogą być przepisy Admiralicji Brytyjskiej z 1753 roku wymagające, aby każdy członek załogi na statku przyjmował w czasie długotrwałego rejsu jedną porcję soku cytrynowego dziennie w celu ochrony przed wystąpieniem szkorbutu. W kolejnych latach sukcesywnie rozszerzano zakres norm. Typowe normy żywienia, które obejmowały podaż energii i znacznej ilości składników odżywczych, pojawiły się w latach 30. ubiegłego stulecia w USA, Anglii i Kanadzie. W Polsce pierwsze normy żywienia zostały opracowane w Zakładzie Higieny Żywienia Państwowego Zakładu Higieny w latach 50. XX wieku. Obecnie w Polsce obowiązują Normy Żywienia dla ludności opracowane w 2017 roku przez Instytut Żywności i Żywienia w Warszawie pod redakcją prof. dr. hab. n. med. Mirosława Jarosza.

W normach żywienia określone jest zapotrzebowanie na:

/ energię;

/ makroskładniki (białko, tłuszcze, węglowodany, błonnik, cholesterol);

/ mikroskładniki:

- witaminy (witaminy A, D, E, K, C, B₆, B₁₂, tiamina, ryboflawina, niacyna, foliany, biotyna, kwas pantotenowy, cholina),

- składniki mineralne (wapń, fosfor, magnez, żelazo, cynk, miedź, jod, selen, fluor, mangan).

W normach tych wyróżniono następujące grupy ludności:

/ niemowlęta: 0–6., 7.–12. mż.;

/ dzieci: 1.–3., 4.–6., 7.–9. rż.;

/ dziewczęta: 10.–12., 13.–15., 16.–18. rż.;

/ chłopcy: 10.–12., 13.–15., 16.–18. rż.;

/ kobiety: 19.–30., 31.–50., 51.–65., 66.–75. oraz > 75. rż., a także kobiety ciężarne i kobiety karmiące;

/ mężczyźni: 19.–30., 31.–50., 51.–65., 66.–75. oraz > 75. rż.

Zapotrzebowanie energetyczne w grupach ludności podano jako średnie zapotrzebowanie energetyczne (EER – estimated energy requirement) z uwzględnieniem masy ciała i różnych poziomów aktywności fizycznej (współczynnik PAL dla aktywności fizycznej małej – 1,6; umiarkowanej – 1,75 i dużej – 2,0).

W normach żywienia określone są trzy rodzaje zapotrzebowania na składniki odżywcze:

średnie zapotrzebowanie danej grupy populacyjnej – EAR (estimated average requirement);

zalecane dzienne spożycie – RDA (recommended dietary allowances), które określa zapotrzebowanie na dany składnik 97,5% populacji;

dla składników, dla których nie ma określonej normy RDA, stosuje się wartość odpowiedniego spożycia – AI (adequate intake), wynikającą ze spożycia danego składnika przez zdrową populację.

Wartościami referencyjnymi w ocenie sposobu żywienia są zarówno norma EAR, jak i norma RDA, natomiast norma AI jest stosowana, gdy nie ma wyznaczonych dwóch pozostałych norm.

Udział makroskładników w wartości energetycznej racji pokarmowej osób dorosłych określono w normach żywienia na:

/ 10–15% energii pochodzącej z białka;

/ 20–35% energii pochodzącej z tłuszczu (w tym z tłuszczów nasyconych do 10% energii);

/ 45–65% energii pochodzącej z węglowodanów (w tym ilość energii z cukrów dodanych nie powinna przekraczać 10% wartości energetycznej diety).

Dodatkowo ilość błonnika pokarmowego w diecie powinna wynosić minimum 20–25 g.

W najnowszej nowelizacji norm żywienia nie określa się normy na spożycie cholesterolu. Zasadne jest natomiast w celu profilaktyki choroby niedokrwiennej serca ograniczenie spożycia produktów o dużej zawartości nasyconych kwasów tłuszczowych i cholesterolu.

Żywność a metabolizm ksenobiotyków

Mechanizmy metabolizmu ksenobiotyków uruchamiane są w celu usunięcia z organizmu wszystkich substancji chemicznych, których organizm zarówno nie produkuje, jak i w normalnych warunkach nie przyjmuje wraz z pokarmem. Główne grupy substancji obcych dla człowieka to leki, środki ochrony roślin i pestycydy, niektóre substancje celowo dodane do żywności, substancje powstające w wyniku przetwarzania żywności oraz zanieczyszczenia środowiska zewnętrznego. Ważną grupę ksenobiotyków stanowią związki chemiczne otrzymane przez człowieka, o strukturze chemicznej niewystępującej w przyrodzie, do których organizmy nie przystosowały się na drodze wcześniejszej ewolucji. Z ogólnej definicji ksenobiotyków wyłączone są zatem składniki odżywcze: białka, tłuszcze, węglowodany, witaminy i składniki mineralne. Metabolizm tych składników polega na takich ich przemianach, aby w ich wyniku powstały substraty energetyczne, budulcowe bądź regulatorowe, a produkty ich przemian nie wymagały aktywacji enzymatycznych i nieenzymatycznych mechanizmów metabolizmu ksenobiotyków.

Badania kliniczne oraz liczne doświadczenia in vivo potwierdzają wpływ żywności obejmującej surowce spożywcze będące źródłem zarówno składników odżywczych, jak i substancji biologicznie czynnych na aktywność szlaków detoksykacyjnych, w tym enzymów cytochromu P450 fazy I oraz enzymów reakcji sprzęgania fazy II. Na podstawie wyników badań dotyczących zależności między metabolizmem ksenobiotyków a różnymi stanami chorobowymi, polimorfizmami genetycznymi i interakcjami między lekami a składnikami odżywczymi rozważana jest możliwość ich klinicznego zastosowania w celu zmiany aktywności wybranych szlaków skutkujących poprawą rokowań m.in. pacjentów onkologicznych. Zalecana jest jednak ostrożność w przypadku tych składników odżywczych, które w zależności od dawki, ich źródła lub interakcji w wyniku polimorfizmu genetycznego wykazują działania dwukierunkowe, przez co mogą zmieniać obserwowane dotychczas efekty. Surowcami, które wykazują silne właściwości modulujące aktywność mechanizmów metabolizmu ksenobiotyków, są warzywa krzyżowe, owoce jagodowe, soja, czosnek oraz wiele przypraw takich jak kurkuma.

Poniżej omówiono wpływ poszczególnych składników żywności na aktywność głównych enzymów zaangażowanych w metabolizm ksenobiotyków: enzymów cytochromu P450, a także enzymów fazy II, w szczególności UDP-glukuronylotransferazy i transferazy S-glutationowej.

Enzymy cytochromu P450 i ich izoformy

Enzymy należące do grupy cytochromu P450 to liczna i wielofunkcyjna nadrodzina białek enzymatycznych wykazujących aktywność monooksygenaz. Należą do białek hemowych i są obecne we wszystkich rodzajach komórek ssaków, z wyjątkiem dojrzałych erytrocytów. Szczególnie wysoką aktywność zróżnicowanych izoenzymów cytochromu P450 stwierdzono w siateczce śródplazmatycznej hepatocytów, i chociaż występują także w komórkach płuc, nerek, serca, jelit, mózgu i skóry, to ich łączna aktywność jest niższa niż w wątrobie. W komórkach eukariotycznych enzymy cytochromu P450 zaangażowane są z jednej strony w metabolizm związków endogennych, np. biosyntezę cholesterolu i hormonów steroidowych lub metabolizm kwasów tłuszczowych i ich pochodnych, z drugiej zaś strony w aktywację lub inaktywację leków i metabolizm innych ksenobiotyków dostających się do organizmu.

Enzymy rodziny CYP1A biorą udział w metabolizowaniu prokarcynogenów, hormonów i leków. Ta rodzina białek enzymatycznych jest dobrze znana ze swojej roli w metabolizmie wielopierścieniowych węglowodorów aromatycznych (PAH), heterocyklicznych aromatycznych amin i amidów, polichlorowanych bifenyli (PCB) i innych toksyn środowiskowych. Przykładowo niska aktywność CYP1A wiąże się z wyższym ryzykiem raka jąder. Jednak ze względu na ich szybką konwersję do wysoce reaktywnych związków pośrednich nadmierna aktywność enzymów CYP1A bez odpowiedniego wsparcia enzymów fazy II może nasilać toksyczne działanie prokarcynogenów środowiskowych. Polimorfizmy genetyczne w tej rodzinie cytochromów zostały zasugerowane jako użyteczne markery predyspozycji do powstawania niektórych nowotworów. Na zmianę aktywności enzymów CYP1 mają wpływ różne produkty spożywcze oraz wybrane substancje biologicznie czynne w nich obecne. Wykazano, że warzywa krzyżowe działają jako induktory izoform CYP1A1 i CYP1A2, a badania na zwierzętach sugerują również zwiększenie regulacji CYP1B1, co zostało szczegółowo opisane w rozdziale 5 niniejszego podręcznika. Badania kliniczne wskazują również, że resweratrol oraz produkty go zawierające są czynnikami wzmacniającymi aktywność CYP1A1, podczas gdy owoce jagodowe oraz zawarty w nich kwas elagowy hamują aktywność tej izoformy, kwercetyna zaś hamuje aktywność izoformy CYP1A2. Wykazano, że warzywa krzyżowe oraz owoce jagodowe są najsilniejszymi czynnikami modulującymi metabolizm estrogenów: owoce jagodowe ze względu na ich hamujący wpływ na CYP1A1, a warzywa krzyżowe ze względu na ich silniejsze indukowanie aktywności CYP1A w porównaniu z enzymami 1B1. Chrysoeriol, obecny w herbacie rooibos i selerze, w warunkach in vitro działa selektywnie w celu hamowania aktywności CYP1B1, co może być szczególnie istotne u pacjentów z nadaktywnością CYP1B1. Wydaje się, że wiele surowców spożywczych działa zarówno jako induktory, jak i inhibitory enzymów CYP1, ale efekt może być zależny od dawki, szczególnie w odniesieniu do wyizolowanych substancji biologicznie czynnych będących składnikami suplementów diety. Przykładowo kurkumina na poziomie 0,1% w pożywieniu indukuje aktywność CYP1A1, podczas gdy przy poziomie 1% działa silnie hamująco. Czarna herbata w ilości 54 ml/dobę indukowała zarówno CYP1A1, jak i CYP1A2, a przy spożyciu 20 mg/kg mc. tylko hamowała aktywność CYP1A1. Podobne obserwacje dotyczyły spożycia soi oraz czystych ekstraktów daidzeiny z soi. Wszystkie wymienione czynniki związane bezpośrednio z surowcami spożywczymi, modyfikując aktywność enzymów CYP1, mogą zarówno niwelować, jak i indukować metabolizm prokarcynogenów, przyczyniając się do zmniejszania bądź zwiększania ryzyka powstania nowotworów, oraz zmieniać metabolizm leków, w tym chemioterapeutyków. Więcej informacji na ten temat można znaleźć w rozdziale 11.

Enzymy CYP2 są dużą rodziną enzymów biorących udział w metabolizmie leków, ksenobiotyków, hormonów i innych związków endogennych, takich jak ketony, glicerol czy kwasy tłuszczowe. Polimorfizmy w obrębie tej rodziny enzymów mogą być związane z chorobą Parkinsona i nowotworem płuc, prostaty i nerek. Wśród związków biologicznie czynnych oraz surowców będących ich źródłem wiele z nich ma zdolność modyfikowania aktywności izoform CYP2. Na przykład istnieją dowody kliniczne na indukcję CYP2A6 przez kwercetynę i brokuły, kłącze cykorii wydaje się indukować enzymy CYP2A, a rozmaryn i czosnek mogą zwiększać aktywność CYP2B. Badania kliniczne z użyciem resweratrolu i rzeżuchy wskazują na możliwość hamowania CYP2D6, a kwas elagowy, herbaty zielona i czarna, a także warzywa krzyżowe również mogą hamować różne izoenzymy CYP2.

Enzymy CYP2E1 wzbudziły szczególne zainteresowanie ze względu na ich rolę w powstawaniu różnych stanów chorobowych. Enzymy te metabolizują czynniki bezpośrednio działające na układ nerwowy, w tym etanol, oraz biorą udział w metabolizowaniu prokarcynogennych nitrozoamin i aflatoksyn, np. aflatoksyny B1. Ponieważ w wyniku aktywności CYP2E1 powstają wysokie stężenia wolnych rodników, wydaje się, że polimorfizmy tej grupy enzymów przyczyniają się do zmniejszenia ryzyka choroby wieńcowej i raka żołądka. Wykazano również, że stres oksydacyjny indukowany przez CYP2E1 prowadzi do upośledzonego działania insuliny przez tłumienie ekspresji GLUT4 – transportera glukozy występującego głównie w tkance tłuszczowej i mięśniowej. Dlatego tłumienie nadaktywności CYP2E1 może być ważnym czynnikiem u pacjentów wysokiego ryzyka. Wśród czynników żywieniowych działających u ludzi rukiew wodna i czosnek są silnymi inhibitorami CYP2E1. Wyniki badań in vivo sugerują także, że N-acetylocysteina, kwas elagowy, herbaty zielona i czarna, mniszek lekarski, chryzyna i triglicerydy średniołańcuchowych kwasów tłuszczowych (MCT) mogą obniżać aktywność CYP2E1. Olej zawierający MCT może szczególnie osłabiać indukowaną etanolem regulację CYP2E1 i wytwarzanie mitochondrialnego 4-hydroksynonenalu, markera stresu oksydacyjnego (patrz tab. 2.8 i 2.9).

Tabela 2.8. Wpływ różnych produktów spożywczych i związków biologicznie czynnych na aktywność enzymów CYP1A1 i CYp1A2

Izoforma CYP1

Działanie indukujące

Działanie hamujące

CYP1A1

warzywa krzyżowe

maliny

resweratrol, winogrona, wino, orzeszki ziemne, soja, herbata

jagody, czarna porzeczka

zielona herbata

czarna soja

czarna herbata

czarna herbata

kurkumina, kurkuma, curry

kurkuma

soja

czosnek

tłuszcz rybi

rozmaryn

astraksantyna, algi, drożdże, kryl, omułki

CYP1A2

warzywa krzyżowe

zioła zielone

zielona herbata

kwercetyna, jabłka, morele, jagody, żółta cebula, jarmuż, kiełki lucerny, fasolka szparagowa, brokuły, czarna herbata, chili w proszku

czarna herbata

daidzeina

cykoria

grejpfrut

astraksantyna, algi, drożdże, kryl, omułki

jarmuż

czosnek

mięta

rumianek

kurkuma

Tabela 2.9. Wpływ różnych produktów spożywczych i związków biologicznie czynnych na aktywność izoform enzymów rodziny CYP2

Izoforma CYP2

Działanie indukujące

Działanie hamujące

CYP2A

kłącze cykorii

CYP2A6

kwercetyna, jabłka, morele, jagody, żółta cebula, jarmuż, kiełki lucerny, fasolka szparagowa, brokuły, czarna herbata, chili w proszku

CYP2B1

rozmaryn, czosnek

kurkuma

CYP2B2

rozmaryn

kwas elagowy, owoce jagodowe, winogrona, orzechy, czarna porzeczka

CYP2E1

tłuszcz rybi, kłącze cykorii

CYP2C

zielona herbata, czarna herbata, kwas elagowy, owoce jagodowe, winogrona, orzechy, czarna porzeczka

CYP2C9

resweratrol, winogrona, wino, soja, herbata zielona, mirycetyna, cebula,

CYP2E1

rukiew wodna, czosnek, rośliny cebulowe, granat, owoce jagodowe, zielona herbata, czarna herbata, miód, olej kokosowy (triglicerydy średniołańcuchowych kwasów tłuszczowych)

Enzymy fazy II metabolizmu ksenobiotyków

Po tym, jak dany ksenobiotyk przeszedł proces biotransformacji w wyniku reakcji nadzorowanych przez enzymy CYP450, jego dalsza przemiana polega na koniugacji z endogenną substancją o charakterze hydrofilowym. Reakcja ta przebiegająca za pośrednictwem odpowiednich enzymów wykorzystuje kwas glukuronowy (przy udziale transferazy glukuronowej), siarczany (przy udziale sulfotransferazy), glutation (przy udziale transferazy glutationowej), aminokwasy (przy udziale transferazy aminokwasowej), grupę acetylową (przy udziale N-acetylotransferazy) i grupę metylową (przy udziale N- i O-metylotransferazy). Rezultatem zbiorowej aktywności tych enzymów jest wzrost hydrofilowości metabolitu, teoretycznie prowadzący do zwiększonego wydalania go z żółcią i/lub z moczem. Podobnie jak enzymy CYP450, polimorfizmy genetyczne mogą mieć istotny wpływ na funkcję tych enzymów, co w konsekwencji może oddziaływać na rozwój kilku form raka. Można zatem założyć, że modyfikacja aktywności enzymów fazy II przez substancje bioaktywne zawarte w produktach spożywczych może być korzystna u pacjentów, u których doszło do zmiany aktywności tych enzymów z powodu polimorfizmów genetycznych lub u których dochodzi do narażenia na toksyczne czynniki środowiskowe, w tym pochodzących z wysokoprzetworzonej żywności lub wynikających z zaburzeń hormonalnych.

Wyniki badań klinicznych wskazują na warzywa krzyżowe, resweratrol i owoce cytrusowe jako te, które w najistotniejszy sposób indukują aktywność UDP-glukuronylotransferazy. Z kolei wyniki doświadczeń in vivo dowodzą istnienia podobnego działania w przypadku mniszka lekarskiego, herbaty rooibos, rozmarynu, soi, kwasu elagowego, kwasu ferulowego, kurkuminy i astaksantyny. Co ciekawe, efekt resweratrolu obserwowano tylko u osób z niską początkową aktywnością enzymu, co sugeruje, że niektóre związki biologicznie czynne pochodzenia roślinnego mogą modulować, a nie wprost indukować aktywność enzymatyczną. Ponadto wiele badań potwierdza, że efekty te są zależne od płci. Kobiety z różnymi polimorfizmami enzymów UGT1A1 różnie reagowały na interwencję żywieniową wykorzystującą owoce cytrusowe. Skutki działania UDP-glukuronylotransferazy można również wzmocnić przez stosowanie kwasu D-glukarowego, który jest inhibitorem beta-glukuronidaz – enzymów działających w kierunku odwrócenia reakcji sprzęgania UDP-glukuronylotransferazy. Kwas D-glukarowy znajduje się w wielu owocach, warzywach i roślinach strączkowych, m.in. w nasionach i kiełkach fasoli mung, szpinaku, kiełkach lucerny, brukselce, kalafiorze, brokułach, selerze i pomidorach. Jednak w badaniach z udziałem ludzi dieta uzupełniona warzywami krzyżowymi (2/3 szklanki brokułów, 1/2 szklanki kapusty i 1/2 szklanki kiełków rzodkiewki), owocami cytrusowymi (1 szklanka soku grejpfrutowego, 1/2 szklanki soku pomarańczowego, 1 szklanka cząstek pomarańczy lub grejpfruta) oraz produktami sojowymi nie miały wpływu na aktywność beta-glukuronidazy. Mimo wysokiej zawartości kwasu D-glukarowego brak zakładanego efektu można tłumaczyć działaniem innych składników diety, w tym błonnika pokarmowego, na hamowanie jego dostępności dla glukoronidaz. Na aktywność beta-glukuronidazy w świetle jelita mają za to wpływ niektóre owoce jagodowe, szczególnie truskawki, czarna porzeczka oraz jagody czarne. Efekt ten został udokumentowany zarówno dla ekstraktów wodnych z wytłoków truskawkowych, jak i ekstraktów wodno-alkoholowych z czarnych porzeczek zawierających kwas elagowy oraz proantocyjanidyny. Co ciekawe, dieta wysokotłuszczowa znosi działanie tych ekstraktów.

W przypadku enzymów należących do sulfotransferaz wykazano wpływ m.in. kofeiny i kwasu retinowego jako czynników silnie indukujących ich aktywność. Sulfotransferazy są odpowiedzialne za przeniesienie grupy sulfurylowej do grup hydroksylowych lub aminowych, szczególnie w wątrobie, jelitach, nadnerczach i mózgu. Zmniejszona aktywność tych enzymów będąca konsekwencją zmienności genetycznej lub działania toksycznych czynników środowiskowych może prowadzić do ostatecznego zakłócenia równowagi hormonów tarczycy i hormonów steroidowych, szczególnie 17β-estradiolu, a także może zmieniać metabolizm związków polifenolowych. Zazwyczaj po sprzężeniu związków z siarczanem dochodzi do zmniejszenia reaktywności i toksyczności cząsteczki prekursora. Chociaż nie jest pewne, w jaki sposób wyniki badań in vitro przełożą się na realną dietoprofilaktykę m.in. chorób nowotworowych, wykazano możliwość hamowania aktywności sulfotransferaz przez antocyjany i flawonole zawarte w czerwonym winie, syntetyczne barwniki spożywcze (szczególnie czerwone), sok jabłkowy i winogronowy, galusan epigallokatechiny, kwercetynę, kurkuminę, resweratrol, flawonoidy (apigeninę, chryzynę, fisetynę, kemperol, naringeninę i naringinę) oraz niektóre fitoestrogeny (daidzeinę, genisteinę). Konkurencyjnym inhibitorem sulfotransferaz jest także aktywna forma witaminy B₆, fosforan 6-pirydoksalu, powszechnie wykorzystywana w produkcji żywności. Warto zaznaczyć, że pokarmowe źródła związków zawierających siarkę mogą odgrywać istotną rolę w funkcji sulfotransferaz, zapewniając substrat dla działania enzymu. Należą do nich przede wszystkim soczewica, groch, fasola, jęczmień, płatki owsiane, kapusta, chrzan, brukselka, pory, rzeżucha, orzechy brazylijskie, migdały, orzeszki ziemne, musztarda i imbir. Do grupy enzymów sprzęgających należą także S-transferazy glutationowe (GST) obejmujące kompleks enzymów, których główną funkcją jest przyłączanie grupy glutationowej do metabolizowanego związku. Zdolność indukowania S-transferaz glutationowych u ludzi wykazują przede wszystkim warzywa krzyżowe i liliowate (czosnek), resweratrol i owoce cytrusowe (patrz tab. 2.10 i 2.11).

Na podstawie powyższych obserwacji można wnioskować, że hamowanie aktywności enzymatycznej enzymów II fazy metabolizmu ksenobiotyków może skutkować zmianami w metabolizmie hormonalnym organizmu oraz wpływać na ryzyko powstawania niektórych nowotworów, szczególnie hormonozależnych, takich jak rak prostaty i rak piersi.

Tabela 2.10. Wpływ różnych produktów spożywczych i związków biologicznie czynnych na aktywność UDP-glukuronylotransferazy

Działanie indukujące

UGT

(UDP-glukuronylotransferaza)

warzywa krzyżowe

resweratrol, winogrona, wino, soja

cytrusy

herbata rooibos

rozmaryn

soja

kwas elagowy, owoce jagodowe, orzechy, czarna porzeczka

kwas ferulowy, produkty zbożowe pełnoprzemiałowe, kawa palona, pomidory, szparagi, oliwki,

kurkumina, kurkuma, curry

astraksantyna, algi, drożdże, łosoś, kryl

Tabela 2.11. Wpływ różnych produktów spożywczych i związków biologicznie czynnych na aktywność sulfotransferaz i transferaz S-glutationowych

Działanie indukujące

Działanie hamujące

SULT

(sulfotransferazy)

kofeina, kawa, kakao, czarna herbata, zielona herbata

kwas retinowy

mięso, wątroba, ryby, jaja, nabiał

jabłka, morele, szparagi

karotenoidy

musztarda, imbir

soczewica, groszek i fasolka maślana

kapusta, chrzan, brukselka, pory, rzeżucha, fasola szparagowa, morele, brzoskwinie, szpinak i rukiew wodna

GST

(transferazy S-glutationowe)

warzywa krzyżowe

rośliny ziołowe

warzywa cebulowe

jabłka, morele, jagody, żółta cebula, jarmuż i lucerna, fasolka szparagowa, brokuły, czarna herbata i chili w proszku

resweratrol, winogrona, wino, soja

owoce cytrusowe

czosnek

tłuszcz rybi

czarna soja

bataty

kurkumina

zielona herbata

herbata rooibos

kwas elagowy, owoce jagodowe, winogrona, orzechy, czarna porzeczka

rozmaryn

masło klarowane ghee

fermentowana soja, miso, tempeh, genisteina

Metabolizm ksenobiotyków a powstawanie nowotworów

Przyczyną większości nowotworów jest wpływ różnych czynników pochodzenia zarówno egzo-, jak i endogennego. Ostateczna konsekwencja czynników etiologicznych, w których zdefiniowano zmianę w genotypie komórkowym, objawia się pojawieniem komórek o zmienionym fenotypie, najczęściej o charakterze zdolnym do przekazywania nabytych cech następnym pokoleniom. Dotychczas zidentyfikowano wiele środowiskowych czynników, które przyczyniają się do indukcji karcynogenezy. Kilka z czynników etiologicznych obejmujących dziedziczone lub nabyte mutacje w sekwencji DNA i prowadzące do zmiany ekspresji protoonkogenów i genów supresorowych nowotworów zostało powiązane z wybranymi nowotworami, np. przewlekła białaczka szpikowa, w przypadku której translokacja chromosomowa 9:22 skutkuje ekspresją kinazy tyrozynowej, czy w nowotworze piersi związanego z mutacją w genach BRCA, gdyż szkodliwe mutacje w tych genach mogą powodować dziedziczny zespół nowotworów piersi i jajnika. Naprawa DNA w tych przypadkach rozpoczyna kaskadę zdarzeń powodujących ostatecznie inicjację karcynogenezy. Istnieje również kilka czynników środowiskowych, np. mikrobiologicznych, które bezpośrednio przyczyniają się do karcynogenezy, a wiele dowodów wskazuje, że czynnikami o silnych właściwościach inicjujących nowotworzenie są przewlekłe zakażenia. Nowotwór szyjki macicy jest związany z pewnymi podtypami wirusa brodawczaka ludzkiego, nowotwór wątrobowokomórkowy z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i C, nowotwór żołądka z przewlekłym zakażeniem Helicobacter pylori. Inne czynniki środowiskowe mające istotne znaczenie w etiologii nowotworów to ekspozycja na promieniowanie ultrafioletowe, która jest związana ze zwiększoną częstością występowania czerniaka, czy dym tytoniowy związany z nowotworami płuc i górnego odcinka dróg oddechowych. Do czynników środowiskowych należy także narażenie na azbest związane z większą częstością występowania międzybłoniaka gruczolakoraka płuc. Wszystkie te środowiskowe czynniki narażenia są metabolizowane przez znaczną liczbę enzymów, wśród których najistotniejsze są cytochromy należące do rodziny P450, transferaza S-glutationu (GST), nadrodzina glukuronozylotransferaz (UGT), enzymy metabolizujące etanol i sulfatazy. Enzymy te mogą zarówno dezaktywować substancje rakotwórcze, jak i w niektórych przypadkach produktem ich reakcji są wysoce reaktywne metabolity, które proces karcynogenezy mogą wtórnie aktywować.

Procesy metabolizmu ksenobiotyków (biotransformacji) przebiegają w trzech etapach. Jedną z głównych funkcji tych procesów jest tworzenie bardziej polarnych i dzięki temu łatwiej rozpuszczalnych w wodzie pochodnych, które szybciej mogą ulec wydaleniu z organizmu. Procesy pierwszej fazy są to głównie przemiany oksydacyjne, mające na celu wprowadzenie lub odsłonięcie grupy polarnej – głównie hydroksylowej. W fazie drugiej, zwanej również fazą biosyntezy lub sprzęgania – następuje dołączenie do metabolitu pierwotnego zaktywowanej metabolicznie cząsteczki związku endogennego (np. kwasu glukuronowego lub aminokwasu), dzięki czemu powstaje łatwo rozpuszczalny w wodzie koniugat. Następnie w celu usunięcia z komórki przez lipofilną błonę komórkową wysoce hydrofilowej cząsteczki istotną rolę zaczynają odgrywać transportery błonowe. Bazując na aktywnych mechanizmach wymagających nakładu energii w postaci ATP, transportery te usuwają ostateczne metabolity poza komórkę, skąd te cząsteczki mogą już swobodnie docierać do krwiobiegu i być wydalone z moczem, żółcią lub wydychanym powietrzem. Jest to tzw. trzecia faza biotransformacji. Istnieje wiele czynników wpływających na aktywność procesów detoksykacyjnych, takich jak różnice związane z płcią, składem spożywanych produktów spożywczych, chorobami czy czynnikami środowiskowymi. Szczególnie istotny jest wpływ ekspozycji na działanie czynników szkodliwych wynikający z miejsca zamieszkania czy wykonywanej pracy.

Faza I biotransformacji

Chociaż w metabolizmie fazy I ksenobiotyków uczestniczy kilka układów enzymatycznych, to najbardziej znaczącym szlakiem jest ten zależny od reakcji monooksygenacji katalizowanej przez cytochrom P450 (CYP450). Przykładami substancji toksycznych metabolizowanych przez ten układ są nikotyna i paracetamol, a także substancje prokarcynogenne, jak benzen czy wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne. Cytochromy P450 występują w gładkim retikulum endoplazmatycznym komórki, niewielkie ilości znajdują się też w mitochondriach i jądrze komórkowym. Cytochromy P450 charakteryzują się specyficznością substratową i tkankową, co wiąże się z występowaniem licznych izoform poszczególnych enzymów (a więc enzymu katalizującego tę samą reakcję, ale w innej tkance lub przy udziale innego substratu). U człowieka występują izoformy tych enzymów należące do 18 rodzin CYP450, a większość izoform znajduje się w wątrobie, nerkach, płucach, jelicie cienkim, łożysku, naskórku, jądrach, nadnerczach, jajnikach, nabłonku gruczołu piersiowego, tkance mózgowej, w limfocytach i leukocytach krwi obwodowej. Niektóre są w narządach i tkankach całego organizmu w równym stopniu. Obecnie zidentyfikowano w organizmie człowieka 57 funkcjonalnych genów P450, a także ponad 11 000 pojedynczych genów P450 na poziomie sekwencji pierwotnej.

Podstawowa funkcja cytochromów to detoksykacja licznych ksenobiotyków, w tym również wielu leków, a także hydroksylacja hormonów steroidowych, kwasów tłuszczowych i eikozanoidów. Drugą ważną funkcją cytochromów jest ich udział w procesach anabolicznych. Oprócz syntezy hormonów steroidowych, jak estrogeny czy androgeny, enzymy te odpowiadają także za syntezę tzw. neurosteroidów, czyli związków biorących udział w regulacji procesów poznawczych i pamięciowych. Dobrze udokumentowana jest także ekspresja cytochromów P450 odpowiedzialnych za metabolizm przeciwnowotworowych metabolitów witaminy A (kwasu all-trans retinowego) i witaminy D (1α,25-dihydroksycholekalcyferolu), których substraty występują w komórkach docelowych, w tym w komórkach nowotworowych. Ponadto cytochromy P450 biorą udział w aktywacji metabolicznej ksenobiotyków, czego skutkiem może być powstawanie związków toksycznych lub mutagennych. Cytochrom CYP2E1 stanowi zaledwie 7% aktywności wątrobowej wszystkich cytochromów, ale odpowiada za metabolizm niewielkich cząsteczek heterocyklicznych, jak np. pirydyna czy inne aminy aromatyczne (m.in. paracetamol), a także alkoholi (etanolu), ketonów (acetonu) oraz fluorowcopochodnych węglowodorów, wśród których jest wiele leków używanych w anestezjologii. Silnymi induktorami tej izoformy jest właśnie etanol i aceton, a mechanizm indukcji jest dość osobliwy, ponieważ polega na stabilizacji białka enzymatycznego. Utleniając niektóre związki do pochodnych chinonowych, cytochrom ten również przyczynia się do aktywacji metabolicznej i wzrostu toksyczności niektórych leków, w tym popularnego leku przeciwbólowego i przeciwgorączkowego, jakim jest paracetamol. Paracetamol, a właściwie jego metabolit – N-acetylo-4-benzochinoimina (NAPQI), może działać hepatotoksycznie. NAPQI jest silnym utleniaczem, reaguje z grupami tiolowymi białek, w wyniku czego stają się one obiektem działania układu immunologicznego. W przypadku ciężkiego zatrucia paracetamolem dochodzi do wysycenia szlaków metabolicznych (sprzęgania z GSH, sulfatacji i glukuronidacji) i wzmożonego metabolizowania paracetamolu na drodze utleniania i powstawania NAPQI. Benzochinoimina może ulegać detoksykacji przez nieenzymatyczną reakcję z grupami 3-sulfhydrolowymi glutationu bądź z innymi związkami zawierającymi grupę tiolową, jak metionina czy N-acetylocysteina, która jest podawana przy zatruciach paracetamolem. Badania z wykorzystaniem zwierząt zmodyfikowanych genetycznie wykazały, że wyłączenie funkcji genu izoformy cytochromu CYP2E1 i cytochromu CYP1A2 wpływa na podwyższenie dawki śmiertelnej paracetamolu, co dowodzi o istotnej roli obu izoenzymów w metabolicznej intoksykacji tego leku. Podobne zależności stwierdzono między metabolizmem cytochromów P450 a lekami stosowanymi w chemioterapii nowotworów. Wiedza o tym, które izoformy odgrywają znaczącą rolę w metabolizmie leku przeciwnowotworowego, ułatwia przewidywanie interakcji z innymi lekami. Dla proleku, który jest metabolizowany w organizmie do aktywnego metabolitu, aktywność farmakodynamiczna modulowana jest zarówno przez jego inhibitory, jak i induktory. Przykładowo istotną rolę cytochromu P450 upatruje się w skuteczności działania cyklofosfamidu oraz ifosfamidu. Są to środki alkilujące wymagające wątrobowego cytochromu P450, którego efektem działania jest uzyskanie aktywności cytotoksycznej tych leków. Te aktywne pochodne leków są wytwarzane przez różne izoformy cytochromów P450, na przykład cyklofosfamid jest metabolizowany do pochodnych hydroksylowych aż przez 6 enzymów CYP450. Wszystkie w ten sposób powstałe metabolity wykazują działanie cytotoksyczne zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Aldofosfamid jest metabolizowany do iperytu fosforowego, najbardziej aktywnego metabolitu cyklofosfamidu, który powoduje intensywne sieciowanie DNA. Jednakże to produkt uboczny, akroleina, jest prawdopodobnie przyczyną nefrotoksyczności tych leków. W wyniku katalizowanej przez dwie izoformy cytochromu 450 (CYP3A4 i CYP2B6) chloroetylacji cyklofosfamidu i ifosfamidu powstaje toksyczny produkt uboczny – aldehyd chlorooctowy. Chloroetylacja w 90% dotyczy przemian ifosfamidu, a tylko w 10% cyklofosfamidu. Dlatego też pacjenci otrzymujący ifosfamid są narażeni na większą ekspozycję na aldehyd chlorooctowy i z tego też powodu u nich rozwijają się objawy nefro- i neurotoksyczne.

Innym przykładem zależności farmakokinetyki i skuteczności leku od metabolizmu ksenobiotyków zależnego od cytochromu P450 jest terapia tamoksyfenem. To syntetyczny, niesteroidowy związek o działaniu przeciwestrogenowym. Działa na zasadzie kompetycyjnego wiązania się z receptorami estrogenowymi wewnątrz komórek nowotworowych. Powoduje to zahamowanie syntezy i uwalnianie czynników wzrostu, jak również pobudza tworzenie receptorów progesteronowych. Mechanizm ten prowadzi do zahamowania podziału komórek nowotworowych z dużą liczbą receptorów estrogenowych. Tamoksyfen jest stosowany w leczeniu nowotworów piersi oraz jest traktowany jako środek chemoprewencyjny u kobiet z grupy ryzyka tego nowotworu. Oprócz swoich przeciwnowotworowych właściwości tamoksyfen wywiera działanie ochronne na układ sercowo-naczyniowy i układ kostny. Jednakże występuje duża zmienność między pacjentkami w odpowiedzi klinicznej i toksycznej na działanie tego leku. U niektórych chorych w czasie terapii rozwija się oporność na tamoksyfen, a u znacznego odsetka tych kobiet występują efekty uboczne w postaci uderzeń gorąca, zdarzeń zakrzepowo-zatorowych i powikłań ginekologicznych. Mechanizmy leżące u podstaw zmiennej odpowiedzi na tamoksyfen są niejasne. Badania in vitro wykazały, że wiele izoform cytochromu P450 jest zaangażowanych w biotransformację tamoksyfenu, a głównymi metabolitami tego związku jest N-metylotamoksyfen, 4-hydroksytamoksyfen i endoksyfen. Pochodne N-metylowe tamoksyfenu charakteryzują się kilkuset razy wyższym niż macierzysta postać leku powinowactwem do receptora estrogenowego. Polimorfizm genu jednej z izoform cytochromu biorącej udział w tym metabolizmie (CYP2D6) dotyczy aż 46 wariantów alleli, z których wiele prowadzi do utraty aktywności enzymatycznej produktów wspomnianego genu. Wyniki badań farmakokinetycznych u pacjentek wskazują, że typ polimorfizmu genu CYP2D6 ma bezpośrednie przełożenie na stężenie w osoczu tamoksyfenu i jego metabolitów. U osób, które były nosicielami niefunkcjonalnych wariantów allelicznych CYP2D6, stężenie endoksyfenu było istotnie niższe niż u tych, które miały dwa funkcjonalne allele typu dzikiego. Ponadto stężenie endoksyfenu w osoczu było niższe u pacjentek, które jednocześnie przyjmowały paroksetynę, selektywny inhibitor zwrotnego wychwytu serotoniny, stosowaną jako środek antydepresyjny i łagodzący niehormonalne leczenie uderzeń gorąca towarzyszących przyjmowaniu tamoksyfenu.

Faza II biotransformacji

W drugiej fazie biotransformacji zmodyfikowane podczas reakcji utleniania, redukcji lub hydrolizy ksenobiotyki, w tym chemiczne kancerogeny, a także endogenne związki niepolarne/hydrofobowe (np. bilirubina), ulegają biotransformacji do form bardziej polarnych umożliwiających ich wydalenie. Biotransformacja fazy II jest często katalizowana przez enzymy należące do transferaz, które przeprowadzają reakcje sprzęgania. Schematy reakcji II fazy obejmują glukuronidację, siarczanowanie, metylację, acetylację, koniugację glutationu i sprzęganie aminokwasów. Produkty koniugacji fazy II powstałe w wyniku reakcji katalizowanych przez S-transferazy (GST) i metylotransferazy, takie jak S-metylotransferaza tiopurynowa i O-metylotransferaza katecholowa, są zazwyczaj bardziej hydrofilowe niż związki macierzyste, a zatem łatwiejsze do wydalania. Szczególnie cenna aktywność jest związana z aktywnością glukuronozylotransferaz, które katalizują reakcje glukoronidacji głównie za pośrednictwem bogatych w elektrony atomów nukleofilowych, takich jak tlen, azot czy siarka, występujących w alkoholach alifatycznych i fenolach. Ten system mikrosomalny odgrywa główną rolę w metabolizmie fazy II i mimo wysokiej zdolności metabolicznej wykazuje stosunkowo niskie powinowactwo do substratów ksenobiotycznych. Z kolei transferazy urydynodifosfoglukuronianowe (UDPGT) są jednym z głównych układów detoksykacyjnych organizmu odpowiedzialnych za usuwanie z ustroju utworzonych w reakcjach I fazy biotransformacji różnych reaktywnych metabolitów endogennych substratów, takich jak bilirubina, kwasy żółciowe, steroidy, tyroksyna, aminy biogenne czy witaminy rozpuszczalne w tłuszczach. Ponadto funkcją tych enzymów jest łączenie kwasu glukuronowego z różnymi egzogennymi związkami chemicznymi, takimi jak hydroksylowane policykliczne węglowodory aromatyczne (PWA), heterocykliczne aminy, metabolity związków pochodzenia roślinnego i wiele leków. W reakcji glukuronidacji kwas glukuronowy łączy się z różnego rodzaju aglikonami, tworząc glukuronidy.

Faza III biotransformacji

Faza III biotransformacji jest zjawiskiem opisanym stosunkowo niedawno, które odnosi się do aktywnych transporterów błonowych przenoszących leki i inne ksenobiotyki przez błony komórkowe. Wysoką aktywność enzymów, m.in. monooksygenaz katalizujących III fazę biotransformacji ksenobiotyków, stwierdzono w komórkach nabłonka jelitowego w okolicy szczytowej kosmków jelitowych. W regionie tym odnotowano również wysoką aktywność układów enzymatycznych podtrzymujących aktywny, skierowany do światła jelita, transport ksenobiotyków. Dzięki tym mechanizmom III faza metabolizmu ksenobiotyków obniża stężenie komórkowe ksenobiotyków we wnętrzu enterocytów, redukując przez to znacząco ogólną liczbę substancji toksycznych transportowanych do wątroby żyłą wrotną. Kluczową rolę w tym mechanizmie odgrywa glikoproteina P, białko umiejscowione w błonach komórkowych, które usuwa substancje obce dla organizmu (w tym leki) z wnętrza komórek, zapobiegając ich kumulacji i utrudniając osiąganie miejsc docelowych. Białko to należy do rodziny błonowych transporterów ABC, biorących udział w przenoszeniu cząsteczek przez błonę komórkową wbrew gradientowi stężeń, co wymaga nakładu energii pochodzącej z hydrolizy ATP. Glikoproteina P jest pierwszym odkrytym przedstawicielem podrodziny B, dlatego też znana jest pod skrótową nazwą ABCB1, a zwyczajowo nazywana jest białkiem oporności wielolekowej 1 (MDR1), co ma związek z lekoopornością linii komórek nowotworowych, w których ulega nadekspresji.

Glikoproteina P jest produktem ekspresji genu mdr-1. W przypadku komórek nowotworowych glikoproteina P warunkuje ich oporność na stosowane chemioterapeutyki, a jej stężenie jest skorelowane ujemnie ze zwiększoną ekspresją genu mdr-1 w komórkach. Wysokie stężenie glikoproteiny P odnotowano na powierzchni komórek pełniących funkcje wydzielnicze, między innymi komórek kory nadnerczy, kanalików żółciowych wątroby, nabłonka proksymalnego odcinka kanalików nerkowych i przewodów trzustkowych. Niższy poziom ekspresji tego białka stwierdzono w komórkach nabłonka jelit, śródbłonka naczyń włosowatych mózgu, płuc, łożyska, komórkach wydzielniczych jajników oraz komórkach układu limfatycznego. Na tej podstawie można przypuszczać, że glikoproteina P bierze udział w transporcie odkomórkowym czynników endogennych, o czym mógłby świadczyć wysoki poziom ekspresji tego białka w komórkach gruczołów wydzielania wewnętrznego. Obecność glikoproteiny P w gleju otaczającym naczynia krwionośne w mózgu oraz narządowo specyficznego śródbłonka naczyń włosowatych jest elementem bariery krew–mózg, utrudniającej przechodzenie z krwi do tkanki mózgowej wielu substancji, w tym również leków. Podobnie jest w przypadku bariery krew–jelito czy krew–kanaliki nerkowe. Stwierdzono zwiększone poziomy glikoproteiny P w nowotworach lekoopornych, m.in. jajników, okrężnicy, gruczołu sutkowego oraz żołądka. Szczególnie bardzo trudnym przypadkiem są nowotwory nerek, które wykazują dużą oporność na leczenie. Nowotwory te wykazują oporność na dany lek już przy pierwszej ekspozycji, wykazując tzw. oporność pierwotną. Podobnie zachowują się nowotwory okrężnicy, wątroby i nadnerczy. Z kolei nowotwory, które nie wykazują pierwotnie wysokiej ekspresji glikoproteiny P, rozwijają oporność wtórną, indukowaną chemioterapią. Ten typ oporności dotyczy najczęściej nowotworów piersi, jajników, pęcherzyka żółciowego oraz nowotworów systemowych – białaczek i chłoniaków. Brak ekspresji glikoproteiny P w konkretnym nowotworze nie świadczy niestety o jego wrażliwości na chemioterapię. Jest to spowodowane tym, że mechanizmów oporności jest wiele i wciąż odkrywane są nowe. Przykładem jest nowotwór prostaty, w którym nie stwierdza się ekspresji glikoproteiny P, podobnie jak w prawidłowych komórkach gruczołu, a nowotwór mimo to wytwarza oporność lekową.

Na rycinie 2.7 przedstawiono schemat omówionych powyżej trzech faz biotransformacji ksenobiotyków.

Rycina 2.7. Schemat faz biotransformacji ksenobiotyków.

Źródło: opracowanie J. Wilczak, 2019.

Regulacja metabolizmu ksenobiotyków przez receptory ksenobiotyczne

Znane są ksenobiotyki, które ze względu na ich zdolność do indukowania lub wzmacniania transkrypcji genów kodujących enzymy biotransformacyjne i transportery błonowe można podzielić na różne klasy. Ich rolą jest indukowanie funkcji receptorów, które są uznawane za kluczowe regulatory procesu biotransformacji samych ksenobiotyków. Receptory te regulują wszystkie trzy fazy metabolizmu ksenobiotyków, co jest kluczowe w reakcji organizmu na ksenobiotyki pochodzenia zarówno endo-, jak i egzogennego. Receptory te należą do kilku rodzin, w tym rodziny receptorów jądrowych, rodziny receptorów hormonów steroidowych (głównie estrogenów i androgenów) oraz rodziny receptorów niesteroidowych. Do kluczowych regulatorów transkrypcji genów i syntezy enzymów zaangażowanych w metabolizm ksenobiotyków należą chimeryczny receptor antygenowy (CAR), receptor pregnanu X (PXR), receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów (PPAR) i receptor węglowodorów aromatycznych (AHR).

Chimeryczny receptor antygenowy CAR to przedstawiciel nadrodziny receptorów jądrowych i wraz z receptorem pregnanu X jest aktywowany przez pojawiające się substancje o charakterze ksenobiotycznym. W odpowiedzi na nie zwiększa się ekspresja białek enzymatycznych odpowiedzialnych za metabolizm i wydalanie tych ksenobiotyków. Stąd też receptory typu CAR i PXR odgrywają główną rolę w detoksykacji substancji obcych, takich jak leki. Ekspresja receptora CAR zwiększa z kolei ekspresję genów kodujących enzymy metabolizujące ksenobiotyki, w tym kilka izoform cytochromu P450, reduktazę NADPH-CYP, S-transferazy glutationowe oraz glukuronozylotransferazy i ich transportery. Ostatnio odkryto także udział tego receptora w regulacji metabolizmu substratów energetycznych, głównie lipidów. Mimo że badania nad udziałem receptora CAR w metabolizmie ksenobiotyków są stosunkowo nowe i skupiają się głównie na ochronnej roli tego receptora, to nie brak także dowodów na możliwość jego toksycznego działania. Przykładowo myszy z niedoborem receptora CAR są bardziej podatne na hepatotoksyczność wynikającą z ekspozycji na acetaminofen – lek, który jest odpowiedzialny za większość przypadków ostrej niewydolności wątroby u ludzi. Z drugiej strony stwierdzono, że jedna z tradycyjnych chińskich herbat stosowanych w leczeniu żółtaczki u noworodków, zawierająca jako główny składnik 6,7-dimetylocelulinę, wykazuje właściwości aktywujące receptor CAR. Ponieważ klirens bilirubiny jest ułatwiony dzięki aktywności difurofosforanowej transferazy bilirubinowej urydyny (UGT1A1) – enzymu należącego do glukuronylotransferaz, który jest silnym aktywatorem receptora CAR, wydaje się, że te efekty indukcyjne wywołane aktywacją CAR mogą mieć działanie ochronne w przypadku hiperbilirubinemii. Również składniki odżywcze, w tym niektóre flawonoidy, zostały także sklasyfikowane jako modulatory receptora CAR, podobnie jak wiele substancji leczniczych, takich jak przeciwmalaryczna artemizyna, przeciwwymiotna meklizyna, przeciwzapalna fenytoina czy przeciwgrzybiczy klotrimazol. Ekspresja receptora CAR wydaje się odgrywać również rolę ochronną przed toksycznością wywołaną kwasami żółciowymi, np. przed działaniem kwasu litocholowego.

Receptor pregnanu X (PXR) jest receptorem jądrowym, którego podstawową funkcją jest wykrywanie obecności obcych substancji toksycznych i w odpowiedzi na ich obecność regulowanie ekspresji białek zaangażowanych w metabolizm ksenobiotyków, a także usuwanie metabolitów ksenobiotyków z organizmu. PXR należy do nadrodziny receptorów jądrowych, które są czynnikami transkrypcyjnymi charakteryzującymi się domeną wiążącą ligand i domeną wiążącą DNA oraz jest silnym regulatorem transkrypcji genu jednej z izoform cytochromu P450. Agonistami receptora PXR jest duża ilość endogennych i egzogennych substancji chemicznych, w tym steroidów (progesteronu, kortykosteronu, octanu cyproteronu, spironolaktonu, eksametazonu, mifepristonu), antybiotyków (np. ryfampicyny, rifaksyminy), jak również leków przeciwgrzybiczych, kwasów żółciowych i wielu substancji biologicznie czynnych występujących w surowcach zielarskich. Jak wykazały liczne badania, ekspresja receptora PXR jest wysoka w tych narządach, w których obserwowana jest wysoka ekspresja cytochromu CYP3A4, czyli w wątrobie i jelitach. Szczególnie silna ekspresja PXR jest w komórkach narządów najbardziej narażonych na kontakt z ksenobiotykami, a więc tych, które jako pierwsze kontaktują się z tego rodzaju substancjami. O szczególnej roli tego receptora świadczy fakt jego zaangażowania w indukcję wielu kluczowych enzymów biorących udział w procesach biotransformacji licznych ksenobiotyków, do których należy ok. 80% stosowanych obecnie leków.

Receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów PPAR należą do rodziny steroidowych receptorów jądrowych. Pełnią funkcję ligandozależnych czynników transkrypcyjnych, które zaangażowane są przede wszystkim w utrzymanie energetycznej homeostazy organizmu. W wyniku związania się liganda z receptorem PPAR nie dochodzi do pełnej jego aktywacji. Wiele badań wskazuje, że PPAR są zaangażowane w powstawanie reakcji zapalnej oraz modulowanie proliferacji i różnicowania komórek, co sugeruje, że receptory te mogą uczestniczyć również w regulacji wzrostu komórek nowotworowych. Potwierdzeniem tej tezy może być fakt, że w wielu komórkach, w których zaszły zmiany nowotworowe, stwierdzono obecność genów i białka różnych izoform PPAR. Jak się okazuje, wszystkie izoformy PPAR mają związek z procesem nowotworzenia, ale każda z nich pełni nieco inną funkcję w rozwoju poszczególnych rodzajów nowotworów. Na przykład u myszy traktowanych wysokimi stężeniami syntetycznego aktywatora jednej z izoform PPARα stwierdzono wzrost replikacji DNA w hepatocytach i rozwój pierwotnych guzów w wątrobie. Z kolei taka zależność nie występuje w wątrobie gryzoni pozbawionych receptora PPARα, ponadto w tym ostatnim modelu zwierzęcym podawanie fibratów nie prowadzi do rozwoju nowotworu w wątrobie. Długotrwałe podawanie fibratów również nie wywołuje zmian nowotworowych w wątrobie człowieka. Należy podkreślić, że brak zależności między PPARα a rozwojem nowotworu w wątrobie człowieka jest bardzo istotny, ponieważ od kilkudziesięciu lat stosowanie agonistów tych receptorów jest praktykowane w leczeniu pacjentów z zaburzonym profilem lipidowym. Ponadto powszechnie stosowane ftalanowo-estrowe plastyfikatory, przemysłowe rozpuszczalniki czy herbicydy aktywujące PPARα mogą także stanowić potencjalne zagrożenie dla zdrowia człowieka. Jednak badania epidemiologiczne nie wykazały wzrostu proliferacji peroksysomów w wątrobie pacjentów leczonych za pomocą preparatów hipolipemicznych. Funkcjonalne różnice w odpowiedzi na podawanie agonistów PPARα między różnymi gatunkami gryzoni i ludźmi nie są do końca oczywiste, chociaż logicznym wytłumaczeniem może być znacznie niższy poziom ekspresji PPARα w wątrobie ludzkiej niż u gryzoni. Ludzkie hepatocyty mają jedynie od 1 do 10% ilości tych receptorów występujących u gryzoni, i to prawdopodobnie chroni wątrobę człowieka przed rozwojem nowotworu. Wielu badaczy wskazuje na udział dwóch pozostałych izoform: PPARβ i PPARδ w procesie nowotworzenia, a rozbieżne wyniki badań dotyczą głównie określenia roli obu wspomnianych izoform PPAR w rozwoju nowotworów jelita grubego u pacjentów z zespołem rodzinnej polipowatości gruczolakowatej. Nowotwór jelita grubego jest pierwszym rodzajem nowotworu, w którym stwierdzono istotną rolę tych dwóch form receptorów PPAR. Brane są pod uwagę dwa mechanizmy ich aktywacji w procesie nowotworzenia. Jeden z nich jest prokancerogenny, drugi – przeciwkancerogenny. Część przeprowadzonych badań wskazuje, że zwiększona ekspresja mRNA dla PPARβ i PPARδ stymuluje rozwój nowotworu przez zwiększenie proliferacji komórek i hamowanie apoptozy oraz powstałą zależność między ekspresją obu rodzajów receptorów a aktywacją szlaku APC, białka gruczolakowatego polipa okrężnicy. Wszelkie mutacje genu białka APC utrudniają przemiany wewnątrz komórki, co w konsekwencji prowadzi do zwiększenia proliferacji komórek nowotworowych i rozwoju guza. Dostępne są również wyniki badań wykazujących, że możliwości przeżycia pacjentów z nowotworem jelita grubego wyraźnie malały, kiedy w tkance nowotworowej wykazywano wspólną ekspresję mRNA zarówno PPARβ i PPARβδ, jak i cyklooksygenazy 2 (COX-2) – enzymu katalizującego kluczowe reakcje metabolizmu kwasu arachidonowego.

Sugeruje się zatem, że zwiększona ekspresja obu form receptorów PPAR, a także towarzyszący jej wzrost ekspresji mRNA dla cyklooksygenazy 2 powodują rozwój nowotworów jelita grubego. Może to być także wskaźnik rokujący przeżycie pacjentów z tym nowotworem. Należałoby dodać, że ekspresja mRNA COX-2 jest zazwyczaj niska w większości tkanek, natomiast w wyniku działania cytokin prozapalnych następuje gwałtowny i szybki wzrost jej aktywności. COX-2 modyfikuje aktywność obu receptorów PPAR w komórkach nowotworu jelita grubego głównie przez regulację syntezy prostaglandyn PGI2 lub PGE2. Udowodniono, że niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), które aktywują PPARβ i PPARδ, ale jednocześnie hamują aktywność COX-2, indukują proces apoptozy w komórkach raka jelita grubego, hamując tym samym proces kancerogenezy w tym narządzie. Mimo wielu doniesień o przeciwnowotworowej roli PPARβ i PPARδ są i takie, które świadczą o ich udziale w kancerogenezie. Wykazano, że w obecności agonistów oba receptory PPAR zarówno w komórkach raka sutka, jak i komórkach czerniaka skóry nasilają proliferację komórek nowotworowych. Z kolei w badaniach in vitro komórek nowotworowych prostaty chemioterapeutyk – telmisartan powodował obniżenie ich przeżywalności, jednak efekt ten był znoszony w obecności antagonisty PPARβ i/lub PPARδ lub przy działaniu na komórki z wyciszonym genem kodującym ten receptor. Badania te podkreślają znaczenie szlaku sygnalizacyjnego związanego z PPARβ i PPARδ w przyszłych badaniach nie tylko nad leczeniem nowotworów prostaty, ale także może i innych rodzajów nowotworów.

Najbardziej złożona, ale i najczęściej badana jest rola receptora PPARγ w procesie nowotworzenia. Wykazano obecność tej izoformy w różnych rodzajach komórek zmienionych nowotworowo, a jego zwiększoną ekspresję stwierdzono w komórkach nowotworów jelita grubego, piersi, wątroby, przełyku, żołądka, trzustki, płuc, prostaty, tarczycy, nerek, jąder, jajników i szyjki macicy oraz w tłuszczakomięsakach, glejakach i czerniaku skóry. Mimo że rola PPARγ w procesie nowotworzenia nadal nie jest dobrze poznana, wyniki badań pozwoliły na postawienie hipotezy, że gen kodujący PPARγ może pełnić funkcję genu supresorowego w procesie kancerogenezy, a jego mutacje są czynnikiem sprzyjającym powstawaniu nowotworu. Większość opublikowanych do tej pory wyników badań wskazuje, że aktywacja PPARγ wywiera hamujący wpływ na proces nowotworzenia przede wszystkim przez indukcję apoptozy, działanie antyproliferacyjne i zahamowanie procesu angiogenezy.

Podsumowanie

Podstawowa znajomość procesów metabolicznych zachodzących w organizmie człowieka zdrowego, w tym przemian energetycznych, metabolizmu witamin i składników mineralnych oraz metabolizmu wody i elektrolitów, jest niezbędna do zrozumienia wiadomości zawartych w dalszych rozdziałach niniejszego podręcznika. Wiedza zawarta w rozdziale 2 pozwoli także na lepsze zrozumienie, jaki jest wpływ żywienia, w tym poszczególnych składników odżywczych zawartych w produktach spożywczych, w etiologii nowotworów na poszczególnych etapach ich rozwoju, a także dlaczego i jak składniki odżywcze mogą przeciwdziałać powstawaniu choroby nowotworowej i/lub opóźniać jej powstawanie i rozwój.

Prawidłowe odżywianie, które w ujęciu populacyjnym jest określone jakościowo i ilościowo w normach żywienia, jest jednym (jeśli nie głównym) z istotniejszych czynników profilaktycznych w schorzeniach onkologicznych. Z drugiej strony błędy, jakich człowiek dopuszcza się w swoim odżywianiu, zarówno te jakościowe (źle dobrany skład konsumowanej żywności powodujący niedobory lub nadmiar poszczególnych składników odżywczych), jak i te ilościowe polegające na nadmiernym dostarczaniu składników odżywczych (overfeeding), w większości przypadków mogą skutkować powstaniem nowotworu.

Istotnym z punktu widzenia współczesnej onkologii zagadnieniem poruszanym w niniejszym rozdziale jest metabolizm, czyli biotransformacja ksenobiotyków. Biotransformacja ksenobiotyków, która przebiega w trzech etapach/fazach, jest mechanizmem adaptacyjnym pozwalającym na samoobronę organizmu przed toksycznym działaniem nieodżywczych składników żywności, które to działanie może skutkować i najczęściej skutkuje zachorowaniem na nowotwory.

Piśmiennictwo

Abdou E., Hazell A.S. Thiamine deficiency: an update of pathophysiologic mechanisms and future therapeutic considerations. Neurochem. Res. 2015; 40(2): 353–361.

Aiyer H.S., Gupta R. Berries and ellagic acid prevent estrogen-induced mammary tumorigenesis by modulating enzymes of estrogen metabolism. Cancer Prev. Res. 2010; 3: 727–737.

Al-Fartusie F.S., Mohssan S.N. Essential trace elements and their vital roles in human body. Indian J. Advan. Chem. Sci. 2017; 5(3): 127–136.

Al-Jenoobi F.I., Al-Thukair A.A., Alam M.A. i wsp. Effect of garden cress seeds powder and its alcoholic extract on the metabolic activity of CYP2D6 and CYP3A4. Evid. Based Complement. Alternat. Med. 2014; ID 634592.

Altarelli M., Ben-Hamouda N., Schneider A., Berger M.M. Copper deficiency: causes, manifestation and treatment. Nutr. Clin. Pract. 2019; 34(4): 504–513.

Armstrong L.E., Johnson E.C. Water intake, water balance and the elusive daily water requirement. Nutrients 2018; 10: 1928–1953.

Aschner M., Guilarte T.R., Schneider J.S., Zheng W. Manganese: recent advances in understanding its transport and neurotoxicity. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2007; 221: 131–147.

Atakul T., Altinkaya S.O., Abas B.I., Yenisey C. Serum copper and zinc levelsin patients with endometrial cancer. Biol. Trace. Elem. Res. 2019.

Auerbach S.S., Ramsden R., Stoner M.A. i wsp. Alternatively spliced isoforms of the human constitutive androstane receptor. Nucleic Acids Res. 2003; 31: 3194–3207.

Azzariti A., Porcelli L., Quatrale A.E. i wsp. The Coordinated Role of CYP450 Enzymes and P-gp in Determining Cancer Resistance to Chemotherapy. Curr. Drug Metab. 2011; 12(8): 713–721.

Baltaci A.K., Yuce K., Mogulkoc R. Zins metabolism and metallothioneins. Biol. Trace Elem. Res. 2018; 183: 22–31.

Bankir L., Perucca J., Norsk P. i wsp. Relationship between sodium intake and water intake: the false and the true. Ann. Nutr. Metab. 2017; 70, Suppl. 1: 51–61.

Bansal S.S., Kausar H., Vadhanam M.V. Curcumin implants, not curcumin diet, inhibit estrogen-induced mammary carcinogenesis in ACI rats. Cancer Prev. Res. 2014; 7: 456–465.

Bawa S., Gajewska D., Kozłowska L. i wsp. Dietoterapia 1. Wydawnictwo SGGW, Warszawa 2009.

Beischlag T.V., Morales J.L., Hollingshead B.D. i wsp. The Aryl Hydrocarbon Receptor Complex and the Control of Gene Expression. Crit. Rev. Eukaryot. Gene Expr. 2008; 18: 207–250.

Berdanier C.D., Dwyer J.T., Heber D. Handbook of Nutrition and Food. 3rd Edition. CRC Press Taylor & Francis Group, Boca Raton, London–New York 2013.

Beresford S.A.A., Johnson K.C., Ritenbaugh C. i wsp. Low-Fat Dietary Pattern and Risk of Colorectal Cancer: The Women’s Health Initiative Randomized Controlled Dietary Modification Trial. JAMA 2006; 295: 643–654.

Bility M.T., Thompson J.T., McKee R.H. i wsp. Activation of Mouse and Human Peroxisome Proliferator-Activated Receptors (PPARs) by Phthalate Monoesters. Toxicol. Sci. 2004; 82: 170–182.

Blaner W.S. Vitamin A signaling and homeostatsis in obesity, diabetes and metabolic disorders. Pharmacology & Therapeutics 2019; 197: 153–178.

Bogacz A., Mikołajczak P.Ł., Mikołajczak Ł. i wsp. The influence of soybean extract on the expression level of selected drug transporters, transcription factors and cytochrome P450 genes encoding phase I drug-metabolizing enzymes. Ginekol. Pol. 2014; 85: 348–353.

Bost M., Houdart S., Oberli M. i wsp. Dietary copper and human health: Current evidence and unresolved issues. J. Trace Elem. Med. Bio. 2016; 35: 107–115.

Božina N., Bradamante V., Lovrić M. Genetic polymorphism of metabolic enzymes P450 (CYP) as a susceptibility factor for drug response, toxicity, and cancer risk. Arh. Hig. Rada Toksikol. 2009; 60: 217–242.

Braun M.M., Mahowald M. Electrolytes: Sodium Disorders. FP Essent. 2017; 459: 11–20.

Bruno R.D., Njar V.C.O. Targeting Cytochrome P450 Enzymes: A New Approach in Anticancer Drug Development. Bioorg. Med. Chem. 2007; 15: 5047–5060.

Bubko I., Gruber B.M., Anuszewska E.L. Rola tiaminy w chorobach neurodegeneracyjnych, Postępy Hig. Med. Dośw. 2015; 69: 1096–1106.

Budziszewska B.K. Zaburzenia metaboliczne i wodno-elektrolitowe u pacjentów z hematologicznymi chorobami nowotworowymi. Hematologia 2018; 9(1): 22–37.

Bułhak-Jachymczyk B., Witaminy. W: Normy żywienia człowieka. Podstawy prewencji otyłości i chorób niezakaźnych (red. M. Jarosz, B. Bułhak-Jachymczyk). IŻŻ, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2008: 172–232.

Burk R.F., Hill K.E. Regulation of Selenium Metabolism and Transport. Annu. Rev. Nutr. 2015; 35: 109–134.

Carmody R.N., Gerber G.K., Luevano J.M. i wsp. Diet dominates host genotype in shaping the murine gut microbiota. Cell Host Microbe 2015; 17: 72–84.

Catterall F., McArdle N.J., Mitchell L. i wsp. Hepatic and intestinal cytochrome P450 and conjugase activities in rats treated with black tea theafulvins and theaflavins. Food Chem. Toxicol. 2013; 8: 1141–1147.

Chasapis C.T., Loutsidou A.C., Spiliopoulou C.A., Stefanidou M.E. Zinc and human health: an update. Arch. Toxicol. 2012; 86: 521–534.

Chen X.B., Wei Y.H., Chen X.K. i wsp. Manganese levels and hepatocellular carcinoma: a systematic review and meta-analysis based on Asian cohort. Medicine 2019; 98(32): 1–6.

Chen Y., Xiao P., Ou-Yang D.S. i wsp. Simultaneous action of the flavonoid quercetin on cytochrome p450 (cyp) 1a2, cyp2a6, n-acetyltransferase and xanthine oxidase activity in healthy volunteers. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2009; 36: 828–833.

Chow H.H.S., Garland L.L., Hsu C.H. i wsp. Resveratrol modulates drug- and carcinogen-metabolizing enzymes in a healthy volunteer study. Cancer Prev. Res. 2010; 3: 1168–1175.

Cilliers K., Muller C.J.F., Page B.J. Trace element concentration changes in brain tumors: a review. Anat. Rec. 2019; doi: 10.1002/ar.24254. [Epub ahead of print].

Danielson P.B. The cytochrome P450 superfamily: biochemistry, evolution and drug metabolism in humans. Curr. Drug Metab. 2002; 3: 561–597.

Davenport D.M., Wargovich M.J. Modulation of cytochrome P450 enzymes by organosulfur compounds from garlic. Food Chem. Toxicol. 2005; 43: 1753–1762.

Debersac P., Heydel J.M., Amiot M.J. i wsp. Induction of cytochrome P450 and/or detoxication enzymes by various extracts of rosemary: Description of specific patterns. Food Chem. Toxicol. 2001: 39: 907–918.

Du K., Liu M., Pan Y. i wsp. Association of serum manganese levels with Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment: a systematic review and meta-analysis. Nutrients 2017; 9(3), 231–243.

EFSA (European Food Safety Authority), Opinion of the Scientific Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies on a request from the Commission related to the tolerable upper intake level of chloride. The EFSA Journal 2009; 210: 1–9.

EFSA NDA Panel (EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies), Scientific Opinion on Dietary Reference Values for vitamin E as α-tocopherol, EFSA Journal 2015; 13(3), 1461: 1–107, doi:10.2903/j.efsa.2010.1461.

EFSA NDA Panel (EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies), Scientific Opinion on Dietary Reference Values for vitamin D, EFSA Journal 2016; 14(10), 4547: 1–145.

EFSA NDA Panel (EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies), Scientific Opinion on Dietary Reference Values for vitamin K, EFSA Journal 2017; 15(5), 4780: 1–78.

EFSA NDA Panel (EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies), Scientific Opinion on Dietary Reference Values for vitamin C, EFSA Journal 2013; 11(11), 3418: 1–68.

EFSA NDA Panel (EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies), Scientific Opinion on Dietary Reference Values for thiamin, EFSA Journal 2016; 14(12), 4653: 1–53.

EFSA NDA Panel (EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies), Scientific Opinion on Dietary Reference Values for riboflavin, EFSA Journal 2017; 15(8): 4919.

EFSA NDA Panel (EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies), Scientific Opinion on Dietary Reference Values for niacin, EFSA Journal 2014; 12(7), 3759: 1–42.

EFSA NDA Panel (EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies), Scientific Opinion on Dietary Reference Values for pantothenic acid, EFSA Journal 2014; 12(2), 3581: 1–25.

EFSA NDA Panel (EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies), Scientific Opinion on Dietary Reference Values for biotin, EFSA Journal 2014; 12(2), 3580: 1–24.

EFSA NDA Panel (EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies), Scientific opinion on Dietary Reference Values for choline. EFSA Journal 2016; 14(8), 4484: 1–70.

EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA), Opinion Sciences Dietary Reference Values for vitamin B6, EFSA Journal 2016; 14(6), 4485: 1–79.

EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies, Scientific Opinion on Dietary References Values, EFSA Journal 2010; 8: 3.

EFSA. Scientific Opinion on Dietary Reference Values for calcium. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA). EFSA Journal 2015a; 13(5): 4101.

EFSA. Scientific Opinion on Dietary Reference Values for copper. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA). EFSA Journal 2015e; 13(10), 4253.

EFSA. Scientific Opinion on Dietary Reference Values for iodine. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA). EFSA Journal 2014a; 12(5): 3660.

EFSA. Scientific Opinion on Dietary Reference Values for iron. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA). EFSA Journal 2015d; 13(10): 4254.

EFSA. Scientific Opinion on Dietary Reference Values for magnesium. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA). EFSA Journal 2015c; 13(7): 4186.

EFSA. Scientific Opinion on Dietary Reference Values for manganese. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA) EFSA Journal 2013; 11(11): 341944 pp. doi: 10.2903/j.efsa.2013.3419.

EFSA. Scientific Opinion on Dietary Reference Values for phosphorus. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA). EFSA Journal 2015b; 13(7): 4185.

EFSA. Scientific Opinion on Dietary Reference Values for selenium. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA). EFSA Journal 2014b; 12(10): 3846.

EFSA. Scientific Opinion on Dietary Reference Values for zinc. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA). EFSA Journal 2014; 12(10): 3844.

EFSA. Scientific Opinion on the Tolerable Upper Intake Level of calcium. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA). EFSA Journal 2012; 10(7): 281.

Elder S.J., Haytowitz D.B., Howe J. i wsp. Vitamin K contents of meat, dairy, and fast food in the U.S. diet. J. Agric. Food Chem. 2006; 54 (2): 463–467.

Elfaki I., Mir R., Almutairi F.M., Duhier F.M.A. Cytochrome P450: Polymorphisms and Roles in Cancer, Diabetes and Atherosclerosis. Asian Pac. J. Cancer Prev. APJCP 2018; 19: 2057–2070.

Erdman J.W., MacDonald I.A., Zeisel S.H. Present Knowledge in Nutrition, 10th Edition. Wiley-Blackwell Publishing, Oxford 2012.

European Food Safety Authority (EFSA). Tolerable Upper Intake Levels for Vitamins and Minerals. Opinion of the Scientific Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies on a request from the Commission Related to the Tolerable Upper Intake Level of Phosphorous. 2006: 447–460.

Felsenfeld A.J., Levine B.S., Rodriguez M. Phatophysiology of calcium, phosphorus and magnesium dysregulation in chronic kidney disease. Semin. Dial. 2015; 28(6): 564–577.

Fields A.L., Soprano D.R., Soprano K.J. Retinoids in biological control and cancer J. Cell. Biochem. 2007; 102: 886–898.

Filippidis A.S., Carozza R.B., Rekate H.L. Aquaporins in brain edema and neuropathological conditions. Int. J. Mol. Sci. 2016; 18(1), doi: 10.3390/ijms18010055.

Gaasbeek A., Meinders A. Hypophosphatemia: an update on its etiology and treatment. Am. J. Med. 2005; 118: 1094–1101.

Galaris D., Barbouti A., Pantopoulos K. Iron homeostasis and oxidative stress: An intimate relationship. Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell Res. 2019; 1866(12): 118535.

Gapys B., Raszeja-Specht A., Bielarczyk H. Rola cynku w procesach fizjologicznych i patologicznych organizmu. Diagn. Lab. 2014; 50(1): 45–52.

Gasperi V., Sibilano M., Savini I., Catani M.V. Niacin in the Central Nervous System: An Update of Biological Aspects and Clinical Applications. Int. J. Mol. Sci. 2019 Feb 23; 20(4), pii: E974, doi: 10.3390/ijms20040974.

Gawęcki J. (red.). Żywienie człowieka. Podstawy nauki o żywieniu. Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 2010.

Gertig H., Przesławki J. Bromatologia. Zarys nauki o żywności i żywieniu. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2006.

Gertig H., Przysławski J. Bromatologia. Zarys nauki o żywności i żywieniu. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2015.

Gietka-Czernel M. Profilaktyka niedoboru jodu. Postępy Nauk Med. 2015; 28: 839–845.

Głąbska D., Włodarek W. Składniki mineralne. W: Dietoterapia, D. Włodarek, D. Głąbska, E. Lange, L. Kozłowska (red.), Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2014: 128–173.

Głąbska D., Włodarek W. Witaminy. W: Dietoterapia, D. Włodarek, D. Głąbska, E. Lange, L. Kozłowska (red.), Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2014: 71–127.

González C.A., Sala N., Capellá G. Genetic susceptibility and gastric cancer risk. Int. J. Cancer 2002; 100: 249–260.

Graudal N., Jurgens G., Baslund B., Alderman M.H. Compared with usual sodium intake, low-and excessive-sodium diets are associated with increased mortality: a meta-analysis. Am. J. Hyperten. 2014; 27: 1129–1137.

Grygiel-Górniak B., Puszczewicz M. Witamina D – nowe spojrzenie w medycynie i reumatologii. Postępy Hig. Med. Dośw. 2014; 68: 359–368.

Gueguen L., Pointillart A. The Bioavailability of Dietary Calcium. J. Am. College Nutr. 2000; 2(19): 119S–136S.

Hakooz N., Hamdan I. Effects of dietary broccoli on human in vivo caffeine metabolism: a pilot study on a group of Jordanian volunteers. Curr. Drug Metab. 2007; 8: 9–15.

Holick M.F. The vitamin D defiriciency pandemic: Approaches for diagnosis, treatment and prevention. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2017; 18: 153–165, doi:10.1007/s11154-017–944-1.

Hsieh Y.W., Huang C.Y., Yang S.Y. i wsp. Oral intake of curcumin markedly activated CYP 3A4: in vivo and ex-vivo studies, Sci. Rep. 2014; 4: 65–87.

Institute of Medicine, Food and Nutrition Board: Dietary Reference Intakes for Vitamin A, Vitamin K, Arsenic, Boron, Chromium, Copper, Iodine, Iron, Manganese, Molybdenum, Nickel, Silicon, Vanadium, and Zinc. National Academy Press, Washington DC 2001.

James D., Devaraj S., Bellur P. i wsp. Novel concepts of broccoli sulforaphanes and disease: induction of phase II antioxidant and detoxification enzymes by enhanced-glucoraphanin broccoli, Nutr. Rev. 2012; 70: 654–665.

Jancova P., Anzenbacher P., Anzenbacherova E. Phase II drug metabolizing enzymes. Biomed. Pap. 2010; 154: 103–116.

Janda K., Kasprzak M., Wolska J. Witamina C – budowa, właściwości, funkcje i występowanie. Pom. J. Life Sci. 2015; 61(4): 419–425.

Jarosz M. (red.). Normy żywienia dla populacji Polski. Wyd. IŻŻ, Warszawa 2017.

Jarosz M., Bułhak-Jachymczyk B. (red.). Normy żywienia człowieka. Podstawy prewencji otyłości i chorób niezakaźnych. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2008.

Jequier E., Constant F. Water as an essential nutrient: the physiological basis of hydration. Europ. J. Clin. Invest. 2010; 64: 115–123.

Johansson G., Westerterp K.R. Assessment of the physical activity level with two questions: validation with doubly labeled water. Int. J. Obes. 2008; 32: 1031–1033.

Jurgoński A., Juśkiewicz J., Zduńczyk Z. i wsp. Polyphenol-rich extract from blackcurrant pomace attenuates the intestinal tract and serum lipid changes induced by a high-fat diet in rabbits. Eur. J. Nutr. 2014; 53: 1603–1613.

Kaefer C.M., Milner J.A. The role of herbs and spices in cancer prevention. J. Nutr. Biochem. 2008; 19: 347–361.

Kamanna V.S., Kashyap M.L. Mechanism of action of niacin. Am. J. Cardiol. 2008; 101(8A): 20B–26B.

Karibo A. A new paradigm of sodium regulation in inflammation and hypertension, Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2017; 313(6): 706–710.

Kaushika R., Sachdeva B., Arora S. i wsp. Bioavalability of vitamin D₂ and calcium from fortified milk. Food Chem. 2014; 147: 307–311.

Keller J.S. Tworzywo życia. Białka w organizmie człowieka. Wyd. OR-KA, Warszawa 2009.

Kim Y.I. Does a high folate intake increase the risk of breast cancer? Nutr. Rev. 2006; 4: 468–475.

Kivistö K.T., Kroemer H.K., Eichelbaum M. The role of human cytochrome P450 enzymes in the metabolism of anticancer agents: implications for drug interactions. Br. J. Clin. Pharmacol. 1995; 40: 523–530.

Kondaiah P., Yaduvanshi P.S., Aharp P.A., Pullakhandam R. Iron and zinc homeostasis and interactions: does enteric zinc excretioin cross-talk with intestinal iron absorption? Nutrients 2019; 11: 1885–1899.

Korzeniewski N., Wheeler S., Chatterjee P. i wsp. A novel role of the aryl hydrocarbon receptor (AhR) in centrosome amplification – implications for chemoprevention. Mol. Cancer 2010; 9: 153.

Kosińska J., Billing-Marczak K., Krotkiewski M. Nowopoznana rola witaminy K w patogenezie chorób cywilizacyjnych. Medycyna Rodzinna 2008; 2: 48–60.

Kośmider A., Czaczyk K. Witamina B₁₂ – budowa, biosynteza, funkcje i metody oznaczania, Żywność. Nauka. Technologia. Jakość 2010; 5(72): 17–32.

Kräutler B., Antivitamins B₁₂ – A structure and reactivity – based concept, Chemistry 2015; 21(32): 11280–11287.

Kunachowicz H., Przygoda B., Nadolna I., Iwanow K. Tabele składu i wartości odżywczej żywności, wyd. II rozszerzone. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2017.

Kwak H.S., Lee W.J., Lee M.R. Revisiting lactose as an enhancer of calcium absorption. Int. Dairy J. 2012; 22: 147–151.

Laskowska-Klita T., Chełchowska M., Ambroszkiewicz J., Gajewska J. Kwas foliowy – rola w metabolizmie komórki. Bromat. Chem. Toksykol. 2012; 45 (2): 144–151.

Leib D.E., Zimmerman C.A., Knight Z.A., Thirst. Curr. Biol. 2016; 26(24): 1260–1265.

Letavayova L., Vickova V., Brozmanova J. Selenium: from cancer prevention to DNA damage. Toxicol. 2006; 227: 1–14.

Lieber C.S., Cao Q., Decarli L.M. Role of medium-chain triglycerides in the alcohol-mediated cytochrome P450 2E1 induction of mitochondria. Alcohol. Clin. Exp. Res. 2007; 31: 1660–1668.

Lii C.K., Tsai C.W., Wu C.C. Garlic allyl sulfides display differential modulation of rat cytochrome P450 2B1 and the placental form glutathione S-transferase in various organs, J. Agric. Food Chem. 2006; 54: 5191–5196.

Lipiński P., Starzyński R.R., Styś A., Straciło M. Homeostaza żelaza – mechanizm obronny w stresie oksydacyjnym. Postępy Biochemii 2010; 56(3): 305–316.

van der Logt E.M.J., Roelofs H.M.J., Nagengast F.M. i wsp. Induction of rat hepatic and intestinal UDP-glucuronosyltransferases by naturally occurring dietary anticarcinogens. Carcinogenesis 2013; 24: 1651–1656.

Loizou G.D., Cocker J. The effects of alcohol and diallyl sulphide on CYP2E1 activity in humans: a phenotyping study using chlorzoxazone. Hum. Exp. Toxicol. 2001; 20: 321–327.

Lu J., Holmgren A., The thioredoxin antioxidant system. Free Radic. Biol. Med. 2014; 66: 75–87.

Luchsinger J.A., Tang M.X., Miller J. i wsp. Relation of higher folate intake to lower risk of Alzheimer disease in the elderly. Arch. Neurol. 2007; 64: 86–92.

Lupton J.R., Blumberg J.B., L’Abbe M. i wsp. Nutrient reference value: non-communicable disease endpoints – a conference report. Eur. J. Nutr. 2016; 55 Suppl 1: S1–10.

MacFarlane A.J., Cogswell M.E., de Jesus J.M. i wsp. Joint Canada-US Dietary Reference Intakes Working Group. A report of activities related to the Dietary Reference Intakes from the Joint Canada-US Dietary Reference Intakes Working Group. Am. J. Clin. Nutr. 2019; 109(2): 251–259.

Maliakal P.P., Wanwimolruk S. Effect of herbal teas on hepatic drug metabolizing enzymes in rats. J. Pharm. Pharmacol. 2001; 53: 1323–1329.

Manzetti S., Zhang J., van der Spoel D. Thiamin function, metabolism, uptake, and transport. Biochem. 2014; 53: 821–835.

Marnewick S., Joubert E., Swart P. i wsp. Modulation of hepatic drug metabolizing enzymes and oxidative status by rooibos (Aspalathus linearis) and Honeybush (Cyclopia intermedia), green and black (Camellia sinensis) teas in rats. J. Agric Food Chem. 2003; 51: 8113–8119.

Marona H., Gunia A., Pękala E. Retinoidy – rola w farmakoterapii w aspekcie komórkowego mechanizmu działania. Farm. Pol. 2010; 66(30): 187–192.

Maruti S.S., Chang J.L., Prunty J.A. i wsp. Serum β-glucuronidase activity in response to fruit and vegetable supplementation: a controlled feeding study. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2008; 17: 1808–1812.

McCallum L., Lip S., Padmanabhan S. The hidden hand of chloride in hypertension. Pflügers Arch 2015; 467: 595–603.

Mehdi Y., Hornick J.L., Istasse L., Dufrasne I. Selenium in the environment, metabolism and involvement in body functions. Molecules 2013; 18: 3292–3311.

Michnovicz J.J., Bradlow H.L. Induction of estradiol metabolism by dietary indole-3-carbinol in humans. J. Natl. Cancer Inst. 1990; 82: 947–949.

Milanesi A., Brendt G.A. Iodine and thyroid hormone synthesis, metabolism and action. Molecular, genetic and Nutritional Aspects of Major and Trace Elements 2017, Chapter 12: 143–150.

Moe S.M. Disorders involving calcium, phosphorus, and magnesium. Prim. Care. 2008; 35(2): 215–237.

Mondul A.M., Weistein S.J., Layne T.M., Albanes D. Vitamin D and cancer risk and mortality: state of science, gaps and challenges. Epidemiol. Rev. 2017; 39(1): 28–48.

Moon Y.J., Wang X., Morris M.E. Dietary flavonoids: effects on xenobiotic and carcinogen metabolism. Toxicol. in Vitro 2006; 20: 187–210.

Nakamura T., Naguro I., Ichijo H. Iron homeostasis and iron-regulated ROS in cell death, senescene and human diseases. Biochim. Biophys. Acta Gen. Subj. 2019; 1863(9): 1398–1409.

Navarro S.L., Peterson S., Chen C. i wsp. Cruciferous vegetable feeding alters UGT1A1 activity: diet- and genotype-dependent changes in serum bilirubin in a controlled feeding trial. Cancer Prev. Res. (Phila) 2009; 2(4): 345–352.

Nguyen K.A., Cao Y., Chen J.R. i wsp. Dietary fiber enhances a tumor suppressor signaling pathway in the gut. Ann. Surg. 2006; 243: 619–625.

Nijhoff W.A., Mulder T.P.J., Verhagen H. i wsp. Effects of consumption of brussels sprouts on plasma and urinary glutathione S-transferase class-alpha and Π in humans. Carcinogenesis 1995; 16(4): 955–957.

Olędzka R. Witamina D w świetle badań ostatnich lat, Bromat. Chem. Toksykol. 2013; 46(2): 121–131.

Omiecinski C.J., Vanden Heuvel J.P., Perdew G.H. i wsp. Xenobiotic Metabolism, Disposition, and Regulation by Receptors: From Biochemical Phenomenon to Predictors of Major Toxicities. Toxicol. Sci. 2011; 120: 49–75.

Padayatty S.J., Katz A., Wang Y. i wsp. Vitamin C as an antioxidant: evaluation of its role in disease prevention. J. Am. Coll. Nutr. 2003; 22: 18–35.

Palmer B.F., Clegg D.J. Physiology and pathophyssiology of potassium homeostatsis. Adv. Physiol. Educ. 2016; 40(4): 480–490.

Park K.A., Kweon S., Choi H. Anticarcinogenic effect and modification of cytochrome P450 2E1 by dietary garlic powder in diethylnitrosamine-initiated rat hepatocarcinogenesis. J. Biochem. Mol. Biol. 2012; 35: 615–622.

Peckenpaugh N. Podstawy żywienia i dietoterapia. Elsevier Urban&Partner, Wrocław 2011.

Peters J.M., Hollingshead H.E., Gonzalez F.J. Role of peroxisome-proliferator-activated receptor β/δ (PPARβ/δ) in gastrointestinal tract function and disease. Clin. Sci. Lond. Engl. 2008; 115: 107–127.

Peterson S., Schwarz Y., Li S.S. i wsp. CYP1A2, GSTM1, and GSTT1 polymorphisms and diet effects on CYP1A2 activity in a crossover feeding trial. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2009; 18: 3118–3125.

Pfalzer A.C., Bowman A.B. Relationships between essential manganese biology and manganese toxicity in neurological disease. Curr. Environ. Health Rep. 2017; 4(2): 223–228.

Powers H.J. Riboflavin (vitamin B-2) and health. Am. J. Clin. Nutr. 2003; 77: 1352–1360.

Press T.V., Schettinger M.R., Chen P., Manganese – induced neurotoxicity: a review ofits behavioral consequences nd neuroprotective strategis. BMC Pharmacol. Toxicol. 2016; 17: 57–77.

Quazi I.H., Angel C., Yang H. i wsp. Selenium, selenoproteins and female reproduction: a review. Molecules 2018; 23: 3053–3078.

Rampersaud G.C., Bailey L.B., Kauwell G.P. Relationship of folate to colorectal and cervical cancer: rewiew and ecommendation for practitioner. J. Am. Diet. Assoc. 2002; 102: 1273–1282.

de Romana D.L., Olivares M., Uauy R. i wsp. Risks and benefits of copper in light of new insights of copper homeostasis. J. Trace Elem. Med. Bio. 2011: 25: 3–13.

Rusińska A., Płudowski P., Walczak M. i wsp. Vitamin D Supplementation Guidelines for General Population and Groups at Risk of Vitamin D Deficiency in Poland – Recommendations of the Polish Society of Pediatric Endocrinology and Diabetes and the Expert Panel With Participation of National Specialist Consultants and Representatives of Scientific Societies – 2018 Update. Front Endocrinol 9: 246, doi: 10.3389/fendo.2018.00246.

SACN (Scientific Advisory Committee on Nutrition), Vitamin D and Health report, 2016; 1–304.

Saracino M.R., Bigler J., Schwarz Y. i wsp. Citrus fruit intake is associated with lower serum bilirubin concentration among women with the UGT1A1*28 polymorphism. J. Nutr. 2009; 139: 555–560.

Scarl R.T., Lawrence C.M., Gordon H.M., Nunemaker C.S. STEAP4: its emerging role in metabolism and homeostasis – of cellular iron and copper. J. Endocr. 2017; 234(3): R123–R134.

SCF (Scientific Committee on Food), Opinion of the Scientific Committee on Food on the Tolerable Upper Intake Level of biotin. SCF/CS/NUT/UPP LEV/55 Final 2001; 1–12.

van Schaik R.H.N. Cancer treatment and pharmacogenetics of cytochrome P450 enzymes. Invest. New Drugs 2005; 23: 513–522.

Scheers N. Regulatory effects of Cu, Zn, and Ca on Fe absorption: the intricate play between nutrient transporters. Nutrients 2013; 5: 957–970.

Schmölz L., Birringer M., Lorkowski S., Wallert M. Complexity of vitamin metabolism, World J. Biol. Chem. 2016; 7(1): 14–43.

Schomburg L., Selenium, selenoproteins and the thyroid gland: interactions in health and disease. Nat. Rev. Endocrinol. 2012; 8(3): 160–171.

Schubert M.L. Gastric acid secretion. Curr. Opin. Gastroenterol. 2016; 32(6): 452–460.

Shearer M.J., Fu X., Booth S.L. Vitamin K nutrition, metabolism, and requirements: Current Concepts and Future Research. Adv. Nutr. 2012; 3: 182–195.

Shearer M.J., Newman P. Metabolism and cell biology of vitamin K. Thromb. Haemost. 2008; 100(4): 530–547.

Sheweita S.A. Drug-metabolizing enzymes: mechanisms and functions. Curr. Drug Metab. 2000; 1: 107–132.

Sikorska-Zimny K. Występowanie oraz wpływ kwasu foliowego na organizm ludzki. Bromat. Chem. Toksykol. 2013; 46(4): 496–501.

Silverthorn D.U. Fizjologia człowieka. Zintegrowane podejście. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2018.

Singh M.S., Michael M. Role of xenobiotic metabolic enzymes in cancer epidemiology. Methods Mol. Biol. 2009; 472: 243–264.

Skubis-Zegadło J., Górka B., Czerwińska J., Czarnocka B. NIS i pedryna – białka metabolizmu jodu w zróżnicowanych rakach tarczycy. Postępy Nauk Med. 2008; 5: 285–290.

Sosnowski B., Bachórzewska-Gajewska H., Dobrzycki S., Malyszko J. Klotho, nie tylko białko starzenia się. Przegl. Lek. 2017; 74(1): 25–29.

Stafford D.W. The vitamin K cycle. J. Thromb. Haemost. 2005; 3(8): 1873–1878.

Staniaszek K., Goździecka-Józefiak A. Wpływ beta-karotenu, retinoidów i receptorów retinoidowych na proliferację i transformację komórek nowotworowych. Biotechnologia 2008; 82(3): 28–45.

Steinkellner H., Rabot S., Freywald C. i wsp. Effects of cruciferous vegetables and their constituents on drug metabolizing enzymes involved in the bioactivation of DNA-reactive dietary carcinogens. Mutat. Res. 2001; 480–481: 285–297.

Sterns R.H. Disorders of plasma sodium – causes, consequences, and correction. N. Engl. J. Med. 2015; 372: 55–65.

Stremke E.R., Gallant M.H. Intestinal phosphorus absorption in chronic kidney disease. Nutrients 2018; 10(10): 2–11.

Szeleszczuk Ł., Kuras M. Znaczenie wapnia w metabolizmie człowieka i czynniki wpływające na jego biodostępność w diecie. Biul. Wydz. Farm. WUM 2014; 3: 16–22.

Takemura H., Sakakibara H., Yamazaki S. i wsp. Breast cancer and flavonoids – a role in prevention. Curr. Pharm. Des. 2013; 19: 6125–6132.

Traczyk W., Trzebski A. Fizjologia człowieka z elementami fizjologii stosowanej i klinicznej, wyd. 3. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2015.

Tsuchiya Y., Nakajima M., Yokoi T. Cytochrome P450-mediated metabolism of estrogens and its regulation in human. Cancer Lett. 2005; 227: 115–124.

Ueland P.M. Choline and betaine in health and disease. J. Inherit. Metab. Dis. 2011; 34(1): 3–15.

Vennemann F.B., Ioannidou S., Valsta L.M. i wsp. Dietary intake and food sources of choline in European populations. Br. J. Nutr. 2015; 114: 2046–2055.

Vinceti M., Dennert G., Crespi C.M. i wsp. Selenium for preventing cancer. Cochrane Database Syst. Rev. 2014; 30(3): CD005195, doi: 10.1002/14651858.CD005195.pub3.

Walters D.G., Young P.J., Agus C. i wsp. Cruciferous vegetable consumption alters the metabolism of the dietary carcinogen 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine (PhIP) in humans. Carcinogenesis 2014; 25: 1659–1669.

Wang L.Q., James M.O. Inhibition of sulfotransferases by xenobiotics. Curr. Drug Metab. 2006; 7: 83–104.

Wark P.A., Grubben M.J.A.L, Peters W.H.M. i wsp. Habitual consumption of fruits and vegetables: associations with human rectal glutathione S-transferase. Carcinogenesis 2014; 25: 2135–2142.

Wartanowicz M., Gronowska-Senger A. Witaminy. W: Żywienie człowieka. Podstawy nauki o żywieniu (red. J. Gawęcki). Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 2010: 268–338.

Wilson C.S., Mongin A.A. The signaling role for chloride in the bidirectional communication between neurons and astrocyte. Neurosci. Lett. 2019; 689: 33–44.

Wołonciej M., Milewska E., Roszkowska-Jakimiec W. Pierwiastki śladowe jako aktywatory enzymów antyoksydacyjnych. Postępy Hig. Med. Dośw. 2016; 70: 1483–1498.

Xu C., Li C.Y., Kong A.T. Induction of phase I, II and III drug metabolism/transport by xenobiotics, Arch. Pharm. Res. 2005; 28: 249–268.

Ye Q., Park J.E., Gugnani K. i wsp. Influence of iron metabolism on manganese transport and toxicity. Metallomics 2017; 9(8): 1028–1046.

Yiannikourides A., Latunde-Dada G.O. A short review of iron metabolism and pathophysiology of iron disorders. Medicines 2019; 6: 85–100.

Zeisel S.H. Choline: clinical nutrigenetic/nutrigenomic approaches for identification of functions and dietary requirements. World Rev. Nutr. Diet. 2010; 101: 73–83.

Zhang M., Shi M., Zhao Y. Association between serum copper levels and cervical cancer risk: a meta-analysis. Biosci. Rep. 2018; 38(4).

Zhang T., Jiang S., He C. i wsp. Black soybean seed coat polyphenols prevent B(a)P-induced DNA damage through modulating drug-metabolizing enzymes in HepG2 cells and ICR mice. Mutat. Res. 2013; 752: 34–41.

Zimmermann M.B., Galetti V. Iodine intake as a risk factor for thyroid cancer: a comprehensive review of animal and human studies. Thyroid Res. 2015; 8: 8.

Zingg J.M. Vitamin E: an overview of major research directions. Mol. Aspects Med. 2007; 28: 5–6, 400–422.