© Copyright by PZWL Wydawnictwo Lekarskie, Warszawa 2021

Wszystkie prawa zastrzeżone.

Przedruk i reprodukcja w jakiejkolwiek postaci całości bądź części książki bez pisemnej zgody wydawcy są zabronione.

Autorzy i Wydawnictwo dołożyli wszelkich starań, aby wybór i dawkowanie leków oraz wybór i metodyka zabiegów terapeutycznych w tym opracowaniu były zgodne z aktualnymi wskazaniami i praktyką kliniczną. Mimo to, ze względu na stan wiedzy, zmiany regulacji prawnych i nieprzerwany napływ nowych wyników badań dotyczących podstawowych i niepożądanych działań leków oraz zabiegów terapeutycznych, Czytelnik musi brać pod uwagę informacje zawarte w ulotce dołączonej do każdego opakowania leku oraz informacje producenta sprzętu lub autorów metod, aby nie przeoczyć ewentualnych zmian we wskazaniach i dawkowaniu leku oraz we wskazaniach i zasadach stosowania zabiegów terapeutycznych. Dotyczy to także specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności. Należy o tym pamiętać, zwłaszcza w przypadku nowych lub rzadko stosowanych substancji oraz nowych lub rzadko stosowanych metod terapeutycznych.

Recenzent: dr hab. n. med. Jacek Staszewski

Wydawca: Stella Nowośnicka-Pawlitko

Redaktor merytoryczny: Irena Lisiewska

Producent: Anna Bączkowska

Projekt okładki i stron tytułowych: Katarzyna Konior/bluemango.pl

Skład wersji elektronicznej na zlecenie PZWL Wydawnictwo Lekarskie: Michał Latusek

eBook został przygotowany na podstawie wydania papierowego z 2021r. (Wydanie I)

Warszawa 2021

ISBN 978-83-200-6520-6

PZWL Wydawnictwo Lekarskie

02-460 Warszawa, ul. Gottlieba Daimlera 2

tel. 22 695 43 21

www.pzwl.pl

Księgarnia wysyłkowa:

tel. 42 680 44 88; infolinia: 801 33 33 88

e-mail: wysylkowa@pzwl.pl

Informacje w sprawie współpracy reklamowej: reklama@pwn.pl.

AUTORZY

Piotr Sobolewski – doktor habilitowany nauk medycznych, profesor Uniwersytetu Jana Kochanowskiego (UJK). Swoją karierę medyczną związał z Sandomierskim Ośrodkiem Neurologii Szpitala Specjalistycznego Ducha Świętego w Sandomierzu, obecnie Kliniką Neurologii UJK w Sandomierzu. Główne zainteresowania naukowe dotyczą schorzeń naczyniowych układu nerwowego, stwardnienia rozsianego, diagnostyki i leczenia zaburzeń mowy oraz historii medycyny okresu międzywojennego i drugiej wojny światowej. Autor i współautor licznych publikacji (monografii, rozdziałów w pracach zbiorowych, prac oryginalnych, poglądowych, kazuistycznych). Członek Zarządu Sekcji Schorzeń Naczyniowych Polskiego Towarzystwa Neurologicznego oraz Zarządu Polskiego Towarzystwa Udaru Mózgu.

Ewa Iżycka-Świeszewska – profesor, doktor habilitowany nauk medycznych, specjalista patomorfologii i neuropatologii, kierownik Zakładu Patologii i Neuropatologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego i Zakładu Patomorfologii Copernicus Podmiot Leczniczy w Gdańsku. Od 2016 r. przewodnicząca Zarządu Stowarzyszenia Neuropatologów Polskich, członek EuroCNS i PTN. Uczestniczy w pracach rad redakcyjnych m.in. Folia Neuropathologica, Free Neuropathology i Polish Journal of Pathology. Lekarz praktyk, wykładowca akademicki i autorka publikacji z patologii układu nerwowego, dotyczących nowotworów, zapaleń i zmian naczyniowych. Zajmuje się badaniami mającymi związek m.in. z angiogenezą i zaburzeniami krzepnięcia w glejakach, strukturą bariery krew–mózg w guzach przerzutowych oraz z wybranymi waskulopatiami OUN.

Grzegorz Kozera – profesor, doktor habilitowany nauk medycznych, specjalista neurolog, prezes Zarządu Polskiego Towarzystwa Udaru Mózgu, Przewodniczący Sekcji Neurosonologii Polskiego Towarzystwa Neurologicznego, członek Grupy Ekspertów Sekcji Chorób Naczyniowych oraz Sekcji Neurorehabilitacji PTN i European Society of Neurosonology and Cerebral Hemodynamics. W latach 2015–2019 kierownik Kliniki Neurologii Collegium Medicum Uniwersytetu Mikołaja Kopernika w Toruniu, Szpitala Uniwersyteckiego nr 1 w Bydgoszczy. Uczestniczy w pracach redakcyjnych m.in. Polish Journal of Neurology and Neurosurgery, Medical Research Journal, Current Neurology – Aktualności Neurologiczne. Lekarz praktyk, wykładowca akademicki, obecnie prowadzi zajęcia w Centrum Symulacji Medycznej Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego. Autor publikacji z zakresu diagnostyki, leczenia i profilaktyki chorób układu nerwowego. Prowadzi badania nad patologią mikrokrążenia mózgowego i epidemiologią udaru mózgu oraz zajmuje się edukacją prozdrowotną w chorobach układu nerwowego.

Bezpłatny fragment

Autorzy

Wstęp

Wykaz najważniejszych skrótów

1. Mikrokrwotoki mózgowe – definicja i przyjęta terminologia

2. Obraz histopatologiczny mikrokrwotoków mózgowych

Zarys morfologii, fizjologii i patologii naczyń mózgowych

Starzenie się mózgu w kontekście zmian naczyniowych

Choroba małych naczyń mózgowych i mikrokrwotoki

Obraz neuropatologiczny mikrokrwotoków mózgowych

3. Czynniki ryzyka wystąpienia mikrokrwotoków mózgowych

4. Radiologiczne kryteria rozpoznania i różnicowanie mikrokrwotoków mózgowych

5. Występowanie, podłoże genetyczne i lokalizacja mikrokrwotoków mózgowych

6. Implikacje kliniczne mikrokrwotoków mózgowych

Implikacje z udarem niedokrwiennym i krwotocznym mózgu

Implikacje z chorobą Alzheimera i innymi otępieniami

Implikacje z innymi chorobami neurozwyrodnieniowymi

Implikacje z depresją

Implikacje z przewlekłą chorobą nerek leczoną hemodializami

Implikacje z chorobami zakaźnymi

Implikacje z zakażeniem COVID-19

7. Mikrokrwotoki mózgowe a występowanie powikłań krwotocznych

Dożylne leczenie trombolityczne z zastosowaniem rekombinowanego aktywatora plazminogenu

Trombektomia wewnątrznaczyniowa

Endarterektomia i angioplastyka z implantacją stentu do tętnicy szyjnej

8. Wpływ leków stosowanych w profilaktyce zdarzeń sercowo-naczyniowych na występowanie mikrokrwotoków mózgowych

Stosowanie leków przeciwpłytkowych

Leczenie doustnymi antykoagulantami

Leczenie heparynami

Leczenie statynami

9. Ryzyko zgonu z powodu mikrokrwotoków mózgowych

10. Miejsce mikrokrwotoków mózgowych w wytycznych grup ekspertów i towarzystw naukowych

WSTĘP

Wraz z doskonaleniem metod diagnostyki obrazowej chorób ośrodkowego układu nerwowego i jej powszechniejszym wykorzystywaniem w badaniach przesiewowych – zarówno u pacjentów ze schorzeniami ogólnoustrojowymi, jak i u osób potencjalnie zdrowych – coraz częściej dochodzi do wykrywania subtelnych zmian patologicznych w obrębie mózgu, które mogą pośrednio wpływać na stan kliniczny chorego, ograniczać konieczne do przeprowadzenia procedury medyczne, a także stanowić przeciwwskazanie do stosowania niektórych leków.

Z uwagi na powszechne stosowanie obrazowania za pomocą rezonansu magnetycznego (RM) w diagnostyce neurologicznej i psychiatrycznej powiększa się grupa chorych z wykrytymi mikrokrwotokami mózgowymi (cerebral microbleeds – CMBs). Mikrokrwotoki mózgowe stwierdza się najczęściej u osób w starszym i podeszłym wieku, u chorych z ostrym lub wcześniej przebytym udarem krwotocznym i/lub niedokrwiennym mózgu, u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i angiopatią amyloidową, z otępieniem o różnej etiologii oraz chorobami neurodegeneracyjnymi, z depresją, a także u chorych z niewydolnością nerek leczonych hemodializami.

Ten bardzo ważny problem kliniczny, szczególnie pod kątem zagrożenia chorych z CMBs wystąpieniem krwotoku śródmózgowego (intracerebral hemorrhage – ICH) w przebiegu terapii reperfuzyjnej ostrej fazy udaru niedokrwiennego mózgu oraz stosowania doustnej terapii przeciwkrzepliwej, jest poruszany w wielu publikacjach. Został on również zauważony przez gremia ekspertów tworzących rekomendacje diagnozowania i leczenia chorych z chorobami sercowo-naczyniowymi oraz zespołami otępiennymi i schorzeniami neurodegeneracyjnymi. Niestety, zalecenia te w większości nadal nie mają poparcia w wynikach wieloośrodkowych, randomizowanych badań klinicznych i opierają się głównie na badaniach obserwacyjnych bądź na badaniach z randomizacją w niewielkich grupach uczestników. Ich wyniki nadal nie są jednoznaczne i często prowadzą do przeciwstawnych wniosków. Mając to na uwadze, dobre poznanie etiopatogenezy, epidemiologii, metod diagnostycznych oraz implikacji klinicznych mikrokrwotoków mózgowych, w szerokim rozumieniu interdyscyplinarności problemu, powinno w odpowiednich sytuacjach klinicznych wzbudzić u lekarza refleksję, czy oczekiwana skuteczność podjętych działań medycznych nie przewyższa ryzyka wystąpienia krwotoku śródmózgowego, który może doprowadzić do zgonu pacjenta.

W niniejszej monografii staraliśmy się wszechstronnie przedstawić problem mikrokrwotoków mózgowych, przede wszystkim pod kątem implikacji klinicznych, ale także neuropatologicznych i radiologicznych.

Wykorzystane jako materiał graficzny badania rezonansu magnetycznego wykonano w Zakładzie Radiologii Szpitala Specjalistycznego Ducha Świętego w Sandomierzu (kierownik: lek. Małgorzata Kołeczek), fotografie wykonano w Zakładzie Patologii i Neuropatologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego oraz w Zakładzie Patomorfologii Copernicus PL Sp. z o.o. w Gdańsku (kierownik obu zakładów: prof. dr hab. med. Ewa Iżycka-Świeszewska).

Mamy nadzieję, że podjęty przez nas temat pozwoli Czytelnikom na poznanie lub przypomnienie sobie wiedzy na temat tego ciągle rozwijającego się zagadnienia klinicznego.

Piotr Sobolewski
Ewa Iżycka-Świeszewska
Grzegorz Kozera

Wykaz najważniejszych skrótów

3D-EPI 3-dimensional echo-planar imaging/trójwymiarowe obrazowanie echoplanarne

ACI asymptomatic cerebral infarction/bezobjawowy zawał mózgu

AF atrial fibrillation/migotanie przedsionków

APP amyloid precursor protein/białko prekursora amyloidu

BBB blood brain barier/bariera krew–mózg

CAA cerebral amyloid angiopathy/angiopatia amyloidowa

CADASIL cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy/mózgowa autosomalna dominująca arteriopatia z podkorowymi zawałami i leukoencefalopatią

CAS carotid artery stenting/stentowanie tętnicy szyjnej

CEA carotid endarterectomy/endarterektomia

CMBs cerebral microbleeds/mikrokrwotoki mózgowe

DPA deep perforator arteriopathy/arteriopatia nadciśnieniowa

ECs endothelial cells/śródbłonek

ESWAN enhanced susceptibility-weighted angiography/angiografia T2* ze wzmocnieniem 3D

EVT endovascular thrombectomy/trombektomia wewnątrznaczyniowa

FGF fibroblast growth factor/czynnik wzrostu fibroblastów

HDL high-density lipoprotein/cholesterol o wysokiej gęstości lipoprotein

HT hemorrhagic transformation/transformacja krwotoczna ogniska niedokrwiennego

ICH intracerebral hemorrhage/krwotok śródmózgowy

IS ischemic stroke/udar niedokrwienny mózgu

IVT intravenous thrombolysis/systemowa tromboliza dożylna

LDL low-density lipoprotein/cholesterol o niskiej gęstości lipoprotein

MSA multiple system atrophy/zanik wieloukładowy

NOAC novel oral anticoagulants/doustne antykoagulanty niebędące antagonistami witaminy K

NVC neurovascular coupling/sprzężenie neuronalno-naczyniowe

NVU neurovascular unit/jednostka neuronalno-naczyniowa

OUN ośrodkowy układ nerwowy

OxLDL oxidized low density lipoprotein/oksydowane lipoproteiny małej gęstości

PDGF platelet-derived growth factor/płytkopochodny czynnik wzrostu

PH perenchymal hemorrhage/krwotok miąższowy

QSM quantitative susceptibility mapping/ilościowe mapowanie podatności na mikrokrwotoki mózgowe

RM rezonans magnetyczny

ROS reactive oxygen species/reaktywne formy tlenu

sICH symptomatic intracerebral hemorrhage/objawowy krwotok śródmózgowy

SVD/cSVD small vessel disease/choroba małych naczyń mózgowych

TIA transient ischemic attack/przemijający incydent niedokrwienny/sporadyczna choroba małych naczyń mózgowych

TK tomografia komputerowa

VEGFR vascular endothelial growth factor/czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego

VKA vitamin K antagonist/antagonista witaminy K

WMH white matter hyperintensities/hiperintensywne ogniska istoty białej

1

Mikrokrwotoki mózgowe – definicja i przyjęta terminologia

Pierwsze doniesienia na temat niewielkich ognisk krwotocznych wykrywanych w sekwencji T2 RM, określanych jako „krwotoczne lakuny” (haemorrhagic lacunes”), zaczęły się pojawiać w piśmiennictwie w połowie lat 90. XX wieku [1]. Rozwój techniki obrazowania za pomocą RM, a przede wszystkim wprowadzenie sekwencji dostosowanych do wykrywania podatności magnetycznej, takich jak T2*-gradient-echo (T2*-GRE) umożliwiających dokładniejszą diagnostykę ognisk krwotocznych mózgowia, pozwolił na lepszą ocenę dyskretnych zmian, będących pozostałościami produktów przemiany krwi widocznych w obrazie RM w postaci czarnych kropek [2].

Określenie mikrokrwotoki mózgowe (cerebral microbleeds – CMBs) jest przede wszystkim pojęciem radiologicznym, które wprowadzono do praktyki klinicznej w celu zilustrowania mikroskopowych zmian patologicznych okołonaczyniowych złóż hemosyderyny, odpowiadających przebytym w przeszłości małym ogniskom krwawienia. Dlatego CMBs są umiejscowione i wykrywane głównie w sąsiedztwie nieprawidłowych naczyń włosowatych, tętniczek i małych tętnic [3–5].

Powyższą teorię potwierdzono w przeprowadzonych pośmiertnie badaniach autopsyjnych mózgu oceniających korelację zmian w obrazie RM i badaniach histopatologicznych. Z histopatologicznego punktu widzenia obszary utraty sygnału w sekwencjach echa gradientu T2* wskazującym na wcześniejsze wynaczynienia krwi odpowiadały złogom hemosyderyny wykrywanym w mózgach zmarłych pacjentów [6, 7].

W 2008 roku w Chicago (Stany Zjednoczone) odbyła się konferencja pt. „Mikrokrwotoki mózgowe: wykrywanie i definicja” (Microbleeds: Detection and Definition), zorganizowana przez Microbleed Study Group, poświęcona wyłącznie temu zagadnieniu. W czasie tej konferencji opracowano konsensus omawiający definicję oraz kryteria rozpoznania CMBs. Od tego czasu opublikowano wiele przeglądów systematycznych, w których szerzej omówiono to zagadnienie, już nie tylko pod kątem wykrywania, ale także implikacji klinicznych mikrokrwotoków mózgowych [8–18].

Termin mikrokrwotoki mózgowe jest pojęciem radiologicznym, które wprowadzono w celu zilustrowania mikroskopowych zmian patologicznych okołonaczyniowych złóż hemosyderyny, odpowiadających przebytym w przeszłości małym ogniskom krwawienia.

Piśmiennictwo

1. Scharf J, Brauherr E, Forsting M, Sartor K. Significance of haemorrhagic lacunes on MRI in patients with hypertensive cerebrovascular disease and intracerebral haemorrhage. Neuroradiology 1994; 36: 504–508.

2. Offenbacher H, Fazekas F, Schmidt R, et al. MR of cerebral abnormalities concomitant with primary intracerebral hematomas. AJNR Am J Neuroradiol 1996; 17: 573–578.

3. Fazekas F, Kleinert R, Roob G, et al. Histopathologic analysis of foci of signal loss on gradient‐echo T2*‐weighted MR images in patients with spontaneous intracerebral hemorrhage: evidence of microangiopathy‐related microbleeds. AJNR Am J Neuroradiol 1999; 20: 637–642.

4. Horita Y, Imaizumi T, Niwa J, et al. Analysis of dot-like hemosiderin spots using brain dock system. No Shinkei Geka 2003; 31: 263–267.

5. Janaway BM, Simpson JE, Hoggard N, et al. Brain haemosiderin in older people: pathological evidence for an ischaemic origin of magnetic resonance imaging (MRI) microbleeds. Neuropathol Appl Neurobiol 2014; 40: 258–269.

6. Roob G, Kleinert R, Seifert T, et al. Hinweis auf zerebrale Mikroblutungen in der MRT. Vergleichende histologische Befunde und mögliche klinische Bedeutung. Nervenarzt 1999; 70: 1082–1087.

7. Haller S, Montandon ML, Lazeyras F, et al. Radiologic-Histopathologic Correlation of Cerebral Microbleeds Using Pre-Mortem and Post-Mortem MRI. PLoS One 2016; 11: e0167743. 

8. Greenberg SM, Vernooij MW, Cordonnier C, et al. Microbleed Study Group. Cerebral microbleeds: a guide to detection and interpretation. Lancet Neurol 2009; 8: 165–174.

9. Cordonnier C, Salman R, Wardlaw J. Spontaneous brain microbleeds: systematic review, subgroup analyses and standards for study design and reporting. Brain 2007; 130: 1988–2003.

10. Charidimou A, Kakar P, Fox Z, Werring DJ. Cerebral microbleeds and the risk of review and meta-analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013; 84: 277–280.

11. Yates PA, Villemagne VL, Ellis KA, et al. Cerebral microbleeds: review of clinical, genetic, and neuroimaging associations. Front Neurol 2014; 4: 205.

12. Charidimou A, Shams S, Romero JR, et al. Clinical significance of cerebral microbleeds on MRI: A comprehensive meta-analysis of risk of intracerebral hemorrhage, ischemic stroke, mortality, and dementia in cohort studies (v1). Int J Stroke 2018; 13: 452–468.

13. Shoamanesh A, Kwok CS, Lim PA, Benavente OR. Post thrombolysis intracranial hemorrhage risk of cerebral microbleeds in acute stroke patients: a systematic review and meta-analysis. Int J Stroke 2013; 8: 348–356.

14. Tsivgoulis G, Zand R, Katsanos AH, et al. Risk of Symptomatic Intracerebral Hemorrhage After Intravenous Thrombolysis in Patients With Acute Ischemic Stroke and High Cerebral Microbleed Burden: A Meta-analysis. JAMA Neurol 2016; 73: 675–683. 

15. Wang S, Lv Y, Zheng X, et al. The impact of cerebral microbleeds on intracerebral hemorrhage and poor functional outcome of acute ischemic stroke patients treated with intravenous thrombolysis: a systematic review and meta-analysis. J Neurol 2017; 264: 1309–1319.

16. Yan J, Qiu J, Wu X, et al. Pretreatment cerebral microbleeds and symptomatic intracerebral hemorrhage post-thrombolysis: a systematic review and meta-analysis. J Neurol 2020; 267: 301–307.

17. Lovelock CE, Cordonnier C, Naka H, et al.; Edinburgh Stroke Study Group. Antithrombotic drug use, cerebral microbleeds, and intracerebral hemorrhage: a systematic review of published and unpublished studies. Stroke 2010; 41: 1222–1228.

18. Charidimou A, Karayiannis C, Song TJ, et al. International META-MICROBLEEDS Initiative. Brain microbleeds, anticoagulation, and hemorrhage risk: Meta-analysis in stroke patients with AF. Neurology 2017; 89: 2317–2326.