© Copyright by PZWL Wydawnictwo Lekarskie, Warszawa 2018

Wszystkie prawa zastrzeżone.

Przedruk i reprodukcja w jakiejkolwiek postaci całości bądź części książki bez pisemnej zgody wydawcy są zabronione.

Autorzy i Wydawnictwo dołożyli wszelkich starań, aby wybór i dawkowanie leków w tym opracowaniu były zgodne z aktualnymi wskazaniami i praktyką kliniczną. Mimo to, ze względu na stan wiedzy, zmiany regulacji prawnych i nieprzerwany napływ nowych wyników badań dotyczących podstawowych i niepożądanych działań leków, Czytelnik musi brać pod uwagę informacje zawarte w ulotce dołączonej do każdego opakowania, aby nie przeoczyć ewentualnych zmian we wskazaniach i dawkowaniu. Dotyczy to także specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności. Należy o tym pamiętać, zwłaszcza w przypadku nowych lub rzadko stosowanych substancji.

Wydawca: Stella Nowośnicka-Pawlitko

Redaktor: Barbara Staśkiewicz

Producent: Anna Bączkowska

Projekt okładki i stron tytułowych: Grzegorz Laskowski

Ilustracja na okładce: Idris/Fotolia
Timurock/Fotolia

Skład wersji elektronicznej na zlecenie PZWL Wydawnictwa Lekarskiego: Marcin Kapusta / konwersja.virtualo.pl

eBook został przygotowany na podstawie wydania papierowego z 2018 r., (wyd. I)

Warszawa 2018

ISBN 978-83-200-5654-9

PZWL Wydawnictwo Lekarskie

02-460 Warszawa, ul. Gottlieba Daimlera 2

tel. 22 695 43 21

www.pzwl.pl

Księgarnia wysyłkowa:

tel. 42 680 44 88; infolinia: 801 33 33 88

e-mail: wysylkowa@pzwl.pl

Autorzy

Magdalena Barlik

Klinika Perinatologii i Chorób Kobiecych Katedra Perinatologii i Ginekologii Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Szymon Bednarek

Klinika Medycyny Matczyno-Płodowej, Ginekologii i Neonatologii
Collegium Medicum w Bydgoszczy
Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

Agnieszka Bienert

Katedra i Zakład Farmacji Klinicznej i Biofarmacji Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Adam Bitner

Klinika Perinatologii Katedra Ginekologii i Położnictwa Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Andrzej K. Bręborowicz

Division of Reproductive Endocrinology & Infertility Albert Einstein College of Medicine Montefiore Medical Center New York

Grzegorz H. Bręborowicz

Katedra i Klinika Perinatologii i Ginekologii Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Maciej Bręborowicz

Katedra i Klinika Traumatologii, Ortopedii i Chirurgii Ręki Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Szczepan Cofta

Katedra i Klinika Pulmonologii, Alergologii i Onkologii Pulmonologicznej Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Agata Czarnywojtek

Katedra i Klinika Endokrynologii, Przemiany Materii i Chorób Wewnętrznych
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Piotr Czuczwar

III Katedra i Klinika Ginekologii
Uniwersytet Medyczny w Lublinie

Adam Czyżyk

Katedra i Klinika Endokrynologii Ginekologicznej Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Anna Dera-Szymanowska

Katedra i Klinika Perinatologii i Ginekologii Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Krzysztof Drews

Klinika Perinatologii i Chorób Kobiecych
Katedra Perinatologii i Ginekologii Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Mariusz Dubiel

Klinika Medycyny Matczyno-Płodowej, Ginekologii i Neonatologii
Collegium Medicum w Bydgoszczy
Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

Marzena Dworacka

Katedra i Zakład Farmakologii Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Michał Gaca

Klinika Anestezjologii w Położnictwie i Ginekologii Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Karolina Gruca-Stryjak

Katedra i Klinika Perinatologii i Ginekologii Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Edmund Grześkowiak

Katedra i Zakład Farmacji Klinicznej i Biofarmacji Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Marian Grzymisławski

Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Metabolicznych i Dietetyki
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Paweł Gutaj

Klinika Rozrodczości
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Lidia Hirnle

I Katedra i Klinika Ginekologii i Położnictwa
Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

Szymon Jurga

Kliniczny Oddział Neurologii Szpital Uniwersytecki im. Karola Marcinkowskiego w Zielonej Górze

Jarosław Kalinka

Klinika Perinatologii Katedra Ginekologii i Położnictwa Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Katarzyna Kapska

Klinika Perinatologii i Ginekologii Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Katarzyna Kawka-Paciorkowska

Katedra i Klinika Perinatologii i Ginekologii
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Magdalena Kłudka-Sternik

III Katedra i Klinika Ginekologii Uniwersytet Medyczny w Lublinie

Wojciech Kozubski

Katedra i Klinika Neurologii
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Grzegorz Kruszyński

Katedra i Klinika Perinatologii i Ginekologii
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Izabela Latoch

Klinika Medycyny Matczyno-Płodowej, Ginekologii i Neonatologii
Collegium Medicum w Bydgoszczy
Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

Bożena Leszczyńska-Gorzelak

Klinika Położnictwa i Perinatologii Uniwersytet Medyczny w Lublinie

Marek Lisiecki

III Katedra i Klinika Ginekologii Uniwersytet Medyczny w Lublinie

Wiesław Markwitz

Katedra i Klinika Perinatologii i Ginekologii Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Błażej Męczekalski

Katedra i Klinika Endokrynologii Ginekologicznej Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Radzisław Mierzyński

Katedra i Klinika Położnictwa i Perinatologii Uniwersytet Medyczny w Lublinie

Paweł Milart

III Katedra i Klinika Ginekologii
Uniwersytet Medyczny w Lublinie

Joanna Nowaczyk

Katedra i Klinika Perinatologii i Ginekologii Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Michał Owecki

Katedra i Klinika Neurologii
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Katarzyna Panecka-Mysza

Katedra i Klinika Perinatologii i Ginekologii
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Maciej Paszkowski

III Katedra i Klinika Ginekologii Uniwersytet Medyczny w Lublinie

Tomasz Paszkowski

III Katedra i Klinika Ginekologii
Uniwersytet Medyczny w Lublinie

Mariola Pawlaczyk

Katedra Geriatrii i Gerontologii Wydział Nauk o Zdrowiu Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Agnieszka Podfigurna

Katedra i Klinika Endokrynologii Ginekologicznej Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Natalia Podkowa

Katedra i Klinika Perinatologii i Ginekologii Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Karolina Rabenda-Łącka

Prywatny Gabinet Ginekologiczny
Zielona Góra

Tomasz Rechberger

II Katedra i Klinika Ginekologii Uniwersytet Medyczny w Lublinie

Barbara Rogala

Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych Alergologii i Immunologii Klinicznej Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

Leszek Romanowski

Katedra i Klinika Traumatologii, Ortopedii i Chirurgii Ręki Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Anna Roztocka-Kuc

Katedra i Klinika Perinatologii i Ginekologii Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Piotr Rubisz

I Katedra i Klinika Ginekologii i Położnictwa
Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

Marek Ruchała

Katedra i Klinika Endokrynologii, Przemiany Materii i Chorób Wewnętrznych
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Marta Sekielska-Domanowska

Klinika Medycyny Matczyno-Płodowej, Ginekologii i Neonatologii
Collegium Medicum w Bydgoszczy
Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

Agnieszka Seremak-Mrozikiewicz

Klinika Perinatologii i Chorób Kobiecych Katedra Perinatologii i Ginekologii Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Anna Stępniak

III Katedra i Klinika Ginekologii
Uniwersytet Medyczny w Lublinie

Edyta Szałek

Katedra i Zakład Farmacji Klinicznej i Biofarmacji Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Małgorzata Szczepańska

Klinika Rozrodczości
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Agata Szpera-Goździewicz

Katedra i Klinika Perinatologii i Ginekologii
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Marta Szymankiewicz-Bręborowicz

Katedra i Klinika Neonatologii
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Krzysztof Szymanowski

Katedra i Zakład Edukacji Medycznej
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Joanna Świder-Musielak

Katedra i Klinika Perinatologii i Ginekologii
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Olga Trojnarska

Katedra i Klinika Kardiologii
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Ewa Wender-Ożegowska

Klinika Rozrodczości
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Ewa Woźniakowska

III Katedra i Klinika Ginekologii
Uniwersytet Medyczny w Lublinie

Jacek Wysocki

Katedra i Zakład Profilaktyki Zdrowotnej
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Agnieszka Zawiejska

Klinika Rozrodczości
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Klaudia Zawilska

Katedra i Klinika Perinatologii i Ginekologii Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Krystyna Zawilska

Centrum Diagnostyczno-Lecznicze INTERLAB

Izabela Zielińska

Klinika Medycyny Matczyno-Płodowej, Ginekologii i Neonatologii
Collegium Medicum w Bydgoszczy
Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

Wykaz najważniejszych skrótów

AAP (American Academy of Pediatrics) – Amerykańska Akademia Pediatryczna

ACOG (The American College of Obstetricians and Gynecologists) – Amerykańskie Kolegium Położników i Ginekologów

AIDS (acquired immunodeficiency syndrome) – zespół nabytego upośledzenia odporności

APS (antiphospholipid syndrome) – zespół antyfosfolipidowy

ART (antiretroviral therapy) – terapia antyretrowirusowa

ASA (acetylsalicylic acid) – kwas acetylosalicylowy

ASH (American Society of Hematology) – Amerykańskie Towarzystwo Hematologiczne

ASRM (American Society for Reproductive Medicine) – Amerykańskie Stowarzyszenie Medycyny Rozrodu

BMI (body mass index) – indeks masy ciała

BW – bakteryjna waginoza

CDC (Centers for Disease Control and Prevention) – Centra Kontroli i Prewencji Chorób

CMV (cytomegalovirus) – wirus cytomegalii

DIC (disseminated intravascular coagulation) – zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego

EFW (estimated fetal weight) – szacowana masa ciała płodu

EPDS (Edinburgh Postnatal Depression Scale) – Edynburska Skala Depresji Poporodowej

FDA (Food and Drug Administration) – Amerykańska Agencja Żywności i Leków

FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) – Międzynarodowa Federacja Ginekologii i Położnictwa

GBS (Group B Streptococcus) – paciorkowce β-hemolizujące

GKS – glikokortykosteroidy

HDCz – heparyna drobnocząsteczkowa

HIG – hiperimmunizowana globulina

HIV (human immunodeficiency virus) – ludzki wirus upośledzenia odporności

HNF – heparyna niefrakcjonowana

HPV (human papilloma virus) – wirus brodawczaka ludzkiego

ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) – Międzynarodowe Towarzystwo Zakrzepicy i Hemostazy

IUGR (intrauterine growth restriction) – wewnątrzmaciczne ograniczenie wzrastania płodu

IVH (intraventricular hemorrhage) – krwawienia dokomorowe

IVIG (intravenous immunoglobulin) – dożylne immunoglobuliny

IZW – infekcyjne zapalenie wsierdzia

LMWH (low molecular weight heparin) – heparyna drobnocząsteczkowa

MCA (middle cerebral artery) – tętnica środkowa mózgu

MRSA (methicyllin-resistant Staphylococcus aureus) – gronkowiec złocisty oporny na metycylinę

MTX (methotrexate) – metotreksat

NEC (necrotising enterocolitis) – martwicze zapalenie jelit

NICE (National Institute for Health and Care Excellence) – Narodowy Instytut Zdrowia i Doskonałości Klinicznej w Wielkiej Brytanii

NIH (National Institute of Health) – Narodowy Instytut Zdrowia USA

NLPZ – niesteroidowe leki przeciwzapalne

NOAC (non-vitamin K agonist oral anticoagulants) – doustne leki przeciwzakrzepowe niebędące antagonistami witaminy K

OUN – ośrodkowy układ nerwowy

PPROM (preterm prelabor rupture of membranes) – przedwczesne pęknięcie błon płodowych przed 37. tygodniem ciąży

PROM (premature rupture of membranes) – przedwczesne pęknięcie błon płodowych

PTG – Polskie Towarzystwo Ginekologiczne

RCOG (Royal College of Obstetricians and Gynecologists) – Królewskie Stowarzyszenie Położników i Ginekologów

RDS (respiratory distress syndrome) – zespół zaburzeń oddychania

SGA (small for gestational age) – mała masa płodu w stosunku do wieku ciążowego

SOGC (The Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada) – Kanadyjskie Towarzystwo Położników i Ginekologów

SSRI (selective serotonin reuptake inhibitor) – selektywne inhibitory wychwytu serotoniny

STDs (sexually transmitted diseases) – choroby przenoszone drogą płciową

UA (umbilical artery) – tętnica pępowinowa

vWD (von Willebrand disease) – choroba von Willebranda

WHO (World Health Organization) – Światowa Organizacja Zdrowia

WZW – wirusowe zapalenie wątroby

ZP – zatorowość płucna

ZUM – zakażenie układu moczowego

ZWO – zakażenie wewnątrzowodniowe

ZZO – zespół zaburzeń oddychania

ŻChZZ – żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

1
Wstęp
Grzegorz H. Bręborowicz, Marzena Dworacka

Farmakologia i farmakoterapia okresu ciąży i porodu to niezwykle dynamicznie rozwijające się dziedziny wiedzy. Związane jest to między innymi z powszechną dostępnością w praktyce klinicznej wielu nowoczesnych leków, co ma istotny wpływ na taktykę postępowania. Bardzo ważnym jest fakt uznania płodu za pacjenta równoważnego z matką, co wymusza opracowywanie optymalnych strategii z punktu widzenia dobra obojga. W wielu sytuacjach, gdy leczymy schorzenia ciężarnej, płód, którego często schorzenie matki dotyczy w sposób pośredni, staje się uczestnikiem prowadzonej terapii. Z drugiej strony rozwój perinatalnej farmakologii pozwala coraz częściej na leczenie chorób płodu in utero, wpływając korzystnie na jego rozwój, zdrowie i rokowanie.

Fizjologiczne zmiany ciążowe w organizmie matki, obecność płodu i łożyska z ich procesami metabolicznymi prowadzą do istotnych zmian farmakokinetyki i farmakodynamiki, które z kolei wpływają na działanie terapeutyczne leków, a w niektórych sytuacjach mogą odpowiadać za efekt toksyczny lub teratogenny. W związku z ograniczoną możliwością prowadzenia badań, przede wszystkim randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych, bezpieczeństwo większości leków w ciąży nie jest w pełni poznane. Pojawiły się różne opracowania i klasyfikacje leków w ciąży przygotowywane przede wszystkim pod kątem ryzyka dla płodu, niemniej ich wartość bardzo często jest ograniczona. W krajach Unii Europejskiej informacje o stosowaniu leków u kobiet w ciąży zawarte są w charakterystykach produktu leczniczego i zawierają wiadomości o dotychczasowych obserwacjach dotyczących działania leku u kobiet w ciąży oraz wnioski z badań przedklinicznych oraz rekomendacje odnośnie do stosowania leku w różnych okresach ciąży. Ze względu na różne ograniczenia współcześnie funkcjonujących systemów klasyfikacji i oceny leków u kobiet w ciąży zaleca się, w indywidualnych przypadkach, korzystanie z baz danych, takich jak European Network of Teratology Information Services lub Organization of Teratology Information Specialists.

Decyzja o zastosowaniu jakiegokolwiek leku u kobiety w ciąży jest niełatwa i musi być bezwzględnie związana z analizą indywidualnego bilansu korzyści i ryzyka, tym bardziej że mamy do czynienia z wyjątkową sytuacją kliniczną, w której pod uwagę należy brać jednocześnie dwoje pacjentów – matkę i dziecko. Pomimo znacznej poprawy edukacji społeczeństw w zakresie stosowania leków w czasie ciąży nadal są one nadużywane przez pacjentki i lekarzy. Niestety bardzo często rozpoczęcie terapii nie jest konsultowane z położnikiem i farmakologiem klinicznym. Z różnych opracowań wynika, że np. w Norwegii 80% kobiet stosowało leki w okresie 3 miesięcy przed koncepcją i na początku ciąży (u 57% przepisano w ciąży co najmniej jeden lek), a w USA i Wielkiej Brytanii 30–60% ciężarnych przyjmowało co najmniej jeden lek w czasie ciąży; najczęściej stosowanymi lekami były leki przeciwinfekcyjne, przeciwbólowe, przeciwwymiotne i neuroleptyki.

W przygotowanej monografii stosowaliśmy przede wszystkim klasyfikację leków w ciąży proponowaną przez Amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA – Food and Drug Administration). Zgodnie z jej zaleceniami wyróżnia się 5 kategorii leków na podstawie danych o ich potencjalnym wpływie na zarodek i/lub płód. Zasadniczą wadą tej klasyfikacji jest niewątpliwie to, że ocenia ona wyłącznie zagrożenia dla płodu, a i to przede wszystkim w I trymestrze ciąży, natomiast nie odnosi się wcale do wpływu leku na organizm matki. FDA w ostatnich latach wprowadziło nowy system klasyfikacji leków w ciąży próbujący scharakteryzować całą jednostkę matczyno-płodową zarówno w czasie ciąży, jak i w połogu, niemniej do chwili obecnej nie jest ona w pełni rozpropagowana.

W poszczególnych rozdziałach, omawiając terapię jednostki chorobowej, po wymienieniu konkretnego leku w nawiasie podawano informację, w jaki sposób lek ten jest sklasyfikowany w klasyfikacji FDA; np. paracetamol [B] oznacza, że niezależnie od stopnia rozwoju ciąży (I, II lub III trymestr) lek ten należy do kategorii B. W niektórych sytuacjach lek zmienia swoją kategorię w czasie ciąży; przykładem może być ibuprofen, który w I i II trymestrze ma kategorię B, a w III trymestrze kategorię D. W takiej sytuacji zapis przedstawia się w sposób następujący: ibuprofen [B – I i II; D – III]. Jeżeli znane były istotne informacje o ograniczeniach stosowania określonych leków w trakcie karmienia, to podawaliśmy tę dodatkową informację po przedstawieniu kategorii według FDA (stosowana przez nas klasyfikacja FDA nie obejmuje okresu połogu oraz karmienia naturalnego). W wielu przypadkach, zwłaszcza gdy niedostępna była jednoznaczna kategoryzacja poszczególnych leków według FDA, prezentowaliśmy dane na podstawie charakterystyk produktu leczniczego, jak również posługując się specjalistycznymi źródłami naukowymi, przedstawiającymi w sposób opisowy wpływ leku na płód i ciężarną.

Pragniemy bardzo serdecznie podziękować Autorom, reprezentującym różne ośrodki akademickie w Polsce, za przyjęcie zaproszenia do współpracy i za trud włożony w przygotowanie monografii. Jesteśmy przekonani, że ich wysiłek spotka się z wdzięcznością czytelników, którzy będą wykorzystywać wiedzę zawartą w opracowanych przez nich rozdziałach w codziennej pracy klinicznej.

2
Podstawy farmakoterapii u kobiet w ciąży
Marzena Dworacka

Decyzja o zastosowaniu jakiegokolwiek leku u kobiety w ciąży jest niełatwa i musi być bezwzględnie związana z analizą indywidualnego bilansu korzyści i ryzyka, tym bardziej że mamy do czynienia z wyjątkową sytuacją kliniczną, w której pod uwagę należy brać jednocześnie dwoje pacjentów – matkę i dziecko.

Trudności z prowadzeniem właściwej farmakoterapii u kobiet w ciąży związane są też z tym, że zmiany występujące w przebiegu ciąży wpływają znacząco na działanie leków. Większość leków i/lub ich metabolitów przechodzi przez łożysko i oddziałuje na zarodek lub płód, a i te nieliczne, które nie podlegają transferowi łożyskowemu, powodując określone działania w organizmie ciężarnej, mogą wtórnie wywierać niepożądany wpływ na jej dziecko.

Z drugiej strony konieczne jest, aby pamiętać o tym, że zły stan zdrowia matki, wynikający między innymi z zaniechania stosowania leków, stanowi często przyczynę zgonów i uszkodzeń płodu, niejednokrotnie częściej aniżeli bezpośrednie powikłania ciąży. Dotyczy to między innymi kobiet w ciąży cierpiących na astmę czy cukrzycę.

Źródła informacji o stosowaniu leku u kobiet w ciąży

Kolejnym elementem, który znacznie utrudnia podjęcie właściwej farmakoterapii u kobiety w ciąży, jest brak łatwo dostępnych i jednoznacznych źródeł informacji o korzyściach i ryzyku związanych ze stosowaniem poszczególnych leków. Najczęściej wykorzystywanym systemem klasyfikacji leków pod względem bezpieczeństwa ich stosowania w ciąży jest klasyfikacja opracowana przez Amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA – Food and Drug Administration). Zgodnie z jej zaleceniami wyróżnia się 5 kategorii leków na podstawie danych o ich potencjalnym wpływie na zarodek i/lub płód.

> Kategoria A – obejmuje leki, których stosowanie w ciąży jest związane ze znikomym zagrożeniem uszkodzenia zarodka lub płodu. Badania tych leków przeprowadzone u kobiet w ciąży nie wykazały ich szkodliwego działania na płód.

> Kategoria B – obejmuje leki, których stosowanie w ciąży jest względnie bezpieczne dla zarodka lub płodu. Badania na zwierzętach nie wykazały ryzyka dla zarodka/płodu, lecz nie przeprowadzono badań u kobiet ciężarnych lub badania na zwierzętach wykazały wprawdzie szkodliwy wpływ na płód, ale nie potwierdziły tego badania przeprowadzone u kobiet ciężarnych.

> Kategoria C – obejmuje leki, których stosowanie w ciąży może być związane z ryzykiem uszkodzenia płodu. Badania na zwierzętach wykazały bowiem działanie embriobójcze, teratogenne, embrio- lub fetotoksyczne, lecz brak jest badań przeprowadzonych u kobiet ciężarnych lub brak jest zarówno badań przeprowadzonych na zwierzętach, jak i u kobiet w ciąży. Leki te podaje się tylko wówczas, gdy potencjalna korzyść wynikająca z ich stosowania jest większa niż ryzyko uszkodzenia płodu.

> Kategoria D – obejmuje leki, których stosowanie w ciąży jest związane z udokumentowanym ryzykiem uszkodzenia płodu, lecz korzyści wynikające ze stosowania tych leków u kobiet w ciąży mogą usprawiedliwiać ich podanie. Do tej kategorii należą niektóre leki stosowane w stanach zagrożenia życia lub wykorzystywane w leczeniu ciężkich schorzeń w przypadku braku alternatywnego bezpieczniejszego leczenia.

> Kategoria X – obejmuje leki, których stosowanie w ciąży jest związane z udokumentowanym ryzykiem uszkodzenia płodu. Badania na zwierzętach lub badania przeprowadzone u ludzi wykazały jednoznacznie szkodliwe działanie na płód i/lub istnieje takie ryzyko udokumentowane na podstawie obserwacji dokonanych u ludzi lub w badaniach na zwierzętach, a ryzyko stosowania leku w ciąży przewyższa wszelkie możliwe korzyści. Leki te są przeciwwskazane u kobiet ciężarnych oraz u kobiet w wieku reprodukcyjnym, które mogą zajść w ciążę.

Wadą tej klasyfikacji jest niewątpliwie to, że ocenia ona wyłącznie zagrożenia dla płodu, a i to przede wszystkim w I trymestrze ciąży, natomiast nie odnosi się wcale do wpływu leku na organizm matki. Poza tym kategorie C, D i X zdefiniowane są na podstawie porównania ryzyka działania szkodliwego i potencjalnych korzyści wynikających ze stosowania leku, a nie w oparciu o bezwzględną ocenę ryzyka uszkodzenia płodu. Klasyfikacja ta nie pozwala także wnioskować, czy w wyniku stosowania leku pojawia się ryzyko rozwoju wad wrodzonych, ograniczenia wzrastania, zaburzeń czynnościowych, czy też ryzyko śmierci płodu. Kategorie leków według FDA nie biorą też pod uwagę częstości i ciężkości szkodliwego działania leków. Zatem trzeba pamiętać, że leki należące do różnych kategorii mogą być związane z podobnym współczynnikiem ryzyka. Z drugiej strony, w przypadku leków należących do tej samej kategorii stopień ryzyka uszkodzenia płodu dość często się różni, zwłaszcza jeśli rozważać to ryzyko i charakter uszkodzeń zarodka lub płodu na tle potencjalnych korzyści wynikających ze stosowania leku.

W krajach Unii Europejskiej informacje o stosowaniu leków u kobiet w ciąży są zawarte w Charakterystykach Produktu Leczniczego i zawierają wiadomości o dotychczasowych obserwacjach dotyczących działania leku u kobiet w ciąży, wnioski z badań przedklinicznych oraz rekomendacje odnośnie do zastosowania leku w różnych okresach ciąży.

Ze względu na ograniczenia współcześnie funkcjonujących systemów klasyfikacji i oceny leków u kobiet w ciąży zaleca się, w indywidualnych przypadkach, korzystanie z baz danych, takich jak European Network of Teratology Information Services lub Organization of Teratology Information Specialists.

Niekorzystne działanie leków na zarodek lub płód

Niekorzystne działanie leków na zarodek lub płód określane jest jako działanie embrio- lub fetotoksyczne i obejmuje wszystkie zaburzenia czynnościowe i strukturalne (dysmorfogeneza) rozwijające się pod wpływem leków. Natomiast działanie teratogenne, w ujęciu klasycznym, to wyłącznie działanie, którego skutkiem jest rozwój wrodzonych wad i nieprawidłowości w budowie ciała – wrodzonych malformacji.

Zaburzenia rozwoju prenatalnego uwarunkowane są czynnikami genetycznymi, środowiskowymi, w tym wpływem leków, a część z nich pozostaje całkowicie nieznana. Około 25% zaburzeń ma podłoże genetyczne, natomiast nieprawidłowości indukowane ekspozycją na leki dotyczą 2–3% urodzeń. W przypadku około 65% zaburzeń nie udaje się ustalić przyczyny i przyjmuje się, że powstają one wskutek działania czynników mieszanych: genetycznych i środowiskowych.

Teratogenny, w ujęciu klasycznym, wpływ leku może wystąpić wówczas, gdy ekspozycja zarodka lub płodu na teratogenne stężenie leku utrzymuje się przez odpowiednio długi czas i ma to miejsce w okresie formowania się narządów wrażliwych na działanie tego leku. Dla każdego układu i narządu okres wrażliwości na teratogeny jest różny. Większość wrodzonych wad powstaje więc podczas ekspozycji na teratogen w I trymestrze ciąży, niemniej malformacje w obrębie niektórych układów lub narządów mogą rozwijać się także w II i III trymestrze.

Przyjmuje się, że ekspozycja na lek w okresie do 31 dni po wystąpieniu ostatniej menstruacji powoduje efekt określany „wszystko albo nic”, czyli śmierć organizmu lub jego przeżycie bez wad rozwojowych. Okres pomiędzy 31. a 71. dniem po ostatniej menstruacji, w przypadku cyklu 28-dniowego, jest uważany za krytyczny w przebiegu całej ciąży. Jest to okres organogenezy, w którym ekspozycja na czynnik teratogenny może z dużym prawdopodobieństwem skutkować rozwojem przede wszystkim ciężkich wad wrodzonych, zwłaszcza ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (3.–6. tydzień ciąży), układu krążenia (3.–7. tydzień ciąży), narządu słuchu (4.–10. tydzień ciąży) i narządu wzroku (4.–8. tydzień ciąży), kończyn górnych (4.–7. tydzień ciąży), kończyn dolnych (4.–8. tydzień ciąży), struktur jamy ustnej i ust (4.–9. tydzień ciąży), narządów płciowych (6.–9. tydzień ciąży). Ekspozycja na lek teratogenny w okresie od 9. tygodnia ciąży do jej zakończenia może skutkować rozwojem przede wszystkim lżejszych wad wrodzonych, zwłaszcza w obrębie OUN (6.–38. tydzień ciąży), narządu wzroku (8.–38. tydzień ciąży), zębów (8.–20. tydzień ciąży) i narządów płciowych (9.–38. tydzień ciąży).

Mechanizmy działania teratogennego leków obejmują m.in. działanie antagonistyczne w stosunku do kwasu foliowego (metotreksat, sulfasalazyna, kotrymoksazol, pirymetamina, karbamazepina, fenytoina, lamotrygina, kwas walproinowy), zaburzenia migracji i różnicowania się komórek grzebienia nerwowego (retinoidy), zaburzenia równowagi hormonalnej (estrogeny, androgeny i leki o takim działaniu), generowanie stresu oksydacyjnego (fenytoina, kwas walproinowy, leki antyarytmiczne klasy III, preparaty żelaza), zaburzenia o podłożu naczyniowym (mizoprostol, kwas acetylosalicylowy, ergotamina i inne leki o działaniu wazodylatacyjnym lub naczynioskurczowym), działanie blokujące aktywność enzymów i szlaki enzymatyczne (układ renina–angiotensyna–aldosteron – inhibitory konwertazy angiotensyny II, antagoniści receptora dla angiotensyny; reduktaza hydroksymetyloglutarylo-CoA – statyny; deacetylaza histonowa – kwas walproinowy; cyklooksygenaza 1 – salicylany, kwas borny; anhydraza węglanowa – acetazolamid), wpływ na receptory (receptor NMDA – dekstrometorfan, ketamina; receptor 5-HT – sumatryptan, buspiron, risperidon, granisetron, kwetiapina, fluoksetyna; receptor GABA – benzodiazepiny).

Poza wspomnianymi wyżej zaburzeniami na skutek działania leku w okresie płodowym mogą wystąpić także opóźnienia wzrostu i rozwoju płodu, poronienia i porody przedwczesne, jak również oddziaływanie to prowadzić może do śmierci w okresie noworodkowym. Szkodliwy wpływ leku w okresie perinatalnym obejmuje także jego działania niepożądane wywierane na płód, zwłaszcza w okresie okołoporodowym, takie jak nadmierna sedacja, depresja ośrodka oddechowego, hipoglikemia, krwawienie, patologiczna żółtaczka, bradykardia oraz objawy abstynencji. Odległe poporodowe skutki działania leku na płód obejmują predyspozycję do niektórych schorzeń, takich jak: choroby OUN, zaburzenia płodności, cukrzyca, nowotwory czy schorzenia układu sercowo-naczyniowego, mogą być także przyczyną opóźnienia rozwojowego, śmierci w okresie niemowlęcym, porażenia mózgowego, autyzmu oraz problemów z uczeniem się.

Czynniki decydujące o wystąpieniu niekorzystnego działania leku

Jednym z podstawowych czynników wpływających na wystąpienie szkodliwego działania leku na zarodek lub płód jest dawka leku. Przyjmuje się, że ekspozycja na odpowiednio niską dawkę określonego leku może nie wywierać żadnego negatywnego działania. Wraz ze wzrostem dawek leku prawdopodobieństwo pojawienia się zaburzeń gwałtownie rośnie – wykres zależności dawka–efekt ma kształt sigmoidalny, aż do dawki letalnej. Niestety, dla większości teratogenów nie jest znana dokładna zależność pomiędzy dawką leku a nasileniem jego szkodliwego działania na zarodek lub płód. Nie ulega jednak wątpliwości, że całkowita dawka leku i czas ekspozycji w dużej mierze decydują o wystąpieniu zaburzeń. Niezależnie od stopnia, w jakim przechodzi on przez łożysko, w czasie przewlekłej terapii osiąga stężenie szkodliwe dla dziecka i może być przyczyną wrodzonych uszkodzeń. Co prawda większość leków osiąga stężenie w ciele płodu dużo niższe niż we krwi matki, nie wpływa to jednak znacząco na zmniejszenie ryzyka niekorzystnego ich oddziaływania, bowiem stężenia w organizmie płodu potrzebne do zainicjowania działania szkodliwego są zawsze znacznie niższe niż te, które są niebezpieczne dla matki. Co więcej, lek, który jest toksyczny dla zarodka czy płodu, nie musi wcale wykazywać takiego działania w ustroju kobiety ciężarnej. Dlatego też podstawową zasadą farmakoterapii w ciąży jest podawanie leków w miarę możliwości doraźnie, a jeśli zachodzi potrzeba ich przewlekłego stosowania – dobranie najniższych skutecznych dawek.

Istnieją także pewne osobnicze różnice w zakresie wrażliwości na substancje teratogenne, w większości uwarunkowane genetycznie. Różnice te mogą obejmować różną wrażliwość komórek docelowych na lek, genetycznie uwarunkowane różnice wpływające na transport łożyskowy, szlaki metaboliczne, wiązanie się z receptorem, a więc te czynniki, które modyfikują dostęp leku do tkanek płodu.

Łożyskowy transfer leku

Nie ulega wątpliwości, że łożyskowy transfer ma niebagatelne znaczenie dla ekspozycji rozwijającego się ustroju ludzkiego na lek, a przechodzenie przez łożysko uwarunkowane jest w dużej mierze właściwościami fizykochemicznymi danego leku:

• wielkością cząsteczki i masą molową – leki o dużej masie molowej przenikają przez łożysko wolniej;

• lipofilnością/hydrofilnością leku – leki lipofilne lepiej przechodzą przez łożysko;

• stopniem zjonizowania cząsteczki leku – leki niezjonizowane lepiej przechodzą przez łożysko;

• stopniem wiązania się leku z białkami – leki silnie związane z białkami przechodzą przez łożysko wolniej.

Farmakokinetyka leków u płodu

Prawidłowe stosowanie leków u kobiet w ciąży nie może nie uwzględniać odmienności charakteryzujących farmakokinetykę leków w organizmie płodu. W tabeli 2.1 przedstawiono te elementy farmakokinetyki płodowej, które mogą mieć wpływ na skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leków u kobiet w ciąży.

Tabela 2.1. Czynniki decydujące o odmiennościach farmakokinetyki leków u płodu

Czynnik wpływający na farmakokinetykę leku

Związek z odmiennością farmakokinetyki u płodu

Skutek

Stopień jonizacji leku we krwi matki i płodu: pH krwi płodu jest nieco niższe niż pH krwi kobiety ciężarnej

Dysocjacja leków, które są słabymi kwasami, jest mniej nasilona w organizmie dziecka niż we krwi matki.

Cząsteczki słabych kwasów (barbituranów, sulfonamidów, amoksycyliny), pozostając w postaci niezjonizowanej, ulegają bez przeszkód dystrybucji w tkankach płodu, osiągając tam wysokie stężenia.

Dystrybucja leków o charakterze zasadowym (lidokainy, propranololu, imipraminy, morfiny, erytromycyny) jest ograniczona

Wzrasta ryzyko niekorzystnego działania na płód leków będących słabymi kwasami

Stopień jonizacji leku w płynie owodniowym: pH płynu owodniowego jest niższe w porównaniu z krwią matki

Pułapka jonowa: leki będące słabymi zasadami dość szybko przechodzą przez łożysko do płodu, ponieważ stopień ich zjonizowania we krwi matki jest mniejszy niż we krwi płodu, jednocześnie znaczna jonizacja słabych zasad we krwi płodu uniemożliwia ich powrót w tej samej ilości do krążenia matki

Ma szczególne znaczenie w przypadku opioidów przyjmowanych w okresie okołoporodowym.

Może być przyczyną nasilenia depresji oddechowej u płodu i noworodka

Stężenie białek w surowicy płodu: stężenie białek oraz powinowactwo wielu leków do białek jest mniejsze w organizmie płodu

W przypadku leków silnie wiążących się z białkami (sulfonamidy, barbiturany, fenytoina) wzrasta wolna frakcja leku

Frakcja wolna leku bezpośrednio wpływa na wzrost siły działania leku, jak i na zwiększenie ryzyka działań niepożądanych wobec płodu

Przepuszczalność bariery krew–mózg u płodu: znacznie większa niż u osoby dorosłej

Wyższe stężenia leków w OUN u płodu niż u osoby dorosłej

OUN jest szczególnie wrażliwy na niepożądane działanie leków

Kumulacja niektórych leków w tkankach płodu: nagromadzenie pewnych leków w takich tkankach i narządach, jak: kora nadnerczy, zęby, układ kostny, ucho wewnętrzne, tarczyca, siatkówka oka

Zwiększenie ich szkodliwego oddziaływania miejscowego i/lub ogólnoustrojowego

Egzogenne GKS – w korze nadnerczy, jodki i propylouracyl – w gruczole tarczowym, tetracykliny – w zębach i układzie kostnym, doustne antykoagulanty – w kośćcu, chloropromazyna – w siatkówce oka, a aminoglikozydy – w tkankach ucha wewnętrznego

Metabolizm wątrobowy leków u płodu: wątroba płodu pozostaje niedojrzała pod względem funkcjonalnym do końca życia płodowego: niedostateczna aktywność oksydaz oraz procesów II fazy – glukuronidacji i acetylacji.

Uwaga: pełną dojrzałość w zakresie biotransformacji wątroba zyskuje dopiero po upływie kilku miesięcy od porodu i dlatego leki podane matce podczas porodu mogą wywierać swe działanie na noworodka w okresie okołoporodowym, nawet przez dłuższy czas po zaprzestaniu ich stosowania u matki

Upośledzona jest biotransformacja wielu leków

Wzrasta ryzyko działań niepożądanych stosowanych w tym okresie leków metabolizowanych w wątrobie.

Między innymi: niedostateczna aktywność transferazy glukuronylowej zwiększa ryzyko działań niepożądanych morfiny i chloramfenikolu; niedostateczna aktywność acetylazy nasila działania niepożądane sulfonamidów i izoniazydu

Metabolizm łożyskowy leków: ma niewielkie znaczenie – jego wydolność jest niewielka

W łożysku zachodzą procesy aromatycznej oksydacji, stwierdzono również aktywność sulfotransferazy, transferazy glutationu i acetylazy

Krążenie płodowe: tylko połowa krwi pochodzącej z żyły pępowinowej trafia do wątroby, a pozostała część – bezpośrednio do krążenia ogólnego płodu.

Przepływając przez przewód żylny płodu, krew omija wątrobę i dociera przede wszystkim do serca płodu i górnej części jego ciała.

Część krwi przepływająca przez tętnicę pępowinową wraca poprzez połączenia tętniczo-żylne w łożysku ponownie do krążenia płodowego

Leki, które dostają się do płodu z krwią matki, podlegają tylko częściowo metabolizmowi wątrobowemu, krew płodu zawiera więc znacznie wyższe stężenia leków w aktywnej postaci.

Oddziaływanie powstających w wątrobie aktywnych metabolitów niektórych leków na płód może być wydłużone

Zwiększa się ryzyko działań niepożądanych tych leków u płodu

Częściowe wydalanie leków z organizmu płodu do płynu owodniowego

Możliwość ponownej absorpcji leku wskutek połykania płynu owodniowego, a także poprzez płuca i naskórek płodu

Zwiększa się ryzyko działań niepożądanych tych leków u płodu

GKS – glikokortykosteroidy; OUN – ośrodkowy układ nerwowy.

Farmakokinetyka leków u kobiety w ciąży

W tabeli 2.2 przedstawiono najważniejsze czynniki, które mają wpływ na zmiany w zakresie farmakokinetyki leków u kobiety w ciąży, i konsekwencje tych zmian, które powinny zostać uwzględnione w praktyce.

Tabela 2.2. Zmiany związane z ciążą wpływające na farmakokinetykę leków u kobiety ciężarnej

Zmiany związane z ciążą

Wpływ na farmakokinetykę leków u ciężarnej

Skutek

Zwiększenie efektu pierwszego przejścia w wątrobie

Zmniejszenie biodostępności niektórych leków o znacznym efekcie pierwszego przejścia podawanych doustnie

Nieskuteczna terapia; istotne zwłaszcza w przypadku leków stosowanych doraźnie, nie przewlekle

Wzrost pH soku żołądkowego

Nasilenie jonizacji leków będących słabymi kwasami (np. NLPZ) zmniejsza ich wchłanianie z przewodu pokarmowego

Nieskuteczna terapia; istotne zwłaszcza w przypadku leków stosowanych doraźnie, w pojedynczych dawkach, czyli głównie leków przeciwbólowych i leków przeciwwymiotnych

Zwolnienie perystaltyki przewodu pokarmowego

Zmniejszenie biodostępności niektórych leków, uzyskanie pożądanego efektu uwarunkowane jest bowiem czasem, w którym lek osiąga maksymalne stężenie we krwi oraz wartością tego stężenia.

Czynniki wpływające na zmiany biodostępności wpływają na osłabienie siły działania leków, co skutkuje ograniczeniem lub wręcz brakiem efektu terapeutycznego leku podawanego w pojedynczej dawce

Spowolnienie perystaltyki przewodu pokarmowego zwiększa wartość pierwszego ze wspomnianych parametrów i zmniejsza wartość drugiego

Wzrost rzutu serca – zwiększenie przepływu krwi przez naczynia płucne

Zwiększone wchłanianie w płucach leków podawanych wziewnie

Działania układowe wziewnych anestetyków, β₂-mimetyków, GKS – zwiększenie ryzyka układowych działań niepożądanych

Wzrost rzutu serca i obwodowe rozszerzenie naczyń – zwiększenie przepływu krwi przez mięśnie

Wchłanianie leków podanych domięśniowo wzrasta

Nasilenie działań niepożądanych leków.

Zmiany czasu działania leków podawanych domięśniowo

Wzrost objętości osocza oraz płynów pozanaczyniowych

Wzrost objętości dystrybucji leków hydrofilnych i obniżenie dla nich wartości stężenia maksymalnego.

Względne obniżenie stężenia białek osocza.

Wzrost wolnej, a więc biologicznie aktywnej frakcji leków silnie wiążących się z białkami

Zmniejszenie skuteczności leczenia lekami hydrofilnymi, np. antybiotykami β-laktamowymia.

Nasilenie działań niepożądanych leków silnie związanych z białkami, jednocześnie przyspieszenie i skrócenie czasu ich działania.

Istotne dla prawidłowej interpretacji wyników monitorowania stężenia niektórych leków we krwi (np. fenytoiny, lamotryginy)

Zwiększenie stężenia hormonów steroidowych wykazujących znaczne powinowactwo do białek transportowych

Wypieranie leków z połączeń z białkami transportowymi przez hormony

Nasilenie działań niepożądanych leków silnie związanych z białkami.

Istotne dla prawidłowej interpretacji wyników monitorowania stężenia niektórych leków we krwi

Zwiększenie objętości tkanki tłuszczowej

Wzrost kumulacji leków lipofilnych w tkance tłuszczowej

Opóźnienie początku działania i wydłużenie całkowitego czasu działania niektórych leków lipofilnych, np. niektórych benzodiazepin

Zmiany aktywności izoenzymów cytochromu P₄₅₀ uwarunkowane oddziaływaniem progesteronu i estrogenów na układ enzymów mikrosomalnych wątroby

Indukcja izoenzymów CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, inhibicji – CYP1A2.

Wydłużenie t1/2 niektórych leków i nasilenie eliminacji innych

Wydłużenie t1/2 niektórych leków (np. teofiliny, diazepamu) powodujące nasilenie ich działania lub zmniejszenie skuteczności leczenia innych leków, np. fenytoiny, paracetamolu, pankuronium, wielu antybiotyków

Zmiany pozawątrobowego metabolizmu niektórych leków

Zmniejszona aktywność cholinesterazy

Przedłużenie działania niektórych leków blokujących płytkę nerwowo-mięśniową (np. suksametonium)

Zwiększenie przepływu nerkowego oraz filtracji kłębuszkowej

Szybsza eliminacja leków hydrofilnych

Nieskuteczność terapii; dotyczy to większości penicylin, aminoglikozydów, digoksyny, litu czy labetalolu – dla utrzymania ich efektu terapeutycznego konieczne może być zwiększenie dawek lub skrócenie odstępu między dawkami

Działanie cholestatyczne estrogenów

Upośledzenie eliminacji leków wydalanych z żółcią, np. ryfampicyny

Nasilenie działań niepożądanych

a W przypadku leków hydrofilnych silnie wiążących się z albuminami jednoczesne występowanie zwiększenia objętości dystrybucji i zmniejszenia ich wiązania z białkami prowadzi do wzajemnej kompensacji skutków tych zmian w zakresie siły działania i toksyczności leku.

GKS – glikokortykosteroidy; NLPZ – niesteroidowe leki przeciwzapalne.

Znaczenie stanu łożyska dla transferu łożyskowego leków

O przepuszczalności łożyska dla leków decydują nie tylko ich cechy fizykochemiczne, ale i właściwości samego narządu: powierzchnia łożyska, grubość błony dyfuzyjnej. Przepuszczalność łożyska (syncytiotrofoblastu) wzrasta wraz z czasem trwania ciąży. Stopniowo w przebiegu ciąży zmniejsza się grubość błon łożyskowych oraz zwiększa powierzchnia łożyska. To przyczynia się do nasilenia transportu leków przez łożysko w czasie trwania ciąży i ma znaczenie zwłaszcza do 35. tygodnia ciąży. Przepływ łożyskowy może jednak zostać ograniczony za przyczyną zmian patologicznych w organizmie matki, takich jak hipotonia, nadciśnienie indukowane ciążą, cukrzyca, zmiany zapalne, niedotlenienie, oddzielenie się łożyska, czy też na skutek podawania leków obkurczających naczynia (np. katecholamin).

PIŚMIENNICTWO

1. Brunton L., Knollmann B., Hilal-Dandan R.: Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. McGraw-Hill, 2017.

2. Mosley J.F. II, Smith L.L., Dezan M.D.: An overview of upcoming changes in pregnancy and lactation labeling information. Pharm Pract, 2015, 13(2), 605.

3. Pariente G., Leibson T., Carls A. i wsp.: Pregnancy-Associated Changes in Pharmacokinetics: A Systematic Review. PLoS Med, 2016 Nov 1, 13(11), e1002160. doi: 10.1371/journal.pmed.1002160.

4. Schaefer C., Peters P.W.J., Miller R.K.: Drugs During Pregnancy and Lactation.Treatment Options and Risk Assessment. Elsevier, 2015.

5. World Health Organization: Guidelines for the identification and management of substance use and substance use disorders in pregnancy. 2014, www.who.int.

3
Farmakoterapia i profilaktyka chorób płodu/noworodka

3.1.
Farmakoterapia płodu
Mariusz Dubiel, Szymon Bednarek, Izabela Zielińska, Marta Sekielska-Domanowska, Izabela Latoch

Terapia farmakologiczna płodu jest trudnym zagadnieniem. Po pierwsze wyniki badań obejmują małe grupy terapeutyczne, rzadko spotyka się badania randomizowane. Po drugie forma podawania leków często wymaga specjalistycznych zabiegów inwazyjnych, co wiąże się z ryzykiem poronienia lub wystąpienia porodu przedwczesnego. Kolejną trudność stanowią efekty oddziaływania na matkę i płód, a często oboje jednocześnie. Pomimo wyżej wymienionych ograniczeń farmakoterapia przedporodowa często jest jedyną opcją leczniczą dającą dziecku szansę na prawidłowy rozwój i poród w terminie.

Płodowa farmakoterapia prowadzona jest poprzez podawanie matce leków przenikających przez łożysko lub doowodniowo – płód przyjmuje lek doustnie, połykając płyn owodniowy, a także przez podawanie leku do naczyń płodowych lub domięśniowo.

3.1.1.
Zaburzenia rytmu serca płodu

Wśród płodowych chorób serca leczenia prenatalnego wymagają najczęściej zaburzenia rytmu. Należą do nich głównie częstoskurcze nadkomorowe i komorowe.

Farmakoterapia

Częstoskurcz nadkomorowy i trzepotanie przedsionków z obrzękiem uogólnionym oraz zaburzeniami czynności skurczowej komór mogą być leczone przezłożyskowo digoksyną [C] (dawki nasycające: 1200–1500 µg/d dożylnie w dawkach podzielonych co 8 godzin; dawki podtrzymujące: 375–750 µg/d doustnie w dawkach podzielonych co 8–12 godzin), flekainidem [C] (100–300 mg/d doustnie w dawkach podzielonych co 8–12 godzin) lub sotalolem [B] (160–480 mg/d doustnie w dawkach podzielonych co 8–12 godzin). Lekiem kolejnego rzutu jest amiodaron [D] (1800–2400 mg/d doustnie w dawkach podzielonych co 6 godzin przez pierwsze 48 godzin bądź w mniejszej dawce 200–600 mg/d doustnie). Ze względu na toksyczność dla matki i płodu nie powinien stanowić leku pierwszego rzutu. Przeciwwskazane są werapamil [C] i prokainamid [C].

W terapii bezpośredniej płodu z tachyarytmią pochodzenia nadkomorowego stosuje się digoksynę podawaną domięśniowo (88 µg/kg mc. co 12 godzin w dwóch podaniach) lub digoksynę bądź amiodaron podawane do sznura pępowinowego. Przeciwwskazane jest podawanie adenozyny [C].

Podobne zalecenia stosuje się w sytuacji częstoskurczu nadkomorowego z częstością powyżej 200 uderzeń/min, bez towarzyszącego obrzęku bądź dysfunkcji komorowej. W sytuacji występowania częstoskurczu pochodzenia nadkomorowego poniżej 200 uderzeń/min zaleca się obserwację.

W przypadku wystąpienia płodowego trzepotania przedsionków stosuje się sotalol, digoksynę, amiodaron; prokainamid jest przeciwwskazany.

W częstoskurczu komorowym bez obrzęku pierwszą linią terapeutyczną jest siarczan magnezu [D] (2–6 g dożylnie w ciągu 20 minut, a następnie 1–2 g/godz. – do 48 godzin) i lidokaina [B/C; ostrożnie w trakcie karmienia] podawana dożylnie (1–1,5 mg/kg mc. w bolusie, a następnie we wlewie z prędkością 1–4 mg/min). Można także zastosować propranolol [C] (60–320 mg/d doustnie w dawkach podzielonych co 6 godzin) i meksyletynę [C] (doustnie 600–900 mg/d w dawkach podzielonych co 8 godzin). Drugą linię stanowią flekainid, sotalol i amiodaron. Leki te są przeciwwskazane w częstoskurczu komorowym z płodowym zespołem wydłużonego QT. U płodów z niewydolnością serca bez towarzyszących zaburzeń rytmu serca leczenie digoksyną w dawce 0,25 mg doustnie 2 razy na dobę przynosi najlepsze efekty i jest względnie bezpieczne dla matki.

W przypadku zaburzeń o charakterze bradykardii najczęściej stosuje się terapię β-sympatykomimetykami – u płodów z blokiem przedsionkowo-komorowym (rytm serca < 55 uderzeń/min), a także z blokiem przedsionkowo-komorowym z wyższą częstością rytmu serca w przebiegu poważnej wady serca, niewydolności serca lub obrzęku uogólnionego płodu.

Nie odnosi się korzyści z terapii płodów z bradykardią zatokową, zaburzeniami rytmu związanymi z dodatkowymi pobudzeniami (poziom dowodu A, klasa III), napadowym częstoskurczem nadkomorowym bez obrzęku płodu lub napadowym częstoskurczem komorowym z rytmem poniżej 200 uderzeń/min (przyspieszony rytm komorowy) bez cech obrzęku płodu.

W immunologicznym bloku przedsionkowo-komorowym II stopnia (przeciwciała SSA/SSB) lub I stopnia z cechami zapalenia mięśnia sercowego ma zastosowanie terapia deksametazonem.

3.1.2.
Konflikty serologiczne

Systematycznie zmniejsza się częstość występowania konfliktów serologicznych i będącej ich następstwem ciężkiej choroby hemolitycznej płodu. Wynika to przede wszystkim ze skuteczności prowadzonej od wielu lat profilaktyki swoistej, polegającej na podawaniu immunoglobuliny anty-D wszystkim kobietom, u których w przebiegu ciąży doszło do istotnego płodowo-matczynego przecieku krwi (patrz podrozdz. 3.4).

Postępowanie

Jeśli płód jest nosicielem antygenu odpowiadającego matczynym przeciwciałom mogącym wywołać u niego niedokrwistość i jeżeli stężenie lub miano przeciwciał przekroczy wartości normy, należy monitorować przebieg ciąży, wykonując co tydzień badanie ultrasonograficzne, a w szczególności określając u płodu wartość szczytowej prędkości skurczowej przepływu krwi w tętnicy środkowej mózgu (MCA PSV – middle cerebral artery peak systolic velocity). Wartość MCA PSV można odnieść do wielokrotności mediany dla danego tygodnia ciąży, korzystając z kalkulatora położniczego. Jeśli MCA PSV przekroczy 1,5 wielokrotności mediany dla danego wieku ciążowego (MoM – multiple of the median) lub występują inne objawy niedokrwistości u płodu, ciężarną należy skierować do specjalisty w dziedzinie medycyny płodowej w celu kwalifikacji do leczenia inwazyjnego.

W ośrodku referencyjnym pobiera się próbkę krwi płodowej i na jej podstawie kwalifikuje do ewentualnej dopłodowej transfuzji krwi. Ponieważ czułość wykrywania niedokrwistości u płodu po 36. tygodniu ciąży na podstawie monitorowania MCA PSV ulega zmniejszeniu, w tym okresie wyniki tego badania powinno się traktować z ostrożnością.

Do transfuzji płodowej używa się preparatów krwinek czerwonych grupy 0 lub grupy identycznej jak u płodu (jeśli jest znana), pozbawionych antygenu lub antygenów, przeciwko którym skierowane są przeciwciała matczyne przeciwko krwinkom czerwonym. Procedury te powinny być wykonywane tylko na oddziałach medycyny płodowej, których personel posiada wymagane umiejętności w zakresie procedur inwazyjnych oraz odpowiednią wiedzę i doświadczenie w dziedzinie hematologii okołoporodowej. Krew powinna być zgodna z osoczem matki i negatywna dla antygenów określonych przez wykryte u niej przeciwciała, a wynik pośredniego testu antyglobulinowego powinien być ujemny. Zaleca się krew ujemną pod względem antygenu K, gdyż jej przetoczenie zmniejsza ryzyko dodatkowej alloimmunizacji matki. Nie powinno również upłynąć więcej niż 5 dni od pobrania krwi od dawcy. Krew musi być seroujemna pod względem wirusa cytomegalii, napromieniona i przetoczona w ciągu 24 godzin od napromienienia. Koncentrat krwinek czerwonych powinien się odznaczać hematokrytem rzędu 0,70–0,85. W wyjątkowych sytuacjach konieczne bywa podanie krwi grupy 0, RhD-dodatniej, c-ujemnej (np. w przypadku choroby hemolitycznej spowodowanej alloimmunizacją anty-c, gdyż przetoczenie krwi RhD-ujemnej byłoby wówczas szkodliwe).

Objętość krwi do transfuzji zależna jest od wielkości dziecka (na podstawie ultrasonograficznej biometrii), parametrów hematologicznych płodu i koncentratu przeznaczonego do przetoczenia. Konkretną ilość krwi oblicza się za pomocą kalkulatora (perinatology.com). Gdy niemożliwe jest wkłucie do naczyń krążenia płodowego, rozważa się transfuzję dootrzewnową w dawce obliczonej ze wzoru (20 – liczba tygodni ciąży) × 10 (ml).

3.1.3.
Parwowiroza

Parwowiroza jest chorobą wywoływaną przez parwowirus B19, należący do najmniejszych, zawierających pojedynczą nić DNA wirusów z rodziny Parvoviridae. Do zakażenia dochodzi drogą kropelkową lub przezłożyskową. U dorosłych zakażenie może przebiegać bezobjawowo lub też wywołać rumień zakaźny. Zakażenie może prowadzić do niedokrwistości płodu (patrz podrozdz. 27.4).

3.1.4.
Choroby tarczycy

Tarczyca płodowa rozwija się od 24. dnia po zapłodnieniu, w pierwszej fazie obejmuje rozwój narządu i osi podwzgórze–przysadka–tarczyca. W drugim etapie następuje dalszy rozwój osi hormonalnej obejmujący produkcję hormonów i regulację ich wydzielania. Tyroksyna płodowa wykrywana jest od około 11. tygodnia ciąży, a jej poziom stopniowo wzrasta w przebiegu ciąży. Przez łożysko przenikają: matczyna tyreoliberyna (TRH), jod, tyreostatyki, przeciwciała przeciwtarczycowe i niewielka, lecz istotna ilość hormonów tarczycy. Poziom płodowego TSH wzrasta od około 18. tygodnia ciąży do blisko 10 mU/l w okresie porodu. Podobnie tyroksyna, a trójjodotyronina powolnie wzrasta od około 30. tygodnia ciąży.

Niedoczynność tarczycy

Płodowa niedoczynność tarczycy występuje z częstością 1/3500 noworodków. U 85% noworodków wrodzona niedoczynność ma związek z nieprawidłowym rozwojem gruczołu, a w 15% dochodzi do nieprawidłowej biosyntezy hormonów, co najczęściej objawia się powiększeniem tarczycy. Wole tarczycowe jest pierwszym objawem prenatalnym zwracającym uwagę na konieczność terapii płodu.

Farmakoterapia

Pierwszym sposobem leczenia płodowej niedoczynności tarczycy jest doowodniowe podawanie lewotyroksyny [A], którą płód połyka wraz z płynem owodniowym. Zalecane dawki wahają się od 150 do 600 µg, w dawkach 1–10, w okresie co 7–21 dni. Czas rozpoczęcia terapii nie jest do końca sprecyzowany, zwykle trwa od około 20. do 37. tygodnia ciąży. Głównym celem tak wczesnego rozpoczęcia leczenia jest zapobieganie ujemnemu wpływowi niedoczynności tarczycy na mózg płodu. Monitorowanie skuteczności leczenia polega na seryjnym oznaczaniu poziomów hormonów drogą kordocentezy lub pośrednią metodą nieinwazyjną polegającą na ultrasonograficznej ocenie redukcji wola tarczycowego.

W sytuacji gdy znacznych rozmiarów wole tarczycowe utrudnia przełykanie płynu owodniowego, należy rozważyć podanie lewotyroksyny domięśniowo bądź do żyły pępowinowej.

Alternatywą lewotyroksyny jest doowodniowe podanie trójjodotyroniny bądź doustna terapia matki. W tej sytuacji obserwuje się szybszą redukcję wola przy zastosowaniu niższej dawki hormonu. Ten sposób leczenia podlega aktualnie analizom.

Należy pamiętać, że terapia matczynej nadczynności tarczycy może powodować niedoczynność tarczycy płodowej. Ma to związek z przenikaniem tyreostatyków przez łożysko i z reguły zanika po redukcji matczynych dawek tyreostatyków.

Nadczynność tarczycy

Płodowa nadczynność tarczycy najczęściej jest konsekwencją matczynej choroby Gravesa-Basedowa i występuje z częstością 1/50 tys. noworodków. Immunoglobuliny stymulujące tarczycę (między innymi przeciwciała przeciwko receptorowi dla TSH – TRAb) przenikają od matki i aktywują płodowy receptor dla TSH. To pobudza tarczycę płodową do nadmiernej produkcji hormonów, co doprowadza do tyreotoksykozy, w pierwszym etapie wewnątrzmacicznie i przez mniej więcej 4 miesiące po porodzie, co stanowi okres zanikania przeciwciał matczynych z krwiobiegu dziecka.

Farmakoterapia

Terapia prenatalna oparta jest na stosowaniu tyreostatyków. Propylotiouracyl [D] wydaje się w miarę bezpiecznym lekiem w I trymestrze, gdyż po stosowaniu metimazolu [C] i karbimazolu [D] obserwowano niedorozwój tkanki skórnej i inne wady, takie jak: atrezję przełyku lub płucną, embriopatie związane z opóźnieniem rozwoju, utratą słuchu czy dysmorfią twarzy. Leczenie opiera się na stosowaniu najniższych skutecznych dawek propylotiouracylu, by zminimalizować ryzyko wystąpienia niedoczynności tarczycy. Dawki zależą od wielkości wola oraz od odpowiedzi na leczenie i zwykle wynoszą 100–450 mg/d, stosowane są doustnie.

W II i III trymestrze zaleca się zamianę terapii propylotiouracylem na metimazol ze względu na hepatotoksyczność.

Propranolol [C] może być stosowany w terapii płodowej nadczynności tarczycy, jednak jest mniej skuteczny i może powodować ograniczenie tempa wzrastania płodu.

Na etapie badań klinicznych jest terapia ludzkim autoprzeciwciałem monoklonalnym receptora tyreotropiny (5C9), którego celem jest ograniczenie stymulacji tarczycy.

3.1.5.
Cytomegalia

Wrodzona cytomegalia jest najczęstszą wewnątrzmaciczną infekcją zakaźną i główną przyczyną utraty słuchu i upośledzenia umysłowego płodów. Prawdopodobieństwo zakażenia w trakcie infekcji pierwotnej sięga 30–40%, przy wtórnej – 1%. 10–15% zakażonych wewnątrzmacicznie noworodków ujawnia objawy po porodzie, 5–15% w późniejszym okresie. Śmiertelność dzieci wynosi 20–30%. Płody zakażone w okresie I trymestru częściej manifestują objawy wad w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, największa transmisja wirusa ma miejsce w III trymestrze, jednak w tym okresie uszkodzenia są najmniejsze.