© Copyright by PZWL Wydawnictwo Lekarskie, Warszawa 2022

Wszystkie prawa zastrzeżone.

Przedruk i reprodukcja w jakiejkolwiek postaci całości bądź części książki bez pisemnej zgody wydawcy są zabronione.

Autorzy i Wydawnictwo dołożyli wszelkich starań, aby wybór i dawkowanie leków oraz wybór i metodyka zabiegów terapeutycznych w tym opracowaniu były zgodne z aktualnymi wskazaniami i praktyką kliniczną. Mimo to, ze względu na stan wiedzy, zmiany regulacji prawnych i nieprzerwany napływ nowych wyników badań dotyczących podstawowych i niepożądanych działań leków oraz zabiegów terapeutycznych, Czytelnik musi brać pod uwagę informacje zawarte w ulotce dołączonej do każdego opakowania leku oraz informacje producenta sprzętu lub auto rów metod, aby nie przeoczyć ewentualnych zmian we wskazaniach i dawkowaniu leku oraz we wskazaniach i zasadach stosowania zabiegów terapeutycznych. Dotyczy to także specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności. Należy o tym pamiętać, zwłaszcza w przypadku nowych lub rzadko stosowanych substancji oraz nowych lub rzadko stosowanych metod terapeutycznych.

Wydawca: Stella Nowośnicka-Pawlitko

Redakcja: Zespół

Producent: Anna Bączkowska

Projekt okładki i stron tytułowych: Katarzyna Konior/bluemango.pl

Skład wersji elektronicznej na zlecenie PZWL Wydawnictwo Lekarskie: Michał Latusek

Ilustracja na okładce: sfam_photo/Shutterstock

eBook został przygotowany na podstawie wydania papierowego z 2022r. (wyd. I)

Warszawa 2022

ISBN 978-83-200-6595-4

DOI: https://doi.org/10.53270/2021.010

PZWL Wydawnictwo Lekarskie

02-460 Warszawa, ul. Gottlieba Daimlera 2

tel. 22 695 43 21

www.pzwl.pl

Księgarnia wysyłkowa:

tel. 42 680 44 88; infolinia: 801 33 33 88

e-mail: wysylkowa@pzwl.pl

Informacje w sprawie współpracy reklamowej: reklama@pwn.pl.

AUTORZY

prof. dr hab. n. med. Maria Barcikowska

Klinika Neurologii Centralny Szpital Kliniczny MSWiA w Warszawie

prof. dr hab. n. med. Tadeusz Parnowski

Polskie Towarzystwo Psychogeriatryczne

Rada Języka Polskiego PAN

dr n. med. Bogna Brockhuis

Zakład Medycyny Nuklearnej

Wydział Nauk o Zdrowiu z Instytutem Medycyny Morskiej i Tropikalnej

Gdański Uniwersytet Medyczny

dr n. med. Katarzyna Broczek

Polskie Towarzystwo Gerontologiczne

dr hab. n. med. Agnieszka Gorzkowska

Klinika Neurorehabilitacji Katedry Neurologii

Wydział Nauk Medycznych w Katowicach

Śląski Uniwersytet Medyczny

prof. nadzw. dr hab. Janusz Heitzman

Klinika Psychiatrii Sądowej

Instytut Psychiatrii i Neurologii w Warszawie

mgr prawa, mgr psychologii Inga Markiewicz

Klinika Psychiatrii Sądowej

Instytut Psychiatrii i Neurologii w Warszawie

dr n. med. Ewa Narożańska

Poradnia Zaburzeń Pamięci

Szpital Św. Wojciecha

Copernicus Podmiot Leczniczy w Gdańsku

dr hab. n. med. Emilia Sitek

Zakład Pielęgniarstwa Neurologiczno-Psychiatrycznego

Wydział Nauk o Zdrowiu z Instytutem Medycyny Morskiej i Tropikalnej

Gdański Uniwersytet Medyczny;

Oddział Neurologii

Szpital Św. Wojciecha

Copernicus Podmiot Leczniczy w Gdańsku

Marzena Wójcicka

wojcickam@gmail.com

Bezpłatny fragment

Autorzy

Kilka słów o chorobach mózgu – Maria Barcikowska, Tadeusz Parnowski

Wykaz najważniejszych skrótów

Przedmowa - Maria Barcikowska, Tadeusz Parnowski

1. Przyczyny choroby Alzheimera - Maria Barcikowska

2. Choroba Alzheimera – od historii do diagnozy - Maria Barcikowska, Tadeusz Parnowski

3. Osobowość i choroba Alzheimera - Tadeusz Parnowski, Maria Barcikowska

4. Biologiczne i środowiskowe czynniki ryzyka choroby Alzheimera - Agnieszka Gorzkowska

5. Objawy neuropsychiatryczne (BPSD) - Tadeusz Parnowski

6. Warianty choroby Alzheimera - Emilia Sitek, Bogna Brockhuis, Ewa Narożańska

7. Czy można zapobiegać chorobie Alzheimera? - Katarzyna Broczek

8. Leczenie stosowane w chorobie Alzheimera - Tadeusz Parnowski

9. Opieka w chorobie Alzheimera - Tadeusz Parnowski

10. Zagadnienia prawne - Inga Markiewicz, Janusz Heitzman

11. Ja, córka. Ja, opiekunka - Marzena Wójcicka

Przypisy

Kilka słów o chorobach mózgu

We wrześniu 2002 roku w Belgii powstała międzynarodowa, niedochodowa organizacja pozarządowa – Europejska Rada Mózgu (EBC – European Brain Council). Celem jej działania było i jest zrzeszenie wszystkich organizacji europejskich zajmujących się problematyką chorób mózgu, określanych jako schorzenia mające swoją lokalizację w mózgu, niezależnie od wcześniejszych definicji diagnostycznych. Należą do nich głównie zaburzenia psychiczne i choroby neurologiczne. Początkowo EBC zajmowała się poszerzaniem wiedzy społecznej o kosztach ponoszonych przez pacjentów, ich rodziny oraz społeczeństwa z powodu braku profilaktyki, niedostatecznej diagnostyki oraz braku pomocy dla osób dotkniętych chorobami przewlekłymi. Wkrótce poszerzyła swoje działania w obszarze merytorycznym, stając się inicjatorem wspólnych badań z zakresu neuronauki, jak też organizacyjnym – zachęcając kraje europejskie do tworzenia Narodowych Rad Mózgu. Do badań nad depresją, chorobami Alzheimera i Parkinsona, stwardnieniem rozsianym, padaczką, udarem, migreną, schizofrenią, zaburzeniami snu, zaburzeniami lękowymi, ADHD, a także uzależnieniami od alkoholu i innych substancji włączyły się liczne laboratoria i instytuty, obejmując siecią badawczą całą Europę. Obszar działań (promocja jakości życia chorych, badań klinicznych, zwiększenie wiedzy o chorobach mózgu, zmniejszanie barier fizycznych i społecznych dla chorych) umożliwił wspólne działania nie tylko naukowców, lecz także organizacji pacjentów i firm farmaceutycznych.

Po jedenastu latach – we wrześniu 2013 roku – również w Polsce przy Fundacji NeuroPozytywni powstała Polska Rada Mózgu, która stawia sobie za zadanie zabieganie o zwiększenie nakładów na badania nad mózgiem, wpływając w ten sposób na zwiększenie dostępności i poprawę jakości leczenia, promowanie wiedzy na temat chorób mózgu oraz zwiększenie współpracy między środowiskami związanymi ze schorzeniami mózgu w Polsce.

W naszym kraju w ocenie decydentów choroby mózgu przegrywały i przegrywają z onkologią i kardiologią. Schorzenia mózgu, chociaż kosztują więcej niż w sumie kardiologia i onkologia, nie przemawiają do wyobraźni polskich organizatorów ochrony zdrowia, nawet jeżeli dotykają bardzo dużej liczby chorych. Są to osoby w różnym wieku, cierpiące latami na choroby przewlekłe albo nagle ginące bez możliwości pomocy.

Choroby mózgu – neurologiczne i psychiatryczne – stanowią najczęstszą przyczynę niepełnosprawności, angażując wielu opiekunów rodzinnych i profesjonalnych w codzienną pomoc i wsparcie. Dlatego, kiedy PZWL Wydawnictwo Lekarskie zaproponowało nam przygotowanie nowej serii książek na temat chorób mózgu, mimo iż wiedzieliśmy, że na polskim rynku księgarskim znajduje się już wiele różnych publikacji na ten temat, postanowiliśmy wziąć udział w tym przedsięwzięciu.

Naszym celem było stworzenie, we współpracy z wieloma znakomitymi polskimi specjalistami, psychiatrami i neurologami, cyklu książek, które byłyby inne od tych dostępnych w księgarniach. W skład naszej serii wejdą książki poświęcone najczęściej występującym chorobom mózgu. Chcemy zaproponować publikacje, po które sięgnie doświadczony specjalista psychiatra lub neurolog, lekarz przed egzaminem specjalizacyjnym, lecz również zainteresowany student, który dopiero decyduje, czy chce być neurologiem albo psychiatrą.

Problemem wydawnictw książkowych jest to, iż z powodu cyklu wydawniczego nigdy nie mogą być dość aktualne, że często oferują wiedzę bardzo aktualną w momencie opracowywania, ale w chwili pojawienia się w księgarni już zdezaktualizowaną. Nierzadko też oferują one wiedzę zbyt hermetyczną i naukową dla lekarza w codziennej praktyce albo – wprost przeciwnie – mogą być tak paternalistycznie uproszczone, że nie zaspokajają potrzeb nowoczesnego specjalisty praktyka. Tych wszystkich pułapek chcieliśmy uniknąć, prosząc Autorów poszczególnych tomów o przygotowanie książki, która byłaby i nowoczesna, i spełniała nasze oraz wydawnictwa trudne oczekiwania. Ma to być książka oferująca najnowszą wiedzę i jednocześnie przyjazna oraz użyteczna w codziennej pracy.

Wśród chorób mózgu narastającym szybko wyzwaniem jest powiększająca się z roku na rok liczba chorych z otępieniem. Nie ulega wątpliwości, że choroba Alzheimera jest przyczyną demencji w blisko trzech czwartych przypadków. Choroba Alzheimera jest trudnym wyzwaniem nie tylko diagnostycznym, naukowym, lecz także ekonomicznym, zważywszy na koszt opieki nad powiększającą się z roku na rok kohortą chorych. Trudnością najistotniejszą jest brak dostępnego leczenia przyczynowego. Inną cechą jest długi okres bezobjawowego przebiegu choroby. Nawet jeżeli na obecnym etapie potrafimy rozpoznać proces toczącego się bezobjawowo zwyrodnienia alzheimerowskiego, decyzja o rozpoznaniu choroby, zanim pojawią się objawy kliniczne, jest trudna z powodów etycznych.

Prof. dr hab. n. med. Maria Barcikowska

Prof. dr hab. n. med. Tadeusz Parnowski

Redaktorzy naukowi serii „Choroby mózgu”

Wykaz najważniejszych skrótów

ACE-III – (Addenbrooke’s Cognitive Examination-III) – Skala Funkcjonowania Poznawczego Addenbrooke’a

AChE – acetylocholinesteraza

AD (Alzheimer’s disease) – choroba Alzheimera

ADAD (autosomal-dominant Alzheimer’s disease) – autosomalna dominująca postać choroby Alzheimera

ADL (activities of daily living) – aktywizacja w zakresie czynności życia codziennego

AGE (advanced glycation end-products) – końcowe produkty glikacji

APP (Amyloid Precursor Protein) – białko prekursorowe dla amyloidu

BDAE (Boston Diagnostic Aphasia Examination) – Bostoński Test Diagnostyczny do Badania Afazji

BDNF (brain-derived neurothrophic factor) – neurotroficzny czynnik pochodzenia mózgowego

BPSD (behavioural and psychological symptoms of dementia) – objawy neuropsychiatryczne demencji

BuChE – butyrylocholinesteraza

bvFTD (behavioural variant frontotemporal dementi) – wariant behawioralnego otępienia czołowo-skroniowego

CAA (congophilic amyloid angiopathy) – kongofilna angiopatia amyloidowa

CBS-AD (corticobasal syndrome in Alzheimer’s disease) – zespół korowo-podstawny w chorobie Alzheimera

CMV (Cytomegalovirus) – wirus cytomegalii

CYP2D6, CYP3A4 – izoformy cytochromu P450

EMA (European Medicines Agency) – Europejska Agencja Leków

EOAD (early-onset Alzheimer’s disease) – choroba Alzheimera o wczesnym początku; zob. też YOAD

ER (extended release) – przedłużone uwalnianie

FAD (familial Alzheimer’s disease) – rodzinna postać choroby Alzheimera

FDA (Food and Drug Drug Administration) – Agencja Żywności Leków

FDG-PET (fluorodeoxyglucose positon-emission tomography) – pozytonowa tomografia emisyjna z fluorodeoksyglukozą

FTD (frontotemporal dementi) – otępienie czołowo-skroniowe

fvAD (frontal variant Alzheimer’s disease) – wariant czołowy choroby Alzheimera

HCV (Hepatitis C virus) – wirus zapalenia wątroby typu C

HIV (Human immunodeficiency virus) – wirus nabytego niedoboru odporności

IChE – inhibitory cholinesterazy

LOAD (late-onset Alzheimer’s disease) – choroba Alzheimera o późnym początku

LPA (logopenic progressive aphasia) – postępująca afazja logopeniczna

LTP (long-term potentiation) – długotrwałe wzmocnienie synaptyczne

lvPPA (logopenic variant of primary progressive aphasia) – wariant logopeniczny afazji pierwotnej postępującej

MCI (mild cognitive impairment) – łagodne zaburzenia poznawcze (bez otępienia)

MGB axis (microbiota-gut-brain axis) – oś mikrobiota-jelito-mózg

MMSE (Mini-Mental State Examination) – krótka skala oceny stanu psychicznego; narzędzie przesiewowe do oceny otępień

nAChR – acetylocholinowy receptor nikotynowy

NMDA – kwas N-metylo-D-asparaginowy

PART (primary age related tauopathy) – pierwotna tauopatia związana z wiekiem

PCA (posterior cortical atrophy) – zanik korowy tylny

PET (positron emission tomography) – pozytonowa tomografia emisyjna

PMR – płyn mózgowo-rdzenowy

SC (senescent cells) – starzejące się komórki 

SCD (subjective cognitive decline) – subiektywne zaburzenia poznawcze

SCI (subjective cognitive impairment) – subiektywne poczucie zaburzeń poznawczych

SPECT (single-photon emission computed tomography) – tomografia emisyjna pojedynczego fotonu

VEP (visual evoked potentials) – wzrokowe potencjały wywołane

YOAD (young-onset Alzheimer’s disease) – choroba Alzheimera o wczesnym początku

Przedmowa

Wydawać się może, że o chorobie Alzheimera napisano już wszystko. A jednak, jest to temat ciągle otwarty, nieznany, fascynujący, w którym znajdują się błyskotliwe okrycia i gorzkie niepowodzenia. Wraz z każdym nowym odkryciem zmienia się nasza optyka rozpoznawania i leczenia choroby. Jest to choroba neurologiczna, jak również i psychiatryczna. Jest chorobą osobistą i społeczną. Budzi zainteresowania nie tylko lekarzy, naukowców, lecz także filozofów i etyków, ponieważ związana jest z podstawowym pytaniem egzystencjalnym: kim jest człowiek?

Przedstawiona książka jest dedykowana wszystkim, którzy rozumieją, że wiek podeszły niesie ze sobą liczne, nowe zagrożenia, tyko częściowo jak dotąd, możliwe do korygowania.

Książka przedstawia współczesną wiedzę dotyczącą choroby Alzheimera i innych zespołów otępiennych, przedstawiając nowe kierunki rozpoznania i leczenia choroby, które są związane z diagnostyką i obrazem klinicznym. W ostatnich kilku latach zmieniły się metody rozpoznawania choroby Alzheimera w okresie przedobjawowym i objawowym. Są oparte na możliwości przyżyciowego oznaczania biomarkerów neuroobrazowych i neurochemicznych, a także terapeutycznym oddziaływaniu niefarmakologicznych w zależności od stadium rozwoju choroby. Zmniejszenie rozpowszechnienia choroby w kilku krajach zachodnich wskazało na nowy obszar, dotychczas mało brany pod uwagę, prewencyjnych oddziaływań holistycznych minimalizujących czynniki ryzyka choroby (sposób odżywiania się, stałe ćwiczenia ruchowe i intelektualne).

Autorzy dzielą się nie tylko wiedzą z zakresu najnowszych badań, lecz także swoimi refleksjami opartymi na wieloletniej pracy klinicznej.

Prof. dr hab. n. med. Maria Barcikowska

Prof. dr hab. n. med. Tadeusz Parnowski

1

Przyczyny choroby Alzheimera
Maria Barcikowska

Wprowadzenie

Poznanie przyczyn choroby Alzheimera (AD – Alzheimer’s disease) jest jednym z najważniejszych wyzwań dla nauki. Znajomość faktów dotyczących patogenezy AD jest także istotna w codziennej praktyce lekarza, dlatego że wymaga to od niego spojrzenia na chorego w sposób holistyczny. Wywiad powinien obejmować pytania dotyczące wielu różnych czynników, jak: obciążenia genetyczne, patologia układu naczyniowego, toczące się w organizmie chorego przewlekłe procesy zapalne, a nawet zaburzenia snu.

Przełomem ostatnich lat w myśleniu na temat AD jest naukowe potwierdzenie faktu, że proces obumierania neuronów spowodowany toczącym się zwyrodnieniem alzheimerowskim trwa średnio 25–30 lat, zanim pojawią się pierwsze objawy kliniczne [Jack i in., 2011]. Fakt ten ma przede wszystkim ważne implikacje terapeutyczne. Zwyrodnienie alzheimerowskie mózgu to proces heterogenny, który obejmuje: odkładanie beta-amyloidu (Ab) w neuropilu, obecność włókienkowych depozytów patologicznie fosforylowanego białka tau wewnątrz neuronów, dysfunkcję synaps, kongofilną angiopatię, reaktywne astrocyty, aktywowane komórki mikrogleju i inne czynniki zapalenia. Obecność tych zmian i procesów odpowiada za postępujący zanik synaps ich połączeń, a następnie – za obumieranie neuronów. Według wielu autorów AD objawia się klinicznie dopiero wtedy, gdy przekroczona zostanie krytyczna liczba neuronów w okolicach odpowiedzialnych za poszczególne funkcje poznawcze [Jellinger, 2020].

Beta-amyloid

W 1984 r. Glenner udowodnił, że budulcem depozytów w ścianach naczyń w AD jest beta-amyloid. Potem udowodniono, że stanowi on fragment znacznie dłuższego błonowego białka prekursorowego dla beta-amyloidu – bAPP. W 1991 r. wykazano, że gen dla bAPP znajduje się na chromosomie 21. Tłumaczy to rozwój zwyrodnienia alzheimerowskiego wraz z wiekiem u każdego chorego z zespołem Downa spowodowanym trisomią genu 21. Znamy obecnie wiele sprawczych mutacji w tym genie. Znana jest też jedna, która ma działanie ochronne.

Jak dotąd nie wiemy do końca, jaką rolę w mózgu odgrywa bAPP. Są jednak dowody na jego istotny udział w połączeniach synaptycznych [Guo i in., 2020]. Beta-amyloid jest białkiem zbudowanym najczęściej z 40 i 42 aminokwasów i jak wspomniano, stanowi fragment znacznie dłuższego błonowego białka prekursorowego. Beta-amyloid po uwolnieniu z bAPP odkłada się w mózgu w postaci monomerów, które następnie agregują do oligomerów. Monomery Ab pojawiają się w mózgu na skutek działania dwu patologicznych sekretaz b i g. W 1988 r. znaleziono patogenne mutacje dla AD w obrębie genów dla preseniliny 1 (chromosom 14) i preseniliny 2 (chromosom1). Preseniliny to białka wchodzące w skład kompleksu γ sekretazy. Znane są już setki mutacji sprawczych w genach dla presenilin, przede wszystkim w genie dla preseniliny 1.

Fizjologiczna degradacja bAPP przez ἄ sekretazę nie doprowadza do kumulacji w mózgu włókienkowych złogów Ab. Wiadomo, że najbardziej toksyczne dla elementów morfotycznych mózgu są oligomery Ab, które agregują, tworząc coraz bardziej zorganizowane blaszki starcze i stają się mniej toksyczne. Oligomery Ab zaburzają wewnątrzkomórkową równowagę jonów wapnia, uszkadzają mitochondria, uruchomiają procesy oksydoredukcyjne, prowadząc do śmierci komórki najczęściej w mechanizmie apoptozy [Guo i in., 2020]. Neurytyczną blaszkę starczą tworzą, poza zagregowanymi włóknami beta-amyloidu, dystroficzne neuryty zawierające złogi białka tau, aktywowany mikroglej i reaktywne astrocyty. W 85–90% przypadków AD złogi amyloidu odkładają się także w ścianach naczyń różnego kalibru, skąd po raz pierwszy wyekstrahował go Glenner. Ta degeneracja naczyń mózgowych nosi nazwę kongofilnej angiopatii amyloidowej (CAA – congophilic amyloid angiopathy) od historycznej metody uwidaczniania Ab w naczyniach za pomocą barwnika Congo red [Jellinger, 2020].

Białko tau

Gen dla białka tau (białka towarzyszącego mikrotubulom i tworzącego w warunkach fizjologicznych szkielet komórki) znajduje się na chromosomie 17. Patologicznie fosforylowane białko tau agreguje wewnątrzneuronalnie, tworząc włókienkowe struktury opisywane jako zwyrodnienie neurowłókienkowe neuronów. Obecność zagregowanego białka tau w cytoplazmie i w dendrytach, a w mniejszym stopniu – w aksonach, najpierw doprowadza do uszkodzenia funkcji, ostatecznie zaś – do rozpadu komórki nerwowej, poprzedzonego dysfunkcją synaps. Istnieją dowody na propagację białka tau pomiędzy neuronami – podobną do tej znanej od dawna w chorobach prionowych. Zjawisko to, jak się wydaje, dotyczy także Ab.

Beta-amyloid i białko tau: zależność, współwystępowanie?

Zgodnie z ciągle obowiązującą [Hardy i Higgins, 1992], chociaż ostatnio podważaną, teorią „kaskady amyloidu” przyjęto, że Ab pojawia się w mózgu jako patologia pierwotna, dopiero potem stwierdza się obecność białka tau, a następnie notuje się zanik neuronów i synaps, któremu towarzyszy reakcja gleju. Wszystkie te procesy doprowadzają do zaniku mózgu. Być może oligomery Ab stanowią bodziec do powstawania agregacji białka tau poprzez proces propagacji pomiędzy tymi białkami, a może to toksyczne oddziaływanie uwolnionego nierozpuszczalnego białka tau stymuluje pojawianie się oligomerów Ab w mózgu [Guo i in., 2020].

To, że w mózgu w pierwszej kolejności pojawiają się złogi Ab, poprzedzając odkładanie się białka tau, wiemy za sprawą nowoczesnych metod, które pozwalają przyżyciowo uwidocznić obecność w mózgu obu tych białek. Jest to możliwe dzięki zastosowaniu w badaniu PET (pozytonowej tomografii emisyjnej) swoistych markerów dla Ab i dla białka tau, jak również dzięki możliwości oznaczania stężeń tych białek w płynie mózgowo-rdzeniowym, natomiast obecnie – coraz powszechniej we krwi. Należy także pamiętać, że poza głównymi aktorami, jakimi są Ab i białko tau, w zwyrodnieniu alzheimerowskim mózgu biorą udział również inne białka: alfa-synukleina, TDP43, C9orf 72 i być może też inne białka jeszcze dotąd nieznane [van der Kant, 2020]. Wiedza na ten temat pozwoliła wyłonić podtypy AD. Minie jednak jeszcze wiele czasu, zanim będziemy potrafili różnicować je klinicznie.

Patogenetyczne podtypy choroby Alzheimera:

1. Obecność blaszek z niewielką liczbą neuronów ze zwyrodnieniem neurofibrylarnym albo bez patologicznych wtrętów białka tau. W tej grupie obserwuje się także przypadki mieszane zawierające wtręty zbudowane z alfa-synukleiny (ciała Lewy’ego). Takie przypadki występują najczęściej u osób po 85. r.ż.

2. Przypadki pierwotnej tauopatii związanej z wiekiem (PART – primary age related tauopathy) charakteryzujące się tylko wtrętami białka tau – bez depozytów Ab, także częściej pojawiające się w populacji osób powyżej 85. r.ż.

3. Mózgi osób najstarszych, które charakteryzują się wtrętami białka TDP 43, obok złogów Ab LATE (limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy) [Jellinger, 2020].

Synapsy

Wszystko wskazuje na to, że dysfunkcja synaps poprzedza obumieranie neuronów z powodu pierwotnego odkładania się depozytów Ab i następnie białka tau wewnątrzneuronalnie. Utrata synaps jest kluczowa dla przejścia zwyrodnienia alzheimerowskiego do klinicznej fazy AD. Uważa się, że progowe wartości, po których wyczerpują się możliwości plastyczności mózgu i pojawiają się objawy kliniczne, to zanik neuronów w 20–60% w korze nowej i w 25–65% – w obrębie hipokampu [Vidal i Zhang 2021; Jelinnger, 2020].

APO E i metabolizm tłuszczów

Metabolizm tłuszczów, a w szczególności cholesterolu, bierze istotny udział w patogenezie AD. Najważniejszym, powszechnie uznanym genetycznym czynnikiem ryzyka zachorowania na AD jest polimorfizm apolipoproteiny E (APO E), białka będącego głównym transporterem tłuszczów w mózgu. Wiadomo, że estry cholesterolu biorą udział nie tylko w gromadzeniu się Ab w mózgu, ale także w powstawaniu włókienkowych form białka tau [van der Kant i i in., 2020].

Zapalenie

Obecność Ab i białka tau w mózgu wywołuje reakcję komórek glejowych – zarówno mikrogleju, jak i astrogleju. Uaktywniony mikroglej bierze udział w fagocytozie złogów Ab i także uwolnionego z zanikających neuronów białka tau. Zjawisko to stanowi dodatkową przyczynę obumierania zdrowych neuronów znajdujących się obok patologicznych depozytów, które są niszczone „przy okazji” (bystander effect). Wydaje się, że astroglej ulega pomnożeniu głównie stymulowany przez obecność uwolnionego białka tau w neuropilu [Sharma i in., 2020; Kim i Chung, 2021].

Obecnie coraz większą rolę przypisuje się drugiemu co do znaczenia genetycznemu czynnikowi ryzyka zachorowania na AD (poza polimorfizmem APO E) – są to mutacje w genie dla TREM2 (receptor obecny na komórkach mieloidalnych typu 2 [triggering receptor expressed on myeloid cells2]). TREM2 ulega ekspresji m.in. w komórkach mikrogleju i wywiera w ośrodkowym układzie nerwowym działanie przeciwzapalne [Ulland i Colonna, 2018]. Udowodniono, że pewne warianty genu dla TREM2 zwiększają ryzyko AD w podobnym stopniu jak APO E4. Spadek aktywności TREM2 może przekładać się na wzmożenie procesów zapalnych w mózgu.

Udział patologii naczyniopochodnej w patogenezie AD

Udział patologii naczyniopochodnej w patogenezie AD należy podzielić na dwa etapy. Istnieją dowody na to, że zwyrodnienie alzheimerowskie poprzedzone jest dysfunkcją jednostki nerwowo-naczyniowej. Drugi etap to współwystępujące ze zwyrodnieniem uszkodzenie bariery krew-mózg w przebiegu nadciśnienia, cukrzycy, migotania przedsionków, zaburzeń lipidogramu. Uszkodzenie bariery krew-mózg stanowi dodatkową przyczynę odkładania się beta-amyloidu w mózgu [Castillo i in., 2019; Calabrò i in., 2020]. Wiedza na temat udziału patologii odnaczyniowej w chorobie Alzheimera stanowi podstawę założeń prewencji, a także prób leczenia chorych.

Starzejące się komórki

Wraz z wiekiem w różnych tkankach, również w mózgu, kumulują się tzw. starzejące się komórki (SC – senescent cells). Odgrywają one istotną rolę zarówno w neurodegeneracji, jak i w patologii naczyniopochodnej. Najważniejszą ich rolą jest jednak udział w procesach zapalnych. Komórki te są ważnym źródłem prozapalnych cytokin, czynników wzrostu i mataloproteaz. Trzeba jednak pamiętać, że co prawda starzenie się jest związane z gromadzeniem starzejących się komórek, ale nie każda komórka w starczym mózgu ma cechy SC [Castillo i in., 2019].

Układ cholinergiczny

Pod koniec lat 70. udowodniono deficyt cholinergiczny w AD, wiążąc go ze zwyrodnieniem komórek cholinergicznych jądra Meynerta, które pojawia w bardzo wczesnych fazach choroby. Teoria cholinergiczna, chociaż bardzo stara, ciągle jest aktualna chociażby dlatego, że stanowi podstawę stosowanego powszechnie od 1997 r. leczenia objawowego inhibitorami acetylocholinesterazy [Ryan i in., 2015; Lou i in., 2021].

Podsumowanie

Celem tego krótkiego przeglądu było wymienienie rozważanych obecnie teorii dotyczących patogenezy choroby Alzheimera. Patogeneza ta nie jest do końca poznana. Toczy się obecnie wiele badań mających na celu zdefiniowanie licznych współwystępujących procesów patologicznych, których poznanie mogłoby stać się podstawą opracowania skutecznego leczenia objawowego.

Piśmiennictwo

Calabrò M., Rinaldi C., Santoro G. i in. Alzheimer disease is a progressive neurodegenerative disorder, mainly affecting older people. AIMS Neurosci. 2020; 8(1): 86–132.

Castillo X., Castro-Obregón S., Gutiérrez-Becker B. i in. Re-thinking the Etiological Framework of Neurodegeneration. Front Neurosci. 2019; 13: 728.

Guo T., Zhang D., Zeng Y. i in. Molecular and cellular mechanisms underlying the pathogenesis of Alzheimer’s disease. Rev Mol Neurodegener. 2020; 15(1): 40.

Hardy J.A., Higgins G.A. Alzheimer’s disease: The amyloid cascade hypothesis. 1992; 256(5054): 184–185.

Jack C.R. Jr, Albert M.S., Knopman D.S. i in. Introduction to the recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2011; 7(3): 257–262.

Jellinger K. Neuropathology of the Alzheimer’s continuum: An update. Free Neuropathol, /doi.org/10.17879/freeneuropathology-1-34. 2020; 1: 32.

Kim H., Chung J.I. Pathobiolgy and Management of Alzheimer’s Disease. Chonnam Med J. 2021; 57(2): 108–117.

Lou Y., Sun S., Tan J. Pathogenesis of Alzheimer’s disease and its treatments: A systematic review. E3S, Web of Conferences. 2021; 308.

Ryan N.S., Rossor M.N., Fox N.C. Alzheimer’s disease in the 100 years since Alzheimer’s death. Brain. 2015; 138(Pt 12): 3816–3821.

Sharma P., Sharma A., Fayaz F. i in. Biological signatures of Alzheimer’s disease review. Curr Top Med Chem. 2020; 20(9): 770–781.

Van der Kant R. Goldstein L.S.B., Ossenkoppele R. Amyloid-β-independent regulators of tau pathology in Alzheimer disease. Nat Rev Neurosci. 2020; 21(1): 21–35.

Vidal C., Zhang L. An analysis of the neurological and molecular alterations underlying the pathogenesis of Alzheimer’s disease. Cells. 2021; 10(3): 546.

Ulland T.K., Colonna M. TREM2 – A key player in microglial biology and Alzheimer disease. Nat Rev Neurol. 2018; 14(11): 667–675.

2

Choroba Alzheimera – od historii do diagnozy
Maria Barcikowska
Tadeusz Parnowski

Augusta Dieter lat 51, z zawodu szwaczka i gospodyni domowa, została przyjęta do Kliniki Psychiatrycznej we Frankfurcie z powodu zaburzeń pamięci, afazji, pobudzenia, objawów urojeniowych (patologicznej zazdrości o męża) i niemożności sprostania obowiązkom życia codziennego. Chorą zajmował się ówczesny zastępca ordynatora, neuropatolog i psychiatra Alois Alzheimer. Po jej śmierci w roku 1904, w okresie, w którym przebywał on już w Monachium, poprosił o przesłanie mózgu Augusty D. do zakładu neuropatologii, gdzie w tym czasie pracował. Praktykował jako klinicysta, ale także neuropatolog w znanej Klinice Psychiatrycznej kierowanej przez Emila Kraepelina. Był to bardzo nowoczesny, jak na tamte czasy, ośrodek kliniczny, w którym doceniano korelacje patologiczno-kliniczne. W pracowni neuropatologicznej zatrudnieni byli histopatolodzy będący jednocześnie praktykującymi lekarzami. Opracowanie w tamtejszym laboratorium przez neurologa i neuropatologa, Maxa Bielschowskiego, nowej metody uwidaczniania patologicznych zmian w mózgu na podstawie impregnacji srebrowej zapoczątkowało nową erę w poznawaniu patogenezy chorób zwyrodnieniowych tego narządu.

Alzheimer jako pierwszy uznał, że obserwowane przez niego u Augusty D. postępujące objawy kliniczne są spowodowane obecnością charakterystycznych patologicznych zmian w mózgu – były to uwidocznione przy użyciu impregnacji srebrowej blaszki starcze występujące w neuropilu – międzykomórkowo oraz zwyrodnienie włókienkowe neuronów. Blaszki starcze opisano już wcześniej [Blocq i Marinesco,1892], ale wewnątrzneuronalne zmiany włókienkowe zostały opisane przez Alzheimera po raz pierwszy. Ten bardzo ciekawy według niego przypadek przedstawił na 37. spotkaniu Południowo-Zachodnich Psychiatrów w Tubingen w roku 1906. Jego prezentacja spotkała się z chłodnym przyjęciem, miernym zainteresowaniem i nie spowodowała przełomu.

Rok później opublikował opis tego przypadku pod tytułem Jedyna w swoim rodzaju choroba kory mózgowej. Natomiast w 1910 roku Kraepelin przedstawił przypadek Augusty D w drugim tomie swojego podręcznika psychiatrii i nazwał chorobą Alzheimera na cześć swojego asystenta.

W roku 1911 Alzheimer opisał kolejny przypadek współwystępowania zaburzeń pamięci i zachowania z typowymi zmianami patologicznymi. Jednak u Johanna F., 56-letniego robotnika, wykazał w badaniu histopatologicznym obecność wyłącznie blaszek starczych, nie stwierdził natomiast neuronów ze zwyrodnieniem włókienkowym.

W Warszawie po raz pierwszy przypadek choroby Alzheimera został zademonstrowany na posiedzeniu Towarzystwa Psychiatrycznego przez doktora Maurycego Bornsteina (Bornsztajna) ze szpitala na Czystem na Woli. Była to prezentacja zatytułowana „Przypadek t. zw. choroby Alzheimera” (pisownia oryginalna) (ryc. 2.1). Wśród lekarzy zajmujących się problemami otępienia znalazł się również doktor Teofil Simchowicz, współpracujący z Aloisem Alzheimerem do 1910 roku (ryc. 2.2).

Ryc. 2.1. Prof. dr med. Maurycy Bornstein (1874–1952) oraz fragment archiwalnej publikacji

Ryc. 2.2. Dr med. Teofil Simchowicz (1879–1957) oraz fragment archiwalnej publikacji

W 1911 roku opublikował pracę pt. Histologische Studien über die senile Demenz, w której opisał „blaszki starcze” i „zwyrodnienie ziarnisto-wodniczkowe”, wprowadzając te nazwy do języka medycznego. Potem przez prawie 50 lat wiedza na temat patologii alzheimerowskiej nie była modnym przedmiotem badań; dopiero pod koniec XX wieku udowodniono, że srebrochłonne wtręty w neuropilu zbudowane są z β-amyloidu, a wtręty wewnątrzneuronalne tworzą włókienkowe depozyty białka tau, co było przełomowe dla kolejnych etapów badań [Keohane i Grace, 2019].

Epidemiologia

Na świecie żyje obecnie ok. 50 mln osób z otępieniem, a 2/3 z nich to kobiety. Zapadalność na chorobę Alzheimera (AD – Alzheimer’s disease) i częstość jej występowania wzrasta z wiekiem; ok. 80% pacjentów ma więcej niż 75 lat. Należy pamiętać jednak, że blisko 10% chorych to osoby o tzw. wczesnym początku (> 65 r.ż.). Rozpowszechnienie AD o wczesnym początku wynosi 119 osób na 100 000. Częstość występowania AD w zależności od wieku to 2 osoby na 1000 w wieku 65–74 lat oraz 37 osób na 1000 > 85 r.ż. Uważa się, że liczba chorych z AD w 2050 roku potroi się, a większość z nich będzie miało ponad 85 lat.

Dwie trzecie chorych żyje w krajach o niskim dochodzie, natomiast 1/3 – w krajach o dochodzie wysokim. W 2020 roku obliczano, że w Europie było 10,5 mln chorych, w roku 2030 będzie ich zaś ok. 13,4 mln. Część epidemiologów uważa, że w roku 2050 liczba osób z AD w Europie podwoi się. Inni są zdania, że ze względu na wysoki poziom życia w zamożnych państwach Europy i tendencję do zmniejszania się liczby osób z otępieniem w krajach o najwyższym poziomie edukacji zdrowotnej prognoza podwojenia, a tym bardziej potrojenia liczby chorych na AD w roku 2050 roku nie spełni się. Przeciętna długość życia chorych z alzheimerem liczona od rozpoznania to od 4 do 8 lat, ale osoby bez współwystępujących chorób mogą żyć nawet od 15 do 20 lat [Scheltens i in., 2021].

Przydatność badań przesiewowych i rejestrów chorych z otępieniem

Na obecnym etapie dostępności leczenia przyczynowego nie rekomenduje się powszechnych badań przesiewowych w okresie przedobjawowym. Jak się wydaje, takie badania byłyby nieetyczne i na obecnym etapie bezcelowe [Chiong i in., 2021]. Z drugiej strony istnieją kohorty nosicieli znanych mutacji sprawczych. Duże badania obserwacyjne (API, A4, DIAN-OBS) w takich grupach pozwalają na zdefiniowanie kolejnych etapów rozwoju zmian patologicznych w mózgu. Bezobjawowi nosiciele sprawczych mutacji poza wieloletnią obserwacją kliniczną są systematycznie badani pod kątem obecność β-amyloidu i białka tau w badaniu PET (positron emission tomography – pozytonowa tomografia emisyjna), przy użyciu swoistych markerów, a także w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR). Były to również osoby, u których, za ich zgodą, w ramach badań klinicznych stosowano leki działające przyczynowo. Jeżeli będziemy dysponować lekami przyczynowymi, obserwacje te pomogą wyłonić grupę chorych, u których takie leczenie powinno się wdrożyć [Sato i in., 2021].

Innym wyzwaniem są badania przesiewowe osób objawowych. Badania takie wykonuje się w wielu zamożnych krajach także w celu stworzenia rejestrów chorych z otępieniami spowodowanymi różnymi patomechanizmami [Cations i in., 2021]. Wiedza na temat liczby chorych z otępieniem w danym kraju powinna służyć państwu do oceny wyzwań ekonomicznych (leczenie i opieka), jakie postawi przed gospodarką ta szybko rosnąca populacja [Petersen, 2018; Wimo i in., 2021]. Liczba chorych wzrasta wraz z liczbą osób w podeszłym wieku, ale jest również wypadkową kultury zdrowotnej i poziomu edukacji społeczeństwa.

Kluczową rolę w badaniach przesiewowych odgrywają lekarze opieki podstawowej (POZ). Ich czujność i uwrażliwienie na objawy wstępnych faz otępienia mogą być kluczowe dla jego wczesnego rozpoznania i w przyszłości – włączenia leczenia przyczynowego [Tromp i in., 2021].

Czynniki ryzyka zachorowania na AD

Wywiad dotyczący czynników ryzyka zachorowania na AD powinien być przeprowadzony w przypadku każdego chorego, który skarży się na zaburzenia pamięci potwierdzone przez drugą osobę. Liczba uznanych obecnie czynników ryzyka rosła wraz z pogłębiającą się wiedzą na temat przyczyn AD oraz udziału kolejnych procesów i czynników środowiskowych w procesach zwyrodnieniowych, wywołujących objawy kliniczne tej choroby.

Wiemy, że różne procesy zwyrodnieniowe niszczą mózg na wiele lat przed początkiem klinicznym AD. Być może, znając odwracalne czynniki ryzyka, moglibyśmy przedłużyć bezobjawowy przebieg choroby. Nieodwracalne czynniki ryzyka to oczywiście wiek, być może płeć żeńska i przede wszystkim – uwarunkowania genetyczne.

Znane odwracalne czynniki ryzyka w zależności od okresu życia to:

• wiek wczesny: niewielka liczba lat wykształcenia; 

• wiek średni: zaburzenia słuchu, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia rytmu serca, niedoczynność tarczycy, otyłość, hipercholesterolemia, nadmierne spożywanie alkoholu, przebyty uraz głowy;

• późny okres życia (65+): nikotynizm, depresja, izolacja społeczna, niedostateczna aktywność fizyczna, cukrzyca, POChP, zanieczyszczenie powietrza.

Wiedza na temat czynników ryzyka w sposób oczywisty stanowi podstawę prewencji. W krajach takich jak Stany Zjednoczone, Anglia i Francja liczba chorych na AD jest coraz niższa [Livingston i in., 2020].