© Copyright by Wydawnictwo Naukowe PWN S.A., Warszawa 2024

Wszystkie prawa zastrzeżone.

Przedruk i reprodukcja w jakiejkolwiek postaci całości bądź części książki bez pisemnej zgody wydawcy są zabronione.

Recenzent: dr hab. Joanna Listos

Wydawca: Marta Diana Rozwadowska

Redaktor prowadzący: Barbara Nowak-Pacholczak

Redaktor merytoryczny: Agnieszka Janowska

Producent: Monika Dąbrowska

Skład wersji elektronicznej na zlecenie Wydawnictwo Naukowe PWN S.A.:
Michał Latusek

Projekt okładki i stron tytułowych: Kamil Bober

eBook został przygotowany na podstawie wydania papierowego z 2024 r. (Wydanie I)

Warszawa 2024

PZWL Wydawnictwo Lekarskie

ISBN: 978-83-01-23815-5

DOI: https://doi.org/10.53271/2024.043

Wydawnictwo Naukowe PWN S.A.

ul. G. Daimlera 2

02-460 Warszawa

pwn.pl

Księgarnia wysyłkowa:

tel. 42 680 44 88; infolinia: 801 33 33 88

e-mail: wysylkowa@pzwl.pl

Informacje w sprawie współpracy reklamowej: BR.PZWL@pwn.pl

1

FARMAKOLOGIA OGÓLNA

Marzena Dworacka, Przemysław Mikołajczak

1.1. Farmakodynamika

1. Pewien nastolatek zażył dwa opakowania metoprololu w celach samobójczych. W leczeniu niewydolności serca (jednego z objawów zatrucia) zastosowano glukagon. W ten sposób wykorzystano zjawisko antagonizmu:

A) chemicznego.

B) czynnościowego.

C) kompetycyjnego.

D) farmakologicznego.

E) farmaceutycznego.

Odpowiedź poprawna: B.

Komentarz:

Czynnościowy antagonizm obserwuje się wówczas, gdy substancja będąca antagonistą, działając poprzez zupełnie inny mechanizm, wywiera przeciwstawny efekt wobec działania agonisty. W leczeniu zatrucia β-blokerami (tu: metoprolol) stosuje się glukagon w celu poprawy kurczliwości mięśnia sercowego i zniesienia efektu inotropowego ujemnego wywieranego przez metoprolol. Metoprolol wywiera to działanie poprzez blokowanie receptorów β₁ w mięśniu sercowym. Natomiast glukagon aktywuje adenylocyklazę niezależnie od receptorów β, co prowadzi do tworzenia cAMP, który ma bezpośredni inotropowy wpływ na mięsień sercowy.

2. Kobieta, leczona przewlekle atorwastatyną zachorowała na atypowe zapalenie płuc i w związku z tym zaczęła przyjmować klarytromycynę. Z uwagi na to, że klarytromycyna jest inhibitorem CYP3A4, a atorwastatyna jest metabolizowana z udziałem tej izoformy cytochromu P450, doszło do rozwoju interakcji pomiędzy tymi lekami wiodącej do pojawienia się miopatii wywołanej działaniem statyny. Jak należy nazwać ten rodzaj interakcji? Jest to:

A) addycja.

B) potencjalizacja.

C) synergizm.

D) sensystyzacja.

E) tolerancja.

Odpowiedź poprawna: B.

Komentarz:

Potencjalizacja to rodzaj interakcji, która polega na tym, że jeden lek wywołuje nasilenie działania innego leku, zwłaszcza jego działań niepożądanych, podczas gdy działanie pierwszego leku nie ulega zmianie i nie jest powodem działań niepożądanych. W opisanym przypadku klarytromycyna nie wywołała żadnych działań niepożądanych u pacjentki, natomiast lek ten hamował biotransformację atorwastatyny, której stężenie we krwi wskutek tego wzrosło i pojawiły się działania niepożądane typowe dla tego leku.

3. Streptograminy to antybiotyki, które stosowane są zawsze łącznie (jako preparat zawierający chinuprystynę i dalfoprystynę), nigdy jako oddzielne leki. Oba antybiotyki wiążą się z podjednostką 50S rybosomu. Dalfoprystyna zwiększa powinowactwo chinuprystyny do miejsca wiązania z rybosomem, a dalfoprystyna hamuje wydłużanie łańcucha peptydowego. Działanie przeciwdrobnoustrojowe tych leków opiera się na zjawisku:

A) addycji.

B) potencjalizacji.

C) odwrotnej tolerancji.

D) sensytyzacji.

E) synergizmu.

Odpowiedź poprawna: E.

Komentarz:

Zjawisko wykorzystywane podczas stosowania streptogramin to synergizm, który obserwuje się wówczas, gdy efekt działania dwóch leków stosowanych łącznie znacznie przewyższa efekt działania sumy obu leków stosowanych osobno.

4. Co można powiedzieć na temat siły działania (potency) i skuteczności działania (efficacy) przeciwzapalnych leków X i Y, wiedząc, że lek X jest czystym agonistą dla swojego receptora, a lek Y jest częściowym agonistą dla tego samego receptora. Jednocześnie wiadomo, że dawki leków X i Y wynoszące odpowiednio 100 mg i 6 mg nie różnią się pod względem efektu farmakologicznego.

A) Lek X ma mniejszą siłę działania, a lek Y jest mniej skuteczny.

B) Lek X ma mniejszą siłę działania, a lek Y jest bardziej skuteczny.

C) Lek X ma większą siłę działania, a lek Y jest mniej skuteczny.

D) Lek X ma większą siłę działania, a lek Y jest bardziej skuteczny.

E) Skuteczność działania i siła działania obu leków są porównywalne.

Odpowiedź poprawna: A.

Komentarz:

Siła działania leku (potency) jest miarą ilości leku niezbędnego do wywołania efektu o określonej wartości, natomiast skuteczność działania leku (efficacy) to miara maksymalnej odpowiedzi farmakologicznej leku, gdy zachodzi interakcja z receptorem. W opisanym przypadku porównano leki w dawkach wywierających ten sam efekt farmakologiczny. Dawka leku X była znacznie wyższa, zatem siła działania tego leku była mniejsza niż leku Y. Natomiast lek Y był częściowym agonistą w odróżnieniu od leku X – czystego agonisty, dlatego lek X wywierał maksymalną odpowiedź farmakologiczną i jego skuteczność była większa.

5. Częste działanie niepożądane metronidazolu to owrzodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego. Należy wskazać jego mechanizm.

A) Działanie niepożądane typu A wynikające z mechanizmu działania metronidazolu i zależne od dawki leku.

B) Działanie niepożądane typu B, niezwiązane z mechanizmem działania, niezależne od dawki leku i stanowiące jedną z reakcji nadwrażliwości na metronidazol.

C) Działanie niepożądane typu C, związane z mechanizmem działania metronidazolu, zależne od dawki leku, występujące podczas przewlekłego podawania leku i wywołane kumulacją leku w ustroju.

D) Działanie niepożądane typu D, niezwiązane z mechanizmem działania metronidazolu, zależne od dawki leku, opóźnione.

E) Działanie niepożądane typu E, związane z mechanizmem działania metronidazolu i wywołane jego nagłym odstawieniem w przebiegu dłuższego stosowania, częściowo zależne od dawki.

Odpowiedź poprawna: A.

Komentarz:

Mechanizm działania metronidazolu polega na wywoływaniu uszkodzeń w obrębie DNA drobnoustrojów beztlenowych, co prowadzi do efektu bakteriobójczego. Bezpośrednim czynnikiem uszkadzającym DNA są wolne rodniki wytwarzane w procesie redukcji cząsteczki metronidazolu. Zwiększony obrót komórkowy, którym charakteryzują się komórki bakterii beztlenowych, jest też charakterystyczny dla komórek nabłonka przewodu pokarmowego i dlatego komórki te są uszkadzane przez metronidazol w mechanizmie identycznym, jak mechanizm działania przeciwbakteryjnego. Działanie to pojawia się zwykle po kilku–kilkunastu dniach od początku stosowania leku, czyli w trakcie leczenia, i jest zależne od dawki leku, ale nie wynika z jego nagromadzenia w ustroju.

6. Niedokrwistość hemolityczna rozwijająca się po ekspozycji na kotrimoksazol stanowi jedno z działań niepożądanych tego leku. Należy wskazać mechanizm tego działania niepożądanego.

A) Działanie niepożądane typu F, którego mechanizm jest powodem braku skutecznej terapii kotrimoksazolem.

B) Działanie niepożądane typu B, niezwiązane z mechanizmem działania, niezależne od dawki leku i stanowiące reakcję nadwrażliwości typu III na kotrimoksazol.

C) Działanie niepożądane typu B, niezwiązane z mechanizmem działania, niezależne od dawki leku i będące wynikiem genetycznie uwarunkowanej zwiększonej wrażliwości osobniczej na lek.

D) Działanie niepożądane typu B, niezwiązane z mechanizmem działania kotrimoksazolu, niezależne od dawki leku, stanowiące tak zwaną reakcję pseudoalergiczną (anafilaktoidalną).

E) Działanie niepożądane typu E, związane z mechanizmem działania kotrimoksazolu i wywołane jego nagłym odstawieniem w przebiegu dłuższego stosowania, częściowo zależne od dawki.

Odpowiedź poprawna: C.

Komentarz:

Niedokrwistość hemolityczna rozwija się po zastosowaniu niektórych leków, w tym kotrimoksazolu, u osób z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanu, który jest związany z mutacją genu kodującego ten enzym. Lek stanowi w tym wypadku czynnik wywołujący objawy niedokrwistości hemolitycznej, która jest tu działaniem niepożądanym typu B określanym jako idiosynkrazja, czyli zjawisko osobniczej wrażliwości na leki uwarunkowane genetycznie.

7. Częste działanie niepożądane leku X to działanie typu D, które pojawia się po upływie dłuższego czasu (kilka lub kilkanaście miesięcy albo nawet lat) po zakończeniu leczenia i jest ściśle uwarunkowane dawką leku. Lek X to:

A) haloperidol.

B) gentamycyna.

C) heparyny.

D) doksorubicyna.

E) omalizumab.

Odpowiedź poprawna: D.

Komentarz:

Antracykliny, do których zalicza się doksorubicynę, to grupa antybiotyków przeciwnowotworowych, których poważne działania niepożądane prowadzą do rozwoju kardiomiopatii rozstrzeniowej i w efekcie – niewydolności serca. To działanie wykazuje cechy działania niepożądanego typu D.

1.2. Farmakokinetyka

1. Należy wskazać odpowiedź, która właściwie wyjaśnia pojęcie objętości dystrybucji leku.

A) Hipotetyczna objętość płynów ustrojowych, w której po równomiernym rozmieszczeniu, lek miałby stężenie równe jego stężeniu w płynie pozakomórkowym.

B) Hipotetyczna objętość płynów ustrojowych, w której po równomiernym rozmieszczeniu, lek miałby stężenie identyczne jak w osoczu krwi.

C) Hipotetyczna objętość płynów ustrojowych, w której po równomiernym rozmieszczeniu, lek miałby stężenie równe jego stężeniu w cytozolu.

D) Objętość płynów ustrojowych, w których zostaje rozmieszczony lek po zakończeniu procesu wchłaniania.

E) Objętość płynów ustrojowych i tkanek, w których zostaje rozmieszczony lek po zakończeniu procesu wchłaniania.

Odpowiedź poprawna: B.

Komentarz:

Objętość dystrybucji to hipotetyczna objętość, w której lek ulega rozmieszczeniu w taki sposób, że jego stężenie w tej objętości jest równe stężeniu leku w osoczu krwi w tym samym momencie. Mowa jest o hipotetycznej objętości, ponieważ jej wielkość, wyrażona w litrach, dla niektórych leków, zwłaszcza tych, których stężenie w tkankach jest wielokrotnie większe niż ich stężenie w osoczu, przekracza znacznie objętość ludzkiego ciała i wszystkich płynów ustrojowych. Znajomość pojęcia „objętość dystrybucji” i jej wielkości dla poszczególnych leków pozwala zorientować się, w jaki sposób lek jest rozmieszczony w tkankach i płynach ustrojowych i dzięki temu ocenić, czy celowe jest stosowanie tego leku w leczeniu określonych schorzeń. Brak bowiem dystrybucji leku do części płynów ustrojowych i/lub tkanek nie pozwala na skuteczne leczenie schorzeń, które toczą się w obrębie tych płynów i/lub tkanek.

2. Spośród poniższych informacji przydatnych w praktyce należy wybrać prawdziwą informację o objętości dystrybucji w odniesieniu do konkretnego leku.

A) Amiodaron charakteryzuje objętość dystrybucji porównywalna z objętością dystrybucji gentamycyny.

B) Objętość dystrybucji heparyny niefrakcjonowanej jest równa objętości krwi krążącej i płynu pozakomórkowego.

C) Objętość dystrybucji azytromycyny jest większa niż objętość dystrybucji amoksycyliny.

D) Objętość dystrybucji teofiliny jest równa objętości płynów wewnątrzkomórkowych.

E) Objętość dystrybucji neomycyny jest równa objętości krwi krążącej.

Odpowiedź poprawna: C.

Komentarz:

Azytromycyna, antybiotyk makrolidowy, jest rozmieszczona przede wszystkim wewnątrzkomórkowo i wewnątrz komórek pozostaje w bardzo wysokim stężeniu, pięćdziesiąt razy większym niż jej stężenie w osoczu. Zatem zgodnie z definicją objętości dystrybucji leku jej objętość dystrybucji jest duża. Wynosi około 31 l/kg mc. Amoksycylina, antybiotyk β-laktamowy, jest rozmieszczona w płynie pozakomórkowym wielu tkanek, ale nie penetruje do wnętrza komórek. Dlatego jej objętość dystrybucji, choć niemała, jest więc mniejsza niż objętość dystrybucji azytromycyny i wynosi 0,4 l/kg mc. Objętość dystrybucji gentamycyny, aminoglikozydu, jest równa objętości płynów wewnątrzustrojowych pozakomórkowych, natomiast objętość dystrybucji amiodaronu jest bardzo duża, znacznie większa niż objętość ludzkiego ciała. Heparyna niefrakcjonowana jest dystrybuowana tylko w obrębie krwi krążącej, a teofilina rozmieszczona jest równomiernie zarówno w płynach wewnątrz-, jak i pozakomórkowych. Neomycyna jest stosowana tylko miejscowo, nawet podana doustnie nie ulega wchłanianiu z przewodu pokarmowego. Ten lek nie jest stosowany systemowo.

3. Należy wskazać, nieprawidłowy opis objętości dystrybucji leku X, jeśli pacjentem jest mężczyzną o masie ciała 70 kg.

A) Objętość dystrybucji leku X wynosi > 46 l – to znaczy, że lek jest skumulowany w tkankach chorego.

B) Objętość dystrybucji leku X wynosi 15 l – to znaczy, że lek jest rozmieszczony tylko we krwi chorego.

C) Objętość dystrybucji leku X wynosi 4,0 l – to znaczy, że lek jest rozmieszczony tylko we krwi chorego.

D) Objętość dystrybucji leku X wynosi 10–20 l – to znaczy, że lek jest rozmieszczony głównie w płynie pozakomórkowym chorego.

E) Objętość dystrybucji leku X wynosi 25–30 l – to znaczy, że lek jest rozmieszczony we wszystkich płynach pozaustrojowych.

Odpowiedź poprawna: B.

Komentarz:

Objętość krwi u mężczyzny o masie ciała 70 kg wynosi około 5,5 l, dlatego leki rozmieszczone wyłącznie we krwi chorego mają objętość dystrybucji nie większą niż 5,5 l, zwykle około 3 l. Przykładem takiego leku jest heparyna niefrakcjonowana.

4. Który z poniższych czynników nie ma wpływu na szybkość, z jaką lek ulega uwalnianiu?

A) Obecność posiłku w żołądku w przypadku doustnej postaci leku.

B) Rodzaj substancji czynnej.

C) Lipofilność leku.

D) Postać leku.

E) Dawka leku.

Odpowiedź poprawna: E.

Komentarz:

Obecność posiłku w żołądku zmienia pH w obrębie przewodu pokarmowego, co ma wpływ na proces uwalniania leku z jego postaci doustnej. Substancje czynne różnią się pod względem właściwości fizykochemicznych, w tym także pod względem lipofilności, co ma bezpośredni wpływ na proces uwalniania leku z miejsca jego podania. Postaci leku różnią się szybkością uwalniania, co wyrażone jest często w nazwie postaci leku, np. tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu. Dawka leku, w zakresie dawek terapeutycznych, nie ma znaczenia dla szybkości uwalniania leku, pod warunkiem że jest on stosowany w tej samej postaci. Jednocześnie substancja czynna leków przyjętych doustnie w dawce toksycznej, w szczególnych przypadkach, może być uwalniana wolniej niż dawka terapeutyczna tego samego leku, ponieważ niektóre doustne postaci leków przyjętych w znacznym nadmiarze formują rodzaj konglomeratów, tzw. bezoary, z których substancja czynna uwalnia się powoli z powierzchni tych tworów.

5. Leki, takie jak werapamil, diazotan izosorbidu, morfina, podlegają efektowi pierwszego przejścia. Jakie praktyczne konsekwencje niesie za sobą fakt, że każdy z tych leków podlega efektowi pierwszego przejścia?

1) Doustna dawka werapamilu jest znacznie większa niż dawka tego leku stosowana parenteralnie.

2) Doustna dawka werapamilu jest znacznie mniejsza niż dawka tego leku stosowana parenteralnie.

3) Efekt terapeutyczny diazotanu izosorbidu może być niedostateczny u osób z prawokomorową zastoinową niewydolnością serca.

4) Diazotan izosorbidu może wywierać silniejsze działania niepożądane niż u osób z przewlekłymi chorobami wątroby.

5) Morfina podawana doustnie w dawce terapeutycznej może wywierać silniejsze działanie terapeutyczne i niepożądane u osób z przewlekłymi chorobami wątroby.

6) Morfina podawana doustnie w dawce terapeutycznej wywiera słabsze działanie terapeutyczne u osób z przewlekłymi chorobami wątroby.

Prawdziwe:

a) 1, 3, 5.

b) 2, 4, 6.

c) 1, 3, 6.

d) 2, 4, 5.

e) 3, 4, 5.

Odpowiedź poprawna: a.

Komentarz:

Efekt pierwszego przejścia to zjawisko polegające na tym, że lek podawany doustnie ulega w znacznej części metabolizmowi w wątrobie, zanim dotrze na obwód. Dlatego w przypadku leków z dużym efektem pierwszego przejścia dawka doustna leku zawierającego substancję czynną, tak jak w przypadku werapamilu, jest większa niż dawka tego samego leku podawanego parenteralnie. Diazotan izosorbidu podlega efektowi pierwszego przejścia i jest prolekiem, a w wyniku metabolizmu wątrobowego jest przekształcany do aktywnej substancji – monoazotanu izosorbidu. Dlatego u osób z prawokomorową zastoinową niewydolnością serca i związanym z nią uszkodzeniem wątroby diazotan izosorbidu nie jest dostatecznie metabolizowany i nie wywiera oczekiwanego działania terapeutycznego. Morfina jest substancją czynną, dlatego przewlekła choroba wątroby może spowodować, że zmniejszony z tego powodu jej efekt pierwszego przejścia zwiększy biodostępność leku i nasili jego działanie.

6. Mężczyzna, 67 lat, był leczony warfaryną z powodu przetrwałego niezastawkowego migotania przedsionków w przebiegu kardiomiopatii wywołanej wieloletnim nadciśnieniem tętniczym. Pewnego dnia rozwinęło się u niego zakażenie dróg moczowych i urolog zalecił leczenie kotrimoksazolem przez okres 14 dni. Urolog nie zebrał wywiadu odnośnie do pozostałych leków stosowanych przez tego chorego. Po upływie kilku dni u pacjenta wystąpiły smoliste stolce. Jaki był najbardziej prawdopodobny bezpośredni powód krwawienia z przewodu pokarmowego?

A) Powodem była interakcja kotrimoksazolu z warfaryną, ponieważ oba leki wydalane są drogą nerkową przy udziale tego samego transportera zlokalizowanego w komórkach kanalika bliższego.

B) Powodem była interakcja kotrimoksazolu z warfaryną, ponieważ kotrimoksazol nasila wchłanianie warfaryny z przewodu pokarmowego.

C) Powodem była interakcja kotrimoksazolu z warfaryną, ponieważ kotrimoksazol wpływa na stan mikroflory jelitowej wytwarzającej witaminę D.

D) Powodem była interakcja kotrimoksazolu z warfaryną, ponieważ oba leki ulegają dystrybucji we krwi głównie w postaci silnie związanej z albuminami.

E) Powodem była niewykryta przez lekarza choroba wrzodowa żołądka, a nie interakcje lekowe.

Odpowiedź poprawna: D.

Komentarz:

Oba leki ulegają dystrybucji we krwi głównie w postaci silnie związanej z albuminami (frakcja związana stanowi > 90%), dlatego współzawodniczą o miejsca wiązania z cząsteczkami tych białek. W rezultacie tego współzawodnictwa kotrimoksazol, mający wyższe powinowactwo do wiązania się z albuminami w porównaniu z warfaryną, spowodował wypieranie warfaryny z połączeń z tymi białkami transportowymi i wzrost stężenia we krwi wolnej frakcji warfaryny, co nasiliło znacząco jej działanie i spowodowało krwawienie. Lekarz zlecający leczenie kotrimoksazolem postąpił nieprawidłowo, nie redukując dawki warfaryny pod kontrolą INR.

7. Chora, 63 lata, cierpi na chorobę zwyrodnieniową stawów, która uległa nasileniu w ciągu ostatniego tygodnia pod postacią objawów zapalenia maziówki stawów kolanowych. Pacjentka przyjmuje kilka leków z powodu innych schorzeń przewlekłych. Należy wskazać lek, którego działanie może ulec osłabieniu w związku ze zmianami zapalnymi stawów:

A) tramadol.

B) digoksyna.

C) spironolakton.

D) empagliflozyna.

E) propranolol.

Odpowiedź poprawna: E.

Komentarz:

W przebiegu chorób zapalnych, takich jak zapalenie błony maziowej stawów, następuje wzrost stężenia kwaśnej α₁-glikoproteiny. Leki o odczynie zasadowym (tu: propranolol) są transportowane we krwi związane z kwaśną α₁-glikoproteiną, a nie z albuminami, jak w przypadku pozostałych wymienionych leków. W wyniku ostrego procesu zapalnego stężenie kwaśnej α₁-glikoproteiny we krwi wzrasta, ponieważ jest to białko ostrej fazy. Z tego powodu u opisanej pacjentki wzrosła najprawdopodobniej frakcja związana, a zmniejszyła się frakcja wolna leku, co mogło być powodem zmniejszenia jego efektu terapeutycznego.

8. Kobieta, 70 lat, o masie ciała 60 kg cierpiąca z powodu przewlekłej niewydolności nerek będzie leczona lekiem X wydalanym przez nerki w postaci wyłącznie niezmienionej. Lek ten u osób zdrowych podawany jest co 12 godzin. Należy ustalić nowy przedział dawkowania dla tego leku, wiedząc, że stężenie kreatyniny u tej chorej = 3,0 mg/dl. Należy przyjąć, że prawidłowy klirens kreatyniny wynosi 80 ml/min. Proszę wskazać właściwy odstęp między kolejnymi dawkami leku u tej chorej:

A) co 58 godzin.

B) co 34 godzin.

C) co 17 godzin.

D) co 112 godzin.

E) co 20 godzin.

Odpowiedź poprawna: A.

Komentarz:

Należy najpierw obliczyć klirens kreatyniny (Clcr) u tej chorej zgodnie ze wzorem Cockrofta-Gaulta.

Clcr (ml/min) = [(140 – wiek) × masa ciała/(72 × stężenie kreatyniny)] × 0,85

Clcr = [(140 – 70) × 60]/72 × 3,0 )] × 0,85 = 16,5 ml/min

Następnie należy posłużyć się poniższym równaniem dla obliczenia nowego przedziału dawkowania dla pacjentki z niewydolnością nerek – tnn.

tnorm – oznacza przedział dawkowania dla osób z prawidłową czynnością nerek, Clcrnorm – oznacza prawidłowe stężenie kreatyniny, a Clcrnn – oznacza stężenie kreatyniny u pacjentki z niewydolnością nerek.

tnn = tnorm × (Clcrnorm /Clcrnn)

tnn = 12h × (80 ml/min/16,5 ml/min) = 58 h

9. U 54-letniego chorego stwierdzono ostre objawy zatrucia lekiem X, a zmierzone stężenie leku X we krwi wynosiło 45 mg/l. Przyjmując, że lek został natychmiast odstawiony, a jego okres półtrwania wynosi 8 godzin, należy obliczyć, po jakim czasie stężenie leku X u tego chorego ulegnie obniżeniu do górnej granicy stężeń terapeutycznych wynoszącej 20 mg/l. Czas ten wynosi:

A) 3 h.

B) 9,2 h.

C) 16,3 h.

D) 40 min.

E) 20 h.

Odpowiedź poprawna: B.

Komentarz:

Należy najpierw obliczyć stałą eliminacji leku X, korzystając z równania opisującego pojęcie stałej eliminacji.

K = 0,693/t ½ = 0,693/8 h = 0,0866 h

Kolejno trzeba obliczyć czas potrzebny do zmiany stężenia leku z wartości C₀ – stężenie wyjściowe do wartości C – stężenie docelowe. t – czas potrzebny do zmiany stężenia

lnC = lnC₀ – K – t

t=(lnC₀ – lnC)/K = (ln45 mg/l – ln20 mg/l)/0,0866 h = 9,2 h

10. Chory, 62 lata, o masie ciała 65 kg cierpi na przewlekłe schorzenie. Planowane jest leczenie lekiem X podawanym w pompie infuzyjnej. Wiadomo, że aby osiągnąć pełny terapeutyczny efekt, stężenie leku X we krwi musi osiągnąć stan stacjonarny. Należy obliczyć szybkość podawania leku X w ciągu 1 h niezbędną dla osiągnięcia stężenia stanu stacjonarnego Css = 10 mg/l, wiedząc, że klirens leku X w przeliczeniu na 1 kg masy ciała dla tego chorego wynosi 0,35 ml/min.

A) 5 mg/h.

B) 14 mg/h.

C) 21 mg/h.

D) 35 mg/h.

E) 103 mg/h.

Odpowiedź poprawna: B.

Komentarz:

Dla obliczenia stężenia leku w stanie stacjonarnym należy wykorzystać równanie stanu stacjonarnego, jak poniżej, w którym F oznacza biodostępność leku X, a D/τ – szybkość dawkowania. Biodostępność leku X wynosi 100%, ponieważ lek podawany jest dożylnie, dlatego przyjmujemy, że F = 1.

Css = F(D/τ)/Cl

D/τ = Css × Cl

Klirens leku X powinien być obliczony jako klirens całkowity ClX i wyrażony l/h.

ClX = 0,35 ml/min/kg × 65 kg = 22,8 ml/min

ClX = (22,8 ml/min × 60 min/h)/(1000 ml/l) = 1,37 l/h

Zatem D/τ = (10 mg/l)(1,37 l/h) = 14 mg/h

11. Mężczyzna, 48 lat, jest leczony lekiem Y. Przyjmuje dawkę 100 mcg/24 godziny, a stężenie leku Y w stanie stacjonarnym wynosi Css = 0,8 mcg/l. Z uwagi na nieskuteczność leku Y postanowiono zwiększyć jego dawkę tak, aby osiągnąć Css = 1,4 mcg/l. Ile powinna wynosić nowa dawka?

A) 110 mcg/24 godziny.

B) 123 mcg co 12 godzin.

C) 155 mcg/24 godziny.

D) 175 mcg/24 godziny.

E) 80 mcg co 12 godzin.

Odpowiedź poprawna: D.

Komentarz:

Należy wykorzystać związek pomiędzy dawką leku a jego stężeniem w stanie stacjonarnym, który jest opisany poniższym równaniem.

Dawka nowa = Dawka stara (Css nowe/Css stare)

Dawka nowa = 100 mcg × (1,4 mcg/l/0,8 mcg/l) = 175 mcg

12. Jak zmieni się biologiczny okres półtrwania (t0,5) leku metabolizowanego w wątrobie, którego współczynnik ekstrakcji wątrobowej ER wynosi 0,5, jeśli wiadomo, że jest to uszkodzenie wątroby w przebiegu zespołu Budda-Chiariego. Jak należy zmienić w związku z tym dawkowanie tego leku?

A) t0,5 wzrośnie dwukrotnie i dawkę leku należy zmniejszyć o 1/3.

B) t0,5 wzrośnie trzykrotnie i dawkę leku należy zmniejszyć o 1/2.

C) t0,5 zmniejszy się dwukrotnie i dawkę leku należy zwiększyć o 1/3.

D) t0,5 zmniejszy się dwukrotnie i dawkę leku należy zwiększyć o 1/3.

E) t0,5 nie ulegnie zmianie i lek nie wymaga zmiany dawkowania.

Odpowiedź poprawna: E.

Komentarz:

Biologiczny okres półtrwania leku jest uwarunkowany klirensem leku, w tym wypadku klirensem wątrobowym leku. Klirens wątrobowy leku zależy wprost proporcjonalnie od wartości przepływu krwi przez wątrobę Q i od współczynnika ekstrakcji ER. Współczynnik ekstrakcji to parametr opisujący zdolność wątroby do wychwytywania i metabolizowania leku. W odniesieniu do klirensu wątrobowego leki można zaklasyfikować do jednej z trzech grup leków, to jest do: 1) grupy leków, których eliminacja zależy od wydolności metabolicznej wątroby, a nie zależy od przepływu wątrobowego ani od wiązania z białkami krwi; 2) grupy leków, których eliminacja zależy od aktywności enzymów mikrosomalnych wątroby i od stopnia wiązania z białkami, a nie zależy od przepływu wątrobowego; 3) grupy leków, których eliminacja zależy od przepływu wątrobowego. Ostatnią grupę leków charakteryzuje ER > 0,7, natomiast dwie pozostałe grupy leków – ER < 0,7. W omawianym przypadku mowa jest o schorzeniu, które wywołało nadciśnienie wrotne, a zatem zmniejszyło przepływ krwi przez wątrobę, ale nie doprowadziło do istotnego uszkodzenia miąższu wątroby, oraz o leku, którego metabolizm jest uwarunkowany przede wszystkim aktywnością enzymów mikrosomalnych wątroby i stopniem wiązania leku z białkami. Można zatem wnioskować, że schorzenie to nie będzie miało wpływu na klirens wątrobowy leku, a w konsekwencji na jego okres biologicznego półtrwania.

13. Parametry, które charakteryzują biodostępność leku, to:

1) biologiczny okres półtrwania leku.

2) klirens leku.

3) pole pod krzywą czas–stężenie leku.

4) czas, w którym stężenie leku osiąga wartości maksymalne po podaniu pojedynczej dawki.

5) maksymalne stężenie leku po podaniu pojedynczej dawki.

6) objętość dystrybucji.

Prawdziwe:

a) 2, 4, 5.

b) 1, 5, 6.

c) 1, 2, 3.

d) 3, 4, 5.

e) 4, 5, 6.

Odpowiedź poprawna: d.

Komentarz:

Biodostępność leku, czyli ilość niezmienionego leku, jaka dostaje się do krwiobiegu z dowolnego miejsca podania, opisać można za pomocą AUC (area under curve), co oznacza pole pod krzywą czas–stężenie leku po podaniu pojedynczej dawki leku. Jednocześnie należy uwzględnić wartość stężenia maksymalnego leku we krwi po podaniu pojedynczej dawki oraz czas, po upływie którego lek osiąga stężenie maksymalne we krwi. Warto zauważyć, że pola pod krzywymi zmian stężenia leku we krwi w czasie dla kilku postaci leku mogą być takie same, ale nie wszystkie postacie osiągają minimalne stężenie terapeutyczne albo różnią się czasem osiągania stężenia terapeutycznego. Kilka postaci leku może osiągnąć takie samo stężenie terapeutyczne, ale pola pod krzywymi stężeń tych postaci leku mogą być różne. Z kolei wysokie wartości stężenia maksymalnego osiągane w krótkim czasie wskazują na biodostępność leku pozwalającą na zastosowanie we wskazaniu wymagającym szybkiego działania leku.