© Copyright by PZWL Wydawnictwo Lekarskie, Warszawa 2017

Wszystkie prawa zastrzeżone.

Przedruk i reprodukcja w jakiejkolwiek postaci całości bądź części książki bez pisemnej zgody wydawcy są zabronione.

Autorzy i Wydawnictwo dołożyli wszelkich starań, aby wybór i dawkowanie leków w tym opracowaniu były zgodne z aktualnymi wskazaniami i praktyką kliniczną. Mimo to, ze względu na stan wiedzy, zmiany regulacji prawnych i nieprzerwany napływ nowych wyników badań dotyczących podstawowych i niepożądanych działań leków, Czytelnik musi brać pod uwagę informacje zawarte w ulotce albo w charakterystyce produktu leczniczego, aby nie przeoczyć ewentualnych zmian we wskazaniach i dawkowaniu. Dotyczy to także specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności. Należy o tym pamiętać, zwłaszcza w przypadku nowych lub rzadko stosowanych substancji.

Wydawca: Anna Plewa

Redaktor merytoryczny: Elżbieta Michalska

Producent: Magdalena Preder, Monika Walczak

Projekt graficzny wnętrza i redakcja techniczna: Maria Czekaj

Skład wersji elektronicznej na zlecenie PZWL Wydawnictwa Lekarskiego: Marcin Kapusta / konwersja.virtualo.pl

Projekt okładki i stron tytułowych: Lidia Michalak-Mirońska

Ilustracja na okładce: Tatiana/Fotolia

Autor zdjęć: 10.1, 10.3, 10.9, 10.13, 10.14, 10.18–10.22 – Wojciech Kaszlej

eBook został przygotowany na podstawie wydania papierowego z 2017 r., (wyd. I)

Warszawa 2017

ISBN 978-83-200-5451-4

PZWL Wydawnictwo Lekarskie

02-460 Warszawa, ul. Gottlieba Daimlera 2

tel. 22 695 43 21

www.pzwl.pl

Księgarnia wysyłkowa:

tel. 42 680 44 88; infolinia: 801 33 33 88

e-mail: wysylkowa@pzwl.pl

Informacje w sprawie współpracy reklamowej: reklama@pwn.pl

AUTORZY

Mgr farm. Aneta Bączek

Kierownik apteki w Gdańsku

Prof. dr hab. n. farm. Krzysztof Cal

Katedra i Zakład Farmacji Stosowanej, Gdański Uniwersytet Medyczny

Dr n. farm. Katarzyna Centkowska

Katedra i Zakład Farmacji Stosowanej, Gdański Uniwersytet Medyczny

Dr n. farm. Anna Czajkowska-Kośnik

Zakład Farmacji Stosowanej, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

Dr n. farm. Katarzyna Dettlaff

Katedra i Zakład Chemii Farmaceutycznej,

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Dr n. farm. Jan Felczak

Wieloletni pracownik przemysłu farmaceutycznego

Dr n. farm. Monika Gajewska

Katedra i Zakład Farmacji Stosowanej, Gdański Uniwersytet Medyczny

Dr n. farm. Jerzy Jambor

Phytopharm Klęka S.A. w Klęce

Prof. dr hab. n. farm. Anna Jelińska

Katedra i Zakład Chemii Farmaceutycznej,

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Mgr farm. Anna Kluk

Katedra i Zakład Farmacji Stosowanej,

Gdański Uniwersytet Medyczny

Dr n. farm. Ewa Leciejewicz-Ziemecka

Departament Farmakopei,

Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych w Warszawie

Dr n. farm. Magdalena Ogrodowczyk

Katedra i Zakład Chemii Farmaceutycznej,

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Dr n. farm. Michał Ostrowski

Polfarmex S.A. w Kutnie

Dr n. farm. Danuta Partyka

Katedra Technologii Postaci Leku, Collegium Medicum im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy, Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

Dr n. farm. Justyna Pietkiewicz

Katedra i Zakład Farmacji Stosowanej, Gdański Uniwersytet Medyczny

Dr n. farm. Marcin Płaczek

Katedra i Zakład Farmacji Stosowanej, Gdański Uniwersytet Medyczny

Dr n. farm. Krzysztof Sołłohub

Katedra i Zakład Farmacji Stosowanej, Gdański Uniwersytet Medyczny

Prof. dr hab. n. farm. Małgorzata Sznitowska

Katedra i Zakład Farmacji Stosowanej, Gdański Uniwersytet Medyczny

Mgr farm. Monika Trofimiuk

Zakład Farmacji Stosowanej, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

Mgr farm. Magdalena Turk

Katedra i Zakład Farmacji Stosowanej,

Gdański Uniwersytet Medyczny

Dr n. farm. Dorota Wątróbska-Świetlikowska

Katedra i Zakład Farmacji Stosowanej, Gdański Uniwersytet Medyczny

Dr hab. n. farm. Katarzyna Winnicka

Zakład Farmacji Stosowanej, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

Dr n. farm. Eliza Wolska

Katedra i Zakład Farmacji Stosowanej, Gdański Uniwersytet Medyczny

Dr n. chem. Marek Woźniak

Mylan Sp. z o.o. w Warszawie

PRZEDMOWA

Technologia postaci leku to podstawowa dyscyplina nauk farmaceutycznych odnosząca się do leku jako produktu leczniczego, wytwarzanego przez przemysł farmaceutyczny lub przez farmaceutę w aptece. Wiedza w tym obszarze nie tylko pozwala stworzyć i produkować lek, ale także prowadzić skuteczną i bezpieczną farmakoterapię oraz doradzać pacjentowi właściwe użycie leku. Nauczanie w zakresie technologii postaci leku prowadzone jest przede wszystkim na wydziałach farmaceutycznych na kierunku farmacja i to farmaceuta jest największym specjalistą od postaci leku. W dużo węższym zakresie nauczanie prowadzone jest dla pracowników przemysłu farmaceutycznego w ramach studiów podyplomowych i w innych formach kształcenia. Nowy kierunek studiów „Przemysł farmaceutyczny i kosmetyczny”, inicjowany aktualnie na Wydziale Farmaceutycznym Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego (2017 rok), mający na celu przygotowanie praktyczne do wytwarzania produktów leczniczych, będzie również w dużej mierze koncentrował się na technologii farmaceutycznej.

Książka stanowi kontynuację wydanego po raz pierwszy w 1987 roku podręcznika Farmacja stosowana opracowanego przez Pana Profesora Adolfa Fiebiega i współpracowników z Katedry Farmacji Stosowanej gdańskiego Wydziału Farmaceutycznego. Następne wydania podręcznika przygotowywał kolejny kierownik tej Katedry Pan Profesor Stanisław Janicki, po którym przejęłam zadanie uaktualnienia treści w wydaniu z 2002 roku.

Podręcznik Farmacja stosowana. Technologia postaci leku jest to pozycja wydawnicza bardzo zmieniona w porównaniu z poprzednią książką, tylko w niewielkiej części wykorzystująca materiał z wcześniejszej Farmacji stosowanej. Zachowany został podobny układ rozdziałów i w sposób zbliżony zostały opisane podstawy procesów technologicznych (szczególnie rozdrabnianie, rozpuszczanie i dyspergowanie w cieczy). Także w rozdziałach poświęconych tradycyjnym postaciom leku („Mydła i mazidła”, „Syropy”, „Roztwory lecznicze”) zostały powtórzone w dużym zakresie treści zawarte w odpowiednich rozdziałach podręcznika redagowanego przez prof. Fiebiga lub prof. Janickiego. Postęp w technologii farmaceutycznej wymagał zamieszczenia w podręczniku nowych tekstów, w tym nowych rozdziałów: „Opakowania”, „Trwałość produktów leczniczych”, „GMP – Dobra Praktyka Wytwarzania”. Do pisania podręcznika zaproszeni zostali autorzy z innych, poza gdańską Katedrą Farmacji Stosowanej, ośrodków.

Tradycyjnie „farmacja stosowana” to termin, który obejmował nauczanie i badania nie tylko w zakresie technologii form farmaceutycznych (technologia postaci leku), ale także związane z formą farmaceutyczną doradzanie pacjentowi w aptece oraz inne aspekty codziennej praktyki farmaceutycznej. W 2004 roku, po wprowadzeniu nowego programu studiów farmaceutycznych, wydzielono z przedmiotu „Farmacja stosowana” przedmiot „Technologia postaci leku” oraz przedmioty „Farmacja praktyczna w aptece”, ,,Opieka farmaceutyczna” i ,,Biofarmacja”. Konsekwencją tego podziału jest nowy podtytuł naszego podręcznika, podkreślający ograniczenie treści przede wszystkim do zagadnień technologicznych.

Lek może być stosowany w praktyce klinicznej, jeżeli jest dopuszczony do obrotu jako tzw. produkt leczniczy. Wyjątkiem od tej reguły są leki recepturowe oraz tzw. leki apteczne, które mogą być przygotowywane w aptekach, a nie w przemyśle, zwykle na indywidualne zapotrzebowanie pacjenta. Każdy produkt leczniczy czy lek sporządzany w aptece ma określoną formę farmaceutyczną, tzw. postać leku. Postać leku jest przede wszystkim dobierana w zależności od drogi podania leku (np. doustnie czy inhalacyjnie). Dobór właściwej postaci leku to ważny, a czasami podstawowy warunek skutecznej farmakoterapii. Postać leku ma m.in. ułatwiać pacjentowi dostosowanie się do wskazówek lekarza dotyczących dawkowania i częstości stosowania preparatu.

Nazwa postaci leku musi być podana na etykiecie produktu leczniczego, obok nazwy handlowej, nazwy substancji leczniczej i jej dawki. Nazewnictwo postaci leku regulowane jest przez Europejski Dyrektoriat ds. Jakości Leków (EDQM – European Directorate for the Quality of Medicines) i dopuszczone nazwy publikowane są w wydawnictwie Standard Terms, co zostało opisane w rozdziale 28 podręcznika.

Droga podania i ostatecznie postać leku zależą w dużej mierze od tego, czy substancja lecznicza ma działać miejscowo czy ogólnie. Podstawowe drogi podania leku działającego ogólnie to doustna (tabletki, kapsułki) i pozajelitowa (wstrzyknięcia, infuzje). Natomiast na skórę lub do oka tradycyjnie stosowane są leki mające działać w schorzeniach skóry lub oczu. Aktualnie jednak postęp technologii skutkuje tym, że można w celu wywołania efektu ogólnego stosować postać leku miejscowo – na skórę i błony śluzowe. Są to wtedy tzw. alternatywne drogi podania leków, wykorzystywane w celu zwiększenia wchłaniania, eliminacji działań niepożądanych lub dla wygody pacjenta.

Obok substancji leczniczej postać leku tworzą tzw. substancje pomocnicze. To dzięki nim można sporządzić z tą samą substancją leczniczą różne postacie leku, o różnych właściwościach biofarmaceutycznych i aplikacyjnych. Zasadą jest, że te substancje powinny być „obojętne”, tzn. w zastosowanych ilościach nie powinny wywierać własnego działania farmakologicznego. Nie wyklucza to jednak modyfikacji przez nie działania leku i jego farmakokinetyki, przede wszystkim poprzez zmianę szybkości uwalniania lub zwiększanie wchłaniania z miejsca aplikacji. W ten sposób odpowiednio zmienia się czas i miejsce działania substancji leczniczej. Nauka zajmująca się szczegółowo tymi zagadnieniami to biofarmacja. Ponieważ właściwości biofarmaceutyczne leku związane są nie tylko z właściwościami samej substancji czynnej, lecz także z rodzajem, składem, budową postaci leku i sposobem podania, w niniejszym podręczniku zaprezentowano również podstawowe zagadnienia biofarmaceutyczne dotyczące poszczególnych postaci leku.

W Polsce podstawowym aktem prawnym odnoszącym się do produktów leczniczych, ich wytwarzania, dystrybucji i kontroli, jest Ustawa Prawo farmaceutyczne. Zapisy muszą być zgodne z prawem europejskim, przede wszystkim z wytycznymi tworzonymi przez EDQM. Produkt leczniczy z nową substancją leczniczą, niestosowaną do tej pory w lecznictwie, lub ze znaną substancją leczniczą, lecz z nowymi wskazaniami terapeutycznymi, to produkt leczniczy innowacyjny (oryginalny). Producent poprzedza jego wprowadzenie do lecznictwa wieloletnimi (nawet 20-letnimi) badaniami obejmującymi fazę badań rozwojowych (m.in. wybiera drogę podania i postać leku) i badań klinicznych. Jest to proces kosztowny i obwarowany zastrzeżeniami patentowymi. Niezwykle obszerna dokumentacja przeprowadzonych badań farmaceutycznych (rozwój postaci leku, metody badań, trwałość, sposób wytwarzania), przedklinicznych (na zwierzętach) i klinicznych (na ludziach) rozpatrywana jest przez Europejską Agencję Leków (EMA – European Medicines Agency) i pozytywna opinia wydawana jest jako pozwolenie na dopuszczenie do obrotu (marketing authorization). Przez 10–12 lat producent ma tzw. wyłączność na produkcję nowego leku, ale po tym czasie inni producenci mogą wytwarzać podobny produkt leczniczy jako tzw. produkt leczniczy generyczny.

Lek generyczny musi być zgodny z produktem innowacyjnym pod względem dawki substancji leczniczej oraz rodzaju i właściwości postaci leku, co potwierdza się w badaniach biorównoważności na ludziach zdrowych, porównując profil stężeń we krwi substancji leczniczej po podaniu leku oryginalnego (nazywanego referencyjnym) i kandydata na lek generyczny. Podstawowa różnica pomiędzy produktem leczniczym oryginalnym i produktami generycznymi może polegać na składzie substancji pomocniczych, lecz właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne nie mogą ulegać zmianie. W Polsce przemysł farmaceutyczny wytwarza produkty generyczne. Opracowanie leku generycznego (odtwórczego), w porównaniu z lekiem innowacyjnym, jest o wiele łatwiejsze, ponieważ nie trzeba powtarzać badań toksykologicznych i szerokich badań klinicznych. Dopuszczaniem do obrotu produktów generycznych w Polsce zajmuje się Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych (URPLWMiPB). Poza produktami generycznymi procedura rejestracji może dotyczyć tzw. produktu leczniczego o ugruntowanym zastosowaniu medycznym (well established use), a odpowiednie procedury są również przeznaczone dla leków roślinnych lub homeopatycznych.

W dokumentacji rejestracyjnej producent (tzw. podmiot odpowiedzialny) musi opisać sposób wytwarzania produktu leczniczego i przedstawić zezwolenia wydane dla zakładu produkcyjnego na prowadzenie danego typu produkcji (np. na wytwarzanie form suchych lub form sterylnych). Takie zezwolenie wydawane jest przez Głównego Inspektora Farmaceutycznego (GIF), drugą ważną instytucję nadzorującą jakość leków w Polsce. Wytwórców leków obowiązują aktualne światowe standardy warunków produkcji farmaceutycznej określane jako zasady Dobrej Praktyki Wytwarzania (GMP – Good Manufacturing Practice). Warunkiem bezpieczeństwa produktów leczniczych jest stosowanie się do tych zasad i prowadzenie wytwarzania oraz analizy procesu i serii produkcyjnych zgodnie z dokumentacją rejestracyjną, na podstawie której wydane zostało pozwolenie na dopuszczenie do obrotu. Odpowiednie kontrole prowadzi GIF.

Ustawa Prawo farmaceutyczne reguluje zagadnienia związane z dopuszczeniem do obrotu, wytwarzaniem, a także z dystrybucją, którą prowadzą hurtownie i apteki. Farmaceuta w aptece odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu jakości produktu leczniczego, jego skuteczności i  bezpieczeństwa, wykorzystując m.in. swoją szeroką wiedzę o postaci leku. Farmaceuta jest doradcą pacjenta, nie tylko przy wyborze leku, ale także instruując go jak postępować z lekiem. Sposób postępowania z lekiem nie zawsze jest oczywisty, nawet gdy jest pozornie prosty, a wszelkie cenne rozwiązania technologiczne nie mają wartości, jeżeli pacjent nie przestrzega instrukcji. Niezbędna jest więc intensywna edukacja pacjenta przez farmaceutów wydających leki w aptece. Także firmy farmaceutyczne powinny dbać o właściwy opis stosowania leku – w ulotce dla pacjenta i w informacji dla personelu medycznego (tzw. charakterystyka produktu leczniczego). Dokładne informacje w tym zakresie zawsze wymagają wiedzy o właściwościach danej postaci leku.

Niniejszy podręcznik składa się z IV części. W pierwszej omówione są wybrane podstawowe procesy występujące przy wytwarzaniu różnych produktów leczniczych: rozdrabnianie, suszenie, rozpuszczanie, sączenie, dyspergowanie, wytrawianie, sterylizacja. Druga część przedstawia charakterystykę, metody wytwarzania i analizy różnych postaci leku: podawanych doustnie, na skórę, doodbytniczo, inhalacyjnie, pozajelitowo, do oka. Zagadnienia dotyczące trwałości, opakowań, zasad GMP opisane są w części III. Ta część zawiera również rozdział poświęcony wyrobom medycznym. Wyroby medyczne to niezwykle szeroka grupa produktów stosowanych w lecznictwie. Niektóre z nich mają postać taką jak produkty lecznicze (np. maści, krople do oczu, kapsułki) i wtedy dotyczą ich praktycznie wszystkie aspekty technologiczne przewidziane dla leku i opisane w tym podręczniku. Natomiast w rozdziale „Wyroby medyczne” zostały przedstawione materiały opatrunkowe oraz wybrane wyroby najczęściej spotykane w aptekach szpitalnych.

Ostatnia część zawiera rozdział podsumowujący oficjalne nazewnictwo postaci leków oraz przegląd właściwości podstawowych substancji pomocniczych. W podręczniku bardzo często przywoływane są wymagania farmakopealne. Farmakopea to oficjalny zbiór standardowych wymagań dotyczących jakości produktów leczniczych i substancji do celów farmaceutycznych. Opisane są w niej metody badań i wymagania ogólne, a także wymagania szczegółowe i analizy dotyczące poszczególnych surowców: substancji leczniczych i pomocniczych (w tzw. monografiach). W krajach Unii Europejskiej obowiązuje Farmakopea Europejska (Ph. Eur. – European Pharmacopoeia). Nowe wydanie ukazuje się co 3 lata i obecnie obowiązujące jest wydanie 9 (Ph. Eur. 9). Zgodnie z podpisaną międzynarodową konwencją na terenie Unii Europejskiej jakość produktów leczniczych i użytych surowców musi odpowiadać wymogom zawartym w Ph. Eur. i do jej zapisów musi odnosić się dokumentacja rejestracyjna leku. Farmakopea Europejska (oryginalnie w języku angielskim i francuskim) tłumaczona jest na język polski i wydawana jest przez Urząd Rejestracji jako Farmakopea Polska (FP). W Farmakopei Polskiej zamieszczane są również monografie narodowe, niewystępujące w Farmakopei Europejskiej. Do nich również często odwołujemy się w podręczniku, z zaznaczeniem, że chodzi o monografie narodowe. Od 2018 roku aktualne będzie wydanie XI Farmakopei Polskiej (FP XI) i zapisy tej farmakopei, zgodnej z Ph. Eur. 9, cytowane są w niniejszym podręczniku. Również tych wydań dotyczy termin ogólny „farmakopea”, jeżeli nie wskazano wydania wcześniejszego.

Poza Farmakopeą Europejską duże znaczenie na skalę światową ma Farmakopea Amerykańska (USP – United States Pharmacopoeia), do której również nawiązujemy, przestawiając niektóre zagadnienia. W USP wymagania dotyczące substancji pomocniczych zamieszczone są w części zwanej National Formulary (USP/NF). Przemysł farmaceutyczny korzysta też nierzadko z Farmakopei Brytyjskiej (BP – British Pharmacopoeia), w której, podobnie jak w USP, zamieszczane są monografie szczegółowe produktów leczniczych, np. z opisem metodyki badania uwalniania.

Mamy nadzieję, że nasi najważniejsi Czytelnicy, studenci wydziałów farmaceutycznych, chętnie będą korzystać z podręcznika. Liczymy również na życzliwe przyjęcie przez farmaceutów pracujących zawodowo. Osoby przygotowywane do pracy w przemyśle farmaceutycznym lub już w nim pracujące powinni znaleźć w podręczniku podstawowe informacje na temat technologii farmaceutycznych. Mamy nadzieję, że zasób zgromadzonej wiedzy przydatny będzie Osobom Wykwalifikowanym, które nie miały okazji kształcenia w zakresie postaci leku, a które w wytwórniach farmaceutycznych odpowiadają za jakość produkowanych serii produktów leczniczych.

Małgorzata Sznitowska

Gdańsk, lipiec 2017 rok

Prof. dr hab. Adolf Fiebig (1909–1993)

Prof. dr hab. Stanisław Janicki (1938–2001)

Podręcznik stanowi kontynuację Farmacji stosowanej, podręcznika wydawanego początkowo pod redakcją Pana Profesora Adolfa Fiebiga, a potem pod redakcją Pana Profesora Stanisława Janickiego.

CZĘŚĆ I

Podstawowe procesy jednostkowe

Małgorzata Sznitowska

ROZDZIAŁ 1

Rozdrabnianie (proszkowanie) ciał stałych i analiza wielkości cząstek

1.1. Właściwości proszków

Rozdrabnianie ciała stałego do postaci proszku jest jedną z najczęściej stosowanych czynności wstępnych przy sporządzaniu różnych preparatów leczniczych. Etap ten pozwala uzyskać substancję w formie sproszkowanej. W tej formie występują zarówno substancje lecznicze, jak i pomocnicze. Forma proszku jest wymagana nie tylko wtedy, gdy wykonuje się proszki (postać leku) lub tabletki, ale także w czasie rozpuszczania. W farmacji praktycznie nie używa się substancji grubo rozdrobnionych, które nie mają charakteru proszku, chyba że poddaje się je topieniu (np. woski). Czasami nie proszkuje się substancji krystalicznych – gdy stosowane są do roztworów i są łatwo rozpuszczalne.

Substancje sproszkowane mogą mieć różną wielkość cząstek. Według farmakopei wyróżnia się proszki: grubo rozdrobnione, średnio rozdrobnione, miałko rozdrobnione i bardzo miałko rozdrobnione, co zaprezentowano w tabeli 1.1. Wyróżnia się również proszki zmikronizowane, które nie są jednak sklasyfikowane w Ph. Eur./FP (patrz str. 11).

Sproszkowane substancje, pojedynczo lub w mieszaninie, mogą stanowić postać leku (Pulveres – ta postać leku scharakteryzowana jest w rozdz. 8). Jednak znacznie częściej jest to półprodukt wykorzystywany do sporządzania takich preparatów farmaceutycznych, jak: granulaty, tabletki, zawiesiny, maści i pasty czy roztwory.

Duży stopień rozdrobnienia proszków związany jest z dużą powierzchnią w stosunku do masy. Wpływa to na szybkość rozpuszczania i w konsekwencji na dostępność biologiczną (patrz str. 70). Ma to decydujące znaczenie szczególnie w przypadku substancji trudno rozpuszczalnych.

Tabela 1.1. Określenia stopnia rozdrobnienia proszków w analizie sitowej (według FP XI: 2.9.12) – numer sita jest wymiarem oczka w mikrometrach

Numer sita (wymiar otworu

w mm)

Proszek

Wymagania

1400

(1,4)

grubo

rozdrobniony

nie mniej niż 95% wagowych przechodzi przez sito nr 1400 i nie więcej niż 40% przez sito nr 355

355

(0,355)

średnio rozdrobniony

nie mniej niż 95% wagowych przechodzi przez sito nr 355 i nie więcej niż 40% przez sito nr 180

180

(0,18)

miałko rozdrobniony

nie mniej niż 95% wagowych przechodzi przez sito nr 180 i nie więcej niż 40% przez sito nr 125

125

(0,125)

bardzo miałko

rozdrobniony

nie mniej niż 95% wagowych przechodzi przez sito nr 125 i nie więcej niż 40% przez sito nr 90

zmikronizowany¹

80% cząstek nie większych niż 10 µm, pozostałe nie większe niż 50 µm (wg FP V)

90% cząstek nie większych niż 10 µm (wg BP²)

¹ Brak klasyfikacji w Farmakopei Polskiej/Farmakopei Europejskiej.
² Według Farmakopei Brytyjskiej – superfine powder.

Ważna jest znajomość oddziaływań i zjawisk fizycznych, które występują w materiale sproszkowanym, ponieważ mogą one przyczynić się do problemów technologicznych przy produkcji leków. Należy przede wszystkim uwzględnić skłonność cząstek proszku do łączenia się w większe skupiska (agregaty), adsorpcję gazów i pary wodnej, obecność na powierzchni cząstek ładunku elektrycznego i możliwość zmiany sypkości proszku. Dla wszystkich tych zjawisk znaczenie ma nie tylko rozmiar cząstek, ale także charakter chemiczny substancji, warunkujący właściwości powierzchniowe cząstek. Ważną cechą substancji sproszkowanych jest kształt oraz porowatość cząstek.

Agregacja cząstek. Im większy jest stopień rozdrobnienia ciała stałego, tym większe jest dążenie poszczególnych cząstek do łączenia siłami kohezji (van der Waalsa) w skupiska zwane agregatami lub aglomeratami. Ciało stałe, ulegając rozdrobnieniu, zwiększa swoją powierzchnię, z czym wiąże się zwiększenie energii powierzchniowej. Układ staje się więc bogatszy w energię, a tym samym nietrwały. Poszczególne cząstki proszku, dążąc do uboższego stanu energetycznego, przyciągają się wzajemnie i tworząc agregaty, kompensują znaczną część energii powierzchniowej. W praktyce można zapobiec temu zjawisku, dodając do sproszkowanej substancji drugą substancję, o znacznie większym stopniu rozdrobnienia. Najczęściej korzysta się w tym celu z koloidalnego dwutlenku krzemu (koloidalna krzemionka, Aerosil), który zaadsorbowany na powierzchni cząstek proszku uniemożliwia ich wzajemne przyciąganie, tworząc warstwę ochronną. Zbyt duża ilość użytej koloidalnej krzemionki jest niekorzystna, gdyż ta substancja może sama ulegać agregacji.

Można też zlikwidować powstałe agregaty, przesiewając proszek lub umiarkowanie go rozcierając. Pomocne jest czasami zwilżenie proszku cieczą, która w stosunku do substancji sproszkowanej ma bardzo małe napięcie powierzchniowe.

Wymienione wyżej możliwości likwidowania zjawiska agregacji nie zapobiegają ponownemu powstawaniu agregatów cząstek w przypadku dłuższego przechowywania proszku.

Adsorpcja powierzchniowa. Rozwinięcie powierzchni ciała stałego przyczynia się również do wzmożonej sorpcji z otoczenia gazów, par oraz adsorpcji cząsteczek z roztworu. Duża skłonność sorpcyjna niektórych sproszkowanych substancji stałych jest praktycznie wykorzystywana. Na przykład węgiel leczniczy (Carbo medicinalis) stosowany jest w lecznictwie jako adsorbent substancji toksycznych (powierzchnia 1 g węgla leczniczego wynosi około 700 m²). Szczególnie dużą sorpcją gazów oraz cząsteczek z roztworu charakteryzują się proszki, których cząstki wykazują porowatą strukturę. Substancją o bardzo silnie rozwiniętej powierzchni jest wspomniana już wyżej krzemionka koloidalna, co wynika z bardzo małej wielkości cząstek (około 15 nm) – 1 g kolidalnej krzemionki ma powierzchnię 130–400 m² (patrz str. 902).

W aspekcie trwałości leku, rozwinięta powierzchnia proszku może być niekorzystna, gdyż zwiększona jest sorpcja pary wodnej lub tlenu z powietrza, co prowadzi do reakcji chemicznych (hydroliza, utlenianie). Nadmierna zawartość wilgoci stanowi również przyczynę zbrylania proszków. W szczególnych przypadkach ogranicza się higroskopijność, dodając substancji pomocniczych.

Ładunek elektryczny. Ładunek elektryczny może być przyczyną wielu trudności technologicznych. Najczęściej silnie obdarzone ładunkiem elektrycznym są cząstki sproszkowanych substancji krystalicznych. Zetknięcie się proszku z innym materiałem powoduje przeciwstawne naładowanie cząstek i przyciąganie. Jest to przyczyną przyczepności proszków do ścian urządzeń rozdrabniających i powierzchni sit podczas przesiewania. Powstanie ładunku elektrycznego na powierzchni cząstek proszku może również nastąpić podczas mieszania. W tym przypadku proszki mają tendencję do rozpraszania się wskutek wzajemnego odpychania jednoimiennie naładowanych cząstek.

Można skutecznie zapobiec powstawaniu ładunku elektrostatycznego na powierzchni cząstek dzięki dodaniu do proszków składnika o tym samym stopniu rozdrobnienia, elektrycznie obojętnego lub o przeciwnym ładunku elektrycznym (antystatyku). Ten sam efekt można uzyskać, stosując zwilżanie mieszanego proszku, lecz nie zawsze jest to możliwe.

Sypkość. Ta ważna cecha substancji rozdrobnionych ma szczególne znaczenie wówczas, gdy zachodzi konieczność dokładnego objętościowego dawkowania sproszkowanego środka leczniczego (napełnianie kapsułek lub matryc w tabletkarce). Na ograniczenie sypkości proszku może wpływać wiele czynników, np. wielkość i kształt cząstek, tarcie między cząstkami, siły kohezji, absorpcja wilgoci, siły elektrostatyczne. Często dokładne wysuszenie wystarcza, aby sypkość proszku uległa poprawie. W niektórych przypadkach konieczne jest częściowe usunięcie z proszku cząstek o zbyt dużym rozdrobnieniu (poniżej 10 µm). Najczęściej stosuje się dodatek substancji pomocniczych (poślizgowych), które regulują właściwości zsypowe proszków (patrz str. 272).

1.2. Urządzenia służące do rozdrabniania ciał stałych

Proces rozdrabniania jest to operacja pozwalająca na zwiększenie powierzchni ciała stałego w stosunku do jego masy. Rozdrabnianie prowadzi się najczęściej w młynach, które są przystosowane do rozdrabniania substancji twardych, półtwardych lub włóknistych, kruchych albo miękkich. W zależności od typu użytego młyna rozdrobnienie materiału następuje na skutek rozcierania, rozgniatania, uderzania lub cięcia. Operację rozdrabniania w młynach nazywa się mieleniem. Moździerz służy do rozdrabniania niewielkich ilości substancji.

Maksymalne rozdrobnienie z reguły osiąga się dopiero po długotrwałym lub kilkakrotnym mieleniu. Zbyt silna redukcja rozmiarów cząstek podczas mielenia (poniżej 5 µm) może skutkować ponownym ich wzrostem, na skutek aglomeracji najmniejszych cząstek (zbyt duża energia powierzchniowa sprzyja temu procesowi). Zwykle mielenie poprzedzone jest odsiewaniem fragmentów mniejszych, których obecność może znacznie przedłużyć czas mielenia. Z tego też względu większe młyny mają w obudowie sita, co umożliwia usuwanie mniejszych fragmentów w sposób ciągły. W przypadku niektórych surowców (np. roślinnych) może zachodzić konieczność użycia dwóch typów młynów. W pierwszym młynie uzyskuje się maksymalne rozdrobnienie i przenosi się materiał do drugiego młyna, który umożliwia jeszcze większe rozdrobnienie.

Podczas mielenia dochodzi do wzrostu temperatury, ponieważ około 99% pracy włożonej w ten proces przekształca się w energię cieplną, a tylko 1% w energię powierzchniową. Podwyższona temperatura może niekorzystnie wpływać na właściwości mielonego materiału, powodując mięknięcie, topnienie, spiekanie lub przyklejanie się substancji do ścian młyna. Należy dobierać tak parametry procesu, aby nie doprowadzać do tego typu zmian. Materiał zawierający substancje lotne lub termolabilne najlepiej mielić z chłodzeniem. Czasami mielenie prowadzi się w ciekłym azocie (kriomielenie). Również zwiększona wilgotność powietrza to czynnik niesprzyjający skutecznemu rozdrabnianiu.

Przy doborze techniki mielenia uwzględnia się właściwości materiału rozdrabnianego, takie jak: kruchość, twardość, kleistość, włóknistość, elastyczność. Najłatwiej ulegają rozdrabnianiu ciała stałe kruche, do których należy większość substancji o budowie krystalicznej. Łatwość ich rozdrabniania wynika najczęściej z błędów w strukturze przestrzennej, rzadko spotyka się bowiem kryształy o idealnej siatce krystalicznej. Miejsca, w których nastąpiło rozluźnienie ciągłości siatki krystalicznej, wykazują małą wytrzymałość mechaniczną na przyłożoną siłę. Jeszcze słabsze siły spójności występują w miejscu styku dwóch lub więcej kryształów. Większość substancji krystalicznych może ulec dużemu rozdrobnieniu już w moździerzu, przy rozdrabnianiu ręcznym.

Czasami mieleniu poddaje się nie materiał suchy, ale jego zawiesinę w cieczy. Mielenie „mokre” może być zastosowane na przykład do surowców łatwopalnych lub topiących się. W porównaniu z mieleniem na sucho, metoda ta pozwala również na pracę bezpyłową, uzyskanie znacznie większego stopnia rozdrobnienia oraz na skrócenie czasu operacji. Rozdrabnianie w środowisku płynnym zapobiega przede wszystkim agregacji cząstek. Zwilżanie nowo powstałych podczas mielenia powierzchni skutecznie zmniejsza napięcie powierzchniowe oraz elektrostatyczne naładowanie cząstek. W przypadku bardzo dużego rozdrobnienia (kilka mikrometrów) stosuje się dodatek tenzydu w celu uniknięcia agregacji. Ze względów praktycznych celowe jest przy dalszych operacjach korzystanie z mokrego proszku, ponieważ jego suszenie może spowodować zlepianie się poszczególnych cząstek. Mielenie na mokro pozwala uzyskać rozmiary cząstek nawet poniżej 1 µm (nanocząstki, nanozawiesiny).

Należy zaznaczyć, że zmiana skali produkcyjnej w procesie mielenia jest trudna do osiągnięcia bez zmiany parametrów pracy młynów, co utrudnia badania rozwojowe produktu. W czasie walidacji procesu konieczna jest ocena zanieczyszczeń, które mogą pochodzić z tworzywa, z jakiego zbudowany jest młyn lub z materiałów używanych do jego czyszczenia i konserwacji. Z powodu działających sił mechanicznych niebezpieczeństwo uwalniania takich zanieczyszczeń jest większe podczas mielenia niż na przykład w czasie mieszania proszków w mieszalnikach.

1.2.1. Młyny

Młyn tarczowy. Ten typ młyna (ryc. 1.1) jest wykorzystywany do rozdrabniania materiałów niezbyt twardych, elastycznych, do których zalicza się liczne surowce roślinne. Rozdrabnianie następuje między dwiema stalowymi tarczami o nierównej powierzchni (karbowana, ząbkowana), z których jedna jest najczęściej stała (stator), a druga się obraca (rotor). Stopień rozdrobnienia reguluje się, zmieniając odległości między tarczami. Porywane szybkimi obrotami rotora powietrze chłodzi rozdrabniany materiał. Niekorzystne jest, że powietrze, opuszczając młyn, unosi ze sobą subtelnie rozdrobnione cząstki, zapylając otoczenie. Można temu zapobiec, umieszczając u wylotu młyna odpowiedni filtr. Młyny tarczowe mogą być wykorzystywane również do mielenia na mokro oraz do homogenizowania zawiesin i emulsji.

Rycina 1.1. Młyn tarczowy.

Młyn uderzeniowy (młyn palcowy). Młyn uderzeniowy służy do rozdrabniania materiałów twardszych i grubszych. Elementem mielącym są dwie tarcze osadzone na dwóch odrębnych wałach i poruszające się w przeciwnych kierunkach (ryc. 1.2). Tarcze zaopatrzone są w kilka rzędów stalowych prętów (palce, kołki) ustawionych promieniście tak, że pręty jednej tarczy wchodzą między pręty drugiej tarczy. Wprowadzony do młyna materiał jest porywany przez wirujące pręty, uderzany i rozbijany. Istnieją również młyny uderzeniowe, w których tylko jedna tarcza jest ruchoma. Uzyskuje się zazwyczaj cząstki o średniej wielkości poniżej 50 µm.

Rycina 1.2. Młyn uderzeniowy.

Młyn kulowy. Młyn kulowy służy do drobnego i bardzo drobnego mielenia twardych i półtwardych surowców w stanie suchym lub mokrym. Rozdrabnianie odbywa się w zamkniętych cylindrycznych bębnach, wykonanych zwykle ze stali, z porcelany lub kamionki (ryc. 1.3). W czasie mielenia bębny wypełnia odpowiednia liczba kul (najczęściej o średnicy 0,5–1 cm), wykonanych np. z porcelany, stali, polistyrenu lub teflonu. Wypełnienie młyna surowcem rozdrabnianym i kulami wynosi zwykle 15–35% pojemności komory. Podczas obrotu bębna kule oraz materiał rozdrabniany podnoszą się, a następnie opadają z pewnej wysokości. Wysokość ta zależy od szybkości obrotu bębna. Opadające kule powodują rozbijanie oraz rozcinanie cząstek mielonej substancji. Najlepszy efekt uzyskuje się wówczas, gdy kule opadają z najwyższego położenia. Ma to miejsce wtedy, kiedy działająca na nie siła odśrodkowa jest prawie równa sile ciężkości. Siła odśrodkowa nie powinna być większa, ponieważ wtedy kule wirują wraz z bębnem lub przylegają do jego ścian. W młynie kulowym można uzyskać proszki o wielkości cząstek nawet 1–5 µm (proszki mikronizowane).

O prawidłowym przebiegu procesu mielenia decyduje dobór właściwej prędkości obrotów bębna, odpowiednia zawartość w nim kul oraz ich wielkość. Przy mieleniu zgrubnym korzysta się z kul większych, natomiast przy mieleniu bardzo drobnym – z mniejszych. Prowadząc proces dostatecznie długo, można uzyskać proszek zmikronizowany.

Młyny kulowe zużywają stosunkowo mało energii, co jest szczególnie ważne w przypadku długiego, nawet 24-godzinnego mielenia. Ponadto pracują bezpyłowo, co ma duże znaczenie w czasie rozdrabniania substancji silnie działających lub drażniących skórę i błony śluzowe. Mogą być też wykorzystane jako mieszalniki przy produkcji proszków złożonych oraz proszków homeopatycznych.

Rycina 1.3. Młyn kulowy: a – widok ogólny; b – schemat ruchu kul podczas mielenia.

Szybkoobrotowy młyn nożowy (łopatkowy). Urządzenie to przystosowane jest do mielenia niewielkich ilości (20–30 g) kruchego materiału. Elementem rozdrabniającym jest szybko obracający się (1000–4000 obr./min) metalowy nożyk-łopatka (ryc. 1.4). Młynki takie nie są przystosowane do pracy długotrwałej; zwykle mielenie prowadzi się przez okres 3–5 minut, maksymalnie do 10 minut. Stopień uzyskanego rozdrobnienia zależy, oprócz czasu pracy młynka, również od rodzaju substancji i jej ilości, która nie powinna przekraczać połowy pojemności komory młynka. Podczas mielenia należy w odstępach od 0,5 do 1 minuty przerywać pracę młynka w celu zeskrobania proszku przylegającego do ścian komory. Korzystając z szybkoobrotowego młynka, można uzyskać rozdrobnienia nawet poniżej 30 µm.

Rycina 1.4. Szybkoobrotowy młynek łopatkowy.

1.2.2. Moździerz i pistel

Moździerz (ryc. 1.5) może być wykorzystany do rozdrabniania ręcznego jedynie wówczas, gdy poddaje się tej operacji niewielką ilość materiału. Rozdrabnianie w moździerzu wymaga bowiem wkładu dużej siły i dłuższego czasu. Moździerze wykonane są najczęściej z porcelany, przy czym wewnętrzna ich powierzchnia musi być szorstka, pozbawiona glazury. Szorstka musi być również dolna część główki pistla. Istnieją moździerze mechaniczne, w których pistel jest nieruchomy, a obraca się moździerz.

W pracy analitycznej korzysta się często z moździerza agatowego lub stalowego. W recepturze aptecznej wielu krajów używa się moździerzy szklanych lub z żywicy melaminowej, jednak nie są one w Polsce zalecane, ponieważ nie zapewniają dobrego rozcierania – mogą służyć do mieszania (np. proszków lub podłoży maściowych).

Rycina 1.5. Moździerz i pistel (a) oraz rozdrabnianie cząstek w moździerzu (b).

Uzyskanie wymaganego rozdrobnienia uzależnione jest od:

■ włożonej siły,

■ szorstkości powierzchni,

■ kształtu pistla,

■ częstości zeskrobywania proszku przylegającego do powierzchni moździerza i pistla,

■ ilości proszkowanej substancji.

Z wymienionych czynników szczególne znaczenie ma dobór pistla, którego krzywizna musi odpowiadać wewnętrznej krzywiźnie moździerza. Stosunkowo łatwo można sproszkować w moździerzu kruche substancje krystaliczne (np. kwas salicylowy), znacznie gorzej kryształy twarde (np. kwas borowy). Znaczne trudności napotyka się również w przypadku proszkowania w moździerzu surowców roślinnych.

1.3. Mikronizacja proszków

Ze względu na duży wpływ wielkości powierzchni proszków na dostępność biologiczną trudno rozpuszczalnych substancji leczniczych wzrosło w farmacji zainteresowanie techniką sporządzania proszków zmikronizowanych. Według definicji w FP VI do tej klasy rozdrobnienia zaliczano proszki o średnicy cząstek poniżej 10 µm. Dopuszczalny był udział do 20% cząstek większych, o średnicy do 50 µm (patrz tab. 1.1). Aktualnie Ph. Eur. nie wyróżnia tej klasy proszków, natomiast definiuje je Farmakopea Brytyjska (BP), co zaznaczono w tabeli 1.1. Faktycznie wiele substancji trudno rozpuszczalnych występuje jako proszki zmikronizowane, chociaż oficjalnej definicji tego terminu nie ma. Na przykład farmakopee wymagają, aby gryzeofulwina była stosowana w formie zmikronizowanej (cząstki o maksymalnej średnicy do 5 µm).

Zwiększenie powierzchni ciała stałego wiąże się ze zwiększoną szybkością rozpuszczania w żołądku lub innych płynach ustrojowych. Może to zwiększać szybkość wchłaniania. Substancje trudno rozpuszczalne w wodzie charakteryzują się małą dostępnością biologiczną właśnie z powodu niedostatecznej rozpuszczalności i zastosowanie ich w postaci zmikronizowanej (do sporządzania tabletek, kapsułek, proszków, zawiesin) to podstawowy sposób przyspieszania rozpuszczania dawki, tak aby mogła ulec wchłanianiu.

Podstawowym problemem, poza tendencją do aglomeracji, są przemiany polimorficzne zachodzące podczas mikronizacji. Należy odpowiednimi testami potwierdzić, czy w wyniku mikronizacji następuje zmiana formy krystalicznej substancji i ustalić, czy ma to wpływ na jej wchłanianie.

1.3.1. Urządzenia do mikronizacji proszków

Dotychczas omówione urządzenia stosowane w technice proszkowania pozwalają z reguły na uzyskanie cząstek ciała stałego o wielkości nie mniejszej niż 20–40 µm. Jedynie młyn kulowy może być stosowany do mikronizacji proszków. Osiągnięcie rozdrobnienia poniżej 30 µm możliwe jest także w przypadku korzystania z młyna koloidalnego lub tzw. mieszadła ścinającego. Niezwykle przydatny jest młyn strumieniowy. Ponadto cząstki tej wielkości uzyskuje się na drodze wytrącania osadów.

Mikronizację proszków w preparatyce recepturowej przeprowadzić można w moździerzu. W tym celu rozpuszcza się proszek w lotnym rozpuszczalniku (np. etanol), a następnie uciera roztwór w moździerzu. W trakcie ucierania rozpuszczalnik ulatnia się, a wytrącające się kryształy ulegają zmikronizowaniu. Niektóre substancje można zmikronizować w moździerzu bez takiej procedury – jedynie rozcierając przez kilkanaście minut, najlepiej z dodatkiem ciekłej lub półstałej substancji pomocniczej. Jeżeli substancja mikronizowana ma być wykorzystana do maści, ucieranie można wykonać z małą ilością parafiny ciekłej.

Młyn koloidalny. Urządzenie to przeznaczone jest głównie do otrzymywania cząstek o rozdrobnieniu do 5 µm. Na wstępie substancję leczniczą, możliwie drobno sproszkowaną, zawiesza się w ośrodku rozpraszającym, którym jest najczęściej woda (mikronizacja dotyczy prawie zawsze substancji nierozpuszczalnych w wodzie). Proces mikronizacji polega na przepuszczeniu sporządzonej zawiesiny przez szczelinę, jaką tworzy zewnętrzna obudowa młyna i współśrodkowy wirnik, obracający się z dużą prędkością (10 000–20 000 obr./min) (ryc. 1.6). Szerokość szczeliny między obydwoma uzębionymi elementami młyna wynosi około 25 µm. Zmniejszając jej wielkość, można regulować stopień rozdrobnienia materiału. Podczas pracy młyna zawiesina wciągana jest do jego wewnętrznej komory i po przejściu przez szczelinę wypływa na zewnątrz. Zabieg ten powtarza się kilkakrotnie, aż do wymaganego rozdrobnienia.

Młyn koloidalny można też stosować jako homogenizator (patrz str. 124 i 137).

Rycina 1.6. Schemat młyna koloidalnego.

Młyn strumieniowy. W tym typie młyna nie ma żadnej części ruchomej (ryc. 1.7). Rozdrabnianie następuje w wyniku zderzeń i ścierania się cząstek wirujących w komorze młyna z prędkością 80–100 m/s. Ich ruch wywołuje energia strumienia sprężonego powietrza (ciśnienie zwykle 5–8 bar), która zamienia się na pracę rozdrabniania. W celu uzyskania zmikronizowanego proszku miałko sproszkowany materiał jest wdmuchiwany do pierścieniowatej komory za pomocą dyszy ustawionej pod określonym kątem. Uzyskany ruch wirowy cząstek przyspiesza dodatkowo spiralnie krążący strumień sprężonego powietrza, wprowadzany do komory przez dysze skośnie umieszczone na obwodzie pierścienia wewnętrznego.

Rycina 1.7. Młyn strumieniowy: a – schemat (widok z góry); b – widok ogólny (spiralny laboratoryjny młyn strumieniowy (LaboMill, prod. FPS).

Rozdrabnianie trwa do czasu, aż zderzające się cząstki uzyskają pożądaną wielkość. Wtedy ich siła odśrodkowa tak maleje, że prąd powietrza kieruje je do środkowej części komory. Przez dolny otwór następuje odprowadzenie zmikronizowanego proszku i powietrza. Cząstki większe, nawet gdy dostaną się do środkowej komory, odrzucane są siłą odśrodkową i nadal krążąc, ulegają dalszemu rozdrabnianiu. Stopień rozdrobnienia zależy od liczby dysz, która decyduje o szybkości, z jaką poruszają się cząstki. Stosunkowo łatwo uzyskuje się cząstki mniejsze niż 10 µm. Młyn ten jest podstawowym urządzeniem w procesie otrzymywania proszków inhalacyjnych, m.in. dlatego, że nie zachodzi niebezpieczeństwo ścierania elementów młyna i zanieczyszczania proszku.

Homogenizator wysokoobrotowy (hydrodynamiczny). Homogenizator wysokoobrotowy jest to typ mieszadła „ścinającego”, w którym odbywa się rozdrabnianie i homogenizacja na mokro. Przez wiele lat był stosowany w laboratoriach biologicznych do homogenizacji próbek biologicznych (tkanki, komórki). Obecnie jest często używany do homogenizacji cząstek w zawiesinach lub emulsjach, czasami jako dodatkowe mieszadło w reaktorach produkcyjnych. Końcówka homogenizująca (ryc. 1.8) składa się z rurki stalowej ze szczelinami przy krawędzi (stator) i obracającego się wewnątrz niej (z szybkością nawet 30 000 obr./min) noża tnącego (rotor). Materiał homogenizowany jest rozcierany między zewnętrzną krawędzią noża tnącego a wewnętrzną ścianką statora (szczelina o rozmiarze kilku mikrometrów). Siły mechaniczne nie są jedynym czynnikiem działającym na cząstki stałe materiału. W chwili gdy łopatki rotora naprzemiennie znajdują się naprzeciw szczeliny lub ścianki statora, dochodzi do gwałtownych zmian ciśnienia roztworu w szczelinie homogenizatora. Takie zmiany ciśnienia powodują powstanie pęcherzyków gazów w roztworze oraz tzw. efekt kawitacji z powstaniem fali uderzeniowej. W rezultacie można uzyskać cząstki zmikronizowane.

Rycina 1.8. Przekrój homogenizatora wysokoobrotowego.

Inne metody mikronizacji proszków. Jako metodę umożliwiającą otrzymywanie proszków zmikronizowanych stosuje się również suszenie rozpyłowe (patrz str. 48).

Proszki zmikronizowane można także uzyskać na drodze wytrącania osadów bezpostaciowych lub mikrokrystalicznych. Osady takie otrzymywane są z roztworów na drodze reakcji chemicznych, poprzez zmianę pH, temperatury lub w wyniku zmiany rozpuszczalnika. Praktyczne znaczenie ma również metoda oparta na krystalizacji. Metoda ta pozwala wpływać na wielkość i kształt tworzących osad kryształów.

Podobnie jak ma to miejsce w rozdrabnianiu na mokro, celowe jest i w tym przypadku korzystanie z mokrych osadów w kolejnym etapie tworzenia postaci leku (maści do oczu, płynne zawiesiny). Suszenie mokrego osadu powoduje bowiem zlepianie się zmikronizowanych cząstek w „grudki”, których wielkość może przekroczyć 100 µm. Można temu zapobiec, stosując na przykład suszenie rozpyłowe zmikronizowanej zawiesiny.

1.4. Pomiar wielkości cząstek w proszkach

Według farmakopei stopień rozdrobnienia określa się, zależnie od potrzeby, za pomocą przesiewania przez sita lub pomiaru pod mikroskopem. Inne metody to przede wszystkim metoda elektryczna oraz optyczna wykorzystująca światło laserowe. Wszystkie te metody, z wyjątkiem analizy sitowej, mogą być również stosowane do pomiaru wielkości cząstek w proszkach zmikronizowanych.

Cząstki w proszkach, zawiesinach, czy nawet krople w emulsjach nie są jednakowego rozmiaru. Można tę wielkość charakteryzować wartością średnią (zazwyczaj mediana), ale należy zawsze uwzględniać również zakres wielkości (rozrzut, odchylenie standardowe, indeks polidyspersyjności). Dystrybucję wielkości cząstek przedstawia się jako procentową frakcję cząstek o rozmiarze w danym zakresie (ryc. 1.9). Liczbowo przedstawia się rozkład wielkości cząstek, podając medianę średnicy (ang. diameter) cząstek (d0,5) oraz rozmiary, których nie przekracza na przykład 10% cząstek (d0,1) i 90% wszystkich cząstek (d0,9). Wielkości te odnoszą się do rozmiarów cząstek sferycznych, tzn. że dla cząstki nieregularnej jest to wielkość średnicy kuli, której objętość jest taka sama (równoważna) jak objętość cząstki.

Rycina 1.9. Przykładowy rozkład wielkości cząstek substancji zmikronizowanej zaprezentowany dwoma sposobami: a – zawartość procentowa poszczególnych frakcji cząstek; b – zawartość procentowa cząstek poniżej danej wielkości. Wyznaczone parametry: (d0,1) = 1,58 µm, (d0,5) = 3,09 µm, (d0,9) = 6,94 µm.

1.4.1. Przesiewanie przez sita

Przesiewanie jest jedną z najstarszych metod klasyfikacji proszków i granulatów w zależności od rozkładu wielkości cząstek. Polega na rozdziale rozdrobnionej substancji na frakcje za pomocą zestawu sit (ryc. 1.10). Metoda opisana jest w FP XI (2.9.38). Postępowanie to pozwala określić w przybliżeniu wielkości cząstek i ustalić, jaki jest udział procentowy poszczególnych frakcji. Zestaw do analizy sitowej skłaCda się z kilku sit, które, złączone razem, tworzą szczelną kolumnę zamkniętą u dołu odbieralnikiem, a od góry pokrywą.

Wielkość oczek w siatce poszczególnych sit zmniejsza się stopniowo od sita górnego do sita dolnego. Przykładowe wymiary oczek sit podano w tabeli 1.1 (str. 4). Najmniejsze otwory w sitach to 20–45 µm. W praktyce do analizy sitowej rzadko stosuje się sita o oczkach mniejszych niż 90 µm. Sita do badań wykonane są ze stali nierdzewnej, ewentualnie z mosiądzu lub innego niereaktywnego materiału. Do kalibracji sit można użyć wzorcowych szklanych kulek.

Rycina 1.10. Zestaw sit do analizy sitowej: a – schemat; b – widok ogólny przesiewacza wibracyjnego (prod. Retsch). Sita o większych oczkach znajdują się na górze.

Zaleca się, aby przed analizą proszek wysuszyć do stałej masy. Zwykle używa się do analizy próbki o masie 25–100 g (przy analizie na sitach o średnicy 20 cm). Przesiewanie proszku przez sita z użyciem wytrząsarki mechanicznej powinno odbywać się co najmniej przez dwa cykle po 5 minut. Po rozmontowaniu zestawu waży się sita z proszkiem. Powtarzać należy cykle do czasu, gdy masa proszku na żadnym z sit nie zmienia się o więcej niż 5%. Zatrzymane na poszczególnych sitach frakcje waży się i określa w procentach ich udział w składzie analizowanej próbki (ryc. 1.11).

Metoda ta ma ograniczoną dokładność, ponieważ w każdej frakcji znajdują się fragmenty większe i mniejsze niż wielkość oczek danego sita. Analiza sitowa nie pozwala również określić wymiaru cząstek o wielkości poniżej 90 µm. W przypadku cząstek mniejszych ich mała masa nie jest wystarczająca do pokonania sił powierzchniowych spójności i przylegania, które sprawiają, że cząstki przylegają do siebie nawzajem oraz do sita. W konsekwencji zostają zatrzymane na sicie cząstki, które ze względu na rozmiar powinny przez nie przejść. Dla takich materiałów można wspomóc proces przesiewania, stosując strumień powierza lub fale dźwiękowe (sonikacja).

Rycina 1.11. Przykładowy wynik analizy sitowej karbamazepiny (frakcje na sitach nr 500, 355, 250, 150, 106) i w odbieralniku.

Sita technologiczne. Sita mają w farmacji nie tylko znaczenie analityczne, ale również technologiczne. Służą do odsiewania cząstek zbyt dużych lub zbyt małych – w procesie otrzymywania proszków jako postaci leku lub jako półproduktu (przed granulacją, tabletkowaniem lub sporządzaniem zawiesin, maści, czopków itp.). W przeciwieństwie do sit analitycznych, sita technologiczne mogą mieć otwory okrągłe, niekoniecznie kwadratowe. Materiał siatki sita musi być odporny na korozję i nie może wchodzić w reakcję z przesiewaną substancją. Obecnie siatki sit dla przemysłu farmaceutycznego wykonuje się z okrągłego drutu ze stali nierdzewnej.

W celu uzyskania odpowiedniego jednolitego rozdrobnienia należy użyć zazwyczaj sit o dwóch wymiarach oczek. Drugie sito, o mniejszych oczkach siatki, służy do odsiewania materiału zbyt sproszkowanego (patrz tab. 1.1, str. 4). Podczas przesiewania rozdrobnionego materiału przechodzić mogą również fragmenty większe od wymiaru oczek danego sita. Zdarza się to wtedy, gdy cząstki proszku mają kształt podłużny (igiełki, płytki). Dokładne rozdzielenie byłoby możliwe tylko wtedy, kiedy cząstki rozdrobnionej substancji miałyby kształt kulisty.

Przesiewania niewielkich ilości rozdrobnionego materiału dokonuje się, stosując ręczne wstrząsanie sita. Przy przesiewaniu większych ilości wykorzystuje się wstrząsarki mechaniczne, np. wibracyjne. Wielu problemów związanych z aglomeracją proszku lub jego przyleganiem do sita można uniknąć, uprzednio susząc przesiewany materiał. Przesiewanie substancji silnie działających lub drażniących musi odbywać się w szczelnie zamkniętej przestrzeni.

1.4.2. Pomiar pod mikroskopem

Metodą mikroskopową mierzy się wielkość cząstek stałych w zawiesinach płynnych, a także w maściach lub czopkach. Wykonując pomiar proszków, na szkiełku podstawowym należy umieścić kroplę zawiesiny badanej substancji w cieczy, w której ta substancja jest nierozpuszczalna. Do pomiaru należy stosować mikroskop zaopatrzony w mikrometr lub mikroskop projekcyjny i przy odpowiednim powiększeniu (zazwyczaj 400 razy) zmierzyć długość wszystkich cząstek w pięciu dowolnie wybranych polach, nie mniej niż 300 cząstek łącznie.

Mikroskopia jest bardzo dobrą techniką, gdyż pozwala bezpośrednio obserwować badane cząstki – ocenia się ich kształt i stopień agregacji. Można również ocenić, czy cząstki są krystaliczne. W tym celu zawiesza się proszek w oleju mineralnym i obserwuje przy użyciu mikroskopu polaryzacyjnego. Cząstki krystaliczne wykazują dwójłomność (interferencja barw) i zdolność do wygaszania światła w określonych pozycjach stolika mikroskopu w czasie jego przemieszczania.

Dla cząstek okrągłych wielkość jest określana za pomocą średnicy. Dla cząstek nieregularnych dostępne są różne definicje wielkości cząstek. Kilka powszechnie stasowanych sposobów pomiaru wielkości cząstek przedstawiono na rycinie 1.12.

Metoda mikroskopowa jest pracochłonna, jeżeli nie korzysta się z programów komputerowych analizujących obraz mikroskopowy. W przypadku zastosowania wspomaganej komputerowo analizy obrazu można szybko dokonać pomiaru rozmiarów cząstek. Obecnie dostępne są mikroskopy z zaawansowaną analizą obrazu, umożliwiające ocenę morfologii cząstek (tomografia mikroskopowa). Analiza polega na rejestracji obrazów pojedynczych cząstek (bez względu na wielkość). Przykładowy wynik takiej analizy przedstawiono na rycinie 1.13. Przystawki pozwalają napylić proszek na płytki bez konieczności zawieszenia w cieczy. Jednocześnie program komputerowy oblicza współczynnik kolistości cząstek, a także wydłużenia i wypukłości (dla cząstek sferycznych współczynniki wynoszą 1,0 i są tym mniejsze, im bardziej kształt cząstki odbiega od sferycznego).

Rycina 1.12. Powszechnie stosowane miary wielkości cząstki dla obrazu dwuwymiarowego (według FP XI: 2.9.37.-1).

Rycina 1.13. Wielkość i kształt cząstek karbamazepiny – metoda mikroskopowa z analizą morfometryczną obrazu (Morphologi G3, prod. Malvern).

1.4.3. Licznik przepływowy (metoda z elektrodetekcją)

W metodzie z elektrodetekcją wykorzystuje się licznik Coultera, który rejestruje zmiany napięcia elektrycznego (impuls napięciowy) wywołane przejściem cząstek ciała stałego przez otwór kapilarny. Analizie poddaje się zawiesinę badanego proszku w elektrolicie, w którym się on nie rozpuszcza. W elektrolicie umieszczone są dwie elektrody, z których jedna znajduje się w szklanej rurze mającej w dolnej części skalibrowany otwór (ryc. 1.14). Przepływ określonej objętości zawiesiny przez ten otwór wywołany jest za pomocą pompy próżniowej. Cząstki ciała stałego, przechodząc przez otwór, zmniejszają przepływ elektrolitu, co powoduje zmiany napięcia elektrycznego na elektrodach. Wywołane w ten sposób impulsy elektryczne proporcjonalne są do objętości cząstek.

Rycina 1.14. Schemat licznika Coultera.

1.4.4. Dyfrakcja laserowa i spektroskopia korelacji fotonowej

Dyfrakcja laserowa i spektroskopia korelacji fotonowej są to najnowocześniejsze techniki pomiaru wielkości cząstek.

Dyfraktometr laserowy (ang. laser diffractometer – LD). W technice tej wykorzystuje się zjawisko rozpraszania (dyfrakcji) światła. Analiza wielkości cząstek metodą dyfrakcji światła laserowego jest opisana w farmakopei (FP XI: 2.9.31). W tej metodzie użyte jest światło laserowe ze względu na bardzo dużą spójność wiązki. Jeżeli cząstka nieprzezroczysta znajdzie się na drodze promieni świetlnych, to ulegają one rozproszeniu w różnych kierunkach. Kąt rozproszenia zależy od wielkości cząstki (im mniejsze cząstki, tym większy kąt). Rozproszone światło pada, poprzez soczewkę, na fotodiody detektora – w różnej odległości od punktu, gdzie pada promień nierozproszony i z różną intensywnością (ryc. 1.15). Dzięki soczewce światło rozproszone pod jednakowym kątem, niezależnie od tego, na której z cząstek zostało rozproszone, pada na fotodiody położone w tej samej odległości od centrum.

Ponieważ promień laserowy napotyka na swej drodze wiele cząstek o różnych rozmiarach, sygnały pochodzące z diody są bardzo złożone i muszą być poddane skomplikowanej analizie matematycznej za pomocą programu komputerowego. Wynik ostateczny obrazuje rozkład wielkości cząstek – udział procentowy cząstek zawierających się w poszczególnych przedziałach wielkości (patrz ryc. 1.9). Dla niesferycznych cząstek otrzymuje się rozkład wielkości równoważnych im kulek, ponieważ model optyczny, na którym opiera się metoda, zakłada ich sferyczność.

Za pomocą tej techniki możliwy jest pomiar cząstek w zakresie od 0,05 µm do 2000 µm. Metoda wykorzystywana jest do pomiaru wielkości cząstek w zawiesinach i emulsjach, a dzięki odpowiednim przystawkom aparaty mogą również służyć do pomiaru cząstek w stanie suchym, m.in. w aerozolach.

Metoda PCS (ang. photon correlation spectroscopy – spektroskopia korelacji fotonowej). Metoda ta opiera się na zjawisku ruchu cząstek (ruchy Browna) i wykorzystywana jest w niej zależność szybkości tych ruchów od wielkości cząstek. Śledzić można ruchy cieplne cząstek poprzez zmiany w rozpraszaniu światła, co pozwala określić wielkość cząstek. Metoda wykorzystuje dynamikę rozpraszania światła.

Rycina 1.15. Zasada działania urządzenia do badania wielkości cząstek metodą dyfrakcji światła laserowego.

1.5. Badanie powierzchni właściwej i porowatości ciał stałych

Jak już wcześniej podano (patrz str. 4), wiele cech fizycznych proszków determinowanych jest ich właściwościami powierzchniowymi, w tym wielkością powierzchni. Jeżeli cząstki proszku są porowate, powierzchnia rośnie wielokrotnie. Farmakopea opisuje sposób analizy powierzchni właściwej proszków (FP XI: 2.9.26) oraz ich porowatości (FP XI: 2.9.32).

Powierzchnia właściwa proszku oznaczana jest przez fizyczną adsorpcję gazu, np. azotu lub kryptonu. Badanie prowadzi się w temperaturze ciekłego azotu. Mierzy się (np. wolumetrycznie) ilość zaadsorbowanego gazu w warstwie monomolekularnej na próbce proszku o masie tak dobranej, aby jej powierzchnia właściwa wynosiła co najmniej 0,5–1 m².

Cząstki proszku (również ciała stałe w postaci wyprasek, ekstrudatów, granulatów itp.) mogą mieć pory typu otworów, kanałów, jam, szczelin. Oprócz porów otwartych mogą być również obecne pory zamknięte (nie mogą do nich docierać ciecze). Analiza porowatości obejmuje badanie wielkości porów otwartych. Farmakopealna metoda opiera się na pomiarze objętości rtęci ulegającej intruzji do porów ciała stałego jako funkcji zastosowanego ciśnienia (metoda porozymetrii rtęciowej). Ciśnienie, jakie należy zastosować, jest odwrotnie proporcjonalne do wewnętrznej średnicy porów. Odczyty wieloetapowego pomiaru można przetworzyć na średnice porów i przedstawić rozkład ich wielkości (podobnie jak rozkład wielkości cząstek podany na ryc. 1.9). Przestrzenie między cząstkami proszku są traktowane w obliczeniach również jako pory.

Małgorzata Sznitowska

ROZDZIAŁ 2

Sączenie

2.1. Wprowadzenie

Sączeniem lub filtracją nazywany jest proces oddzielania ciała stałego od cieczy za pomocą porowatej przegrody przepuszczalnej dla cieczy, a nieprzepuszczalnej dla zawieszonych w niej cząstek ciała stałego.

Filtracja polega na oddzielaniu ciał stałych od cieczy i operacja ta zachodzi w technologii farmaceutycznej wtedy, gdy należy:

■ oczyścić roztwór od zanieczyszczeń tzw. mechanicznych (nierozpuszczalnych), dostających się przypadkowo do roztworu w czasie jego przygotowywania lub pochodzących z użytych substancji,

■ oddzielić osad zawierający np. substancję leczniczą od roztworu, w którym został wytrącony,

■ oddzielić roztwór od nierozpuszczonych w nim substancji, np. otrzymując roztwory nasycone,

■ oddzielić uzyskany ekstrakt od ekstrahowanego materiału, np. nalewkę od wytrawianego surowca roślinnego.

Za szczególny przypadek oddzielania ciał stałych od cieczy należy uznać usuwanie zanieczyszczeń mikrobiologicznych, czyli wyjaławianie roztworów metodą sączenia. Stosowane w tym przypadku techniki zostały omówione w rozdziale 7 poświęconym wyjaławianiu.

Sączenie to najpowszechniejszy sposób oddzielania ciała stałego od cieczy. Duży wpływ na szybkość sączenia mają: średnica porów i wielkość powierzchni przegrody sączącej, liczba i wielkość oddzielanych cząstek oraz lepkość cieczy.

Poza tym można, w zależności od sytuacji, wykorzystać inne metody: klarowanie, dekantowanie, wirowanie i wyciskanie. Wybór odpowiedniej metody zależy od właściwości chemicznych i fizycznych zawiesiny poddanej rozdziałowi oraz od celu stosowania tej operacji.

Klarowanie. Oddzielanie ciała stałego od cieczy metodą sączenia lub cedzenia nie zawsze pozwala uzyskać klarowny przesącz. W takich przypadkach sączenie poprzedzone jest zabiegiem klarowania, który najczęściej polega na wytrząsaniu mętnej cieczy z niewielkim dodatkiem odpowiedniego adsorbentu (np. talk, węgiel aktywowany, ziemia okrzemkowa, kaolin, bentonit itp.). Najmniejsze cząstki pierwotnej zawiesiny ulegają adsorpcji na dodanej substancji i w rezultacie zawiesina zawiera cząstki o wymiarach bardziej optymalnych dla procesu sączenia. Klarowanie niektórych cieczy można również osiągnąć, odstawiając je na jakiś czas, aby cząstki uległy sedymentacji. Proces ten można przyspieszyć dzięki wirowaniu.

Dekantacja. Oddzielanie ciała stałego od cieczy metodą dekantacji polega na pozostawieniu cieczy na czas, kiedy cząstki zawiesiny ulegną sedymentacji, po czym zlewa się klarowną ciecz znad osadu powstałego na dnie naczynia. Dekantację stosuje się często jako czynność poprzedzającą sączenie – takie połączenie obu metod pozwala znacznie skrócić czas sączenia.

2.2. Sposoby sączenia

Gdy podczas sączenia przepływ cieczy przez porowatą przegrodę następuje w warunkach normalnego ciśnienia atmosferycznego, pod wpływem siły ciężkości, mówi się o sączeniu grawitacyjnym. Szybkość sączenia można znacznie przyspieszyć, korzystając z podciśnienia wytworzonego pod przegrodą sączącą – jest to sączenie próżniowe. Do wytwarzania próżni służą w warunkach laboratoryjnych pompki wodne (ryc. 2.1) lub pompy membranowe. Stosowane podciśnienie wynosi 500–600 mm Hg. Można też wytworzyć nadciśnienie ponad przegrodą sączącą (zwykle 2–5 bar) – jest to sączenie ciśnieniowe. Na rycinie 2.2 przedstawiono typowe zestawy do sączenia pod próżnią i pod ciśnieniem.

W warunkach przemysłowych przepływ płynu przez filtr jest zwykle wymuszany działaniem sprężonego gazu (powietrze, azot – jałowe, jeżeli sączenie ma na celu wyjaławianie) na powierzchnię płynu znajdującego się w zbiorniku ciśnieniowym. Sączenie pod zmniejszonym ciśnieniem stwarza więcej problemów niż sączenie ciśnieniowe. Parametry przepływu zmieniają się korzystnie, jeżeli stosowana jest filtracja wstępna przez membrany zawierające pory większe niż w filtrze końcowym.

Jako sączki stosuje się porowate przegrody o różnej wielkości porów, wykonane z różnych materiałów. Materiały te powinny charakteryzować się odpornością chemiczną wobec składników sączonego płynu, dostateczną wytrzymałością mechaniczną oraz odpornością cieplną w temperaturze sączenia. Materiał przegrody sączącej nie powinien ponadto zanieczyszczać rozdzielanych frakcji ani adsorbować rozpuszczonych substancji.

W zależności od struktury sączka wyróżnia się dwa mechanizmy rozdziału cząstek ciała stałego od cieczy (ryc. 2.3). Pierwszy z nich, oparty na mechanicznym odsiewaniu, określany jest jako sączenie powierzchniowe. Stosowana przegroda sącząca stanowi sito zatrzymujące na swej powierzchni cząstki ciała stałego, których średnica jest większa od wielkości porów sączka. Drugi mechanizm to sączenie głębinowe. Silnie rozwinięta powierzchnia porowatej przegrody sączącej przyczynia się do zatrzymywania cząstek ciała stałego o rozmiarach nawet mniejszych niż wielkość porów sączka. Cząstki takie są zatrzymywane w licznych, krętych, nieregularnych kanalikach przegrody sączącej. Nie bez znaczenia jest też zjawisko adsorpcji najmniejszych cząstek na porowatym materiale powierzchni kanalików. Trzeba zaznaczyć, że zbyt duże nagromadzenie we wnętrzu przegrody cząstek ciała stałego może spowodować całkowite zahamowanie przepływu.

Rycina 2.1. Pompka wodna.

Rycina 2.2. Zestawy do sączenia: a – pod zmniejszonym ciśnieniem; b – pod zwiększonym ciśnieniem.

Rycina 2.3. Oddzielanie ciał stałych od cieczy z zastosowaniem filtra powierzchniowego (a) i filtra głębinowego (b).

Z praktycznego punktu widzenia dużym problemem jest zbyt wolne sączenie. Szybkość sączenia (V/t) zależy od właściwości sączka oraz sączonego materiału i może zmieniać się (spowalniać) w czasie. Szybkość sączenia wyraża równanie Darcy’ego:

gdzie:

V – objętość przesączonego płynu w czasie t,

K – stała charakteryzująca przepuszczalność sączka (tym większa, im większe są pory sączka, ale zmniejsza się w przypadku blokowania porów, np. przez osad),

A – powierzchnia filtracji (powierzchnia sączka),

ΔP – różnica ciśnień po obu stronach sączka (zwiększa się przy zastosowaniu ciśnienia lub próżni),

η – lepkość sączonego płynu,

L – grubość sączka (zwiększa się, gdy gromadzi się na nim osad).

Z równania wynika, że podstawową metodą zwiększenia szybkości sączenia danego płynu przez sączek o określonej wielkości porów jest zwiększenie powierzchni sączka. Aby zmniejszyć wpływ lepkości sączonego płynu, można sączyć w podwyższonej temperaturze.

Jeżeli do sączenia używa się przegród sączących o luźnej strukturze, takich jak wata lub tkanina, to proces ten określa się tradycyjnie jako cedzenie. Cedzi się najczęściej ciecze o dużej lepkości, kiedy sączenie przez inne przegrody jest zbyt długotrwałe lub nawet niemożliwe, a także zawiesiny, w których cząstki oddzielanego ciała stałego są dużych rozmiarów i zatrzymują się na tego rodzaju przegrodach. Z kolei oddzielanie od roztworu makrocząsteczek (pirogeny, peptydy, białka) lub cząstek tak małych, jak wirusy lub micele nazywa się mikrofiltracją lub ultrafiltracją. W tym celu stosowane są membrany sączące o wielkości porów 5–100 nm, chociaż wielkość porów jest raczej charakteryzowana masą cząsteczkową zatrzymywanych związków (tzw. molekularna granica rozdzielania [MW cut-off] może wynosić np. 100 000 Da). Ultrafiltracja wspomagana jest często wirowaniem w ultrawirówkach (ultrafiltracja z ultrawirowaniem). Można na przykład oddzielać frakcje micelarno-liposomalne emulsji, umieszczając emulsje lub odwirowaną fazę wodną emulsji na sączku ultrafiltracyjnym, który stanowi wkładkę do probówki wirówkowej.

Metody nanofiltracji, dializy (w tym dializy klinicznej) lub odwróconej osmozy wymagają zastosowania membran określanych jako selektywnie przepuszczalne lub półprzepuszczalne, umożliwiających oddzielanie od czystego rozpuszczalnika nawet rozpuszczonych związków drobnocząsteczkowych. Ma to miejsce w procesie oczyszczania wody metodą odwróconej osmozy (patrz str. 100). Takie membrany nie są jednak typowymi membranami filtracyjnymi.

2.3. Filtry membranowe

Ten rodzaj warstwy sączącej jest obecnie najszerzej wykorzystywany w preparatyce farmaceutycznej. Sączki takie to błony o grubości od 50 do 200 µm wykonane z polimeru. Polimery stosowane jako materiały sączków membranowych to przede wszystkim:

■ azotan celulozy, mieszane estry celulozy (octan celulozy i azotan celulozy), regenerowana celuloza,

■ politetrafluoroetylen (PTFE, Teflon – hydrofilowy i hydrofobowy),

■ poliwęglany,

■ polietylen, polipropylen,

■ nylon (poliamid),

■ polieterosulfon (PES),

■ polidifluorek winylidenu (PVDF).

Membrany takie otrzymuje się poprzez odparowywanie rozpuszczalnika z roztworu polimeru wylanego na gładkie powierzchnie w cienkich warstwach, często wykorzystując zjawisko inwersji faz. Możliwe jest również prasowanie sproszkowanych polimerów lub ich stapianie. W rezultacie otrzymuje się sztywną gąbczastą strukturę, co uwidocznia obraz z mikroskopu elektronowego (ryc. 2.4). Jeżeli membrana nie jest odpowiednio wytrzymała mechanicznie, producenci stosują wzmocnienie dodatkową membraną z włókna szklanego. Zatrzymywanie cząstek stałych odbywa się na zasadzie odsiewania; jest to więc sączek typu powierzchniowego. Specjalną odmianę sączków membranowych stanowią błony, które swą porowatość zawdzięczają działaniu na nieporowatą folię (np. z poliwęglanu) strumieni neutronów. W ten sposób otrzymywane są pory w kształcie okrągłych otworów. Takie membrany (ang. nulceopore filters) stosowane są m.in. w przypadku ekstruzji liposomów.

Rycina 2.4. Obraz z mikroskopu elektronowego powierzchni filtra membranowego.

Wielkości porów sączków membranowych mogą być różne – od 10 nm do 10 µm, a do celów ultrafiltracji stosuje się sączki o średnicy porów jeszcze mniejszej. Wielkość porów jest ściśle zdefiniowana i decyduje o zastosowaniu sączka, co obrazuje tabela 2.1. Porowatość sączka określa się jako procent objętości, jaką zajmują pory. Wynosi ona najczęściej około 80%. Wartość ta decyduje o tym, że sączenie przez filtry membranowe jest szybsze niż na przykład przez sączki ze szkła spiekanego o tej samej średnicy porów.

Tabela 2.1. Zastosowanie sączków o różnych średnicach porów

Średnica porów

Zastosowanie

0,2 lub 0,22 µm

sączenie wyjaławiające – usuwanie mikroorganizmów z roztworu

0,45 µm

badanie jałowości

usuwanie zanieczyszczeń nierozpuszczalnych (mechanicznych), gdy wymagana jest duża czystość roztworu i badanie roztworów pozajelitowych na zawartość tych zanieczyszczeń

0,8 µm

usuwanie zanieczyszczeń nierozpuszczalnych

1,2–5 µm

usuwanie zanieczyszczeń nierozpuszczalnych lub wstępna filtracja

Aby zwiększyć szybkość sączenia stosuje się sączenie wstępne przez sączki o większych rozmiarach porów albo łączy się, jedną za drugą, membrany o coraz mniejszej wielkości porów (patrz ryc. 2.9).

Sączki membranowe nie zawierają włókienek lub cząstek, które mogłyby być uwolnione w czasie filtracji. Zaletą ich jest, że nie adsorbują składników sączonego roztworu lub adsorbują je w bardzo małym stopniu. Dobór membrany zależy nie tylko od wielkości porów, lecz także od składu sączonego roztworu. Membrany z octanu celulozy, azotanu celulozy (lub ich mieszanin), nylonu i regenerowanej celulozy są sączkami typu hydrofilowego. Natomiast filtry z politetrafluoroetylenu (PTFE, Teflon), difluorku poliwinylidenu lub polipropylenu mają właściwości hydrofobowe i, w przeciwieństwie do sączków hydrofilowych, są odporne na kwasy organiczne, estry oraz ketony (aceton). Najczęściej w praktyce farmaceutycznej używa się sączków z octanu lub azotanu celulozy (występują również jako mieszane estry celulozy). W tabeli 2.2 podano charakterystykę filtrów uwzględniającą ich odporność na rozpuszczalniki. Należy jednak zawsze pamiętać, że trzeba również uwzględnić dodatkowo odporność materiału oprawki filtra.

Najczęściej sączki mają kształt krążków o różnej średnicy – od 13 do 293 mm (najpowszechniej używa się sączków o średnicy 25 mm i 47 mm). Sączki membranowe wymagają odpowiednich oprawek, w których muszą być umieszczone podczas sączenia. Oprawki mają różne kształty i wielkości, w zależności od wielkości sączka i metody sączenia (ryc. 2.5 i 2.6). Mogą być wykonane ze szkła, PTFE, polipropylenu, poliwęglanu, stali nierdzewnej. Ich dobór powinien również uwzględniać zgodność chemiczną z sączonym płynem. Membrany mogą być też produkowane łącznie z oprawkami. W takiej postaci dostępne są w handlu popularne jednorazowe filtry strzykawkowe.

Tabela 2.2. Zgodność materiału sączków membranowych z wybranymi rozpuszczalnikami i roztworami wodnymi (według MerckMillipore)

MCE

PES

NYL

PC

PTFE

PVDF

Alkohol benzylowy

–

++

++

Kwas borowy – roztwór

+

+

++

+

+

Fenol – roztwór

–

–

–

+

++

Olej silikonowy

++

++

++

+

++

Chlorek sodu – roztwór

++

++

++

++

++

Laurylosiarczan sodu – roztwór

++

Wodorotlenek sodu – roztwór 3 mol/l

–

++

++

–

++

++

Izopropanol

–

+

++

++

++

Kwas mlekowy – roztwór 50%

++

+

Etanol

–

+

++

++

++

Glicerol

++

+

++

++

++

++

Kwas solny – roztwór 1 mol/l

+

+

+

++

++

++

Nadtlenek wodoru – roztwór 3%

–

++

++

++

++

MCE – mieszane estry celulozy; PES – polieterosulfon; NYL – nylon (poliamid); PC – poliwęglan; PTFE – politetrafluoroetylen; PVDF – fluorek poliwinylidenu.
++ zgodne; + raczej zgodne; – niezgodne.

Rycina 2.5. Filtry strzykawkowe: a – strzykawka z filtrem; b – oprawka filtra strzykawkowego wielorazowego użytku.

Rycina 2.6. Oprawki filtrów membranowych stosowanych do sączenia większych ilości roztworów: a – pod zmniejszonym ciśnieniem; b – pod zwiększonym ciśnieniem.

Sączenie z użyciem strzykawki jest powszechnie stosowaną metodą przy małych ilościach płynu (do 100 ml), zwłaszcza do sączenia i jednocześnie wyjaławiania kropli ocznych. Sączenie z użyciem strzykawki można usprawnić, stosując specjalny trójdrożny zawór zamontowany między filtrem i strzykawką, który umożliwia pobieranie płynu sączonego bez konieczności wielokrotnego napełniania strzykawki (ryc. 2.7).

Rycina 2.7. Sączenie za pomocą filtra strzykawkowego z użyciem zaworu umożliwiającego wielokrotne napełnianie strzykawki sączonym roztworem.

Chociaż filtry membranowe są ogólnie filtrami jednorazowymi, to w przemyśle używane są w postaci kapsuł z wkładami, które mogą być używane wielokrotnie (tzw. filtry świecowe). Membrany są pofałdowane (plisowane) i umieszczone w cylindrycznych oprawkach (ryc. 2.8). Dzięki pofałdowaniu uzyskuje się dużą powierzchnię sączącą. W kapsule może być umieszczona seria filtrów o różnej wielkości porów, co zapobiega szybkiemu blokowaniu porów i zapewnia dłuższy czas używania. Płyn jest sączony przez membrany o coraz mniejszej wielkości porów (od zewnątrz do środka). Wkłady umieszczane są w oprawkach ze stali nierdzewnej lub z polipropylenu, lub innego tworzywa. Po użyciu filtry są płukane i jeżeli nie stwierdzi się zmiany wydajności sączenia, mogą być sterylizowane i ponownie użyte.

Rycina 2.8. Pofałdowany filtr membranowy w postaci kapsuły umieszczanej w oprawce stalowej (a) oraz schemat sączenia przez serię filtrów (b).

Farmakopea proponuje ocenę zanieczyszczeń mechanicznych w płynach pozajelitowych metodą sączenia przez sączki membranowe, a następnie liczenia pod mikroskopem liczby cząstek zatrzymanych na sączku (patrz str. 713). Do tego celu należy użyć sączków membranowych koloru czarnego, z kratką lub bez, o deklarowanej średnicy porów 1,0 µm lub mniejszej.

Parametrami, które należy uwzględniać, dokonując w warunkach przemysłowych wyboru przegrody filtracyjnej, są:

■ wymagana i maksymalna szybkość przepływu,

■ wymagany i akceptowalny maksymalny spadek ciśnienia,

■ wymagana „żywotność” (czas użytkowania),

■ przewidywana całkowita ilość filtrowanego płynu,

■ dostępny sposób wyjaławiania zestawu filtrującego (np. autoklaw lub „w linii”),

■ właściwości wyjaławianego płynu (np. rodzaj rozpuszczalnika, stężenie, lepkość, pH, temperatura),

■ konfiguracja filtra (np. obudowa z wymiennym wkładem lub pojedyncza membrana).

Badanie zgodności powinno wykazać, że dany filtr nie wprowadza do płynu obcych składników (badanie wizualne, mikroskopowe, chemiczne).

2.3.1. Wyjaławianie filtrów membranowych i kontrola integralności

Jednym z podstawowych zastosowań sączków membranowych jest sączenie wyjaławiające oraz badanie czystości mikrobiologicznej. W tym celu należy użyć filtra wyjałowionego. Producenci oferują już wyjałowione filtry wmontowane w oprawki. Są one wyjałowione tlenkiem etylenu lub radiacyjnie. Jeżeli filtr zamontowany jest w linii produkcyjnej, wyjaławia się go nasyconą parą wodną (patrz str. 199). W warunkach aptecznych stosuje się sączki zakupywane jako jałowe lub wyjaławia się w autoklawie – łącznie z oprawką. Jeżeli zachodzi konieczność użycia większej liczby sączków niż posiadana liczba oprawek, można wyjałowić sączki oddzielnie, zanurzone w wodzie (aqua pro iniectione) i umieszcza się je w warunkach aseptycznych w wyjałowionej oprawce.

Szczególnie w przypadku membran wielokrotnie stosowanych oraz sączenia wyjaławiającego ważne jest stwierdzenie, czy membrana nie uległa uszkodzeniu. W tym celu przeprowadza się tzw. test pęcherzykowy lub test dyfuzyjny. Oba testy nie są destrukcyjne, co jest warunkiem użycia przetestowanego filtra w kolejnym procesie produkcyjnym. Badania integralności potwierdzają, że stosowany filtr jest odpowiedni, został właściwie zainstalowany i nie uległ uszkodzeniu podczas filtracji.

Test pęcherzykowy (ang. bubble point test) polega na pomiarze minimalnego ciśnienia, przy którym powietrze wypycha z porów sączka wodę. Ciśnienie to jest odwrotnie proporcjonalne do średnicy porów sączka i na jego podstawie można obliczyć średnicę porów. Jeden ze sposobów wykonania testu polega na tym, że na sączku pozostawia się warstwę wody, a w kierunku odwrotnym do kierunku sączenia wprowadza się powietrze pod stopniowo zwiększającym się ciśnieniem (ryc. 2.9). Należy określić ciśnienie, przy którym w warstwie wody pojawiać się zaczyna równomierny strumień pęcherzyków powietrza. Producenci sączków przemysłowych podają wymaganą dla określonego sączka wartość tego ciśnienia. Jeżeli wyznaczone ciśnienie jest mniejsze niż ciśnienie wymagane, oznacza to, że sączek jest uszkodzony.

Rycina 2.9. Ocena wielkości porów sączka: a – sposób wykonania testu pęcherzykowego; b – zależność ciśnienia od szybkości przepływu powietrza przez sączki o różnej wielkości porów.

Ponieważ cząsteczki gazu dyfundują przez wypełnione wodą pory sączka również przy ciśnieniach poniżej punktu „pęcherzykowego”, możliwy jest pomiar dyfuzji gazu przy ciśnieniu mniejszym niż w tym punkcie. Stanowi to podstawę do wyznaczenia integralności filtra w teście dyfuzyjnym. Przy stałej różnicy ciśnienia szybkość dyfuzji jest wprost proporcjonalna do wielkości porów i odwrotnie proporcjonalna do grubości membrany. Do badania integralności filtrów hydrofobowych stosuje się pomiar wnikania, czyli intruzji wody, w pory membrany pod wpływem zastosowanego ciśnienia gazu (ang. water intrusion test). W urządzeniu do badania integralności opartym na teście dyfuzyjnym eliminuje się całkowicie możliwość wpływu operatora na wynik testu i spełnione zostają wszystkie wymogi stawiane stosowanym w farmacji urządzeniom zautomatyzowanym.

2.4. Inne przegrody sączące

2.4.1. Sączki ze szkła spiekanego

Sączki ze szkła spiekanego są to dyski szklane zazwyczaj trwale umieszczone w lejkach szklanych lub tyglach. Na rycinie 2.10 przedstawiono różne kształty sączków szklanych. Warstwę sączącą otrzymuje się ze sproszkowanego szkła, formując z niego granulki o jednolitych rozmiarach i następnie stapiając (stąd nazwa „sączki ze szkła spiekanego”). O średnicy porów decyduje wielkość użytych ziaren szklanych. Firmą, która jako pierwsza rozpoczęła produkcję sączków szklanych, była firma Schott & Gen., Jena (Niemcy). Stąd też wzięło się popularne określenie sączków ze szkła spiekanego jako sączków Schotta. Mogą być jednak one innej produkcji i nazwa ta nie jest wtedy poprawna. Wielkość porów w sączkach Schotta wynosi od 1 µm do nawet 200 µm i są one odpowiednio numerowane. Sączki G5 są sączkami wyjaławiającymi (wielkość porów poniżej 2 µm).

Sączki szklane są stosowane w technologii farmaceutycznej wtedy, kiedy zastosowanie sączków membranowych nie jest możliwe. Dotyczy to przede wszystkim cieczy, które są reaktywne. Sączki szklane są odporne na kwasy i rozpuszczalniki organiczne, chociaż mniej odporne na alkalia. Należy zwrócić uwagę, że istnieją filtry szklane bez lepiszcza i z lepiszczem. Te drugie mogą wykazywać większą reaktywność. Sączki ze szkła spiekanego charakteryzują się małą zdolnością adsorpcyjną i nadają się do sączenia zarówno metodą próżniową, jak i ciśnieniową. Można je wyjaławiać suchym gorącym powietrzem (w sterylizatorze powietrznym) albo parą wodną pod ciśnieniem (w autoklawie).

Rycina 2.10. Różne kształty sączków ze szkła spiekanego.

W przypadku wyjaławiania suchym gorącym powietrzem sączek powinien być wysuszony. Umieszcza się go w sterylizatorze i stopniowo zwiększa temperaturę; również chłodzenie, po wyjałowieniu, powinno być stopniowe. Takie postępowanie chroni sączek przed pęknięciem. Temperatura wyjaławiania nie powinna przekraczać 200°C. Wyjaławianie parą wodną pod ciśnieniem prowadzi się w temperaturze 121°C przez 20 minut, a sączek zapakowany jest w folii przepuszczającej parę wodną lub w puszce sterylizacyjnej.

Sączki szklane to sączki wielokrotnego użytku. W celu usunięcia gromadzących się zanieczyszczeń organicznych stosuje się ich przemywanie 30% roztworem nadtlenku wodoru (perhydrol) lub gorącym (temperatura 80°C) stężonym kwasem siarkowym z dodatkiem 0,1% azotanu potasu. Roztwory te wprowadza się do nóżki odwróconego sączka, tak że ich przepływ jest przeciwny do kierunku sączenia. Przepływ ten następuje dzięki siłom grawitacji – sączek pozostawia się na 24 godziny. Niezbędne jest potem bardzo dokładne płukanie.

2.4.2. Sączenie przez bibułę

W sytuacji dużej dostępności filtrów syntetycznych bibuła jako materiał sączący ma już małe znaczenie w technologii. Wykorzystywana jest do odsączania osadów, szczególnie w laboratoryjnych procesach chemicznych, gdy nie jest wymagane sączenie przez membrany o mniejszej wielkości porów i gdy zużycie membran polimerowych byłoby zbyt duże, a więc zbyt kosztowne. W technologii farmaceutycznej używa się sączków bibułowych praktycznie tylko w recepturze aptecznej – do sączenia roztworów wodnych i olejowych, syropów, stopionych podłoży maściowych.

Bibuła wykonana jest ze sprasowanych włókien celulozy. Struktura wewnętrzna sączka bibułowego nie jest tak jednolita, jak sączka membranowego, trudno też precyzyjnie określić wielkość porów – zwykle podaje się średnicę 20–60 µm. W zależności od czystości, wielkości porów i zastosowania wyróżnia się wiele gatunków bibuły, często o specjalnym przeznaczeniu. Nowoczesne filtry bibułowe nadają się nawet do retencji cząstek o wielkości 2,5 µm. Bibuła jest mało odporna na kwasy i na zasady. Bardziej odporna jest tzw. bibuła hartowana, poddana działaniu kwasu azotowego.

Bibuła do sączenia produkowana jest w postaci arkuszy lub gotowych sączków w kształcie krążków. Sączki umieszcza się na lejkach jako tzw. sączki karbowane, które przygotowuje się, fałdując (karbując) bibułę, co daje zwiększoną powierzchnię sączenia. Sączenie cieczy lepkich, np. stopionej wazeliny lub innych podłoży maściowych, odbywa się szybciej w podwyższonej temperaturze. W takich przypadkach lejek z sączkiem umieszcza się w specjalnym płaszczu grzejnym, np. miedzianym, wypełnionym wodą i podgrzewanym elektrycznie lub za pomocą palnika (ryc. 2.11). W przypadku sączenia próżniowego sączka nie fałduje się, lecz umieszcza się go na tzw. lejku Büchnera, szklanym lub porcelanowym. Należy używać bibuły dobrej jakości, tzn. takiej, która nie uwalniałaby do sączonego roztworu włókien celulozy i substancji chemicznych. W celu uniknięcia zanieczyszczenia przesączu włóknami celulozy sączek przed użyciem należy przemyć wodą. Przed sączeniem olejów i innych cieczy niepolarnych wskazane jest wysuszenie bibuły w suszarce.

Rycina 2.11. Laboratoryjny płaszcz grzejny do sączenia podłoży maściowych. Lejek szklany z sączkiem bibułowym umieszczony jest w metalowym płaszczu grzejnym, który wypełniony jest wodą i ogrzewany płomieniem palnika.

2.4.3. Cedzenie

Cedzenie odbywa się z użyciem materiałów włóknistych, w których przestrzenie dostępne dla płynu są duże i można w ten sposób oddzielić od cieczy jedynie większe cząstki ciała stałego (powyżej 100 µm). Jako przegrody cedzącej używa się sit, waty, gazy, tkaniny.

Sączenie (cedzenie) przez zwitek waty bawełnianej umieszczony na lejku pozwala usunąć z roztworu zanieczyszczenia widoczne gołym okiem. Ten rodzaj filtracji nadal zaleca się przy przygotowywaniu lepkich leków recepturowych. Watę można umieścić między warstwami gazy. W przypadkach gdy należy usunąć zanieczyszczenia z roztworów reaktywnych, np. z roztworów silnych kwasów, cedzenie wykonuje się przez watę szklaną.

Tkaniny bawełniane (np. gaza), lniane lub syntetyczne służą do cedzenia wtedy, gdy zachodzi konieczność oddzielania od cieczy dużych fragmentów ciała stałego lub gdy płyn filtrowany charakteryzuje się dużą lepkością. Tkaniny rozpięte na ramkach określa się jako cedzidła (dawna nazwa – kolatury) lub nucze.

Michał Ostrowski, Marcin Płaczek

ROZDZIAŁ 3

Suszenie

3.1. Proces suszenia

Jednym z podstawowych procesów jednostkowych w technologii postaci leku jest suszenie, które polega na usuwaniu lotnej cieczy z ciała stałego poprzez parowanie. Suszeniu podlegają materiały wyjściowe (substancje czynne i pomocnicze, przetwory i substancje roślinne), produkty pośrednie (np. proszki, granulaty) oraz postacie farmaceutyczne (np. kapsułki miękkie, lamelki). Proces suszenia ma na celu usunięcie pozostałości wody lub innych lotnych rozpuszczalników (np. etanol, aceton, izopropanol) pochodzących z prowadzonych operacji technologicznych. Rozpuszczalniki nielotne (np. glicerol) nie są usuwane w czasie suszenia.

Suszenie jest jednym z bardziej energochłonnych procesów technologii farmaceutycznej. Jego istotą jest zmiana stanu skupienia z ciekłego na gazowy (para). Suszenie może być prowadzone do momentu całkowitego usunięcia dostępnej w danych warunkach wilgoci lub osiągnięcia poziomu wilgotności wymaganego przez proces technologiczny. Temperatura suszenia jest niższa niż 100°C.

Suszenie jest powszechnie stosowanym procesem przede wszystkim z tego względu, że obecność wody w materiale niewysuszonym może wpływać niekorzystnie na jego trwałość, co spowodowane jest zjawiskami chemicznymi, fizycznymi oraz mikrobiologicznymi.

Najczęściej wykorzystywanym medium grzewczym jest energia elektryczna (grzałki) bądź para wodna, woda lub inna ciecz krążąca w obiegu grzewczym (płaszczu). Wymiana energii następuje poprzez kontakt materiału suszonego z ogrzanym powietrzem lub powierzchnią grzejną. Z kolei w procesach liofilizacji wykorzystywane jest zjawisko sublimacji pod zmniejszonym ciśnieniem, a materiał suszony lub roztwór wymagają wstępnie głębokiego zamrożenia. Ilość zużytej energii zależy od konstrukcji suszarni, ciepła parowania oraz przewodnictwa cieplnego i właściwości fizykochemicznych materiału suszonego.

Szybkość parowania zależy od umiejscowienia wilgoci w materiale suszonym. Należy tu wyróżnić:

■ wilgoć powierzchniową, niezwiązaną fizycznie i znajdującą się na powierzchni ciała stałego, która ulega szybkiemu odparowaniu przy stosunkowo niewielkim nakładzie energii. Prężność pary nasyconej wilgoci powierzchniowej odpowiada w danej temperaturze prężności pary w powietrzu;

■ wilgoć absorpcyjną związaną fizycznie w głębszych warstwach i kapilarach ciała stałego poprzez siły napięcia powierzchniowego i oddziaływania fizyczne. Jej usunięcie wymaga dostarczenia dodatkowej energii. Wilgoć absorpcyjna podczas suszenia uwalnia się tylko częściowo, co jest powodem, że w praktyce nie jest możliwe całkowite wysuszenie surowca;

■ wilgoć związaną chemicznie, czyli wodę krystalizacyjną. Jej usunięcie wymaga wysokiej temperatury, co zwykle prowadzi do zniszczenia materiału suszonego albo znacznych zmian w strukturze. Zasadniczo w technologii postaci leku celem suszenia nie jest usunięcie wody krystalizacyjnej.

Niepożądanym zjawiskiem w procesie suszenia jest zamykanie struktury porowatej (kapilar) materiału suszonego podczas usuwania rozpuszczalnika. Proces ten zachodzi w pierwszej kolejności w warstwie powierzchniowej cząstek materiału suszonego. Zjawisku temu sprzyja zastosowanie wyższej temperatury i dużego przepływu powietrza jako czynnika suszącego, co z jednej strony przyspiesza suszenie, ale jednocześnie przy niewłaściwym doborze parametrów procesu wydłuża drogę parowania i hamuje migrację wilgoci z głębiej położonych warstw. Pozostała, nieusunięta wilgoć może wpływać niekorzystnie na właściwości fizykochemiczne suszonego produktu, natomiast wspomniana zmiana struktury warstwy zewnętrznej utrudnia uwalnianie substancji czynnej.

Szybkość wymiany cieplnej w jednostce czasu (dH/dt) między czynnikiem suszącym a materiałem suszonym można opisać następującą zależnością:

gdzie:

hc – stała, współczynnik wymiany cieplnej właściwy dla danych warunków procesu,

A – powierzchnia wymiany cieplnej,

ΔT – różnica temperatury między czynnikiem suszącym a materiałem suszonym.

Do kontroli wilgotności w wysuszonym materiale najczęściej wykorzystuje się metody farmakopealne, tj. miareczkowanie potencjometryczne metodą Karla-Fischera lub badanie straty masy po suszeniu.

3.2. Suszarnie

Stosowane w praktyce farmaceutycznej urządzenia do suszenia można ogólnie podzielić na atmosferyczne oraz pracujące pod zmniejszonym ciśnieniem. Biorąc pod uwagę metodę transferu energii, można wyróżnić suszarnie:

■ konwekcyjne – czynnikiem suszącym jest gaz o odpowiedniej temperaturze (najczęściej powietrze, azot), np. suszarnie komorowe, tunelowe, fluidalne, rozpyłowe,

■ kontaktowe – wymiana ciepła następuje poprzez bezpośredni kontakt powierzchni urządzenia z materiałem suszonym, np. suszarnie próżniowe, walcowe, liofilizatory,

■ radiacyjne – energia dostarczona jest poprzez promieniowanie elektromagnetyczne, np. suszarnie mikrofalowe o konstrukcji tunelowej lub komorowej.

Możliwy jest także podział na suszarnie do pracy ciągłej, gdzie materiał suszony jest dostarczany do urządzenia w miarę usuwania z niego wysuszonego produktu (suszarnie tunelowe, walcowe, fluidalne, rozpyłowe), oraz suszarnie, gdzie wsad produkcyjny stanowi pojedyncza partia materiału o wielkości adekwatnej do rozmiarów urządzenia (suszarnie komorowe, próżniowe, fluidalne).

Wielkość i konstrukcja suszarni określają ich zastosowanie do prac laboratoryjnych i w skali przemysłowej. Suszarnie przemysłowe wykonane są z metalu, natomiast urządzenia mniejsze, przeznaczone do prac w skali laboratoryjnej, niejednokrotnie mają elementy ze szkła lub przezroczystego tworzywa, dzięki czemu możliwa jest bezpośrednia wizualna kontrola procesu. Przykłady najczęściej wykorzystywanych w technologii farmaceutycznej typów suszarni opisano poniżej. Są to:

■ suszarnie komorowe (atmosferyczne),

■ suszarnie próżniowe,

■ suszarnie tunelowe,

■ suszarnie walcowe,

■ suszarnie fluidalne,

■ suszarnie rozpyłowe,

■ suszarnie mikrofalowe.

Oddzielnie opisano proces suszenia przez sublimację w liofilizatorach.

3.2.1. Suszarnie komorowe (atmosferyczne)

Suszarnie komorowe na ogół mają kształt szafkowy z dobrze izolowanymi ścianami komory i hermetycznym zamknięciem. W przypadku suszenia większych partii materiału suszarnię stanowi wydzielone pomieszczenie – komora (ryc. 3.1). Suszenie przebiega w podwyższonej temperaturze, która w zastosowaniach farmaceutycznych najczęściej mieści się w zakresie 35–60°C. Proces suszenia w suszarni komorowej pod ciśnieniem atmosferycznym trwa zwykle od jednej do nawet kilkudziesięciu godzin. Zarówno długi czas suszenia, jak i stosowanie wyższych temperatur może niekorzystnie wpływać na jakość suszonego materiału. Ma to szczególne znaczenie przy produktach pochodzenia roślinnego oraz substancjach syntetycznych podatnych na hydrolizę.

Wewnątrz komory znajdują się perforowane półki lub wózki, na których układa się (z reguły na tacach) cienką warstwę materiału przeznaczonego do wysuszenia. Ruch powietrza wymuszony jest za pomocą wentylatora, który umożliwia uzyskanie bardziej równomiernego rozkładu temperatury w komorze. Zastosowane króćce – wlotowy i wylotowy – regulują przepływ powietrza. W ten sposób uzyskuje się obieg konieczny do rozprowadzenia ciepła i odprowadzenia pary wodnej na zewnątrz. Do ogrzewania powietrza suszącego najczęściej stosuje się energię elektryczną – element grzejny może być umieszczony wewnątrz komory lub zewnętrznie, razem z wentylatorem.

Ważnym elementem decydującym o czasie i wydajności procesu jest równomierny przepływ ogrzanego powietrza przez komorę, tak aby wymiana ciepła była jednakowa dla wszystkich półek. Równie istotne jest ułożenie suszonego materiału w cienkich warstwach o zbliżonej grubości, aby migracja wilgoci była podobna we wszystkich porcjach suszonego materiału.

Rycina 3.1. Suszarnia komorowa z wymuszonym obiegiem powietrza.

3.2.2. Suszarnie próżniowe

Suszarnie próżniowe, w przeciwieństwie do suszarni pracujących pod ciśnieniem atmosferycznym, są przykładem suszarni kontaktowych. Ich wygląd (ryc. 3.2) może być zbliżony do suszarni komorowych, jednak wymiana ciepła następuje poprzez kontakt ogrzanych płaszczowo powierzchni urządzenia (półek, obudowy) z suszonym produktem. Czynnikiem grzewczym jest zwykle para wodna pod ciśnieniem lub podgrzana woda w płaszczu grzewczym komory. Obniżenie ciśnienia w komorze uzyskuje się za pomocą pomp próżniowych. Suszarnie próżniowe wyposażone są również w kondensor, gdzie dochodzi do skroplenia wilgoci uwolnionej w procesie suszenia.

Odpowiednia konstrukcja, szczelność i wytrzymałość mechaniczna komory suszarni próżniowych pozwala prowadzić proces pod ciśnieniem 30–60 mbar. Pod zmniejszonym ciśnieniem obniża się temperatura wrzenia rozpuszczalników. W takich warunkach temperatura wrzenia wody wynosi 25–35°C, co umożliwia suszenie w obniżonej temperaturze, przy jednoczesnym skróceniu czasu procesu. Wynika z tego szerokie zastosowanie suszarek próżniowych do suszenia materiałów termolabilnych, łatwo utleniających się oraz higroskopijnych.

Obniżone ciśnienie jako czynnik przyspieszający suszenie wykorzystywane jest w różnych typach suszarni (np. bębnowych, walcowych, mikrofalowych). Wyparki próżniowe znajdują zastosowanie w produkcji wyciągów roślinnych. Zagęszczony produkt poddawany jest następnie całkowitemu dosuszaniu w suszarniach rozpyłowych lub próżniowych suszarniach walcowych.

Rycina 3.2. Suszarnia próżniowa.

3.2.3. Suszarnie tunelowe

Suszarnie tunelowe to suszarnie typu konwekcyjnego o działaniu ciągłym, przeznaczone do suszenia większej ilości materiałów. Ich długość osiąga nawet kilkadziesiąt metrów. Ze względu na konstrukcję i sposób transportu materiału można je podzielić na wózkowe i taśmowe, gdzie transport przez komorę suszarni realizowany jest za pomocą wózków lub taśm poruszających się z odpowiednią dla danego procesu szybkością. Cyrkulację czynnika suszącego, którym jest ogrzane powietrze, osiąga się za pomocą wentylatorów. Proces suszenia może być prowadzony współprądowo lub przeciwprądowo. W odmianie współprądowej suche ogrzane powietrze zostaje doprowadzone do wejścia tunelu razem z materiałem o dużej zawartości wilgoci. Początkowo suszenie przebiega tu z dużą szybkością przy zachowaniu stosunkowo niskiej temperatury produktu, spowodowanej parowaniem, co jest odpowiednie dla substancji termolabilnych. W miarę przesuwu szybkość suszenia zmniejsza się wraz ze spadkiem temperatury czynnika suszącego i zmniejszeniem zawartości wilgoci w surowcu. Z kolei, w systemie przeciwprądowym czynnik suszący o wyższej temperaturze styka się na wyjściu tunelu z materiałem o zmniejszonej wilgotności, który uległ już częściowemu dosuszeniu w czasie transportu przez urządzenie. Załadunek wilgotnego produktu i wlot ogrzanego powietrza znajdują się tu po przeciwnych stronach tunelu.

W odmianie suszarni tunelowej, którą stanowi suszarnia taśmowa, materiał rozmieszczony jest na taśmach-transporterach poruszających się w komorze suszenia, umieszczonych jedno- lub wielopoziomowo, jedna nad drugą (ryc. 3.3). Poszczególne taśmy poruszają się tu w kierunkach przeciwnych. Materiał suszony opada na końcu każdej taśmy, przechodząc kolejno na taśmę położoną niżej. Dla tego typu suszarni wymagana jest odpowiednia sypkość suszonego materiału.

Rycina 3.3. Schemat suszarni taśmowej.

3.2.4. Suszarnie walcowe

Zasadniczy element suszarni walcowych stanowią cylindryczne walce o średnicy 0,5–1,5 m i długości 1–3 m, wykonujące 2–30 obr./min, najczęściej ogrzewane od wewnątrz parą wodną pod ciśnieniem. Nakładany na powierzchnię walców materiał może być płynny, zagęszczony lub o konsystencji pasty. Najważniejszymi parametrami decydującymi o wydajności suszenia są: obroty i temperatura walców oraz grubość warstwy suszonego materiału, która powinna być stosunkowo cienka.

Suszarnia walcowa pracuje w trybie ciągłym: materiał jest podawany na walec, a po wysuszeniu zostaje zeskrobany za pomocą odpowiedniego noża/skrobaka, w postaci płatów (ryc. 3.4). Usuwanie wilgoci najczęściej wspomagane jest równoczesnym przepływem powietrza przez urządzenie. Dobranie odpowiednich obrotów walców zapewnia wysuszenie materiału w ciągu jednego niepełnego obrotu. Niedogodnością jest chwilowe osiąganie przez wysuszony materiał temperatury ogrzanych walców, która przy ogrzewaniu ich parą wodną osiąga 100°C. Obniżenie temperatury suszenia, istotne w przypadku substancji termolabilnych, możliwe jest dzięki zastosowaniu suszarek walcowo-próżniowych.

Rycina 3.4. Schemat suszarni jednowalcowej.

3.2.5. Suszarnie fluidalne

Proces suszenia w suszarniach fluidalnych polega na wykorzystaniu zjawiska warstwy fluidalnej, która tworzy się poprzez zawieszenie suszonych cząstek stałych w strumieniu ogrzanego powietrza (czynnik suszący) o odpowiednio dobranym natężeniu przepływu. Utworzone złoże fluidalne ma właściwości sprzyjające efektywnej wymianie masy i energii między powietrzem i materiałem suszonym, co zapewnia jednocześnie dobre mieszanie cząstek stałych.

Czynnikiem suszącym niemal zawsze jest powietrze, ale w szczególnych przypadkach (suszenie substancji mało stabilnych i podatnych na utlenianie) proces może być prowadzony w atmosferze gazu obojętnego (np. azot).

Na rycinie 3.5 przedstawiono podstawowe elementy konstrukcyjne suszarni fluidalnej. Suszenie odbywa się w cylindrycznej komorze, zwężanej u dołu. Dno komory stanowi perforowana płyta (tzw. dystrybutor powietrza), na której spoczywa suszony materiał. W górnej części rozmieszczone są filtry wylotowe, na których osadzają się najdrobniejsze cząstki. Filtry te są okresowo otrzepywane i przedmuchiwane za pomocą sprężonego powietrza.

Gdy wprowadza się do komory powietrze z określoną szybkością (tzw. prędkość fluidyzacji), suszony materiał, spoczywający na dolnej płycie komory, zaczyna się unosić w prądzie powietrza i podlega cyrkulacji w komorze suszącej – lekkie, wysuszone cząstki unoszą się ku górze, natomiast cięższe (wilgotne), opadają i trafiają na prąd gorącego suchego czynnika suszącego. W suszarniach fluidalnych, podobnie jak w suszarniach rozpyłowych, powierzchnia kontaktu czynnika suszącego z materiałem jest bardzo duża.

Rycina 3.5. Budowa suszarni fluidalnej.

Zjawisko tworzenia warstwy fluidalnej jest szeroko wykorzystywane w przemyśle farmaceutycznym, nie tylko w procesie suszenia, ale i w innych procesach technologicznych, takich jak granulacja (patrz str. 238) lub powlekanie drobnych cząstek (peletek, granulatów, mikrosfer, kryształów o odpowiednim kształcie i wielkości) (patrz str. 246 i 247).

Wśród suszarni fluidalnych można wyróżnić urządzenia o pracy ciągłej, gdzie suszony materiał jest odbierany do separatorów z możliwością jednoczesnego frakcjonowania cząstek w zależności od ich rozmiaru. W częściej stosowanych urządzeniach przeznaczonych do suszenia pojedynczej partii produktu suszenie odbywa się w optymalnie wypełnionej komorze. Przepływ czynnika suszącego dobiera się tak, aby zapewnić równomierną pracę złoża fluidalnego, a jednocześnie ograniczyć rozdrabnianie suszonego materiału, do którego dochodzi na skutek zderzania się suszonych cząstek.

Suszenie fluidalne dzieli się na fazy (ryc. 3.6), na podstawie których można określić punkt końcowy procesu:

■ początkowy wzrost temperatury materiału suszonego, kiedy stopniowo zwiększa się szybkość odparowywania wilgoci;

■ faza równowagi, kiedy szybkość usuwania wody jest stała – w fazie tej temperatura materiału suszonego i powietrza wylotowego z komory suszarni utrzymuje się na mniej więcej równym poziomie, gdyż dostarczona energia cieplna zużywana jest w całości do usunięcia rozpuszczalnika;

■ spadek szybkości odparowywania wody, w efekcie czego następuje wzrost temperatury złoża fluidalnego oraz powietrza wylotowego – punkt końcowy suszenia określa się na podstawie wzrostu temperatury i spadku wilgotności powietrza wylotowego do określonej wartości. Osiągnięcie zakładanej wilgotności materiału suszonego należy jednak potwierdzić metodą bezpośrednią, oznaczając straty masy po suszeniu lub zawartość wody.

Rycina 3.6. Fazy suszenia fluidalnego.

Bezsprzeczną zaletą procesu fluidalnego jest nagrzewanie się suszonego materiału tylko do temperatury 30–40°C, pomimo że powietrze wlotowe ma temperaturę 40–70°C. Dzieje się tak, ponieważ w czasie procesu parowania rozpuszczalnika następuje spadek temperatury (proces endotermiczny). Temperatura powietrza wylotowego jest z kolei wypadkową natężenia przepływu powietrza przez złoże, zadanej temperatury powietrza wlotowego oraz zawartości wilgoci w suszonym materiale. Zmienia się ona w zależności od fazy procesu. W przemyśle farmaceutycznym przeważnie wykorzystuje się suszarnie fluidalne, które pozwalają na jednorazowy wsad partii materiału o wielkości do 500 kg. Podane zakresy temperatur są zasadniczo niezależne od wielkości urządzenia, w przeciwieństwie do wielkości przepływu powietrza przez złoże, który w dużych suszarniach sięga kilku tysięcy metrów sześciennych na godzinę.

Podczas suszenia fluidalnego stosuje się rozwiązania umożliwiające kontrolę procesu w czasie jego trwania. Najprostsze z nich to kontrola temperatury materiału suszonego oraz obserwacja zmian wilgotności i temperatury powietrza wylotowego. Optymalnym, nowoczesnym i efektywnym rozwiązaniem jest jednak zastosowanie takich metod kontroli procesu, które pozwalają na ciągłe monitorowanie zawartości wilgoci w materiale podczas suszenia. Parametr ten może być wykorzystany w technologiach opartych na analizie procesu – PAT (ang. process analytical technology). W tym celu suszarnia fluidalna wyposażana jest w detektor wykorzystujący spektroskopię w bliskiej podczerwieni (ang. near infrared – NIR), promieniowanie mikrofalowe, lub nawet spektroskopię masową. Przykładowe widma w bliskiej podczerwieni zarejestrowane w czasie procesu suszenia fluidalnego przedstawiono na rycinie 3.7.

Rycina 3.7. Przykładowe zmiany widma w bliskiej podczerwieni (NIR) dla materiału poddawanego suszeniu. Linia przerywana – materiał wyjściowy o dużej zawartości wilgoci, linia pogrubiona – materiał wysuszony.

3.2.6. Suszarnie rozpyłowe

Suszarnie rozpyłowe to urządzenia, w których suszeniu poddawany jest materiał w postaci płynnej (roztwór, zawiesina, czasami emulsja). Ciecz zostaje tu rozpylona do uzyskania subtelnie rozproszonych kropli, zwykle o średnicy 5–250 µm, które ulegają wysuszeniu w strumieniu ogrzanego czynnika suszącego, najczęściej powietrza. Dzięki rozpyleniu 1 m³ cieczy do kropli o średnicy 100 µm uzyskuje się łączną powierzchnię materiału w granicach 60 000 m². Przy tak dużym rozwinięciu powierzchni czas odparowania rozpuszczalnika z pojedynczej kropli jest bardzo krótki, co jest szczególnie ważne w przypadku suszeniu substancji termolabilnych. Metoda ta ma duże zastosowanie do wytwarzania wyciągów suchych (patrz str. 183). Suszenie rozpyłowe jest procesem ciągłym, gdzie suszony materiał jest dostarczany do urządzenia w miarę usuwania z niego wysuszonego produktu.

Oprócz wspomnianej przydatności tej metody do suszenia materiałów wrażliwych na działanie wysokiej temperatury, innymi jej zaletami są duża wydajność (suszenie do 100 ton płynnego materiału na godzinę) oraz homogenny rozkład wielkości cząstek wysuszonego produktu. Najczęściej otrzymuje się proszki o bardzo małych rozmiarach cząstek (zmikronizowane) (patrz str. 11). Suszenie rozpyłowe wymaga jednak dużych nakładów inwestycyjnych i jest metodą energochłonną.

Zasadniczą częścią instalacji do suszenia rozpyłowego (ryc. 3.8) jest komora suszarni o kształcie cylindrycznym, najczęściej zwężająca się ku dołowi, oraz system rozpylania, który wpływa zarówno na wydajność procesu, jak i właściwości produktu.

Rozpylenia płynnego materiału w komorze suszarni dokonuje się najczęściej za pomocą wirującego dysku lub dyszy.

W pierwszym przypadku ciecz doprowadzana jest na środek wirującego z dużą prędkością (10 000–30 000 obr./min) dysku z promieniście rozchodzącymi się kanałami (ryc. 3.9). Siła odśrodkowa powoduje odrzucanie płynu w kierunku obwodu dysku, a stamtąd (w postaci kropli) do otaczającej przestrzeni. Taki sposób rozpylania wymaga zastosowania komory o dużej średnicy, przy czym powoduje to straty spowodowane gromadzeniem się suszonego materiału na ścianach urządzenia. Prędkość obrotowa dysku jest głównym parametrem wpływającym na wielkość uzyskiwanych kropel cieczy i tym samym wielkość cząstek otrzymywanego produktu.

Rycina 3.8. Schemat instalacji do suszenia rozpyłowego (system współprądowy).

Przy rozpylaniu dyszowym stosuje się:

■ dysze ciśnieniowe (hydrauliczne) – atomizacja następuje w wyniku rozprężenia cieczy po przejściu przez kanał o niewielkiej średnicy (zwykle 0,4–4 mm),

■ dysze pneumatyczne (ryc. 3.10) – ciecz zostaje rozpylona za pomocą sprężonego gazu (najczęściej powietrze).

W przemyśle farmaceutycznym najczęściej wykorzystywane są dysze pneumatyczne pozwalające osiągnąć wydajność do 1000 kg/h, przy czym dzięki odpowiedniemu dobraniu parametrów atomizacji można uzyskać szeroki zakres wielkości kropli. Stosowanie dysz wiąże się jednak z niebezpieczeństwem ich zatkania, dlatego tą metodą rozpyla się ciecze o niewielkiej lepkości. Bez względu na zastosowany system rozpylania wielkość kropli zależy od napięcia powierzchniowego i lepkości cieczy, szybkości podawania roztworu oraz średnicy wylotu dyszy i ciśnienia gazu atomizującego.

Suszarnie rozpyłowe najczęściej wyposażone są w cyklon (ryc. 3.11), tj. element, w którym następuje oddzielenie frakcji wysuszonego produktu, właściwej pod względem wielkości cząstek. Jedynie największe cząstki gromadzą się na dnie komory suszarni, skąd mogą być odprowadzane w czasie procesu. Cząstki mniejsze porywane są z prądem powietrza wylotowego do cyklonu. Jego cylindryczno-stożkowy kształt wymusza ruch obrotowy powietrza, co wytwarza siłę odśrodkową, dzięki której materiał o pożądanej wielkości cząstek opada spiralnym ruchem w dół i gromadzi się w dolnej części komory cyklonu, skąd przekazywany jest do odbieralnika.

Rycina 3.9. Wirujący dysk.

Rycina 3.10. Dysza pneumatyczna.

Rycina 3.11. Zasada działania cyklonu.

W suszeniu rozpyłowym jako czynnik suszący wykorzystuje się powietrze lub gaz obojętny, ogrzane do temperatury 100–200°C. Gaz obojętny (np. azot) stosuje się, gdy suszona substancja jest wrażliwa na działanie tlenu, a także w procesach, gdzie stosowane są rozpuszczalniki organiczne. W takim przypadku suszarnia rozpyłowa może pracować w obiegu zamkniętym, w celu ograniczenia emisji rozpuszczalnika do atmosfery.

Wprowadzenie do komory suszarni ogrzanego gazu jako czynnika suszącego może nastąpić współprądowo – ze strumieniem rozpylonej cieczy – lub przeciwprądowo (ryc. 3.12).

Rycina 3.12. Systemy suszenia rozpyłowego: a – suszarnia rozpyłowa w systemie współprądowym; b – suszarnia rozpyłowa w systemie przeciwprądowym; c – suszarnia rozpyłowa w systemie mieszanym współprądowo-przeciwprądowym. 1 – wlot czynnika suszącego, 2 – wylot powietrza, 3 – dysza rozpylająca, 4 – odbiór suszonego materiału.

W pierwszym przypadku suszenie jest szybsze, gdyż krople rozpylonego materiału od razu stykają się z ogrzanym powietrzem o maksymalnej temperaturze i minimalnej wilgotności. Wysuszony materiał, obniżając swoją temperaturę, przesuwa się z prądem gazu do dolnej części komory, z której po opadnięciu na dno jest usuwany lub przemieszcza się do cyklonu. Z kolei, w systemie przeciwprądowym strumień rozpylonej cieczy wprowadzany jest od góry, a czynnik suszący od dołu komory. W tym przypadku proces suszenia jest nieco dłuższy, gdyż krople w pierwszym momencie napotykają częściowo oziębione powietrze. Ostatecznie wysuszony produkt osiąga tu jednak wyższą temperaturę, gdyż w miarę opadania pozostaje w ciągłym kontakcie z napływającym do komory urządzenia ogrzanym gazem. Metodą przeciwprądową uzyskuję się zwykle produkt o dużej porowatości i małym ciężarze nasypowym. W suszeniu rozpyłowym spotykany jest też system mieszany współprądowo – przeciwprądowy.

W zależności od zastosowanych warunków procesu metoda ta pozwala uzyskiwać produkt o różnej morfologii, wielkości cząstek i strukturze krystalicznej. Wykorzystywana jest między innymi w produkcji substancji pomocniczych o określonych właściwościach technologicznych. Metodą suszenia rozpyłowego otrzymuje się na przykład specjalne typy laktozy przydatne w bezpośrednim tabletkowaniu albo nowoczesne mieszaniny substancji pomocniczych (np. Cellactose – współsuszona laktoza jednowodna i celuloza, Starlac – współsuszona laktoza jednowodna i skrobia kukurydziana). Metodą suszenia rozpyłowego otrzymuje się też tzw. stałe rozproszenia (patrz str. 94), a także mikrokapsułki lub mikrosfery (patrz str. 325). Odpowiednia konstrukcja suszarni rozpyłowej umożliwia też aseptyczne wytwarzanie niektórych trudno krystalizujących substancji czynnych, np. antybiotyków.

Suszenie rozpyłowe jest też podstawowym sposobem otrzymywania często termolabilnych suchych wyciągów roślinnych (patrz str. 180). Suszone ekstrakty lub soki oprócz frakcji aktywnej farmakologicznie zawierają wiele substancji balastowych (cukry, kwasy organiczne), które zaburzają proces suszenia rozpyłowego. W celu zapobiegania niekorzystnym zjawiskom związanym z nadmierną pozostałością wilgoci i higroskopijnością wyciągi roślinne suszy się rozpyłowo w obecności nośnika (np. koloidalna krzemionka).

Procesem technologicznym zbliżonym co do zasady do suszenia rozpyłowego jest zestalanie rozpyłowe (ang. spray-chilling). Za pomocą tej metody otrzymuje się na przykład mikrosfery lipidowe. Substancja czynna zostaje zawieszona tu w stopionej matrycy, np. kwasie stearynowym, która jest następnie rozpylana w strumieniu oziębionego powietrza.

3.3. Suszenie liofilizacyjne (sublimacyjne)

Liofilizacja to metoda suszenia polegająca na usuwaniu rozpuszczalnika z zamrożonego materiału na drodze sublimacji lodu pod zmniejszonym ciśnieniem. Ze względu na zgodność fizjologiczną najczęściej stosowanym rozpuszczalnikiem w procesie wytwarzania leków jest woda, dlatego zamieszczony niżej opis procesu liofilizacji dotyczy roztworów wodnych. Należy jednak pamiętać, że możliwe jest także przeprowadzenie procesu liofilizacji wodno-organicznych roztworów substancji leczniczych, z zastosowaniem takich współrozpuszczalników, jak np.: tert-butanol, etanol, izopropanol, dioksan czy dimetylosulfotlenek (DMSO). Ze względu na ograniczenia związane z obecnością rozpuszczalnika organicznego (obniżenie temperatury zamarzania roztworu, konieczność oznaczania pozostałości w wysuszonym produkcie, a także względy bezpieczeństwa) w technologii farmaceutycznej praktycznie rzadko korzysta się z takich rozwiązań.

3.3.1. Proces sublimacji

Podobnie jak we wcześniej opisanych metodach suszenia, w trakcie liofilizacji dochodzi do przekształcenia wody do postaci pary, jednak nie na zasadzie przemiany ciecz-gaz (parowanie-ewaporacja), a poprzez bezpośrednie przejście ze stanu zamrożenia w stan gazowy. Proces ten nazywa się sublimacją. Zjawiska fizyczne zachodzące podczas suszenia sublimacyjnego zobrazowano na diagramie fazowym wody (ryc. 3.13).

Rycina 3.13. Diagram fazowy wody obrazujący zmiany postaci fizycznej wody w zależności od temperatury i ciśnienia oraz poszczególne etapy liofilizacji.

Wykres składa się z trzech obszarów oznaczających trzy stany skupienia wody, których granice wyznaczone są przez odpowiednie parametry temperatury i ciśnienia, wykreślone w formie krzywych prężności. Z diagramu wynika, że skuteczne przeprowadzenie procesu liofilizacji wymaga:

■ zamrożenia cieczy sporządzonej w temperaturze pokojowej do postaci lodu – obniżenie temperatury przy ciśnieniu atmosferycznym (A → B),

■ redukcji ciśnienia do wartości poniżej 6,11 mbar (poniżej punktu potrójnego, w którym woda występuje w trzech stanach skupienia) z jednoczesnym dostarczaniem energii do produktu (ogrzewaniem), co umożliwia rozpoczęcie procesu sublimacji lodu (B → C),

■ ciągłego utrzymywania próżni w czasie dalszego ogrzewania (C → D), dzięki czemu lód obecny w suszonym materiale nie topi się, a powstająca para jest sukcesywnie usuwana.

Do właściwego przeprowadzenia procesu liofilizacji konieczny jest indywidualny dobór parametrów suszenia dla danego produktu leczniczego, w zależności od jego składu i właściwości fizykochemicznych. Metoda ta może być bezpiecznie stosowana nawet dla leków termowrażliwych, ponieważ na wszystkich etapach procesu suszenie przebiega w niskich temperaturach, w zakresie od około –50°C (etap zamrażania) do maksymalnie 40–50°C (krótkotrwały końcowy etap dosuszania).

3.3.2. Liofilizatory

Suszenie sublimacyjne prowadzi się w urządzeniach zwanych liofilizatorami (ryc. 3.14). Zasadniczymi elementami tego aparatu są:

■ komora wyposażona w ogrzewane półki, na których umieszcza się pojemniki (fiolki, ampułki, ampułkostrzykawki, blistry) z suszonymi preparatami,

■ kondensator lodu – powierzchnie (zazwyczaj w kształcie metalowej wężownicy) chłodzone nawet do temperatury –80°C, na których osadza się w formie lodu para wodna, sublimująca z suszonych preparatów,

■ pompa umożliwiająca wytworzenie w komorze próżni niezbędnej do prawidłowego przebiegu procesu sublimacji.

Rycina 3.14. Schemat (a) i zdjęcie (b) liofilizatora przemysłowego (prod. Christ).

3.3.3. Etapy liofilizacji

Roztwór substancji leczniczej przeznaczony do wysuszenia dozowany jest zazwyczaj do pojemników, które będą stanowiły ostateczne opakowanie leku. Jeżeli jest to lek pozajelitowy, najczęściej stosowanym opakowaniem jest fiolka szklana, natomiast przy produkcji liofilizatów doustnych rolę pojemnika pełnią gniazda blistra. W trakcie całego procesu suszenia fiolki pozostają niezamknięte, a jedynie są przysłonięte charakterystycznymi zatyczkami gumowymi (ryc. 3.15), których kształt (wycięcia) umożliwia transfer sublimującego lodu między fiolką a kondensatorem. Do pojedynczego pojemnika dozuje się niewielkie objętości roztworu (zwykle kilka mililitrów) tak, żeby suszona warstwa miała grubość maksymalnie 1–2 cm. Zwiększanie grubości suszonego preparatu jest niekorzystne, ponieważ sublimacja lodu z zamrożonego materiału zachodzi najpierw na jego powierzchni, a następnie z warstw coraz głębszych. Suszenie preparatów o grubości większej niż 2 cm może być więc albo nieekonomiczne (zbyt długotrwałe) albo w ogóle nieskuteczne.

Na proces liofilizacji produktu leczniczego składają się trzy etapy (ryc. 3.16):

■ zamrożenie roztworu substancji leczniczej,

■ suszenie właściwe,

■ suszenie dodatkowe (dosuszanie).

Rycina 3.15. Gumowe zatyczki z wyżłobieniami stosowane podczas liofilizacji produktów umieszczonych w fiolkach.

Rycina 3.16. Przykładowy wykres zmian temperatury półki (linia ciągła), temperatury produktu (linia przerywana) i ciśnienia w komorze liofilizatora (linia kropkowana) w czasie procesu suszenia sublimacyjnego.

Każdy z etapów wymaga doboru odpowiednich parametrów pracy liofilizatora, takich jak: temperatura kondensatora lodu, temperatura półki oraz ciśnienie w komorze (ryc. 3.16). Ich nastawienie wpływa na temperaturę produktu, która rejestrowana jest w czasie procesu liofilizacji dzięki umieszczeniu czujników temperatury wewnątrz fiolek z suszonym lekiem (ryc. 3.17).

Rycina 3.17. Fiolka z preparatem: a – przed procesem liofilizacji (forma roztworu); b – po wysuszeniu (proszek liofilizowany). W fiolce umieszczono czujnik temperatury.

3.3.3.1. Zamrażanie roztworu poddawanego suszeniu

Zamrażanie produktu jest krytycznym etapem procesu liofilizacji, ponieważ od sposobu jego realizacji zależy przebieg dalszych etapów suszenia, a przede wszystkim właściwości wysuszonego materiału. Przed rozpoczęciem procesu suszenia należy ustalić, w jakiej temperaturze będzie prowadzone zamrażanie preparatu oraz z jaką szybkością preparat będzie schładzany do zadanej temperatury. Etap ten można prowadzić w komorze liofilizatora lub wykorzystuje się w tym celu zamrażarki.

Obniżanie temperatury płynnego preparatu powoduje stopniowe usuwanie (zamarzanie) obecnej w nim wody i w konsekwencji wzrost stężenia rozpuszczonych substancji, aż do ich wytrącenia w temperaturze eutektycznej (Teu) – gdy substancje ulegają krystalizacji, lub w temperaturze zeszklenia (Tg’) – gdy substancje ulegają przemianie do formy amorficznej. Na tym etapie w preparacie wyróżnia się (ryc. 3.18): kryształy lodu, cząstki substancji leczniczej i substancji pomocniczych (w formie krystalicznej i/lub amorficznej) oraz niezamrożoną wodę (nawet do 20% wody może nie przechodzić w stan lodu). Prawidłowe przeprowadzenie procesu zamrażania preparatu wymaga więc oznaczenia charakterystycznej dla niego temperatury eutektycznej lub zeszklenia, co może być ustalone na przykład metodą skaningowej kalorymetrii różnicowej – DSC (ang. differential scanning calorimetry) (zwykle temperaturę zamrażania preparatu ustala się co najmniej na 2°C poniżej Teu lub Tg’).

Ważne z punktu widzenia jakości produktu leczniczego jest także ustalenie właściwej szybkości schładzania płynnego preparatu. Dynamika tego procesu wpływa na wielkość kryształów tworzącego się lodu, a to z kolei ma wpływ na trwałość niektórych substancji leczniczych poddawanych suszeniu, np. peptydów i białek, oraz na strukturę liofilizatu (wytrzymałość mechaniczną, porowatość, higroskopijność). Za optymalną uważa się szybkość schładzania na poziomie około 1°C/min.

Jeżeli w skład preparatu wchodzą zarówno substancje amorficzne, jak i ulegające krystalizacji, w procesie zamrażania należy uwzględnić tzw. etap hartowania (ang. annealing), którego celem jest zapewnienie pełnej krystalizacji substancji już na etapie mrożenia, a nie dopiero na późniejszych etapach procesu liofilizacji. Polega on na ochłodzeniu preparatu do temperatury około –40°C, a następnie po upływie około godziny podniesieniu temperatury półki do temperatury o 10–20°C wyższej od temperatury zeszklenia produktu, ale niższej niż temperatura eutektyczna substancji krystalizujących (zwykle jest to temperatura od –25°C do –20°C). Po upływie kilku godzin temperaturę półki ponownie obniża się do –40°C i stan ten utrzymuje się około godziny.

Rycina 3.18. Schemat zmian zachodzących podczas kolejnych etapów suszenia sublimacyjnego wodnego roztworu produktu leczniczego.

3.3.3.2. Suszenie właściwe

Celem tego etapu jest całkowite usunięcie lodu zawartego w zamrożonym preparacie. Aby rozpocząć suszenie właściwe, obniża się ciśnienie w komorze liofilizatora, a następnie podnosi temperaturę półki, na której rozmieszczone są suszone preparaty. Półki nie mogą być jednak ogrzewane zbyt intensywnie – dostarczana energia cieplna powinna być w pełni wykorzystywana tylko do podtrzymania sublimacji lodu, a nie można dopuścić do jego topnienia. Ważne jest także, aby w czasie tego etapu nie była przekroczona tzw. temperatura zapadnięcia produktu – Tc (ang. collapse temperature), co prowadzi do nieodwracalnego zniszczenia porowatej struktury liofilizatu. Dla substancji krystalizujących Tc równa się wartości Teu, a w przypadku substancji amorficznych jest około 2°C wyższa od Tg’. W praktyce parametry suszenia właściwego reguluje się w taki sposób, żeby na tym etapie temperatura suszonego produktu (Tp) nie była wyższa niż –15°C.

Intensywność sublimacji lodu zależy także od zastosowanej próżni wewnątrz komory liofilizatora. Optymalna wartość podciśnienia w komorze mieści się zazwyczaj w zakresie 50–200 mTr (0,06–0,3 mbar). Dla ustalonej temperatury produktu (Tp) ciśnienie może zostać precyzyjnie obliczone z zastosowaniem następującego wzoru:

Pc = 0,29 × 10(0,019 × Tp)

gdzie:

Pc – ciśnienie w komorze (Tr),

Tp – temperatura produktu (°C).

Proces suszenia właściwego (najdłuższy etap liofilizacji) należy prowadzić aż do momentu, w którym cały lód wysublimuje z zamrożonego produktu, zestalając się już poza pojemnikiem z produktem – na kondensatorze lodu. Ważne jest więc precyzyjne określenie punktu końcowego tego etapu za pomocą takich metod, które w sposób nieinwazyjny umożliwiają ocenę składu suszonego preparatu pod kątem obecności w nim lodu. Najprostszym sposobem na to jest ustalenie, czy produkt osiągnął temperaturę półki, a więc poprzez kontrolę wskazania czujników temperatury umieszczonych wewnątrz opakowań (ryc. 3.17). Jeżeli temperatura półki i produktu jest taka sama, oznacza to, że proces sublimacji (proces endotermiczny) ustał, ponieważ ciepło dostarczane z ogrzewanych półek nie jest już wydatkowane na przemianę lodu w parę. Inne, bardziej precyzyjne sposoby wyznaczania punktu końcowego tego etapu, wykorzystywane jako narzędzia PAT, to m.in.: spektroskopia Ramana i spektroskopia w bliskiej podczerwieni.

3.3.3.3. Dosuszanie

Suszenie właściwe, oparte na zjawisku sublimacji, pozwala całkowicie usunąć lód z preparatów poddawanych liofilizacji, jednak nie prowadzi do uzyskania produktu w pełni suchego. Na tym etapie nadal zawarta jest w nim woda, która nie zamarzła podczas mrożenia (patrz str. 58). Proces dosuszania polega więc na usunięciu wody z produktu (na zasadzie desorpcji), do poziomu gwarantującego jego odpowiednią trwałość podczas przechowywania (przyjmuje się, że zawartość wilgoci po zakończeniu liofilizacji powinna wynosić < 1%).

Dosuszanie rozpoczyna się od stopniowego zwiększania temperatury półek liofilizatora. Proces ten nie może być zbyt intensywny, gdyż w przeciwnym razie przekroczona zostanie temperatura „zapadnięcia” produktu, co może prowadzić do jego zniszczenia. Za optymalne przyjmuje się takie ogrzewanie półek, które powoduje przyrost temperatury produktu z szybkością 0,1–0,4°C/min, aż do maksymalnej dopuszczonej temperatury dla danego preparatu (nawet do 40–50°C). Taka temperatura nie powoduje obniżenia aktywności substancji leczniczej, nawet jeżeli są to leki peptydowe, ponieważ na tym etapie zawartość wody w produkcie jest na tyle mała, że ryzyko ich denaturacji jest znikome. Zwiększanie temperatury półek nie pociąga za sobą konieczności dalszego obniżania ciśnienia w komorze liofilizatora. Podczas etapu dosuszania zwykle utrzymuje się więc te same parametry próżni, jakie stosowano podczas suszenia właściwego.

Etap dosuszania trwa zwykle 3–6 godzin, natomiast, aby precyzyjne określić koniec procesu liofilizacji, najlepiej oznaczyć zawartość wody w suszonym produkcie. W tym celu, za pomocą specjalnego systemu, w sposób nieinwazyjny, pobiera się z komory liofilizatora próbkę preparatu i w nim oznacza zawartość wilgoci, np. metodą Karla-Fischera, lub przeprowadza się kontrolę wewnątrzprocesową z wykorzystaniem narzędzi systemu PAT, np. wspomnianą wyżej metodą spektroskopii w bliskiej podczerwieni.

Przed wyjęciem z liofilizatora fiolek z wysuszonym produktem automatycznie zamyka się je, wciskając korki do końca. Odbywa się to poprzez zbliżenie półek liofilizatora do siebie. W ten sposób pojemniki są hermetycznie zamknięte jeszcze w warunkach próżni, w aseptycznej przestrzeni liofilizatora.

3.3.4. Zastosowanie liofilizacji w procesie wytwarzania produktów leczniczych

W technologii farmaceutycznej liofilizację wykorzystuje się przede wszystkim do otrzymywania proszków tych substancji leczniczych, które charakteryzują się ograniczoną trwałością w środowisku wodnym i jednocześnie ulegają rozkładowi w podwyższonych temperaturach. Są to głównie preparaty przeznaczone do podania pozajelitowego, zawierające substancje lecznicze otrzymywane w procesach biotechnologicznych (białka, przeciwciała monoklonalne, enzymy, szczepionki), a także antybiotyki, cytostatyki i preparaty witaminowe. Oprócz wytwarzania pozajelitowych proszków liofilizowanych, metodę suszenia sublimacyjnego wykorzystuje się także do otrzymywania suchych form specyficznych postaci leku, np. liposomów, mikrosfer oraz tabletek liofilizowanych rozpadających się w jamie ustnej (ang. oral disintegrating tablet – ODT). Ze względu na intensywny rozwój produktów leczniczych otrzymywanych biotechnologicznie, opracowywanie nowych materiałów i układów nanotechnologicznych oraz ciągłe poszukiwanie korzystniejszych rozwiązań aplikacyjnych, m.in. w grupie pacjentów pediatrycznych czy geriatrycznych, należy spodziewać się dalszego wzrostu zainteresowania liofilizacją jako metodą suszenia w farmacji.

3.3.5. Wytwarzanie liofilizowanych preparatów pozajelitowych

Jak wyżej wspomniano, metodą liofilizacji przemysłowo wytwarza się proszki do sporządzania roztworów do wstrzykiwań (patrz str. 608), zawierające np. antybiotyki, cytostatyki, hormony, witaminy, peptydy czy białka. Z jednej strony, te substancje lecznicze łatwo ulegają hydrolizie w środowisku wodnym, więc konieczne jest ich wytwarzanie w formie suchej. Z drugiej strony, są to substancje termolabilne i dlatego nie można dla nich zastosować klasycznych metod suszenia. Ze względu na wymóg jałowości, jaki stawia się wszystkim lekom pozajelitowym, proces suszenia sublimacyjnego poprzedzony jest sączeniem wyjaławiającym i dozowaniem do jałowych opakowań. Zarówno te etapy, jak i sam etap liofilizacji należy prowadzić w warunkach aseptycznych. Przez cały czas trwania suszenia (nawet kilka dni) fiolki zawierające suszony produkt są otwarte (ich wlot jest jedynie przysłonięty zatyczkami gumowymi mającymi specjalne wyżłobienia – patrz ryc. 3.15) i mają kontakt z otaczającym środowiskiem produkcyjnym. Z tego powodu przepisy GMP (ang. Good Manufacturing Practice) wymagają, aby na wszystkich etapach liofilizacji, do momentu automatycznego zamknięcia opakowań gumowymi zatyczkami, zachować najwyższą klasę czystości powietrza (klasa A). Dotyczy to więc również wnętrza komory liofilizatora. Wymagania te stanowią olbrzymie wyzwanie dla wytwórców produktów liofilizowanych i wpływają na kosztowność tej metody suszenia.

Nie zawsze suszeniu poddaje się roztwór po rozdozowaniu do fiolek. Można również otrzymywać proszek jałowy, susząc w liofilizatorze roztwory na tacach. Następnie suchy produkt, w warunkach aseptycznych, rozdozowuje się do fiolek. Jest to jednak technologia rzadziej stosowana.

3.4. Inne metody suszenia

3.4.1. Suszarnie mikrofalowe

Suszarnie mikrofalowe jako źródło energii wykorzystują promieniowanie elektromagnetyczne z zakresu fal radiowych o częstotliwości 2450 MHz (fala o długości około 12 cm). Praktycznie ta sama długość fali wykorzystywana jest w komputerowych sieciach bezprzewodowych, jednak mikrofale wykorzystywane w procesach przemysłowego suszenia mają wielokrotnie większą moc.

Suszenie mikrofalowe ma zastosowanie tam, gdzie istotne jest szybkie i równomierne suszenie. Charakterystyczną cechą tego sposobu suszenia jest desorpcja wilgoci zachodząca jednolicie w całej objętości materiału, osiągana dzięki łatwości wnikania promieniowania mikrofalowego. Energia mikrofal wywołuje drgania polarnych cząsteczek wody (dielektryka), wzrost temperatury i w rezultacie jej odparowanie. Po usunięciu wilgoci wzrost temperatury suszonego materiału zostaje zahamowany, gdyż zwykle nie ma on właściwości dielektrycznych i nie pochłania promieniowania mikrofalowego. Pozwala to też stosunkowo łatwo wyznaczyć punkt końcowy suszenia, który objawia się wzrostem natężenia i gęstości pola elektromagnetycznego w komorze suszarni. W suszeniu mikrofalowym energia zużywana jest bezpośrednio na podgrzanie suszonego materiału.

Suszenie za pomocą mikrofal zwykle nie jest samodzielnym procesem. Mikrofale przeważnie stosowane są w celu zwiększenia efektywności usuwania wilgoci w suszarniach tunelowych, próżniowych oraz procesach jednomisowych.

3.4.2. Suszenie w procesach jednomisowych

Stosunkowo często spotykanym rozwiązaniem, szczególnie w procesach wytwarzania postaci farmaceutycznej, jest możliwość suszenia w tym samym urządzeniu materiału poddanego wcześniej innym operacjom jednostkowym (np. granulacji). Taki sposób postępowania określa się jako proces jednomisowy (ang. one-pot), a suszenie nie przebiega tu w urządzeniu przeznaczonym tylko do tego celu. Z punktu widzenia konstrukcji suszarni urządzenie, w którym prowadzi się proces jednomisowy, jest suszarnią komorową. Suszenie prowadzi się najczęściej pod zmniejszonym ciśnieniem, a energia dostarczona jest poprzez kontakt materiału suszonego z ogrzewaną płaszczowo obudową urządzenia lub za pomocą promieniowania mikrofalowego. W celu poprawy transferu energii w całej objętości suszonego produktu jego ruch wymuszają mieszadła.

Dodatkowe informacje na temat suszenia wyciągów roślinnych podano w rozdziale 6.

Małgorzata Sznitowska

ROZDZIAŁ 4

Rozpuszczanie

4.1. Wprowadzenie

Roztworem nazywana jest jednofazowa kilkuskładnikowa mieszanina, w której poszczególne składniki znajdują się w rozproszeniu cząsteczkowym. Roztwory, będąc mieszaniną fizycznie jednorodną (homogeniczną), charakteryzują się właściwościami odmiennymi pod wieloma względami od właściwości poszczególnych składników. Roztworami mogą być układy fizyczne różnego typu, lecz podstawowe, z punktu widzenia technologii farmaceutycznej, to:

■ roztwory rzeczywiste (ciał stałych w cieczy lub cieczy w cieczy) – układy fizyczne, które nie zawierają składników (cząstek lub cząsteczek) większych niż 1 nm,

■ roztwory koloidalne – układy dyspersyjne, w których średnica cząstek rozproszonych jest rzędu od 1 do 100 nm, a czasami nawet do kilkuset nanometrów.

Rozpuszczalnik (solvens) stanowi składnik roztworu występujący w największej ilości lub składnik ciekły (charakteryzujący się tym samym stanem skupienia co roztwór). Natomiast składnik występujący w mniejszej ilości, określa się jako substancję rozpuszczoną (solvendum). Nie zawsze takie rozróżnienie „ilościowe” jest jednak prawdziwe, czego przykładem jest syrop prosty, stanowiący 64% roztwór sacharozy – sacharoza stanowi większą frakcję niż woda, a przecież jest substancją rozpuszczaną.

Substancje lecznicze często są podawane w postaci roztworów, np. jako roztwory do wstrzykiwań, krople do oczu, płyny doustne, inhalacje itp. Substancja lecznicza łatwo ulega w organizmie absorpcji, jeżeli podana jest w postaci roztworu. Zaletą tej postaci jest też łatwość jej dozowania przez pacjenta. W przeciwieństwie do tabletek lub kapsułek, roztwory doustne nie sprawiają kłopotów z połykaniem, nawet u małych dzieci.

Stężenie substancji leczniczej w roztworze wyrażone jest w stosunku wagowym, wagowo-objętościowym lub objętościowo-objętościowym, np. 3,0 g/200 g lub 500 mg/10 ml, lub 5 ml/1. Bardzo często używa się stężenia procentowego, np. 1,5 g w 100 g roztworu oznacza stężenie 1,5%. Jeżeli nie podano, jakiego stosunku procentowość dotyczy, przyjmuje się, że jest to procent wagowo-wagowy (m/m; wag./wag.). Obowiązkowe jest zaznaczanie, jeżeli procentowość dotyczy stosunku wagowo-objętościowego lub objętościowo-objętościowego (np. 2,0% m/V; 2% wag./obj. lub 95% obj./obj., 95% V/V). W roztworach do podania pozajelitowego oraz w roztworach bardzo rozcieńczonych stężenia wyraża się stosunkiem wagowo-objętościowym, np. 0,06/20 ml lub 0,003/ml, lub 3 mg/ml (w praktyce aptecznej, jeżeli nie jest podany wymiar liczby, oznacza to, że podano ilość gramów). Stężenia składników płynów do wlewów kroplowych podaje się także w mmol/l (patrz str. 642). Należy zwrócić uwagę, że ilość substancji wyraża się w stosunku do ilości roztworu, a nie rozpuszczalnika.

Ogólna zasada przygotowywania roztworów polega na odważeniu substancji rozpuszczanej i rozpuszczeniu jej w rozpuszczalniku – najczęściej w części rozpuszczalnika, po czym dodaje się resztę rozpuszczalnika, w takiej ilości, aby uzyskać końcową masę lub objętość roztworu. Roztwór należy dokładnie wymieszać, a następnie przesączyć i rozdozować.

4.2. Roztwory ciał stałych w cieczy

Jeżeli substancja lecznicza nie jest wielkocząsteczkowa i nie tworzy agregatów, to jej roztwory w cieczach są roztworami rzeczywistymi. Współczesne teorie powstawania tego typu mieszanin traktują proces rozpuszczania w kategoriach oddziaływań międzycząsteczkowych. Rozpuszczanie ma miejsce, gdy przyciąganie cząsteczek rozpuszczalnika i substancji rozpuszczanej, tzw. energia solwatacji, wystarcza do pokonania sił wzajemnego oddziaływania, jakie istnieją między cząsteczkami w sieci krystalicznej składników rozpuszczanych. Uwolnione cząsteczki lub jony przechodzą do rozpuszczalnika na drodze dyfuzji.

Mechanizm wzajemnego oddziaływania cząsteczek w roztworze zależy głównie od polarności substancji rozpuszczonej i rozpuszczalnika. Rozpuszczalnikami mogą być zarówno ciecze polarne, jak i niepolarne.

4.2.1. Rozpuszczalniki polarne i niepolarne

Przewidywanie rozpuszczalności substancji leczniczych można oprzeć na ogólnej zasadzie „podobne rozpuszcza podobne”, tzn. w rozpuszczalnikach polarnych rozpuszczają się dobrze substancje polarne, w niepolarnych – niepolarne. Polarność związku zależy od obecności grup o charakterze hydrofilowym lub hydrofobowym. W tabeli 4.1 przedstawiono klasyfikację grup z uwzględnieniem ich wpływu na rozpuszczalność. Substancja dobrze rozpuszcza się w rozpuszczalniku, jeżeli należy on do tej samej klasy (w tabeli – kolumny). Woda ma grupy zdolne do dysocjacji (klasa I), ma też zdolność tworzenia wiązań wodorowych (klasa II), rozpuszcza więc zarówno substancje mające grupy zdysocjowane, jak i hydrofilowe niedysocjujące niedysocjujące.

Polarność związku chemicznego określa ilościowo moment dipolowy (tab. 4.2). Polarne rozpuszczalniki mają duży moment dipolowy i dzięki temu mogą wchodzić w oddziaływania z rozpuszczanymi substancjami polarnymi, powodując solwatację ich cząsteczek na drodze oddziaływań typu dipol-dipol. Oddziaływania typu dipol-jon prowadzą do rozerwania wiązań jonowych w cząsteczkach, a miarą tej zdolności jest stała dielektryczna.

Tabela 4.1. Klasyfikacja grup chemicznych

I. Zjonizowane

II. Hydrofilowe

III. Słabo hydrofobowe

IV. Silnie hydrofobowe

–O–

–COO–

–\textup{SO}^{-}_{3}

–\textup{NH}^{+}_{3}

–OH

–COOH

–NH₂

–F

–C=O

–CH₂CH₂O–

–NO₂

–Cl

–Br

–CH₂–CH(CH₃)O–

grupy alkilowe:

–CH₂–

–CH₃

=CH–

–CF₂–

pierścień benzenu

4.2.1.1. Rozpuszczalniki polarne

Wśród rozpuszczalników polarnych specjalną grupę stanowią ciecze jonizujące, o dużej stałej dielektrycznej i dużym momencie dipolowym. Do tej grupy należy najważniejszy rozpuszczalnik stosowany w preparatyce farmaceutycznej, tzn. woda, a także glicerol. Właściwości dielektryczne rozpuszczalnika jonizującego odgrywają decydującą rolę w procesie rozpuszczania związków jonowych. W związkach tych siły utrzymujące cząsteczki (jony) w krysztale są bardzo duże i jedynie w środowisku o dużej stałej dielektrycznej (woda) siły te ulegają osłabieniu tak dalece, że pojedyncze jony mogą już w temperaturze pokojowej uzyskać dużą swobodę ruchu i przejść do roztworu.

Odrębną grupę wśród rozpuszczalników polarnych tworzą ciecze organiczne charakteryzujące się stosunkowo małą wartością stałej dielektrycznej, lecz dużym momentem dipolowym. Są to alkohole, glikole, etery, estry (tab. 4.2). Substancje jonowe rozpuszczają się w tych rozpuszczalnikach bardzo słabo, np. chlorek sodu w wodzie rozpuszcza się bardzo dobrze (311 g/l), natomiast w etanolu jest bardzo trudno rozpuszczalny (0,51 g/l). Słabe właściwości dielektryczne rozpuszczalników tego typu sprawiają, że cząsteczki nie ulegają w ich środowisku dysocjacji. Są one natomiast dobrymi rozpuszczalnikami związków organicznych zawierających w swej cząsteczce grupy polarne, zdolne do tworzenia wiązań wodorowych.

Tabela 4.2. Stałe dielektryczne (ε) i momenty dipolowe różnych rozpuszczalników

Rozpuszczalnik

Stała dielektryczna

Moment dipolowy [debaj]

t [°C]

ε

Woda

Glicerol

Metanol

Glikol propylenowy

Etanol

n-Propanol

Aceton

Izopropanol

Kwas octowy (99,95%)

Chloroform

Eter etylowy

Olej arachidowy

Benzen

Parafina ciekła

Heksan

18

15

20

25

25

20

22

30

30

25

20

20

temperatura wrzenia

81,1

44,0

33,7

32,0

25,8

21,8

21,4

18,3

6,1

4,8

4,4

3,0

2,3

2,1

1,9

1,84

1,68

1,68

2,25

1,70

1,66

2,8

1,70

1,68

1,15

1,15

–

0,0

–

0,0

Cząsteczki rozpuszczalnika polarnego koordynują się wokół uwolnionych z kryształów jonów lub cząsteczek substancji rozpuszczanej i w wyniku utworzenia otoczki solwatacyjnej stabilizują je w roztworze. Solwatacja jest możliwa dzięki działaniu sił elektrostatycznych (jon-dipol, dipol-dipol) lub w wyniku tworzenia wiązań wodorowych między cząsteczkami rozpuszczalnika i ciała rozpuszczanego.

Woda jest najważniejszym rozpuszczalnikiem w technologii postaci leku ze względu na zgodność fizjologiczną, jak również z powodu zdolności rozpuszczania wielu substancji leczniczych, nie tylko jonowych, ale też niektórych organicznych niedysocjujących. Woda nie jest jednak rozpuszczalnikiem uniwersalnym, ponieważ wiele związków polarnych trudno się w niej rozpuszcza. Rozpuszczalność substancji leczniczych w wodzie zobrazowano przykładami zebranymi w tabeli 4.3. Wiele czynników wpływa na większą lub mniejszą rozpuszczalność związków w wodzie, dlatego teoretyczne przewidywanie rozpuszczalności jest utrudnione. Cząsteczki wody mają zdolność asocjacji z utworzeniem tetraedrycznej trójwymiarowej struktury (ryc. 4.1). Struktura taka możliwa jest dzięki wiązaniom wodorowym istniejącym między atomem tlenu jednej cząsteczki a atomem wodoru drugiej. Duża energia asocjacji cząsteczek wody może tłumaczyć słabą rozpuszczalność w wodzie niektórych związków polarnych. Cząsteczki substancji rozpuszczanej muszą nie tylko mieć hydrofilowe grupy, lecz także odpowiednią strukturę przestrzenną „dopasowaną” do trójwymiarowej struktury wody. Rozpuszczanie substancji w wodzie zachodzi na drodze oddziaływań jon-dipol, dipol-dipol lub tworzenia wiązań wodorowych.

Tabela 4.3. Rozpuszczalność w wodzie 1 g niektórych substancji leczniczych

Substancja

Ilość

wody

[ml]

Substancja

Ilość

wody [ml]

Substancja

Ilość

wody [ml]

Chloramfenikol

Efedryna

Efedryny HCl

Fenobarbital

Glukoza

Hydroksyzyny HCl

Ichtamol

Jod

Kamfora

Kodeina

Kodeiny fosforan

400

20

3

1000

1

1

10

3000

800

120

2,5

Kwas askorbowy

Kwas acetylosalicylowy

Kwas borony

Kwas cytrynowy

Kwas salicylowy

Magnezu siarczan

Mannitol

Mocznik

Morfiny siarczan

Neomycyny siarczan

3

300

18

0,5

460

0,8

5,5

1,5

16

16

Oksytetracyklina

Papaweryny HCl

Penicylina G prokainowa

Pilokarpiny HCl

Prokainy HCl

Rezorcynol

Sacharoza

Sorbitol

Sodu boran

Sodu wodorowęglan

4150

30

250

0,3

1

1

0,5

0,45

16

12

Rycina 4.1. Asocjacja cząsteczek wody.

W przypadku związków jonowych znaczne ograniczenie ich rozpuszczalności zachodzi w obecności drugiego składnika o wspólnym jonie, np. rozpuszczalność NaCl w wodzie zmniejsza się w obecności KCl lub NaNO₃, a siarczanu polimyksyny B – w obecności siarczanu magnezu. W przypadku związków niejonowych ich wpływ na rozpuszczalność drugiego składnika jest w roztworach rozcieńczonych niewielki, np. obecność glukozy w układzie nie zmienia istotnie rozpuszczalności NaCl.

Etanol jako rozpuszczalnik różni się tym od wody, że:

■ nie ulega dysocjacji, ma stosunkowo małą stałą dielektryczną, charakteryzuje się więc małą zdolnością rozpuszczania elektrolitów,

■ cząsteczka etanolu ma tylko dwa atomy zdolne do tworzenia wiązań wodorowych, w związku z tym cząsteczki etanolu tworzą raczej układ łańcuchowy niż tetraedryczny i cząsteczki substancji rozpuszczanej łatwiej wbudowują się w taki układ.

Etanol jest więc dobrym rozpuszczalnikiem wielu związków organicznych, szczególnie takich, które mają zdolność tworzenia wiązań wodorowych. Rozpuszczają się w etanolu związki, które nie rozpuszczają się w wodzie, np. kamfora, chloramfenikol, estry kwasu p-hydroksybenzoesowego (Nipagina). Zwykle dobrze rozpuszczają się w etanolu związki o charakterze słabych kwasów lub słabych zasad. Węglowodany nie rozpuszczają się w etanolu, gdyż stała dielektryczna tego rozpuszczalnika jest zbyt mała, aby pokonać siły wiązań wodorowych pomiędzy cząsteczkami węglowodanów.

4.2.1.2. Rozpuszczalniki niepolarne

Przykładami rozpuszczalników niepolarnych stosowanych w technologii farmaceutycznej są: węglowodory nasycone (parafina, eter naftowy), oleje roślinne, mirystynian izopropylu, heksan, chloroform, chlorek metylenu. Nie rozpuszczają one związków polarnych, ponieważ nie są w stanie osłabić sił wzajemnego oddziaływania między jonami ze względu na małe wartości stałych dielektrycznych. Dobrze natomiast rozpuszczają się w takich rozpuszczalnikach substancje niepolarne, jak np. kamfora, testosteron, cyklosporyna, witaminy A, D, E, woski.

4.2.2. Rozpuszczalność

Rozpuszczalność określa powinowactwo substancji rozpuszczanej do rozpuszczalnika. Jest to wielkość, której miarą jest stężenie substancji rozpuszczanej w stanie nasycenia roztworu. Rozpuszczalność zazwyczaj określa się, podając, ile części rozpuszczalnika koniecznych jest do rozpuszczenia 1 części substancji rozpuszczanej, lub też podając maksymalne stężenie substancji, jakie można uzyskać, rozpuszczając ją w danym rozpuszczalniku (np. w g/ml). W Ph. Eur./FP orientacyjnie określono rozpuszczalność substancji leczniczych za pomocą pojęć zdefiniowanych w tabeli 4.4.

Roztwór nasycony. Jest to termin, który odnosi się tylko do układu, w którym substancja rozpuszczona znajduje się w stanie równowagi dynamicznej z fazą stałą. Roztwór nasycony oddzielony od osadu pozostaje nadal roztworem nasyconym w określonych warunkach (przede wszystkim temperaturowych). Roztwory nasycone otrzymuje się w wyniku dodania do rozpuszczalnika substancji w nadmiarze, ogrzania mieszaniny i następnie chłodzenia do temperatury pokojowej, dopiero potem oddziela się nierozpuszczoną substancję od roztworu. Można też przygotować roztwór nasycony, rozpuszczając w rozpuszczalniku taką ilości substancji, jaka wynika z rozpuszczalności podanej w piśmiennictwie; w tym przypadku również trzeba zwykle zastosować ogrzewanie. Przykładem leczniczego roztworu nasyconego jest woda wapienna (Aqua calcis).

Tabela 4.4. Określenie rozpuszczalności w Farmakopei Polskiej XI (w odniesieniu do temperatury w zakresie 15–25°C)

Określenie opisujące

Przybliżona objętość rozpuszczalnika [ml], w jakiej rozpuszcza się 1 g substancji

Bardzo łatwo rozpuszczalny

mniej niż 1

Łatwo rozpuszczalny

od 1 do 10

Rozpuszczalny

od 10 do 30

Dość trudno rozpuszczalny

od 30 do 100

Trudno rozpuszczalny

od 100 do 1000

Bardzo trudno rozpuszczalny

od 1000 do 10 000

Praktycznie nierozpuszczalny

więcej niż 10 000

Roztwór przesycony. Roztwór przesycony jest to roztwór, w którym stężenie substancji rozpuszczonej jest większe od stężenia odpowiadającego roztworowi nasyconemu w tej samej temperaturze. Zwykle tendencję do tworzenia roztworów przesyconych mają te substancje, których rozpuszczalność zwiększa się wraz ze wzrostem temperatury. Przy powolnym chłodzeniu otrzymanych na gorąco roztworów nadmiar rozpuszczonej substancji może nie wykrystalizować. Roztwór przesycony jest z reguły układem mało trwałym i pod wpływem czynników inicjujących krystalizację (np. dalsze obniżenie temperatury, obecność zanieczyszczeń nierozpuszczalnych, wstrząsanie roztworu) dochodzi do wytrącenia nadmiaru rozpuszczonej substancji, w wyniku czego powstaje roztwór nasycony. Przykładem leczniczego roztworu przesyconego może być 20% lub 25% roztwór mannitolu do wlewu dożylnego (patrz str. 654).

4.2.3. Wpływ temperatury na rozpuszczalność

W przypadku roztworów ciał stałych rozpuszczalność z reguły zwiększa się wraz z podwyższeniem temperatury. W praktyce farmaceutycznej przygotowuje się wiele roztworów w wyższych temperaturach, np. „na ciepło” rozpuszcza się kwas borowy lub mleczan etakrydyny (Rivanolum). Podwyższanie temperatury zwiększa rozpuszczalność, jeżeli proces rozpuszczania jest procesem endotermicznym (energia solwatacji jest większa od energii sieci krystalicznej). Istnieją jednak przypadki, że rozpuszczalność ze wzrostem temperatury praktycznie się nie zmienia (NaCl) lub nawet maleje. Na przykład metyloceluloza rozpuszcza się lepiej w niższych temperaturach. W temperaturze wyższej niż 50°C, na skutek zmniejszenia hydratacji, następuje jej wytrącenie. Po oziębieniu roztworu uzyskuje się ponowne rozpuszczenie. Dlatego roztwory metylocelulozy (koloidalne, tzw. kleiki) sporządza się, umieszczając je na pewien czas w temperaturze 4°C (patrz str. 120).

Sole uwodnione rozpuszczają się lepiej niż bezwodne, jednak wraz ze wzrostem temperatury uwodnione cząsteczki tracą wodę krystalizacyjną i w konsekwencji powyżej pewnej temperatury ich rozpuszczalność może maleć (np. Na₂SO₄ × 10H₂O).

Ciekawe zjawisko można zaobserwować na przykładzie mieszanin wody i fenolu, gdyż w tym przypadku otrzymuje się w temperaturze pokojowej roztwory fenolu w wodzie o stężeniu do 8% lub powyżej 72%, natomiast w zakresie stężeń 8–72% po zmieszaniu obu składników powstały układ zawsze rozdziela się na dwie warstwy, z których dolna zawiera 72% fenolu i 28% wody, a górna – 8% fenolu i 92% wody. Dopiero w temperaturze 66°C (tzw. krytyczna temperatura mieszania) tworzy się mieszanina homogenna. Przy zawartości fenolu powyżej 95% roztwór przechodzi w postać krystaliczną. W lecznictwie zastosowanie znalazł 2% roztwór fenolu w wodzie (Aqua phenolata, pierwszy antyseptyk) oraz roztwór zawierający 89–92% fenolu, znany pod nazwą Phenolum liquefactum.

Zarówno ze względów technologicznych, jak i biofarmaceutycznych, rozpuszczalność substancji leczniczej musi być uwzględniona podczas opracowywania postaci leku. Najprostszy sposób wyznaczania rozpuszczalności polega na umieszczeniu nadmiaru substancji w rozpuszczalniku, wytrząsaniu mieszaniny w odpowiedniej temperaturze aż do ustalenia równowagi (zwykle od 6 do 24 godzin), odsączeniu nierozpuszczonej substancji i oznaczeniu stężenia substancji w roztworze.

4.2.4. Szybkość rozpuszczania

Zdolność przechodzenia substancji stałej do roztworu jest charakteryzowana nie tylko przez wartość rozpuszczalności, ale także przez szybkość rozpuszczania. Różnicę tych parametrów obrazuje rycina 4.2. Szybkość rozpuszczania opisuje kinetykę tego procesu, a określa się ją jako stosunek zmiany stężenia substancji rozpuszczanej w roztworze do czasu, w którym ta zmiana zachodzi:

gdzie:

V – szybkość rozpuszczania,

C – stężenie substancji w roztworze,

t – czas.

Rycina 4.2. Stężenie rozpuszczonej substancji w czasie. Substancje różniące się rozpuszczalnością (a) i substancje o tej samej rozpuszczalności (Cs) różniące się szybkością rozpuszczania (b).

Badania kinetyki procesu rozpuszczania ciał stałych w cieczach pierwszy rozpoczął Boguski w Warszawie w 1876 roku, a kontynuowali Noyes i Whitney (1897). Wykazano, że o szybkości rozpuszczania decyduje szybkość dyfuzji. W miejscu styku cieczy z ciałem stałym powstaje tzw. dyfuzyjna warstwa nasycona (o grubości 10–100 μm). Z warstwy tej rozpuszczona substancja dyfunduje w głąb roztworu, a odbywa się to wskutek istnienia gradientu stężenia, jaki ustala się między powierzchnią rozpuszczanego ciała stałego a całą objętością roztworu. Intensywne mieszanie cieczy powoduje, że ta warstwa jest likwidowana i skład roztworu staje się jednolity praktycznie w całej objętości.

Ze względu na podstawowe znaczenie dyfuzji w procesie rozpuszczania ciała stałego wzór na szybkość rozpuszczania (prawo Noyesa-Whitneya) oparty jest na I prawie dyfuzji Ficka i przyjmuje postać:

gdzie:

D – współczynnik dyfuzji (zależy m.in. od temperatury, rodzaju substancji rozpuszczanej, wielkości jej cząsteczki, właściwości rozpuszczalnika, np. jego lepkości),

K – współczynnik proporcjonalności (stała szybkości procesu rozpuszczania),

S – powierzchnia kontaktu fazy ciekłej i stałej,

(Cs – C) – różnica między aktualnym stężeniem roztworu (C) a stężeniem roztworu nasyconego (Cs),

V – objętość roztworu,

h – grubość warstwy dyfuzyjnej.

Z ogólnego wzoru wynika, że szybkość rozpuszczania można zwiększyć, stosując:

■ podwyższenie temperatury lub obniżenie lepkości roztworu (zmiana D),

■ rozdrobnienie substancji rozpuszczanej (zwiększenie S),

■ mieszanie (zmniejszenie h).

Szybkość rozpuszczania maleje, gdy stężenie roztworu zbliża się do stężenia nasycenia (maleje różnica między Cs i C), co wyrażone jest krzywą przedstawioną na rycinie 4.2. Zwiększanie szybkości rozpuszczania na skutek mikronizacji substancji rozpuszczanej jest bardzo często stosowanym zabiegiem w technologii farmaceutycznej. Szczególnie łatwo rozpuszczają się substancje otrzymane metodą suszenia rozpyłowego lub liofilizacji, ponieważ w wyniku tych procesów otrzymuje się produkt zmikronizowany i porowaty, o bardzo rozwiniętej powierzchni.

Innym często stosowanym sposobem zwiększania szybkości rozpuszczania jest stosowanie w stałych postaciach leku formy amorficznej danego związku zamiast jej formy krystalicznej. Proces rozpuszczania formy amorficznej, o niezorganizowanej przestrzennie strukturze, jest szybszy, ponieważ nie wymaga tak dużej energii, jak ma to miejsce przy wnikaniu cząsteczek rozpuszczalnika w strukturę kryształu. Chociaż rozpuszczalność w obu przypadkach, oznaczana w stanie równowagi istniejącej w roztworze nasyconym, jest taka sama (zależna od struktury chemicznej związku), to w praktyce uzyskuje się nie tylko szybsze rozpuszczanie, ale też zwiększoną rozpuszczalność oznaczaną w stosunkowo krótkim czasie, istotnym na przykład dla procesów wchłaniania (tzw. rozpuszczalność pozorna). Zobrazowano to na rycinie 4.2 b.

4.2.5. Właściwości fizyczne roztworów rzeczywistych

Substancja rozpuszczona powoduje zmniejszenie prężności pary rozpuszczalnika nad roztworem, podwyższenie temperatury wrzenia i obniżenie temperatury krzepnięcia w stosunku do czystego rozpuszczalnika. Inną cechą charakterystyczną roztworów, związaną z obecnością cząsteczek i jonów substancji rozpuszczonej, jest ciśnienie osmotyczne.

Względne zmniejszenie prężności pary rozpuszczalnika nad roztworem jest równe ułamkowi molowemu substancji rozpuszczonej. Zasadę tę wyraża prawo Raoulta zgodnie ze wzorem:

gdzie:

– ciśnienie pary nasyconej czystego rozpuszczalnika,

p₁ – ciśnienie cząstkowe pary rozpuszczalnika nad roztworem,

x₂ – ułamek molowy substancji rozpuszczonej.

Gdy zwiększa się stężenie roztworu, maleje ułamek molowy rozpuszczalnika, a więc maleje ciśnienie jego pary nad roztworem (w porównaniu z czystym rozpuszczalnikiem w tej samej objętości roztworu jest mniej cząsteczek rozpuszczalnika zdolnych do przejścia z fazy ciekłej do gazowej). Z tego faktu wynika podwyższenie temperatury wrzenia roztworów w porównaniu z czystym rozpuszczalnikiem. Zamarzanie roztworu (przejście z fazy ciekłej w stałą) to faktycznie przemiana fazowa rozpuszczalnika. Ponieważ w roztworze cząsteczki rozpuszczalnika znajdują się w stanie większego nieuporządkowania (większa entropia) niż w czystym rozpuszczalniku, przejście roztworu w postać stałą wymaga większego obniżenia temperatury niż konieczne jest to dla rozpuszczalnika.

Obniżenie temperatury krzepnięcia (∆Tkrz) i podwyższenie temperatury wrzenia (∆Twrz) dla danego rozpuszczalnika zależą od stężenia cząsteczek lub jonów w roztworze, a nie od rodzaju substancji rozpuszczonej. Dla wodnych roztworów substancji niedysocjujących o stężeniu 1 mol/kg (roztwory 1-molalne) ∆Tkrz wynosi 1,86°C i wartość ta nosi nazwę stałej krioskopowej (Kkrz). ∆Twrz tych roztworów wynosi 0,51°C i wartość ta nosi nazwę stałej ebulioskopowej (Kwrz). W przypadku innych rozpuszczalników wartości te są inne. Obniżenie temperatury krzepnięcia lub podwyższenie temperatury wrzenia roztworu można więc przedstawić ilościowo, korzystając ze wzorów:

gdzie:

n – liczba moli substancji rozpuszczonej w 1000 g (molalność roztworu).

Podane wzory są przybliżone i mają wartość praktyczną jedynie dla roztworów rozcieńczonych i substancji, których cząsteczki nie ulegają dysocjacji ani asocjacji. W przypadku, gdy rozpuszczona substancja dysocjuje na jony, wartość n we wzorach mnoży się przez współczynnik van’t Hoffa (i), który zależy od stopnia dysocjacji (α) oraz liczby jonów, na które dysocjuje cząsteczka (z).

W praktyce farmaceutycznej, gdy nie jest znana dokładna wartości stopnia dysocjacji, przyjmuje się, że w roztworach rozcieńczonych dla elektrolitów α jest równe 1 (całkowita dysocjacja), a wtedy n = i.

Ciśnienie osmotyczne

Jeżeli dwa roztwory o różnym stężeniu rozpuszczonej substancji (ewentualnie roztwór i rozpuszczalnik) stykają się ze sobą poprzez błonę półprzepuszczalną, tzn. przepuszczalną dla cząsteczek rozpuszczalnika, a nieprzepuszczalną dla cząsteczek substancji rozpuszczonej, to rozpuszczalnik dyfunduje przez błonę w celu wyrównania stężeń. Ciśnienie osmotyczne roztworu jest to ciśnienie, jakie trzeba wywrzeć na roztwór, aby uniemożliwić dyfuzję rozpuszczalnika (osmozę) przez błonę (ryc. 4.3).

Jednostką ciśnienia osmotycznego stosowaną w praktyce farmaceutycznej jest osmol (Osm). Ciśnienie o wartości 1 Osm to ciśnienie osmotyczne wywierane przez 1 mol cząsteczek lub jonów. Chociaż ciśnienie osmotyczne roztworów prawidłowo wyraża się w odniesieniu do 1 kg roztworu (mosmol/kg; osmol/kg), to w farmacji najczęściej roztwory są rozcieńczone i powszechnie stosowane są jednostki osmol/l lub osmol/l (1 Osm = 1000 mosmol), a więc w odniesieniu do 1 litra roztworu. Ciśnienie osmotyczne roztworów substancji niedysocjujących o stężeniu 1 mol/l wynosi 1000 mosmol/l.

Roztwory zawierające w tej samej objętości tę samą liczbę cząsteczek lub jonów, a więc wywierające to samo ciśnienie osmotyczne, są izoosmotyczne. Jeżeli jeden z roztworów zawiera mniej cząsteczek lub jonów, to jest hipoosmotyczny w stosunku do drugiego, gdy natomiast więcej, to jest hiperosmotyczny. Ciśnienie osmotyczne płynów ustrojowych (osocze, płyn łzowy, płyny wewnątrzkomórkowe) wynosi około 300 mosmol/l i roztwory wywierające takie samo ciśnienie osmotyczne nazywane są izoosmotycznymi w stosunku do płynów ustrojowych.

Błony biologiczne, np. błony krwinek, nie są idealnie półprzepuszczalnymi membranami, tzn. są przepuszczalne nie tylko dla rozpuszczalników, ale też dla niektórych składników roztworu (np. w wyniku transportu aktywnego). Roztwory, które będą w równowadze osmotycznej po rozdzieleniu przez błonę biologiczną, określane są terminem: izotoniczne. Jeżeli w roztworze znajdują się związki, które przechodzą przez błonę erytrocytów, np. glukoza, mocznik, chlorek amonu, wtedy ich roztwory izoosmotyczne z surowicą krwi (tzn. wywierające ciśnienie osmotyczne 300 mosmol/l) nie będą izotoniczne. Tak więc 0,9% roztwór NaCl jest roztworem izoosmotycznym i izotonicznym względem krwi, natomiast 5,0% roztwór glukozy jest izoosmotyczny, lecz nie jest izotoniczny.

Rycina 4.3. Schemat ilustrujący ciśnienie osmotyczne roztworów: a – roztwory o różnym stężeniu oddzielone błoną półprzepuszczalną; b – wyrównanie stężeń w wyniku osmozy rozpuszczalnika; c – przyłożone ciśnienie równe ciśnieniu osmotycznemu uniemożliwia osmozę rozpuszczalnika.

Komórki w roztworze hipertonicznym tracą wodę, ulegając obkurczaniu, gdyż woda dyfunduje z komórki na zewnątrz, natomiast w roztworze hipotonicznym dyfuzja wody odbywa się do wnętrza komórek, co może doprowadzić do rozerwania błony, jak to ma miejsce w przypadku hemolizy erytrocytów (patrz str. 611). Z powodu tego typu efektów biologicznych ciśnienie osmotyczne roztworów, szczególnie ocznych i pozajelitowych, jest zagadnieniem bardzo istotnym.

W przypadku roztworów bardzo rozcieńczonych, o znanym stężeniu, można obliczyć wielkość ciśnienia osmotycznego z równania wykorzystującego wykazaną przez van’t Hoffa prawidłowość, z której wynika, że cząsteczki substancji rozpuszczonej zachowują się w roztworze tak, jak cząsteczki gazu doskonałego w tej samej objętości i w tej samej temperaturze:

p = cRT

a dla roztworów elektrolitów:

p = icRT     i = 1 + (z –1)α

gdzie:

p – ciśnienie osmotyczne,

c – stężenie molalne,

R – stała gazowa,

T – temperatura absolutna,

z – liczba jonów powstałych w wyniku dysocjacji,

α – stopień dysocjacji.

Obliczenia nie są jednak precyzyjne, przede wszystkim z powodu zachodzącej w roztworach asocjacji cząsteczek lub jonów (zazwyczaj nie mamy do czynienia z roztworami idealnymi, do których odnosi się prawo van’t Hoffa). Dlatego ważny jest w praktyce pomiar ciśnienia osmotycznego. Służą do tego osmometry używane w laboratoriach technologicznych i analitycznych.

Wykorzystuje się osmometry:

■ membranowe – bezpośredni pomiar różnicy ciśnień hydrostatycznych w komorach przedzielonych membraną,

■ parowe – oparte na pomiarze prężności pary,

■ krioskopowe – oparte na pomiarze temperatury krzepnięcia.

Bezpośredni pomiar ciśnienia osmotycznego za pomocą osmometru membranowego sprawia znaczne trudności. Główna trudność polega na doborze odpowiedniej błony półprzepuszczalnej. W praktyce przy oznaczaniu ciśnienia osmotycznego, zwłaszcza roztworów stężonych lub o nieznanym stężeniu, korzysta się z pomiaru wielkości proporcjonalnych do niego, a więc z właściwości również zależnych od liczby cząsteczek i jonów w roztworze (osmometr krioskopowy i parowy). Duże znaczenie praktyczne w farmacji ma pomiar temperatury krzepnięcia (metoda krioskopowa), ponieważ w niskich temperaturach nie następuje rozkład substancji rozpuszczonej.

4.2.6. Wartość pH roztworów wodnych i roztwory buforowe

Większość substancji leczniczych to słabe kwasy lub zasady oraz ich sole. Moc kwasu lub zasady określa stała dysocjacji Ka lub Kb. Często wyraża się je w postaci ujemnego logarytmu, zwanego wykładnikiem stałej dysocjacji: pKa= –logKa, pKb= –logKb.

Dla kwasu:     dla zasady:

Słabe zasady można również scharakteryzować wartością pKa obliczoną jako:

pKa = 14 – pKb

Kwasy lub zasady, których dysocjacja jest kilkustopniowa (np. kwas cytrynowy, pilokarpina), charakteryzowane są dwiema lub trzema wartościami pKa. W tabeli 4.5 podano przykłady wartości pKa dla niektórych substancji leczniczych.

Znajomość pKa pozwala obliczyć pH wodnego roztworu danej substancji leczniczej w celu oceny, czy nie będzie on miał właściwości drażniących po zaaplikowaniu na przykład na błony śluzowe lub w postaci wstrzyknięcia, jak również, czy nie będzie tworzył niezgodności po dodaniu innych substancji. Przede wszystkim jednak na podstawie wartości pKa można obliczyć, jaka forma substancji leczniczej – jonowa czy cząsteczkowa – przeważa w roztworze przy danej wartości pH, co jest istotne dla rozpuszczalności oraz biodostępności. W celu uzyskania odpowiedniego pH do roztworów substancji leczniczych często wprowadza się substancje pomocnicze – bufory.

Korekty pH dokonuje się przede wszystkim w sytuacjach, gdy:

■ pożądana jest fizjologiczna wartość pH, aby zapobiec działaniu drażniącemu (zazwyczaj stosowane są bufory fosforanowe),

■ należy zapewnić pH, w którym substancja lecznicza jest najtrwalsza, a substancje pomocnicze najlepiej spełniają swoją funkcję (np. nie dochodzi do zmiany lepkości),

■ należy zapewnić pH, w którym rozpuszczalność substancji leczniczej i substancji pomocniczych jest odpowiednia.

Tabela 4.5. Wartość pKa niektórych kwasów i zasad

Roztwory buforowe charakteryzują się tym, że ich pH nie ulega zmianie pomimo dodawania niewielkich ilości mocnych kwasów lub zasad, rozcieńczania, zmiany temperatury. Jony wodoru występują w tych roztworach w równowadze z substancjami, które zdolne są je przyłączać lub oddawać. Większość buforów stanowią mieszaniny:

■ słaby kwas i jego sól (sole)

lub

■ słaba zasada i jej sól (sole).

Układy buforowe najpowszechniej stosowane w produktach leczniczych przedstawiono w tabeli 4.6.

Bufor fosforanowy jest przykładem układu dwóch soli: wodorofosforanu i diwodorofosforanu (sodu lub potasu). Wodorofosforan pełni funkcję akceptora protonów, a diwodorofosforan – donora. Nieelektrolitowym buforem alkalicznym jest trihydroksymetyloaminometan (Tris, THAM, trometamol), którego wzór strukturalny przedstawiono na rycinie 4.4.

Tabela 4.6. Układy buforowe stosowane najczęściej w technologii postaci leku

Bufor

Zakres pH

Cytrynianowy

Szczawianowy

Octanowy

Fosforanowy

Glutaminowy

Tris

Boranowy

Węglanowy

2,5–6,5

3,0–5,0

3,5–5,5

6,0–8,0

8,2–10,2

7,2–9,0

7,8–10,6

9,5–11,0

Rycina 4.4. Wzór strukturalny substancji buforującej – trihydroksymetyloaminometanu.

Wartość pH roztworów buforowych zależy od stałej dysocjacji (pK) kwasu lub zasady oraz od stosunku stężeń soli i kwasu (zasady) stanowiących układ buforujący. Zależność tę ujmuje równanie Hendersona-Hasselbalcha:

lub

Miarą zdolności buforu do utrzymania stałego pH jest tzw. pojemność buforowa, czyli ilość moli mocnego kwasu lub zasady, którą należy dodać do 1 litra roztworu buforowego, aby zmienić pH o 1 jednostkę. Największą pojemność buforową wykazuje układ o pH równym pKa. Pojemność buforowa zależy również od całkowitego stężenia składników układu – w najczęściej stosowanych układach zwykle wynosi ono 0,05–0,5 mol/l.

Roztwory buforowe często stosowane są w technologii postaci leku. W przypadku leków do oczu lub do wstrzykiwań, aby uniknąć efektu drażniącego, dąży się do izohydrii – uzyskania pH jak najbardziej zbliżonego do pH krwi (7,35–7,45) lub płynu łzowego (6,5–7,6). Ponieważ roztwory wodne wielu substancji leczniczych mają pH odbiegające od fizjologicznego, koryguje się pH za pomocą HCl, NaOH lub za pomocą odpowiedniego buforu, aby uzyskać preparat izohydryczny. Dla roztworów substancji leczniczych nietrwałych lub trudno rozpuszczalnych w środowisku obojętnym bufor jest dobrany na zasadzie kompromisu, tak aby pH roztworu było zbliżone jak najbardziej do fizjologicznego (zwykle w szerokim zakresie 3,5–8,5), a jednocześnie było korzystne ze względu na właściwości substancji leczniczej. Na przykład największą trwałość zapewnia się penicylinie, doprowadzając pH roztworów do 6,5 (bufor cytrynianowy).

Wybór odpowiedniego buforu uwarunkowany jest nie tylko wartością pH, lecz także zgodnością chemiczną z innymi składnikami leku oraz zgodnością biologiczną. Bufory: boranowy i fosforanowy dają niezgodności z jonami magnezu, żelaza, srebra, cynku. Bufor boranowy tworzy chelaty z glicerolem, fenolami, węglowodanami. Bufor boranowy stosowany jest w kroplach ocznych jako niedrażniący, trwały, dający dużą pojemność buforową i mający właściwości przeciwdrobnoustrojowe. Natomiast, ze względu na toksyczność, nie może być stosowany w lekach pozajelitowych.

4.3. Rozpuszczalność cieczy w cieczy

Ciecze rozpuszczają się w cieczach szybciej niż ciała stałe, gdyż w przypadku rozpuszczania ciała stałego konieczna jest energia, aby przeprowadzić ciało stałe w postać roztworu. Dwie ciecze mogą się rozpuszczać (mieszać się) wzajemnie:

■ w dowolnych stosunkach (nieograniczona rozpuszczalność),

■ w zależności od temperatury w określonych, ograniczonych stosunkach,

■ w ogóle nie mieszają się ze sobą.

O rozpuszczalności cieczy w cieczy decydują międzycząsteczkowe siły elektrostatyczne (van der Waalsa). Energia wzajemnego przyciągania cząsteczek obu składników musi być większa od łącznej siły przyciągania cząsteczek w obrębie poszczególnych cieczy. Obowiązuje ta sama zasada, co w przypadku rozpuszczania ciał stałych, tzn. podobne rozpuszcza się w podobnym. Tak więc łatwo mieszają się ze sobą w każdym stosunku ciecze polarne, np. woda i niższe alkohole, lub też niepolarne, np. chloroform i parafina ciekła, benzen i toluen.

Rozdzielenie za pomocą destylacji frakcyjnej tego rodzaju mieszanin na czyste składniki nie zawsze jest możliwe. Jako przykład może posłużyć etanol 96% (V/V), w którego skład wchodzi 95,1–96,9% etanolu i 4,9–3,1% wody. Stały punkt wrzenia tej azeotropowej mieszaniny wynosi 78,14°C i w tej temperaturze skład pary jest identyczny ze składem cieczy, tak więc nie jest możliwe rozdzielenie tej mieszaniny na drodze destylacji. Bezwodny etanol można uzyskać, znosząc azeotropię na skutek wprowadzenia do mieszaniny dodatkowego składnika, np. benzenu.

4.4. Roztwory koloidalne

Roztwory koloidalne można zdefiniować jako układy dyspersyjne, w których cząstki rozproszone mają wymiary rzędu 1–200 nm. W przeciwieństwie do roztworów rzeczywistych (rozproszeń molekularnych) koloidy to roztwory związków o dużej masie cząsteczkowej (kilkanaście lub kilkaset tysięcy), lub też rozproszenia cząstek (agregatów cząsteczek). Czasami precyzyjniej jest określać roztwór jako koloidalny na podstawie ilości atomów w cząstce koloidalnej, która może zawierać od 10³ do 10⁹ atomów. Roztwory koloidalne zajmują miejsce pośrednie między dyspersją cząsteczkową a zawiesinową (zawiesiny, emulsje), co tłumaczy fakt, że niektórymi właściwościami zbliżone są do obu tych układów. Można je traktować zarówno jako układy jednorodne, jak i dwufazowe. Wymiar cząstek rozproszonych jest tylko jednym z parametrów determinujących klasyfikację do któregoś z nich. Roztwory niektórych substancji wielkocząsteczkowych, jak np. polisacharydów, białek, polimerów, mogą być charakteryzowane zarówno jako rzeczywiste, jak i koloidalne. Z kolei niektóre zawiesiny lub emulsje mogą zawierać cząstki, z których najmniejsze stanowią rozproszenia koloidalne. Tak więc, raczej nie wielkość cząstek (lub cząsteczek), ale właściwości roztworów decydują o ich przynależności do układów koloidalnych. Dyspersję koloidalną mogą tworzyć nie tylko cząstki kuliste, lecz także makrocząsteczki o różnych kształtach: włókna połączone w pęczki, igły, płaskie płytki itp.

Roztwory koloidalne określa się nazwą zole, a w przypadku, gdy fazą rozpraszającą jest woda – hydrozole. Właściwości roztworów koloidalnych są w dużej mierze funkcją wielkości cząstek rozproszonych. Przede wszystkim z powodu dużych rozmiarów cząstek (lub cząsteczek) ich dyfuzja zachodzi z niewielką prędkością. Dyfuzja cząstek koloidalnych jest wynikiem ich chaotycznego ruchu (ruchy Browna), wywołanego niecałkowitym zrównoważeniem uderzeń, jakie otrzymują od cząsteczek ośrodka rozpraszającego. Z powodu dużych rozmiarów cząstki koloidalne nie przechodzą przez błony półprzepuszczalne i można je oddzielić na drodze dializy od cząsteczek innych związków, np. elektrolitów. W wyniku powolnej dyfuzji w roztworze występują słabe zjawiska osmotyczne. Ponieważ wymiary cząstek koloidalnych są duże i ich liczba w jednostce objętości jest mała (bardzo niskie stężenie molowe substancji wielkocząsteczkowych w roztworach), proporcjonalnie mniejsze wywierają też ciśnienie osmotyczne (na przykład 10% roztwór dekstranu o masie cząsteczkowej 70 000 Da ma według obliczeń ciśnienie osmotyczne tylko 1,4 mosmol/l). Również z tej samej przyczyny małe są efekty ebulioskopowe i krioskopowe (patrz str. 73).

O obecności cząstek koloidalnych w roztworze świadczą jego właściwości optyczne. Wiązka intensywnego światła, przechodząc przez roztwór koloidalny, zaznacza swą drogę wyraźną opalescencją roztworu. Zjawisko to określane jest jako efekt Tyndalla. O ładunku dodatnim lub ujemnym cząstek w roztworze (potencjał zeta) świadczą zjawiska elektrokinetyczne – elektroforeza i elektroosmoza.

Znaczenie układów koloidalnych w technologii postaci leku jest ogromne. Poza substancjami leczniczymi wielkocząsteczkowymi, takimi jak białka, mukopolisacharydy, lub też niskocząsteczkowymi, jak siarka, złoto, związki żelaza lub srebra, wiele substancji pomocniczych o charakterze polimerów tworzy roztwory koloidalne. Polimery naturalne, półsyntetyczne lub syntetyczne są składnikami roztworów do użytku zewnętrznego i wewnętrznego (np. roztwory o zwiększonej lepkości; faza rozpraszająca w zawiesinach). Będąc składnikami stałych postaci leku, jak np. tabletki i kapsułki, tworzą roztwory koloidalne in vivo, w płynie w przewodzie pokarmowym. Bardzo duże znaczenie mają roztwory substancji amfifilowych (powierzchniowo czynnych) i ta grupa roztworów koloidalnych (koloidy asocjacyjne) będzie szerzej omówiona w dalszej części tego rozdziału.

Klasyfikację i podział koloidów można przeprowadzić w rozmaity sposób. Biorąc pod uwagę powinowactwo fazy rozproszonej do rozpraszającej, wyróżnić można koloidy liofilowe, liofobowe i amfifilowe. W przypadku wody jako fazy rozpraszającej mówi się o koloidach hydrofilowych i hydrofobowych. Pierwszą z wymienionych grup stanowią takie układy dyspersyjne, w których cząstki (cząsteczki) fazy rozproszonej wykazują powinowactwo do fazy rozpraszającej, łącząc się z jej cząsteczkami w procesie zwanym solwatacją (w przypadku wody – hydratacją). Przykładami koloidów hydrofilowych są roztwory żelatyny, insuliny, białek, gumy arabskiej. Koloidy te można określić mianem koloidów wielkocząsteczkowych. Hydrofilowe polimery tworzące tego typu koloidy, wykorzystywane m.in. jako substancje zwiększające lepkość, opisano na stronie 119. Z kolei drugą grupę stanowią koloidy hydrofobowe, w których cząsteczki fazy rozproszonej nie wykazują tendencji do otaczania się cząsteczkami fazy rozpraszającej, a czynnikiem, który je stabilizuje, jest ładunek elektryczny występujący na ich powierzchni. Koloidy hydrofobowe tworzą zazwyczaj substancje nieorganiczne: siarka, metale i ich siarczki, krzemionka (Aerosil).

Roztwory koloidów liofilowych są układami trwalszymi niż koloidów liofobowych. Koloidy liofilowe otrzymuje się w wyniku rozpuszczenia substancji w rozpuszczalniku, natomiast w celu otrzymania koloidów liofobowych przeprowadza się zabiegi takie, jak: rozdrabnianie (młyny koloidalne, ultradźwięki), kondensacja lub agregacja (np. z roztworów przesyconych lub na drodze reakcji chemicznych). Koloidy liofobowe można stabilizować, dodając do układu w niewielkich ilościach koloidu ochronnego (liofilowego) lub tenzydu (koloidu amfifilowego). Cząsteczki dodanej substancji zaadsorbowane na liofobowej powierzchni cząstek koloidu nadają jej właściwości liofilowe.

4.4.1. Koloidy hydrofilowe (wielkocząsteczkowe)

Koloidy wielkocząsteczkowe tworzą związki o dużej masie cząsteczkowej, tzn. polimery, np. dekstran, skrobia, pochodne celulozy, powidon, białka, a w rozpuszczalnikach organicznych: kauczuk, polistyren.

W przypadku hydrozoli wielkocząsteczkowych o ich trwałości decyduje przede wszystkim otaczająca je otoczka solwatacyjna, w mniejszym stopniu ładunek elektryczny. Jeżeli nastąpi częściowe zniszczenie otoczek solwatacyjnych, dochodzi do destabilizacji układu polegającej na łączeniu się cząstek rozproszonych, czyli do koagulacji. Gdy dochodzi do wytrącania się i rozwarstwienia na dwie fazy ciekłe, zjawisko to nazywane jest koacerwacją. Desolwatację, a w konsekwencji koagulację i koacerwację, może spowodować podwyższona temperatura, elektrolity, zmiana pH, dodatek substancji powodujących dehydratację (np. acetonu lub alkoholu). Sole (np. NaCl) wprowadzone do roztworu koloidalnego tworzą własne otoczki hydratacyjne kosztem koloidów wielkocząsteczkowych, których rozpuszczalność gwałtownie maleje – mówi się wtedy o wysalaniu. Zjawisko koacerwacji może być przyczyną niezgodności recepturowych, ale zostało też wykorzystane w jednej z metod mikrokapsułkowania (patrz str. 323).

4.4.2. Koloidy amfifilowe

Cząsteczki substancji amfifilowych charakteryzują się obecnością grup o charakterze zarówno hydrofilowym, jak i lipofilowym, w związku z tym mają powinowactwo do obu tych środowisk i w układach wielofazowych umiejscawiają się na granicy faz, w wyniku czego zmniejszają napięcie powierzchniowe (ryc. 4.5). Substancje te zwane są związkami powierzchniowo czynnymi, tenzydami lub surfaktantami. Różny może być w cząsteczce tenzydu udział grup hydrofilowych i lipofilowych, co określa tzw. liczba HLB (ang. hydrophilic-lipophilic balance), której wartość dla tenzydów niejonowych może zawierać się w zakresie od 1 do 20, natomiast dla tenzydów jonowych może być większa niż 20. W zależności od wartości liczby HLB surfaktanty mogą być lepiej rozpuszczalne w tłuszczach lub w wodzie, stąd wynika ich zastosowanie jako emulgatorów, środków zwilżających lub solubilizatorów, co przedstawiono na rycinie 4.6.

Rycina 4.5. Zmiana napięcia powierzchniowego wraz ze zwiększeniem stężenia tenzydu (a) oraz orientacja cząsteczek w roztworze poniżej (b) oraz powyżej (c) krytycznego stężenia micelarnego (CMC).

Rycina 4.6. Skala wartości HLB.

W rozcieńczonych roztworach cząsteczki tenzydów występują w rozproszeniu cząsteczkowym i gromadzą się na granicy faz woda/powietrze (ogólnie ciecz/powietrze). Wraz ze wzrostem stężenia maleje napięcie powierzchniowe, ale tylko do pewnej wartości. Dalszy wzrost stężenia tenzydu nie wpływa już na napięcie powierzchniowe (patrz ryc. 4.5). Stężenie, przy którym osiągnięte jest maksymalne obniżenie napięcia powierzchniowego, nazywane jest krytycznym stężeniem micelizacji (ang. critical micelle concentration – CMC); stężenie to zawiera się zazwyczaj w zakresie 0,05–2%. Przy takim stężeniu następuje całkowite pokrycie granicy faz (powierzchni cieczy) cząsteczkami tenzydu, a dalszy jego dodatek powoduje tworzenie się koloidu asocjacyjnego – cząsteczki tenzydu, głównie za pomocą sił van der Waalsa, grupują się w agregaty (po kilkadziesiąt i więcej cząsteczek), zwane micelami.

Ze względu na asymetryczną budowę spowodowaną obecnością grup lipofilowych i hydrofilowych, cząsteczki surfaktantu w miceli są odpowiednio zorientowane. W roztworach wodnych cząsteczki w miceli ułożone są fragmentem hydrofobowym do jej środka, natomiast grupami hydrofilowymi na zewnątrz. Dzięki takiej orientacji zewnętrzna część miceli stanowi hydrofilową, polarną powłokę, wnętrze – niepolarny „rdzeń”. Micele przedstawia się zwykle jako struktury sferyczne, lecz mogą mieć również inne kształty (ryc. 4.7). W rozpuszczalnikach niepolarnych tworzą się micele odwrócone, które mogą w hydrofilowym rdzeniu zamykać ślady wody lub nawet większą dodaną jej ilość (forma pośrednia między roztworem micelarnym i emulsją w/o).

Rycina 4.7. Typy miceli: a – sferyczna; b – dysk (palisadowa); c – cylindryczna; d – odwrócona.

Dzięki powinowactwu do fazy lipofilowej i hydrofilowej oraz zdolności tworzenia miceli, związki powierzchniowo czynne stosowane są w technologii farmaceutycznej jako: solubilizatory, emulgatory, stabilizatory zawiesin (substancje zwilżające), środki hydrofilizujące. Zjawiska zachodzące z udziałem surfaktantów na granicy faz omówiono szerzej w rozdziale 5.

Związki powierzchniowo czynne można podzielić na następujące grupy:

■ jonowe (dysocjujące):

– anionowo czynne – część powierzchniowo czynną stanowi anion cząsteczki,

– kationowo czynne – część powierzchniowo czynną stanowi kation cząsteczki,

– amfoteryczne – w zależności od pH część powierzchniowo czynna może przyjmować postać kationu lub anionu,

■ niejonowe (niedysocjujące).

W tabeli 4.7 przedstawiono przykłady surfaktantów należących do poszczególnych grup.

Tabela 4.7. Niektóre związki powierzchniowo czynne stosowane w technologii farmaceutycznej

4.4.2.1. Estry sorbitanu i polioksyetylenosorbitanu

Duże znaczenie w technologii postaci leku mają estry sorbitanu z kwasami tłuszczowymi (nazwa handlowa – Span) i estry polioksyetylenosorbitanu z kwasami tłuszczowymi (polisorbat, nazwa handlowa – Tween) (ryc. 4.8). Polisorbaty definiowane są w Farmakopei Polskiej XI jako mieszaniny częściowych estrów kwasów tłuszczowych oraz sorbitolu i jego bezwodników (sorbitan) etoksylowanych. Span różni się od polisorbatu tym, że nie ma hydrofilowych podstawników polioksyetylenoglikolu w reszcie sorbitanu, w związku z tym hydrofilowy fragment cząsteczki tenzydu jest mniejszy niż w cząsteczce polisorbatu.

Rozróżnia się różne typy tych związków (patrz str. 920) w zależności od rodzaju kwasu tłuszczowego w estrach, a w polisorbacie, również w zależności od liczby i długości ugrupowań polioksyetylenowych w cząsteczce. Liczby HLB obu tenzydów różnią się znacznie i wynoszą 10–16 dla polisorbatu i 2–9 dla Span. Polisorbat lepiej rozpuszcza się w wodzie, Span – w lipidach. Różne jest zastosowanie tych substancji: surfaktanty typu Tween wykorzystuje się jako solubilizatory, emulgatory o/w, środki zwilżające w zawiesinach wodnych, środki hydrofilizujące w tabletkach, natomiast typu Span są emulgatorami w emulsjach typu w/o oraz środkami dyspergującymi w zawiesinach w środowisku lipofilowym.

Rycina 4.8. Struktura surfaktantów typu estrów: a – sorbitanu (Span); b – polioksyetylenosorbitanu (polisorbat, Tween). R – reszta kwasu tłuszczowego.

Do najszerzej wykorzystywanych w preparatyce farmaceutycznej anionowych związków powierzchniowo czynnych należą sole kwasów tłuszczowych (mydła) i laurylosiarczan sodu, stosowane głównie jako emulgatory. W grupie tenzydów kationowo czynnych największe znaczenie mają czwartorzędowe sole amoniowe, takie jak: bromek benzalkoniowy, chlorek benzalkoniowy, chlorek cetylopirydyniowy. Nie są one stosowane jako emulgatory, lecz mają raczej duże znaczenie jako środki przeciwbakteryjne (patrz str. 581). Należy podkreślić, że łączenie w jednym preparacie tenzydów anionowo czynnych i kationowo czynnych jest niewłaściwe, gdyż przeciwnie naładowane jony łączą się, tracąc swoje właściwości obniżania napięcia powierzchniowego. Jest to przykład niezgodności recepturowej.

Obecność w leku substancji powierzchniowo czynnej może w różny sposób wpływać na dostępność farmaceutyczną i biologiczną substancji leczniczej, a tym samym na efekt terapeutyczny. Zwykle surfaktanty zwiększają wchłanianie substancji leczniczych przez błony biologiczne, solubilizując lipidy w tych błonach. Użyte jednak jako stabilizatory zamykają substancje lecznicze w micelach, które ze względu na ich rozmiar nie dyfundują przez błony biologiczne, przez co wchłanianie substancji leczniczej może być mniejsze.

4.4.3. Żele

Żele są również koloidalną dyspersją substancji w cieczy, przy czym, w przeciwieństwie do roztworów koloidalnych (zoli), obie fazy (ciekła i stała) są fazami ciągłymi. W układzie tym substancja dyspergowana tworzy trójwymiarową strukturę sieciową, utrzymywaną dzięki wiązaniom wodorowym lub oddziaływaniom sił van der Waalsa. W konsekwencji konsystencja żeli jest półstała. Żele mogą być przezroczyste, mętne, mleczne, bezbarwne lub zabarwione. Różnica między zolami i żelami polega na tym, że w zolach cząsteczki fazy rozproszonej poruszają się swobodnie, natomiast w żelach są ze sobą powiązane w stosunkowo sztywną strukturę i nie występują tu ruchy Browna. Zole mogą przejść w postać żelu przy pewnym stężeniu substancji rozpuszczonej lub w przypadku obniżania temperatury.

Stężenie, przy którym następuje przekształcenie zolu w żel, zależy od kształtu cząsteczek oraz energii wzajemnego przyciągania. Im mniej symetryczny jest ich kształt, tym więcej istnieje miejsc styku i tym łatwiej powstaje żel. Koloidy liofilowe o cząsteczkach w kształcie cienkich nitek tworzą z reguły dostatecznie sztywny żel już przy stężeniu 1% (np. żelatyna). W przypadku koloidów, których cząstki mają kształt sferyczny, przekształcenie fazy rozproszonej w ciągłą (zolu w żel) uwarunkowane jest odpowiednio większym stężeniem. Dla trwałości systemu, jakim jest żel, ważne jest, aby cząsteczki budujące fazę stałą były dostatecznie zsolwatowane, gdyż w przeciwnym przypadku może nastąpić samorzutny rozdział faz.

Zdolność tworzenia żeli wykazują głównie koloidy liofilowe, utworzone w wyniku solwatacji. Takie cechy mają koloidy wielkocząsteczkowe. Żele, w których woda jest ośrodkiem dyspersyjnym, noszą nazwę hydrożeli, a w preparatyce farmaceutycznej mogą też być określane jako kleiki (Mucilagines). W lekach doustnych lub dermatologicznych stosuje się hydrożele na przykład z pochodnych celulozy, gumy guar lub tragakanty, skrobi, karbomeru. Przykładem hydrożelu nieorganicznego może być dyspersja bentonitu (patrz str. 391).

Sporządzanie żeli polega na utworzeniu w pierwszym etapie zolu, często w wyniku ogrzewania roztworu, a następnie przeprowadzeniu zolu w żel (np. na skutek schładzania). Czasami rozpuszczanie poprzedzone jest etapem pęcznienia substancji dyspergowanej. Ogrzewanie żelu prowadzi do jego przejścia z powrotem w zol. Jeżeli zmiana konsystencji zachodzi pod wpływem czynników mechanicznych, jak mieszanie lub wytrząsanie, zjawisko to nazywa się tiksotropią (patrz str. 419).

4.5. Sposoby zwiększania rozpuszczalności substancji leczniczych w wodzie

Ze względów biofarmaceutycznych, a czasami technologicznych, dąży się, aby substancja lecznicza dobrze rozpuszczała się w wodzie i płynach ustrojowych (środowisko wodne). Gwarantuje to jej wchłanianie z miejsca podania. Szacuje się, że ponad 50% aktualnie stosowanych w lecznictwie cząsteczek to substancje niedostatecznie rozpuszczalne w wodzie, a wśród nowych leków (np. przeciwnowotworowych) procent takich substancji jest jeszcze większy. Problem zwiększania rozpuszczalności jest więc niezwykle aktualny i w naukach farmaceutycznych dużo uwagi poświęca się temu zagadnieniu. Jeżeli jest to tylko możliwe, stosuje się w produktach leczniczych substancje czynne w postaci soli, a nie kwasów lub zasad, co zazwyczaj skutkuje zwiększeniem rozpuszczalności. Niestety, nie zawsze substancja czynna może być dostępna w postaci lepiej rozpuszczalnej soli – niektóre substancje nie tworzą soli, a w przypadku innych forma soli może być niedostatecznie trwała. Zwiększanie rozpuszczalności substancji trudno rozpuszczalnych w wodzie można osiągnąć innymi sposobami:

■ zmieniając pH roztworu (zazwyczaj powstaje forma soli, lepiej rozpuszczalna),

■ dodając współrozpuszczalników,

■ modyfikując cząsteczkę chemicznie,

■ kompleksując z substancjami hydrofilowymi,

■ wprowadzając do roztworu „pośredniki rozpuszczania” – solubilizacja hydrotropowa i micelarna,

■ tworząc stałe rozproszenia z hydrofilowymi substancjami.

4.5.1. Sole – zmiana pH roztworu

Wiele substancji leczniczych to słabe kwasy lub słabe zasady. Ich rozpuszczalność w wodzie zależy więc od pH. Poprzez dobór odpowiedniego pH, a w konsekwencji utworzenie ich soli, można zwiększać rozpuszczalność tych substancji nawet 1000-krotnie (tab. 4.8). Fenobarbital bardzo trudno rozpuszcza się w środowisku kwaśnym lub obojętnym, natomiast łatwo w alkalicznym, gdyż tworzy się sól – fenobarbital sodowy. Innym przykładem mogą być alkaloidy, które z kolei jako słabe zasady łatwiej rozpuszczają się w środowisku kwaśnym. Dobór odpowiedniej soli może jeszcze bardziej zwiększyć rozpuszczalność, tak więc: 1 część chlorku chlorheksydyny rozpuszcza się w 1700 częściach wody, 1 część octanu chlorheksydyny w 55 częściach wody, a 1 część glukonianu chlorheksydyny w 4 częściach wody. Najlepsza rozpuszczalność glukonianu chlorheksydyny wynika z obecności aż pięciu grup hydroksylowych w anionie glukonianu, co oczywiście zwiększa powinowactwo do wody.

Tabela 4.8. Zwiększanie rozpuszczalności poprzez tworzenie soli

Substancja

lecznicza

Rozpuszczalność w wodzie

kwas lub zasada

sól

Fenobarbital

Fenoksymetylopenicylina

Papaweryna

Prokaina

Kwas acetylosalicylowy

1 : 5000

1 : 1700

1 : 50 000

1 : 770

1 : 300

Na⁺

Ca²⁺

K⁺

× HCl

× HCl

Ca²⁺

1 : 1,5

1 : 120

1 : 1,5

1 : 40

1 : 1

1 : 4

4.5.2. Współrozpuszczalniki (kosolwenty)

Drugim najważniejszym sposobem zwiększania rozpuszczalności jest wprowadzenie do układu innego rozpuszczalnika niż woda, mieszającego się z wodą, w celu uzyskania układu o stałej dielektrycznej optymalnej dla rozpuszczenia danej substancji leczniczej. Nie bez znaczenia jest też zapewne efekt rozluźnienia zwartej zasocjowanej struktury wody przez cząsteczki innego rozpuszczalnika, w wyniku czego łatwiej następuje hydratacja substancji rozpuszczanej. Najczęściej używane współrozpuszczalniki to:

■ etanol,

■ izopropanol,

■ glicerol,

■ glikol propylenowy,

■ makrogol (polioksyetylenoglikol).

Jest to metoda często stosowana na przykład w roztworach do wstrzykiwań, gdzie szczególnie ważne jest, aby podać lek w jak najmniejszej objętości roztworu, a całkowite zastąpienie wody innym rozpuszczalnikiem jest niemożliwe.

Niestety nie zawsze jest to metoda skuteczna, ponieważ wiele substancji leczniczych niedostatecznie rozpuszcza się w mieszaninie wody z rozpuszczalnikiem organicznym, nawet jeżeli w samym rozpuszczalniku organicznym rozpuszczalność jest duża. W zależności od drogi podania dopuszcza się różne maksymalne stężenia współrozpuszczalników (np. glikol propylenowy w preparatach doustnych występuje w stężeniu do 25%, a w lekach pozajelitowych – do 60%).

4.5.3. Modyfikacja chemiczna

Wprowadzenie do cząsteczki substancji leczniczej (w toku syntezy) grup hydrofilowych, takich jak: karboksylowa, aminowa, amidowa, hydroksylowa, sulfonowa, polioksyetylenowa, zwiększa jej rozpuszczalność w wodzie. Warunkiem takiej zmiany jest oczywiście zachowanie aktywności farmakologicznej zmodyfikowanej w ten sposób cząsteczki leku.

Wyjątkiem od tej zasady jest przypadek, gdy zmodyfikowana cząsteczka ulega w organizmie metabolizmowi do aktywnego prekursora. Tak narodziła się idea proleku – substancji leczniczej, która jest pochodną substancji farmakologicznie czynnej, w przeciwieństwie do niej lepiej ulega wchłanianiu, lecz nie jest aktywna. Dopiero w organizmie prolek zostaje zmetabolizowany do formy aktywnej farmakologicznie. Proleki syntetyzowane są nie tylko w celu zwiększenia rozpuszczalności w wodzie, ale też w celu zwiększenia biodostępności poprzez modyfikację współczynnika podziału olej/woda (wtedy mogą mieć mniejszą rozpuszczalność w wodzie niż cząsteczka aktywna).

Rozpuszczalne pochodne substancji zawierających grupy –OH można uzyskać na drodze estryfikacji z kwasem dikarboksylowym. Po estryfikacji trudno rozpuszczalnej substancji leczniczej za pomocą takiego kwasu jedna z grup karboksylowych pozostaje nadal zdolna do dysocjacji i pozwala tworzyć sole, np. sodowe. Taka modyfikacja dotyczy hydrokortyzonu, który jest praktycznie nierozpuszczalny w wodzie, natomiast estryfikacja grupy hydroksylowej w pozycji 21 za pomocą kwasu bursztynowego prowadzi do utworzenia wodorobursztynianu hydrokortyzonu, którego sól sodowa jest łatwo rozpuszczalna w wodzie (1 część w 3 częściach wody). W tej postaci hydrokortyzon jest podawany jako roztwór do wstrzykiwań dożylnych.

W niektórych jednak przypadkach obecność grup hydroksylowych może zmniejszać, pozornie paradoksalnie, rozpuszczalność w wodzie. Ma to miejsce między innymi w przypadku celulozy. Celuloza jest liniowym polimerem glukozy, wolne reszty hydroksylowe biorą udział w tworzeniu wiązań wodorowych między łańcuchami celulozy, co sprawia, że celuloza jest nierozpuszczalna w wodzie. Zwiększenie rozpuszczalności wymaga zmniejszenia liczby wiązań wodorowych poprzez podstawienie grup hydroksylowych. Pochodne celulozy: metyloceluloza, sól sodowa karmelozy, hypromeloza i hydroksypropyloceluloza są więc rozpuszczalne w wodzie. Rozpuszczalność w wodzie zależy od średniej liczby podstawionych grup hydroksylowych w monomerze celulozy (glukozie). Z kolei nitroceluloza lub octan celulozy są rozpuszczalne w rozpuszczalnikach organicznych.

4.5.4. Kompleksowanie

Kompleksowanie polega na tworzeniu kompleksów chemicznych substancji leczniczej z hydrofilowymi związkami. Kompleksy te utworzone są dzięki oddziaływaniom chemicznym typu dipol-dipol, wiązaniom wodorowym lub hydrofobowym. Kompleksy mogą być tworzone z substancjami zarówno niskocząsteczkowymi, jak i wielkocząsteczkowymi (np. powidon). Przykładem rozpuszczania przez kompleksowanie jest Płyn Lugola (Solutio Lugoli), który jest wodnym roztworem jodu (patrz str. 544). Jod nie rozpuszcza się w wodzie, ale rozpuszcza się w obecności jodku potasu. W tym przypadku tworzy się kompleks jodu cząsteczkowego i jodku potasu, a po dysocjacji w roztworze znajdują się jony K⁺ i \textup{I}^{-}_{3}.

Obecnie najpowszechniej stosowanym preparatem jodu (jako antyseptyk) jest jodowany powidon (Povidonum iodinatum), związek, który jest kompleksem jodu z powidonem (zawartość jodu 9–12%). Dzięki skompleksowaniu uzyskuje się wodne roztwory jodu, a ponadto uwalnianie jodu po aplikacji preparatu jest spowolnione. Jodowany powidon jest przykładem jodoforu (solubilizowane preparaty jodu). Jodofory, otrzymywane w wyniku kompleksowania lub solubilizacji jodu, w odróżnieniu od jodyny nie mają właściwości drażniących i nie barwią tak silnie skóry.

Rozpuszczalne kompleksy wielu substancji leczniczych można utworzyć z cyklodekstrynami. Cyklodekstryny są to cykliczne oligosacharydy utworzone z 6, 7 lub 8 cząsteczek glukozy (ryc. 4.9). W zależności od liczby reszt glukozy cząsteczki cyklodekstryn mają różną wielkość i wyróżnia się formy α, β, γ. Rozpuszczalność cyklodekstryn w wodzie może być różna, w zależności od podstawników (alkilowe, hydroksyalkilowe). Cząsteczka cyklodekstryny ma strukturę wydrążonego wewnątrz cylindra. Na zewnątrz cząsteczki znajdują się grupy hydrofilowe. Przestrzeń wewnątrz, o średnicy 0,5–0,9 nm, ma charakter hydrofobowy i może pomieścić cząsteczkę innej substancji o charakterze hydrofobowym. Za pomocą cyklodekstryn zwiększono rozpuszczalność w wodzie takich substancji leczniczych, jak diklofenak, estradiol, nikotyna, nitrogliceryna, ibuprofen, prostaglandyny, olejki eteryczne. Można też w ten sposób zwiększyć trwałość chemiczną substancji leczniczej, zamaskować jej smak lub uzyskać przedłużone uwalnianie i działanie.

Rycina 4.9. Cyklodekstryny: a – struktura; b – sposób kompleksowania cząsteczki substancji hydrofobowej.

4.5.5. Solubilizacja

W celu sporządzania roztworów substancji trudno rozpuszczalnych w wodzie, gdy nie udaje się zastosować formy soli lub współrozpuszczalników, najpowszechniejsze jest użycie tzw. pośredników rozpuszczania, czyli solubilizatorów. Sam proces nazywa się solubilizacją. Ze względu na rodzaje solubilizatorów i mechanizm rozpuszczania wyróżnia się dwa rodzaje solubilizacji:

■ solubilizację hydrotropową,

■ solubilizację micelarną.

4.5.5.1. Solubilizacja hydrotropowa

Substancje hydrofilowe mogą zwiększyć rozpuszczalność substancji leczniczej w wodzie, niekoniecznie wchodząc z nią w oddziaływania chemiczne tak silne, jak kompleksy. Substancje zwiększające rozpuszczalność zwane są solubilizatorami hydrotropowymi i są to związki hydrofilowe zawierające takie ugrupowania, jak: OH, COOH, NH₂, CO. Substancje takie nie tworzą samodzielnie agregatów (np. miceli), lecz mają zdolność tworzenia słabych asocjatów z cząsteczkami substancji rozpuszczanej. Produkt takich oddziaływań jest lepiej rozpuszczalny w wodzie dzięki obecności grup hydrofilowych, które wnoszą solubilizatory hydrotropowe. Mechanizm solubilizacji hydrotropowej nie jest do końca poznany; być może dochodzi również do agregacji cząsteczek solubilizatora wokół cząsteczek substancji rozpuszczanej lub zmiany struktury wewnętrznej wody.

W tabeli 4.9 podano przykłady solubilizacji hydrotropowej.

W celu otrzymania roztworu z użyciem solubilizatora hydrotropowego substancję trudno rozpuszczalną rozpuszcza się w stężonym (zwykle 30–50%) roztworze tego solubilizatora i dopiero w następnym etapie rozcieńcza się roztwór wodą do przepisanej objętości lub masy. Zdarza się, że w recepturze farmaceutycznej stosuje się też mieszaniny substancji leczniczej i solubilizatora, które występują pod inną nazwą, tak jakby to była inna substancja lecznicza. Tak więc w recepturze stosuje się zarówno kofeinę (Coffeinum), jak i kofeinobenzoesan sodu (Coffeinum Natrium benzoas), podobnie – teofilinę i jej połączenie z etylenodiaminą – aminofilinę (Aminophyllinum).

Tabela 4.9. Solubilizatory hydrotropowe i przykłady substancji solubilizowanych

Solubilizatory

Rozpuszczona substancja lecznicza

Amidy i inne związki azotowe

N-metyloacetamid

etylenodiamina

powidon

uretan, mocznik, acetamid

dimetyloacetamid

nikotynamid

fenobarbital

teofilina

sulfatiazol, barbital, jod

Kwasy organiczne

cytrynowy, winowy, benzoesowy

Sole kwasów organicznych

benzoesan sodu

salicylan sodu

kofeina

teobromina, ryboflawina

Cukry i alkohole wielowodorotlenowe

glukoza, sacharoza, sorbitol

4.5.5.2. Solubilizacja micelarna

Solubilizacja micelarna jest to rodzaj solubilizacji z zastosowaniem koloidów amfifilnych, a ściślej związków powierzchniowo czynnych rozpuszczalnych w wodzie (patrz str. 83). Tworzą one w wodzie micele, orientując grupy hydrofilowe na zewnątrz, w kierunku fazy wodnej, natomiast grupy hydrofobowe – do wnętrza miceli (patrz ryc. 4.7). W ten sposób we wnętrzu miceli tworzy się środowisko lipofilowe, w którym mogą rozpuszczać się cząsteczki o charakterze lipofilowym, a więc nierozpuszczalne w wodzie (ryc. 4.10).

W procesie solubilizacji micelarnej stosuje się surfaktanty dobrze rozpuszczalne w wodzie, o liczbie HLB 14–20 (patrz ryc. 4.6). W praktyce bardziej uniwersalne zastosowanie mają surfaktanty niejonowe, ze względu na ich mniejszą toksyczność, dają też mniej niezgodności z substancjami leczniczymi lub innymi substancjami pomocniczymi. Jako solubilizatory stosowane są:

■ polisorbaty – estry polioksyetylenosorbitanu z kwasami tłuszczowymi (Tween),

■ etoksylowane estry glicerolu z kwasami tłuszczowymi (Tagat, Cremophor),

■ etery polioksyetylenoglikoli z alkoholami tłuszczowymi (Brij),

■ monoestry sacharozy z kwasami tłuszczowymi,

■ mydło potasowe (w preparatach do użytku zewnętrznego).

Rycina 4.10. Rozpuszczanie substancji w miceli sferycznej.

Stężenie solubilizatora powinno być większe niż krytyczne stężenie micelarne, gdyż musi dojść do utworzenia miceli. W porównaniu ze stosowanymi stężeniami solubilizatorów hydrotropowych stężenia te mogą być niewielkie (zwykle do 2–3%).

Rozpuszczalność micelarna zależy nie tylko od właściwości i stężenia surfaktanta, lecz również od właściwości substancji rozpuszczanej. Związki organiczne, bardzo słabo rozpuszczalne w wodzie, ale charakteryzujące się pewną polarnością, ulegają łatwiej solubilizacji niż całkowicie niepolarne. Efekt solubilizacji można zwiększyć, dodając niewielką ilość alkoholi wielowodorotlenowych (np. sorbitolu), które tworzą wiązania wodorowe z grupami hydrofilowymi miceli, zapobiegając ich łączeniu w agregaty. Zjawisko to nazywa się kosolubilizacją.

Najstarszym preparatem farmaceutycznym, gdzie wykorzystane zostało zjawisko solubilizacji micelarnej, jest lizol (Sapo Cresoli). Jest to 50% roztwór krezolu w mydle potasowym. W tym przypadku krezol solubilizowany jest w micelach utworzonych przez anionowe związki powierzchniowo czynne – sole potasowe kwasów tłuszczowych. Jako przykład solubilizacji micelarnej można podać wodne roztwory witamin A, D lub E (np. Solutio Vitamini A aquosa). Są to witaminy rozpuszczalne w tłuszczach, lecz korzystniejszą dla podania doustnego lub parenteralnego postacią leku jest roztwór wodny, który otrzymuje się z użyciem polisorbatu jako solubilizatora. Poza tym w postaci wodnych roztworów solubilizowanych stosuje się m.in. mentol, kamforę, indometacynę, ibuprofen. Solubilizację micelarną wykorzystuje się również w celu uzyskania wodnych roztworów substancji do podania dożylnego, w postaci infuzji dożylnej. Przykładem jest solubilizacja paklitakselu za pomocą surfaktanta Cremophor lub docetakselu – za pomocą polisorbatu (patrz str. 612). Również roztwory wodne jodu (jodofory) można otrzymać nie tylko na drodze kompleksowania (patrz str. 90), ale również z wykorzystaniem solubilizacji micelarnej (np. z poloksamerem).

W warunkach niewłaściwego przechowywania substancja lecznicza może ulec wytrąceniu z roztworu solubilizowanego, dlatego poleca się przechowywać te roztwory w temperaturze wyższej niż 5°C i nie ogrzewać ich powyżej 35°C. Rozcieńczanie roztworu solubilizowanego wodą może spowodować wytrącenie substancji solubilizowanej, ponieważ stężenie surfaktantu staje się zbyt małe, aby tworzyć odpowiednią liczbę miceli.

4.5.5.3. Nośniki hydrofilowe

Zwiększenie rozpuszczalności substancji trudno rozpuszczalnych można uzyskać, inkorporując je w hydrofilowych nośnikach (w formie stałej). W tym celu tworzy się tzw. stałe rozproszenia (ang. solid dispersions). Nie są to proste mieszaniny fizyczne danej substancji i hydrofilowego nośnika, ponieważ tworząc takie stałe rozproszenia, należy zadbać o większą interakcję substancji z nośnikiem. Uzyskuje się to jedną z metod:

■ współsuszenie roztworu obu substancji (suszenie rozpyłowe),

■ wytrącanie z roztworu,

■ stapianie obu substancji i zestalanie (topliwa ekstruzja).

W efekcie otrzymuje się proszek, który jest „roztworem” danej substancji trudno rozpuszczalnej w matrycy nośnika. Pod względem fizycznym może to być mieszanina eutektyczna, stały roztwór, szklisty roztwór lub nawet kompleks, chociaż aktualnie wskazuje się, że definicja obejmuje przede wszystkim amorficzną polimerową matrycę, w której substancja lecznicza znajduje się w rozproszeniu molekularnym (roztwór w stanie szklistym). Rozpuszczalność/szybkość rozpuszczania substancji w tej formie może być wielokrotnie większa niż obserwowana bez nośnika lub po zmieszaniu obu substancji. Tłumaczy się ten fakt m.in. stabilizacją formy amorficznej substancji trudno rozpuszczalnej oraz ułatwionym zwilżaniem cząstek.

Jako hydrofilowe nośniki najczęściej stosowane są: powidon, krospowidon, makrogol, hypromeloza. Stałe rozproszenia stosuje się w formie proszków, przede wszystkim do sporządzania tabletek i kapsułek, jeżeli substancja lecznicza z powodu słabej rozpuszczalności wykazuje małą dostępność biologiczną (niecałkowicie się wchłania). Efekt zwiększonej rozpuszczalności dotyczy wtedy środowiska in vivo. W lecznictwie stosowane są kapsułki i tabletki z różnymi substancjami leczniczymi w formie stałych rozproszeń, m.in. z itrakonazolem, takrolimusem, rytonawirem, nimodypiną, fenofibratem.

4.6. Woda – podstawowy rozpuszczalnik

Woda jest podstawowym rozpuszczalnikiem stosowanym w technologii postaci leku. Rzadziej stosuje się etanol, glicerol, glikole i oleje. Możliwość korzystania z innych polarnych i niepolarnych rozpuszczalników (np. eter etylowy, chloroform, aceton) jest bardzo ograniczona ze względu na ich właściwości toksyczne. Do sporządzania leku używa się wody oczyszczonej. Wyjątek stanowią leki pozajelitowe, które sporządzać trzeba z użyciem wody do wstrzykiwań. Są to dwa najważniejsze rodzaje wody używanej jako rozpuszczalnik.

Farmakopea zawiera monografie podające wymagania stawiane następującym rodzajom wody:

■ woda oczyszczona,

■ woda do wstrzykiwań,

■ woda wysokooczyszczona,

■ woda do rozcieńczania koncentratów do hemodializy (patrz str. 683),

a Farmakopea Polska XI zawiera także monografię narodową:

■ woda do receptury aptecznej.

Farmakopea Amerykańska (USP) zawiera ponadto monografie innych rodzajów wody:

■ woda bakteriostatyczna do wstrzykiwań (rozpuszczalnik do proszków do sporządzania roztworów do wstrzykiwań; zawiera środek konserwujący, np. alkohol benzylowy),

■ woda jałowa do inhalacji,

■ woda jałowa do irygacji.

4.6.1. Woda oczyszczona (Aqua purificata)

Wodę oczyszczoną (ang. purified water) otrzymuje się z odpowiedniej jakości wody pitnej w wyniku destylacji, wymiany jonowej, odwróconej osmozy lub innym sposobem. Można także łączyć dwie różne metody.

Woda pitna, wodociągowa, zawiera znaczną ilość rozpuszczalnych soli (20–1000 mg/l), głównie wodorowęglanów, chlorków i siarczanów takich pierwiastków, jak wapń, magnez, żelazo oraz zmienne ilości substancji organicznych (węglowodory aromatyczne i policykliczne, bifenyle, polichlorofenole i pestycydy). Ponadto znajdują się w niej zanieczyszczenia mechaniczne i mikroorganizmy. Obecność wymienionych zanieczyszczeń chemicznych w wodzie stosowanej do produkcji leków jest niepożądana, ponieważ może dojść do ich reakcji ze składnikami leku (np. wytrącanie nierozpuszczalnych soli wapniowych lub magnezowych). Dla trwałości leku i nawet dla zdrowia pacjenta niebezpieczne są mikroorganizmy zawarte w wodzie pitnej (niektóre składniki leku mogą być pożywką bakteryjną), pomimo że woda pitna nie może zawierać szczepów patogennych. Jakość otrzymywanej w procesie oczyszczania wody zależy w dużej mierze od jakości wody wyjściowej. Dlatego może być trudne sprostanie wymaganiom stawianym wodzie oczyszczonej lub do wstrzykiwań, jeżeli woda wodociągowa byłaby bardzo zanieczyszczona.

Woda oczyszczona jest stosowana jako rozpuszczalnik do wszystkich leków z wyjątkiem leków pozajelitowych. Z niej można otrzymać wodę do wstrzykiwań. Ponadto woda oczyszczona stosowana jest do płukania szkła i aparatury używanej przy sporządzaniu leków.

Woda oczyszczona:

■ musi być wolna od zanieczyszczeń nierozpuszczalnych, bezbarwna, przezroczysta, bez zapachu,

■ musi mieć odczyn obojętny (nie może wykazywać nadmiernej kwasowości lub zasadowości),

■ nie może być zanieczyszczona związkami utleniającymi się (głównie związkami pochodzącymi z materii organicznej),

■ musi być praktycznie pozbawiona jonów Cl–, \textup{NO}^{-}_{3}, \textup{SO}^{2-}_{4}, \textup{NH}^{+}_{4}, Ca²⁺, Mg²⁺ (nie mogą być przekroczone limity farmakopealne),

■ nie może zawierać metali ciężkich (wartość graniczna to 0,1 µg/ml),

■ nie może zawierać środków konserwujących,

■ pozostałość po odparowaniu nie może być większa niż 10 µg/ml,

■ musi mieć, w zależności od przeznaczenia, odpowiednią (wysoką) czystość mikrobiologiczną.

Odpowiednie metody badania zawarte są w monografii farmakopealnej Aqua purificata.

Wyróżnia się dwa rodzaje wody oczyszczonej:

■ produkcyjną (do bezpośredniego użycia),

■ w pojemnikach (może być przechowywana).

Te dwa rodzaje wody różnią się przeznaczeniem, sposobem i czasem przechowywania, metodami analizy, a w konsekwencji wymaganiami jakościowymi.

Oba rodzaje wody wytwarzane są w ten sam sposób, ale woda produkcyjna gromadzona jest w zbiorniku, do zużycia bieżącego, co w praktyce oznacza zużycie tego samego dnia, natomiast woda w pojemnikach to woda rozdozowana po wytworzeniu i przechowywana w szczelnie zamkniętych pojemnikach. Materiał pojemników nie może wpływać na jakość wody. Odpowiednie są butelki z tworzyw sztucznych lub szkła. Podstawowym przeznaczeniem wody oczyszczonej w pojemnikach jest receptura apteczna, a w takim przypadku woda ta musi być poddana wyjałowieniu (termicznie lub metodą sączenia), czego wymaga monografia Aqua pro usu officinale (patrz str. 106). Dodatkowo woda oczyszczona w pojemnikach, jeżeli jest wytwarzana na sprzedaż, podlega „rejestracji” – producent, na podstawie złożonej dokumentacji, musi uzyskać zezwolenie na wprowadzenie do obrotu, tak jak ma to miejsce w odniesieniu do produktów leczniczych.

W tabeli 4.10 przedstawione zostały wymagania i metody analizy jakości wody oczyszczonej – produkcyjnej i w pojemnikach. Dla tego drugiego rodzaju wody wykonywane są „klasyczne” badania zawartości zanieczyszczeń. Natomiast woda produkcyjna podlega monitorowaniu jakości – zakres badań jest ograniczony i część analiz wykonuje się automatycznie, za pomocą analizatorów wmontowanych w linii produkcji wody (analiza on line). W ten sposób mierzy się przewodność, której wartość odpowiada sumie zanieczyszczeń jonowych, oraz całkowity węgiel organiczny – odpowiadający sumie zanieczyszczeń organicznych i innych utleniających się. Odczyty tych wartości prowadzone są w sposób ciągły, dzięki czemu podstawowe parametry wody produkcyjnej są nieustannie monitorowane. Pozwala to skierować wodę w każdej chwili do produkcji, bez większego ryzyka złej jej jakości. Przyrządy pomiarowe wyposażone są dodatkowo w systemy alarmujące, np. dźwiękiem, o tym, że poziom odczytywanych wyników zbliża się niebezpiecznie do poziomu dopuszczalnego (poziom ostrzegawczy i poziom interwencyjny). Woda bliska poziomowi interwencyjnemu mierzonego parametru przestaje być zbierana w odbieralniku jako oczyszczona.

Tabela 4.10. Wymagania farmakopealne (FP XI) dla wody oczyszczonej: produkcyjnej i w pojemnikach

Zanieczyszczenia

Woda oczyszczona produkcyjna

Woda oczyszczona w pojemnikach

analiza

limit

analiza

limit

Jony

przewodność (pomiar on line)

4,3 µS/cm (0,23 MΩ)

Ca²⁺, Mg²⁺, \textup{NH}^{+}_{4}, Cl–, \textup{SO}^{2-}_{4}

odpowiednie limity

azotany

0,2 µg/ml

azotany

0,2 µg/ml

–

–

kwasowość i zasadowość

odczyn obojętny

Metale ciężkie

całkowita zawartość

0,2 µg/ml

całkowita zawartość

0,2 µg/ml

Inne związki

(utleniające się i organiczne)

całkowity węgiel organiczny (TOC) (pomiar on line)

0,5 mg/l

substancje utleniające się

odpowiedni limit

Związki i inne zanieczyszczenia nielotne

–

–

pozostałość po odparowaniu

0,001%

Zanieczyszczenia mikrobiologiczne

monitorowanie

(inkubacja co najmniej 5 dni)

poziom interwencyjny

100 CFU/ml

badanie serii produktu

(inkubacja 3–5 dni)

TAMC

100 CFU/ml

TOC (ang. total organic carbon) – całkowity węgiel organiczny, TAMC (ang. total aerobic microbial count) – ogólna liczba drobnoustrojów tlenowych, CFU (ang. colony forming units) – jednostki tworzące kolonię.

Pomiar przewodnictwa elektrycznego wykorzystywany jest z powodzeniem do oceny czystości chemicznej wody. Woda wodociągowa, z powodu zawartych w niej soli, ma wysokie przewodnictwo – 500–2500 µS/cm. Z kolei woda całkowicie czysta pod względem chemicznym ma bardzo małą wartość właściwego przewodnictwa elektrycznego – 0,055 µS/cm. Woda oczyszczona nie jest więc całkowicie pozbawiona elektrolitów, o czym świadczy przyjęty limit przewodności 4,3 µS/cm (pomiar w temperaturze 20°C). Jest to jednak poziom interwencyjny. W praktyce często uzyskuje się wodę produkcyjną o przewodności poniżej 0,5 µS/cm.

Bardzo ważnym parametrem wody oczyszczonej jest czystość mikrobiologiczna. W celu przeprowadzenia analizy zanieczyszczeń mikrobiologicznych konieczna jest inkubacja pożywek co najmniej 5 dni. Oznacza to, że dopiero po 5 dniach znana jest jakość mikrobiologiczna wody, która faktycznie już została zużyta do produkcji. Producent ma więc obowiązek pobierać do analizy wodę codziennie i śledzić zmiany w wynikach, dzięki czemu może ocenić ryzyko użycia wody niewłaściwej jakości, nawet przed wykonaniem badania mikrobiologicznego.

Według zapisów Ph. Eur./FP w obu typach wody (produkcyjnej i w pojemnikach) dopuszcza się mikroorganizmy w ilości do 100 komórek w 1 ml, chociaż metoda badania różni się w pewnym stopniu, w zależności od tego, czy oznaczenie wykonuje się dla wody produkcyjnej czy w pojemnikach (patrz tab. 4.10). Jak już wcześniej wspomniano, woda w pojemnikach ma praktyczne zastosowanie przede wszystkim w recepturze aptecznej, a wtedy według wymagań FP XI musi być jałowa. W odniesieniu do wody oczyszczonej produkcyjnej, podobnie jak przy pomiarze przewodności i całkowitego węgla organicznego (TOC), ustalone są przez producenta poziomy niższe od 100 CFU w 1 ml jako ostrzegawcze. W praktyce najczęściej oznacza się w próbkach wody produkcyjnej nawet mniej niż 10 CFU w 1 ml. Oczywiście nie mogą to być mikroorganizmy patogenne, lecz obecności takich nie dopuszczają normy już w wodzie wodociągowej użytej do oczyszczania. W przeciwieństwie do wody do wstrzykiwań woda oczyszczona nie podlega badaniu endotoksyn bakteryjnych (z wyjątkiem sytuacji, gdy przeznaczona jest do sporządzania roztworów do hemodializy).

Poniżej zostaną omówione podstawowe metody oczyszczania wody, stosowane zarówno w przemyśle farmaceutycznym, jak i w aptekach.

Do niedawna woda była najczęściej oczyszczana na drodze destylacji, dlatego też w praktyce stosowano zamiennie terminy: „woda destylowana” i „woda oczyszczona”. Należy jednak pamiętać, że terminy te oznaczają to samo, jeżeli metodą oczyszczania jest destylacja i jeżeli w jej wyniku otrzymano wodę odpowiadającą wymaganiom farmakopealnym. Pod tymi samymi warunkami można stosować termin „woda demineralizowana” lub „dejonizowana” w stosunku do wody otrzymanej drogą wymiany na jonitach.

Metody otrzymywania wody oczyszczonej

Destylacja. Destylację prowadzi się w aparaturze sporządzonej ze szkła borokrzemowego lub stali nierdzewnej (ryc. 4.11). Metoda destylacji pozwala usunąć z wody wszystkie zanieczyszczenia nielotne z parą wodną: nieorganiczne i organiczne, również zanieczyszczenia mechaniczne, mikrobiologiczne i pirogeny. Nie można w ten sposób całkowicie usunąć rozpuszczonych w wodzie gazów (np. dwutlenku węgla, amoniaku, tlenu). Aby usunąć te lotne zanieczyszczenia, pierwsze porcje wody destylowanej należy odrzucić. Pozwala to również dokładnie przepłukać aparat. Podczas destylacji należy wykluczyć możliwość przedostawania się do destylatu kropelek wody porywanych z parą. Zapobiega temu tzw. deflegmator (rodzaj kolumny rektyfikacyjnej).

W czasie destylacji wody pitnej zawarty w niej wodorowęglan wapniowy osadza się w postaci węglanu wapnia na ścianach kotła aparatu destylacyjnego. Ponieważ jest on słabym przewodnikiem ciepła, musi być okresowo usuwany.

Rycina 4.11. Aparat destylacyjny.

Wymiana jonowa. Oczyszczanie wody tą metodą prowadzi się z użyciem syntetycznych, wielkocząsteczkowych wymieniaczy jonowych (jonitów). Są to polimery styrenu lub kwasu akrylowego i diwinylobenzenu, które wiążą kationy lub aniony, ponieważ zawierają grupy ujemnie lub dodatnio naładowane. Kationity mają na przykład ugrupowania COO– (karboksylowe) lub \textup{SO}^{-}_{3}(sulfonowe) i wiążą kationy, natomiast anionity – najczęściej grupy (czwartorzędowe amoniowe) i wiążą aniony. Takie polimery używane są w postaci porowatych lub gładkich granulek o wielkości 0,5–1,2 mm. Złoże to umieszczone jest w kolumnach.

Warunkiem oczyszczenia wody z elektrolitów jest zastosowanie w procesie oczyszczania zarówno kationitów, jak i anionitów (ryc. 4.12). Aparat do demineralizacji zawiera oba typy żywic w dwóch oddzielnych kolumnach lub w jednej kolumnie. Jeżeli są dwie kolumny, to pierwsza jest kationitem, ponieważ na anionicie powstawałyby trudno rozpuszczalne wodorotlenki, np. Mg(OH)₂, które osadzałyby się na anionicie, zmniejszając jego aktywną powierzchnię. Są dwa rodzaje anionitów: słabe i silne. Te ostatnie usuwają z wody nie tylko jony Cl– lub \textup{SO}^{2-}_{4}, lecz również \textup{SiO}^{2-}_{4}, \textup{CO}^{2-}_{3} i aniony organiczne, dając wodę o przewodnictwie 1 µS/cm lub mniej. Jonity ulegają wyczerpaniu w miarę, jak wiązane są na nich kationy i aniony pochodzące z oczyszczanej wody. Aby usunąć związane kationy i zastąpić je protonami, należy poddać kationit regeneracji, przemywając go roztworem kwasu, natomiast regenerację anionitu przeprowadza się roztworem wodorotlenku sodu. Przed ponownym użyciem zregenerowane jonity muszą być kilkakrotnie przemyte wodą oczyszczoną.

Rycina 4.12. Oczyszczanie wody na jonitach: a – kationit (KA) i anionit (AA) na osobnych kolumnach; b – oba jonity na jednej kolumnie.

Odwrócona osmoza. Zjawisko osmozy ma miejsce, gdy dwa roztwory o różnych stężeniach oddzielone są błoną półprzepuszczalną i następuje przenikanie rozpuszczalnika (wody) z roztworu mniej stężonego do bardziej stężonego (patrz str. 74). Jeżeli jednak na roztwór bardziej stężony wywierane jest ciśnienie większe od jego ciśnienia osmotycznego, wtedy rozpuszczalnik (cząsteczki wody) przenikać będzie w kierunku przeciwnym, niż wynika to z ciśnienia osmotycznego, czyli z roztworu bardziej stężonego do roztworu mniej stężonego. Zjawisko to nosi nazwę odwróconej osmozy. Na rycinie 4.13 przedstawiono je schematycznie.

Rycina 4.13. Oczyszczanie wody metodą odwróconej osmozy.

Podstawowym elementem urządzenia do oczyszczania wody metodą odwróconej osmozy jest błona półprzepuszczalna z octanu celulozy, poliamidu, tworzywa polisulfonowego. Wytrzymuje ona stosunkowo duże ciśnienie (5–7 MPa) i wykazuje dużą oporność na zmiany pH oraz temperatury. Błona oddziela wodę oczyszczoną od wody oczyszczanej (np. wodociągowej). W celu zwiększenia powierzchni osmotycznej błona zwinięta jest spiralnie lub ma formę rurek, we wnętrzu których pompowana jest oczyszczana woda. Całość zamknięta jest w obudowie o kształcie walca. Wielkość porów w błonie nie pozwala na przenikanie związków o masie cząsteczkowej powyżej 200 Da. Mniejsze cząsteczki i jony nieorganiczne nie przechodzą, ponieważ są odpychane przez materiał błony, a do zjawiska tego przyczynia się specyficzny skład chemiczny błony. W związku z tym pod wpływem wywieranego ciśnienia przechodzą przez pory błony jedynie cząsteczki wody i niewielkie ilości związków o małej masie cząsteczkowej. W ten sposób usuwa się z wody 98–99% jonów oraz wszystkie zanieczyszczenia o masie cząsteczkowej 250 Da i większej. Rozpuszczone w wodzie takie substancje, jak: chlor, amoniak i dwutlenek węgla przechodzą przez błonę i są zwykle usuwane w kolejnym etapie oczyszczania. Najwydajniejszy jest proces oczyszczania metodą odwróconej osmozy, jeżeli woda jest już wstępnie pozbawiona części jonów (zmiękczona) i jej odczyn jest obojętny.

Ponieważ przez pory błony nie przechodzą mikroorganizmy i wielkocząsteczkowe pirogeny, metoda ta mogłaby być stosowana do otrzymywania wody do wstrzykiwań, pod warunkiem, że aparat i odbieralnik byłyby jałowe i pozbawione pirogenów. W praktyce jednak występują trudności, przede wszystkim z walidacją metody, i do tej pory nie była ona dopuszczona do wytwarzania tego rodzaju wody (jako metoda samodzielna). Metoda odwróconej osmozy, ze względu na niskie koszty, jest obecnie szeroko stosowana do wytwarzania wszystkich innych rodzajów wody farmakopealnej (w tym wody wysokooczyszczonej). Również wykorzystywana jest do zagęszczania roztworów i wyciągów.

4.6.2. Woda do wstrzykiwań (Aqua ad iniectabile, Aqua pro iniectione)

Woda do wstrzykiwań (woda do iniekcji; ang. water for injections) przeznaczona jest do stosowania jako rozpuszczalnik do sporządzania leków pozajelitowych (płynów do wstrzyknięć i do wlewów), a więc produktów leczniczych, którym stawia się jednocześnie wymaganie jałowości i apirogenności (patrz str. 600). Woda do wstrzykiwań:

■ musi być jałowa lub odpowiednio czysta mikrobiologicznie (limity zanieczyszczeń mniejsze niż dla wody oczyszczonej),

■ musi być apirogenna – maksymalnie pozbawiona ciał gorączkotwórczych,

■ musi być pozbawiona zanieczyszczeń nierozpuszczalnych,

■ nie może zawierać środków konserwujących,

■ pod względem zanieczyszczeń chemicznych musi odpowiadać wymaganiom ostrzejszym niż stawiane wodzie oczyszczonej.

Wodę do wstrzykiwań otrzymuje się z odpowiedniej jakości wody do picia lub z wody oczyszczonej. Wytwarzanie odbywa się metodą destylacji w aparacie, którego części stykające się z wodą wykonane są ze szkła obojętnego, kwarcu lub odpowiedniego metalu, a jego konstrukcja zapobiega przedostawaniu się do destylatu kropli wody oczyszczanej. Bezwarunkowym wymaganiem jest, aby części aparatu destylacyjnego, w których skrapla się para i spływa kondensat były jałowe. Wyjaławia się je parą wodną. Na rycinie 4.14 przedstawiono instalację przemysłową do oczyszczania wody metodą destylacji. Podobnie jak przy produkcji wody oczyszczonej, proces musi być zwalidowany i konieczne jest monitorowanie przewodności elektrycznej oraz regularna kontrola czystości mikrobiologicznej.

Jonity nie są stosowane w celu otrzymywania wody do wstrzykiwań. Mikroorganizmy i wielkocząsteczkowe pirogeny są wprawdzie na nich zatrzymywane na drodze adsorpcji, jednak podczas wyjaławiania termicznego kolumn, w celu powtórnego użycia, mikroorganizmy zaadsorbowane na złożu rozkładają się, uwalniając endotoksyny o właściwościach gorączkotwórczych, co dyskwalifikuje kolumnę jako źródło wody apirogennej. Jak już wcześniej wspomniano, metoda odwróconej osmozy umożliwia otrzymanie wody apirogennej i jałowej, ponieważ mikroorganizmy i wielkocząsteczkowe ciała gorączkotwórcze nie przechodzą przez pory błony półprzepuszczalnej. Do niedawna nie była to jednak metoda dopuszczona do produkcji wody do wstrzykiwań z powodu problemów walidacyjnych. Dopiero w 2017 roku Ph. Eur. 9 dopuściła wytwarzanie wody do wstrzykiwań metodą odwróconej osmozy, ale w połączeniu z innymi technikami, jak elektrodejonizacja, ultrafiltracja lub nanofiltracja.

Wodę do wstrzykiwań należy zbierać do zbiorników jałowych, pozbawionych ciał gorączkotwórczych. Jeżeli nie jest zużyta natychmiast (tzn. w ciągu 4–6 godzin), trzeba ją przechowywać w temperaturze powyżej 80°C, w ciągłym obiegu (ryc. 4.15). Utrzymywanie takich warunków zapobiega namnażaniu się mikroorganizmów i tworzeniu biofilmu.

Rycina 4.14. Instalacja przemysłowa do wytwarzania wody do wstrzykiwań metodą destylacji (prod. Telstar Puretech).

Rycina 4.15. System destylacji i przechowywania wody do wstrzykiwań.

Podobnie jak w przypadku wody oczyszczonej, w farmakopei wyróżnia się dwa rodzaje wody do wstrzykiwań:

■ wodę do wstrzykiwań produkcyjna,

■ wodę do wstrzykiwań wyjałowiona (woda do wstrzykiwań w pojemnikach).

Różnice w metodach badania i wymaganiach przedstawiono w tabeli 4.11.

Woda do wstrzykiwań w pojemnikach to woda do wstrzykiwań produkcyjna, którą po rozdozowaniu do odpowiednich pojemników i po zamknięciu wyjaławia się termicznie, nie dopuszczając do dodatkowego zanieczyszczenia endotoksynami bakteryjnymi. Taka woda stosowana jest przede wszystkim jako rozpuszczalnik do sporządzania ex tempore leków do wstrzykiwań: odtwarzania proszków do wstrzykiwań w celu uzyskania roztworów lub zawiesin lub rozcieńczania koncentratów, w tym koncentratów roztworów infuzyjnych. Stosowana może być również do przemywań operacyjnych lub płukania jałowego sprzętu. W recepturze aptecznej używana jest jako rozpuszczalnik do sporządzania leków jałowych (lub innych, zamiast wody oczyszczonej w pojemnikach). Woda do wstrzykiwań występuje w zatopionych ampułkach ze szkła lub z tworzyw sztucznych (pojemność 5–10 ml) albo w hermetycznie zamkniętych butelkach (najczęściej z tworzyw sztucznych). W obrocie znajduje się na podstawie zezwolenia na dopuszczenie do obrotu wydanego w procesie oceny przez Urząd Rejestracji, takiej jak dla innych produktów leczniczych.

Woda do wstrzykiwań nie może zawierać środków konserwujących i otwarty pojemnik musi być zużyty natychmiast, bez możliwości przechowywania (chyba, że otwarty został w warunkach aseptycznych i można go ponownie zamknąć).

Tabela 4.11. Wymagania farmakopealne (FP XI) dla wody do wstrzykiwań: produkcyjnej i w pojemnikach

Zanieczyszczenia

Woda do wstrzykiwań produkcyjna

Woda do wstrzykiwań w pojemnikach

analiza

limit

analiza

limit

Jony

przewodność (pomiar on line)

1,1 µS/cm (0,91 MΩ)

przewodność

25 µS/cm (pojemność do 10 ml)

5 µS/cm (pojemność > 10 ml)

–

–

Ca²⁺, Mg²⁺, \textup{NH}^{+}_{4}, Cl–, \textup{S}\textup{O}^{2-}_{4},

odpowiednie limity

azotany

0,2 µg/ml

azotany

0,2 µg/ml

–

–

kwasowość i zasadowość

odczyn obojętny

Inne związki

(utleniające się i organiczne)

całkowity węgiel organiczny (TOC)

(pomiar on line)

0,5 mg/l

substancje utleniające się

odpowiedni limit

Związki i inne zanieczyszczenia nielotne

–

–

pozostałość po odparowaniu

0,004% (pojemność do 10 ml)

0,003% (pojemność > 10 ml)

Zanieczyszczenia nierozpuszczalne

–

–

metoda zaciemnienia światła

odpowiedni limit

Zanieczyszczenia mikrobiologiczne

monitorowanie

(inkubacja co najmniej 5 dni)

poziom interwencyjny

10 CFU/100 ml

badanie serii produktu

(inkubacja co najmniej 14 dni)

jałowość

Pirogeny

endotoksyny bakteryjne

0,25 IU/ml

endotoksyny bakteryjne

0,25 IU/ml

4.6.3. Woda wysokooczyszczona (Aqua valde purificata)

Woda wysokooczyszczona (ang. highly purified water) jest to rodzaj wody „produkcyjnej”, któremu stawia się wymagania jakościowe takie same jak wodzie do wstrzykiwań produkcyjnej, łącznie z limitem endotoksyn bakteryjnych (patrz tab. 4.11). Różnica polega na sposobie jej wytwarzania – nie obowiązuje wymóg stosowania destylacji. Woda ta może być wytwarzana na przykład metodą podwójnej odwróconej osmozy w połączeniu z innymi metodami, jak ultrafiltracja i dejonizacja. Są to metody stwarzające, jak wyżej wspomniano, większe ryzyko uzyskania wody niespełniającej wymagań dla leków pozajelitowych (np. na skutek mikrouszkodzenia membrany półprzepuszczalnej) i dlatego ten rodzaj wody nie może być stosowany jako rozpuszczalnik do leków pozajelitowych. Natomiast ta wysokiej jakości woda przeznaczona jest na przykład do końcowego płukania aparatury podczas wytwarzania leków pozajelitowych albo do procesów w etapach wytwarzania biofarmaceutyków. Ponieważ stosowane do jej wytwarzania metody są tańsze, wykorzystuje się ją, gdy potrzebne są duże ilości wody o najwyższej czystości. Woda wysokooczyszczona jest przeznaczona do procesów produkcyjnych i nie występuje jako woda w pojemnikach.

4.6.4. Woda do receptury aptecznej (Aqua pro usu officinale)

Ten rodzaj wody jest przedmiotem monografii narodowej w Farmakopei Polskiej XI, nie mającej odpowiednika w Farmakopei Europejskiej. Celem monografii jest ustalenie wymagań dla wody używanej jako rozpuszczalnik w procesie przygotowywania leków recepturowych. W aptece można wytwarzać wodę odpowiednią metodą: będzie to woda do bezpośredniego użycia, albo można stosować wodę oferowaną przez przemysł – jako wodę w pojemnikach. Ta ostatnia, w zależności od tego, czy będzie użyta do leków pozajelitowych, czy też do innych, jest to wyżej opisana woda do wstrzykiwań wyjałowiona lub woda oczyszczona w pojemnikach.

W praktyce wodę do wstrzykiwań w pojemnikach stosuje się nawet do leków niejałowych, ponieważ aktualnie różnica w cenie jest nieistotna, a łatwiej dostępna jest w obrocie woda do wstrzykiwań – w butelkach lub fiolkach. Jak wcześniej wspomniano (patrz str. 98), wymaganiem dodatkowym dla wody oczyszczonej w pojemnikach, jeżeli jest przeznaczona do receptury aptecznej, jest jej jałowość. Ponieważ oba rodzaje wody w pojemnikach (zarówno do wstrzykiwań, jak i oczyszczona) są jałowe, można jakąkolwiek z nich użyć do sporządzania leków do oczu.

Bardzo ważne są wymagania farmakopealne dotyczące przechowywania i oznakowania wody oczyszczonej w pojemnikach, stosowanej jako woda do receptury aptecznej. Po otwarciu pojemnika można pobierać z niego wodę nie dłużej niż przez 16 godzin. Pojemniki z wodą oczyszczoną stosowaną do receptury aptecznej zawierają na etykiecie uwagę: „Produkt jałowy; nie stosować do leków pozajelitowych. Po otwarciu pojemnika wodę zużyć w ciągu 16 godzin”. W celach kontrolnych wymagane jest miejsce na etykiecie do wpisania daty i godziny otwarcia takiego pojemnika. Aby uniknąć dłuższego przechowywania wody oczyszczonej, nie dopuszcza się produkcji takiej wody w pojemnikach większych niż 1000 ml.

Jeżeli woda w pojemnikach jest stosowana do sporządzania recepturowych leków jałowych, nie poddawanych końcowemu wyjaławianiu, musi być pobierana z pojemnika wyłącznie w warunkach aseptycznych i między pobraniami zabezpieczona przed skażeniem mikrobiologicznym (w praktyce jest to możliwe w butelkach z zatyczką gumową, przy pobieraniu wody strzykawką z igłą).

W aptece można wytwarzać wodę do wstrzykiwań lub oczyszczoną, instalując odpowiednie aparaty – destylator do produkcji wody do wstrzykiwań lub inne do produkcji wody oczyszczonej. Obecnie, przy stosunkowo małej recepturze aptecznej, szczególnie leków pozajelitowych (apteka szpitalna), wytwarza się wodę nie tak często. Woda taka odpowiada wymaganiom stawianym wodzie produkcyjnej, oczyszczonej lub do wstrzykiwań. W monografii Aqua pro usu officinale podana została częstotliwość kontroli wody wytwarzanej w aptece: jeżeli wytwarza się mniej niż 25 litrów dziennie, to kontrolę należy prowadzić nie rzadziej niż co 90 dni, a przy większej produkcji – częściej. Kontrole należy przeprowadzić po likwidacji każdej awarii urządzenia. Jeżeli jałowy lek recepturowy nie jest wyjaławiany końcowo, to używa się wody uprzednio wyjałowionej.