© Copyright by Elżbieta Kostka-Trąbka i Jarosław Woroń, 2006, 2011

© Copyright by Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2006, 2011

Wszystkie prawa zastrzeżone.

Przedruk i reprodukcja w jakiejkolwiek postaci całości lub części książki bez pisemnej zgody wydawcy są zabronione .

Autorzy i Wydawnictwo dołożyli wszelkich starań, aby wybór i dawkowanie leków w tym opracowaniu były zgodne z aktualnym i wskazaniami i praktyką kliniczną. Mimo to, ze względu na stan wiedzy, zmiany regulacji prawnych i nieprzerwany napływ nowych wyników badań dotyczących podstawowych i niepożądanych działań leków, Czytelnik musi brać pod uwagę informacje zawarte w ulotce dołączonej do każdego opakowania, aby nie przeoczyć ewentualnych zmian we wskazaniach i dawkowaniu. Dotyczy to także specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności. Należy o tym pamiętać, zwłaszcza w przypadku nowych lub rzadko stosowanych substancji.

Redaktor ds. publikacji medycznych: Anna Plewa

Redaktor merytoryczny: Zespół

Korekta: Zespół

Strony tytułowe zaprojektowała: Hanna Mańczak-Wincenciuk

eBook został przygotowany na podstawie wydania papierowego z 2016 r., (wyd. II)

Warszawa 2020

ISBN: 978-83-200-6173-4

PZWL Wydawnictwo Lekarskie

02-460 Warszawa, ul. Gottlieba Daimlera 2

tel. 22 695 43 21

www.pzwl.pl

Księgarnia wysyłkowa:

tel. 42 680 44 88; infolinia: 801 33 33 88

e-mail: wysylkowa@pzwl.pl

Skład wersji elektronicznej na zlecenie PZWL Wydawnictwa Lekarskiego: mobisfera.pl

Spis treści

1. Izoenzymy cytochromu P450 a problem interakcji leków

Izoenzym CYP2D6

Izoenzym CYP3A4

Izoenzym CYP1A2

Izoenzym CYP2C9

Izoenzym CYP2C19

Izoenzym CYP2E1

2. Leki stosowane w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego

Leki stosowane w leczeniu nadciśnienia tętniczego

Leki moczopędne

Inhibitory konwertazy angiotensyny

Antagoniści receptora AT1

Inhibitory reniny

Antagoniści aldosteronu

Leki działające na receptor α₂-adrenergiczny i receptor imidazolowy

Leki blokujące receptor α₁-adrenergiczny

Inne leki hipotensyjne

Leki β-adrenolityczne

Antagoniści wapnia

Antagoniści receptorów endotelinowych

Leki stosowane w leczeniu zaburzeń rytmu serca

Digoksyna

Leki o działaniu inodilatacyjnym

Leki stosowane w leczeniu choroby niedokrwiennej serca

Azotany

Leki wydłużające odstęp QT a ryzyko wystąpienia arytmii polekowej

Praktyczne wnioski terapeutyczne

3. Leki przeciwpłytkowe i przeciwzakrzepowe

Leki przeciwpłytkowe

Heparyna niefrakcjonowana

Heparyny małocząsteczkowe

Inhibitory receptora płytkowego IIb/IIIa

Inne leki

Agoniści receptora trombopoetyny

Praktyczne wnioski terapeutyczne

4. Leki stosowane w leczeniu hiperlipidemii i otyłości

Leki stosowane w leczeniu hiperlipidemii

Statyny

Fibraty

Żywice jonowymienne

Inne leki

Leki stosowane w leczeniu otyłości

Praktyczne wnioski terapeutyczne

5. Leki stosowane w leczeniu chorób przewodu pokarmowego

Leki stosowane w leczeniu choroby refluksowej i choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy

Antacida

Inhibitory pompy protonowej

Leki blokujące receptory H₂

Inne leki

Leki stosowane w leczeniu zaburzeń perystaltyki przewodu pokarmowego

Leki przeciwbiegunkowe

Leki przeczyszczające

Leki stosowane w leczeniu stanów zapalnych jelit

Leki stosowane w leczeniu krwawień z przewodu pokarmowego

Leki stosowane w leczeniu wirusowych zapaleń wątroby

Leki stosowane w leczeniu chorób wątroby i dróg żółciowych

Leki stosowane w niewydolności zewnątrzwydzielniczej trzustki

Praktyczne wnioski terapeutyczne

6. Leki stosowane w leczeniu chorób układu oddechowego

Leki wykrztuśne, mukolityczne i mukokinetyczne

Leki przeciwkaszlowe

Leki przeciwleukotrienowe

Leki stosowane w leczeniu mukowiscydozy

Leki rozszerzające oskrzela

Leki stosowane w leczeniu objawowym nieżytów nosa

Pochodne metyloksantyny

Praktyczne wnioski terapeutyczne

7. Leki przeciwhistaminowe i przeciwleukotrienowe

Leki blokujące receptory H₁

Leki przeciwleukotrienowe

Antagoniści receptora dla bradykininy

Praktyczne wnioski terapeutyczne

8. Leki stosowane w leczeniu chorób układu moczowo-płciowego

Leki stosowane w leczeniu zakażeń układu moczowego

Leki stosowane w leczeniu kamicy moczowej

Leki stosowane w leczeniu łagodnego przerostu gruczołu krokowego

Leki stosowane w leczeniu moczówki prostej i moczenia nocnego

Leki stosowane w leczeniu zaburzeń mikcji

Leki stosowane w leczeniu impotencji

Praktyczne wnioski terapeutyczne

9. Leki stosowane w leczeniu cukrzycy, chorób gruczołów wydzielania wewnętrznego i osteoporozy

Doustne leki przeciwcukrzycowe

Pochodne sulfonylomocznika

Repaglinid

Metformina

Leki inkretynowe

Glitazony

Inhibitory peptydazy dipeptydylowej IV

Inhibitory α-glikozydazy

Praktyczne wnioski terapeutyczne

Antykoncepcja hormonalna i hormonalna terapia zastępcza

Antykoncepcja hormonalna

Antykoncepcja hormonalna a leki przeciwpadaczkowe

Leki stosowane w hormonalnej terapii zastępczej

Estrogeny

Analogi hormonów

Praktyczne wnioski terapeutyczne

Leki stosowane w leczeniu osteoporozy

Bifosfoniany

Selektywne modulatory receptora estrogenowego

Kalcytonina

Praktyczne wnioski terapeutyczne

Antyestrogeny

Antyandrogeny

Analogi GnRH

Inhibitory aromatazy

Leki działające na gonadotropiny

Leki stosowane w leczeniu chorób tarczycy

Antagoniści receptorów dla wazopresyny

10. Leki stosowane w dermatologii

Leki przeciwgrzybicze

Pochodne azolowe

Terbinafina

Podgrupa echinokandyny

Retinoidy

Leki przeciwwirusowe

Leki immunosupresyjne

Praktyczne wnioski terapeutyczne

11. Leki przeciwbólowe i leki stosowane w reumatoidalnym zapaleniu stawów

Opioidowe leki przeciwbólowe

Niesteroidowe leki przeciwzapalne

Wybiórcze inhibitory cyklooksygenazy typu 2

Paracetamol

Leki psychotropowe i przeciwdrgawkowe stosowane w leczeniu bólu

Antagoniści receptora NMDA

Leki zmniejszające napięcie mięśni

Glikokortykosteroidy

Leki stosowane w bólu naczyniowym

Leki stosowane w reumatoidalnym zapaleniu stawów

Antagoniści receptorów opioidowych typu μ, leki stosowane w ograniczaniu działań niepożądanych po opioidowych lekach przeciwbólowych

Praktyczne wnioski terapeutyczne

12. Leki spazmolityczne

13. Leki stosowane w leczeniu najczęstszych chorób neurologicznych

Leki stosowane w leczeniu migreny

Tryptany

Antagoniści receptora 5HT 1D

Leki hamujące napływ jonów wapnia do komórki

Leki stosowane w leczeniu zawrotów głowy

Leki stosowane w chorobach naczyniowych mózgu

Leki stosowane w chorobie Alzheimera

Leki stosowane w leczeniu choroby Parkinsona

Praktyczne wnioski terapeutyczne

14. Leki przeciwpadaczkowe

Praktyczne wnioski terapeutyczne

15. Leki stosowane w leczeniu chorób psychicznych i uzależnień

Pochodne benzodiazepiny

Sole litu

Niebenzodiazepinowe leki nasenne

Leki neuroleptyczne

Leki stosowane w leczeniu depresji

Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne

Czteropierścieniowe leki przeciwdepresyjne

Inhibitory monoaminooksydazy

Inne leki

Leki stosowane w leczeniu uzależnień od tytoniu i alkoholu

Praktyczne wnioski terapeutyczne

16. Leki stosowane w chemioterapii nowotworów

Leki alkilujące

Antymetabolity

Leki antymitotyczne

Antybiotyki przeciwnowotworowe

Pochodne platyny

Praktyczne wnioski terapeutyczne

17. Leki przeciwbakteryjne

Antybiotyki β-laktamowe

Antybiotyki aminoglikozydowe

Tetracykliny

Linkozamidy

Antybiotyki makrolidowe

Pochodne nitroimidazolu

Sulfonamidy

Chinolony i fluorochinolony

Praktyczne wnioski terapeutyczne

18. Leki stosowane w zakażeniu wirusem grypy

19. Leki ziołowe

Wyciągi z dziurawca

Wyciągi z czosnku

Wyciągi z miłorzębu japońskiego

Wyciągi z jeżówki

Wyciągi z żeń-szenia

Przedmowa

Jednym z najważniejszych problemów współczesnej farmakoterapii sąniekorzystne interakcje między jednocześnie stosowanymi lekami oraz wynikające z nich skutki kliniczne. Jak wskazują dane statystyczne, 10–15% hospitalizacji jest związanych z występowaniem działań niepożądanych towarzyszących monoterapii lub niekorzystnych interakcji w czasie stosowania politerapii.

Obecnie poszukuje się możliwości ograniczenia występowania działań niepożądanych, związanych z kojarzeniem leków. W ostatnich latach z lecznictwa wycofano kilka leków, które mimo swojej dużej skuteczności powodowały ciężkie, a nierzadko śmiertelne następstwa, jeżeli zostały skojarzone z innymi lekami, które hamowały ich metabolizm i indukowały nasilenie toksyczności wynikające ze zwiększenia ich stężenia w osoczu. Z tego właśnie powodu nie stosuje się już astemizolu, terfenadyny, ceriwastatyny i wielu innych leków. Znacznie ograniczono stosowanie cisapridu, który w wyniku interakcji z lekami hamującymi jego metabolizm wywołuje zaburzenia rytmu serca. W każdym przypadku należy przeanalizować wpływ wzajemnego oddziaływania leków na skuteczność i bezpieczeństwo stosowanej farmakoterapii.

Brak na polskim rynku wydawniczym aktualnych publikacji na temat wpływu interakcji leków na bezpieczeństwo i skuteczność stosowanej farmakoterapii skłoniły nas do opracowania tego zagadnienia. Zastosowaliśmy podział leków na grupy terapeutyczne, co ułatwia Czytelnikowi korzystanie z przedstawionych informacji.

Opracowanie to ma charakter opisowy, co pozwala nie tylko na zorientowanie się w interakcjach poszczególnych leków, lecz także na określenie ryzyka interakcji leków z całej grupy terapeutycznej. Ułatwia to dobór najodpowiedniejszego leku w danej sytuacji klinicznej, a zwłaszcza w przypadku politerapii.

Szczególną uwagę zwróciliśmy na skutki kliniczne interakcji, co dla lekarzy praktyków jest nieocenionym źródłem informacji, jak leczyć, czym leczyć oraz jak kojarzyć leki, aby leczenie było skuteczne i bezpieczne.

W książce tej zostały opisane dostępne w Polsce leki i ich interakcje z innymi jednocześnie stosowanymi lekami.

Autorzy

1 Izoenzymy cytochromu P450 a problem interakcji leków

Zrozumienie metabolizmu leków i związanego z nim ryzyka wystąpienia interakcji między jednocześnie stosowanymi lekami wymaga poznania roli izoenzymów cytochromu P450. Izoenzymy cytochromu P450 początkowo utożsamiano z grupą enzymów biorących udział w utrzymaniu integralności błony komórkowej poprzez ich udział w metabolizmie steroidów. Obecnie postrzega się je jako rodzinę oksydaz, enzymów biorących udział w utlenianiu substancji endogennych i egzogennych, które przygotowują te substancje do wydalenia z organizmu. Oprócz metabolizowania leków każdy z tych izoenzymów uczestniczy w metabolizmie składników pokarmowych, nikotyny i innych związków organicznych dostających się różnymi drogami do naszego organizmu.

Obecnie udało się zidentyfikować ponad 40 izoenzymów cytochromu P450, jednak dla metabolizmu leków i związanego z nim ryzyka interakcji najistotniejsze znaczenie ma 6 izoenzymów, które biorą udział w metabolizmie ponad 90% leków. Są to izoenzymy: 1A2, 3A4, 2C9, 2C19, 2D6 oraz 2E1 [1].

Aktywność tych izoenzymów jest uwarunkowana genetycznie, dlatego występują różnice genotypowe dotyczące szybkości metabolizowania leków. Poważne skutki w farmakoterapii może mieć zastosowanie leków o wąskim współczynniku terapeutycznym u osób z genetycznie uwarunkowanym wolnym metabolizmem. U osób tych obserwuje się znaczne zwiększenie ryzyka wystąpienia kumulacji i działania toksycznego. Wskazuje to również na konieczność przeprowadzenia dokładnego wywiadu z chorym, aby ustalić, czy w przeszłości nie występowały u niego niepożądane reakcje na leki. Ma to szczególne znaczenie w przypadku chorych stosujących leki o wąskim współczynniku terapeutycznym [2, 3].

W aktywności izoenzymów cytochromu P450 istotne znaczenie odgrywa płeć. Na podstawie badań stwierdzono, że aktywność CYP3A4 jest o ok. 20% większa u kobiet niż u mężczyzn [3]. Wynika z tego mniejsze ryzyko wystąpienia interakcji farmakokinetycznych związanych z inhibicją CYP3A4 u kobiet niż u mężczyzn. Z kolei u mężczyzn obserwuje się większą aktywność CYP1A2 [8]. U kobiet do zmiany aktywności izoenzymów cytochromu P450 może dochodzić podczas cyklu miesiączkowego, ciąży oraz w okresie menopauzy.

Aktywność izoenzymów rodziny 3A może się zmieniać podczas całego życia. U płodów i noworodków występuje głównie izoenzym 3A7, który w pierwszym tygodniu po urodzeniu jest zastępowany przez CYP3A4 [10]. Zmiany w ekspresji izoenzymów cytochromu P450 podczas życia płodowego oraz w pierwszych miesiącach po urodzeniu przedstawiono w tab. 1.1.

Tabela 1.1. Zmiany aktywności izoenzymów cytochromu P450 u płodów i podczas pierwszych miesięcy życia

Okres

Izoenzym

1. trymestr ciąży

3A7, 1A1

2. trymestr ciąży

3A5, 2E1, 2D6

Poród

2D6, 2C9, 2C19

Pierwsze 4 tygodnie życia

3A4

3–4 miesiące życia

1A2

Izoenzym CYP2D6

Na udział izoenzymu 2D6 cytochromu P450 w interakcji leków zwrócił uwagę w 1988 r. Vaughan. Zaobserwował on zwiększenie stężenia dezipraminy i nortriptyliny w osoczu chorego otrzymującego jednocześnie fluoksetynę [9].

Izoenzym CYP2D6 bierze udział w I fazie metabolizmu leków, katalizując reakcje hydroksylacji, demetylacji oraz dealkilacji. Jego aktywność zmniejsza się wraz z wiekiem chorego [7]. Występuje on w licznych tkankach, w tym także w mózgu. Dla interakcji leków największe znaczenie ma jego umiejscowienie w wątrobie.

Gen kodujący ten izoenzym zlokalizowany jest na chromosomie 22. Wyróżnia się 3 populacje osób o różnej aktywności CYP2D6. Są to osoby:

wolno metabolizujące, głównie rasy kaukaskiej,

szybko metabolizujące,

bardzo szybko metabolizujące — stanowią 1% populacji Europy.

Leki metabolizowane przez CYP2D6 przedstawiono w tab. 1.2, a leki hamujące jego aktywność w tab. 1.3.

Tabela 1.2. Leki metabolizowane przez CYP2D6

Leki neuroleptyczne

Klozapina
Tioridazyna

Haloperidol
Risperidon

Perfenazyna

Leki przeciwdepresyjne

Amitriptylina
Maprotylina

Klomipramina
Mirtazapina

Desipramina
Paroksetyna

Imipramina
Sertralina

Nortriptylina
Trazodon

Fluoksetyna
Wenlafaksyna

Leki przeciwbólowe

Kodeina
Metadon

Hydrokodon
Tramadol

Leki stosowane w chorobach sercowo-naczyniowych

Diltiazem
Nifedipina

Enkainid
Nisoldipina

Flekainid
Propafenon

Meksiletyna
Propranolol

Inne

Dekstrometorfan
Tauryna

Donepezil
Tamoksyfen

Ondansetron

Tabela 1.3. Leki hamujące aktywność CYP2D6

Leki przeciwpsychotyczne

Flufenazyna
Perfenazyna

Haloperidol
Tioridazyna

Leki przeciwdepresyjne

Fluoksetyna
Paroksetyna

Fluwoksamina
Sertralina

Norfluoksetyna

Inne

Cimetidyna
Terbinafina

Lansoprazol
Kwas walproinowy

Ritonawir
Johimbina

Chinidyna

Izoenzym CYP3A4

Izoenzym CYP3A4 jest najważniejszym izoenzymem biorącym udział w metabolizmie leków. Jego aktywność wynosi 25–30% aktywności wszystkich izoenzymów umiejscowionych w wątrobie i ponad połowę aktywności izoenzymów umiejscowionych w ścianie jelita [11]. Izoenzym ten uczestniczy w I fazie metabolizmu leków, indukując hydroksylację, demetylację i dealkilację. Nie wykazuje polimorfizmu istotnego dla wystąpienia interakcji farmakokinetycznych.

U dzieci i młodzieży izoenzym CYP3A4 ma większą aktywność niż u osób dorosłych. Jest on bardziej aktywny u kobiet niż u mężczyzn [8].

Gen lub geny kodujące jego aktywność zlokalizowane są na chromosomie 7.

Leki metabolizowane przez CYP3A4 przedstawiono w tab. 1.4, leki hamujące jego aktywność w tab. 1.5, a leki indukujące aktywność CYP3A4 w tab. 1.6.

Tabela 1.4. Leki metabolizowane przez CYP3A4

Leki przeciwdepresyjne

Amitriptylina
Fluoksetyna

Citalopram
Mirtazapina

Klomipramina
Nefazodon

Paroksetyna
Trazodon

Reboksetyna
Wenlafaksyna

Sertralina

Lekineuroleptyczne

Klozapina

Haloperidol

Pimozyd

Pochodne benzodiazepiny

Diazepam
Estazolam

Nitrazepam
Midazolam

Alprazolam
Triazolam

Leki nasenne

Zaleplon

Zolpidem

Lekiprzeciwbólowe

Alfentanyl
Metadon

Fentanyl
Sufentanyl

Kodeina
Tramadol

Antybiotyki

Azitromycyna
Klaritromycyna

Diritromycyna
Kwas walproinowy

Erytromycyna
Tiagabina

Karbamazepina

Lekiprzeciwarytmiczne

Amiodaron
Propafenon

Lidokaina
Chinidyna

Antagoniści wapnia

Amlodypina
Nifedipina

Felodipina
Nimodipina

Diltiazem
Nitrendipina

Nikardipina
Werapamil

Statyny

Atorwastatyna

Lowastatyna

Simwastatyna

Lekiprzeciwhistaminowe

Astemizol
Loratadyna

Ebastyna
Terfenadyna

Leki immunosupresyjne

Cyklosporyna

Rapamycyna

Takrolimus

Leki przeciwparkinsonowskie

Bromokryptyna

Pergolid

Ropinirol

Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy

Delawirdyna

Efawirenz

Newirapina

Leki przeciwnowotworowe

Busulfan
Tamoksyfen

Cyklofosfamid
Toremifen

Daunorubicyna
Tenipozyd

Docetaksel
Winblastyna

Etopozyd
Winkrystyna

Ifosfamid
Windezyna

Paklitaksel
Winorelbina

Inhibitoryproteaz

Amprenawir
Nelfinawir

Indinawir
Ritonawir

Lopinawir
Sakwinawir

Inhibitory pompy protonowej

Lansoprazol
Pantoprazol

Omeprazol
Rabeprazol

Steroidy

Kortyzol
Prednizon

Deksametazon
Progesteron

Etynyloestradiol
Testosteron

Inne

Buspiron
Ergotamina

Donepezil
Ketokonazol

Paracetamol
Metoprolol

Karwedilol
Ondansetron

Cilostazol
Sildenafil

Cisaprid
Wesnarinon

Tabela 1.5. Leki hamujące aktywność CYP3A4

Leki przeciwdepresyjne

Citalopram
Paroksetyna

Fluoksetyna
Sertralina

Norfluoksetyna
Nefazodon

Antybiotyki

Ciprofloksacyna
Klaritromycyna

Norfloksacyna
Erytromycyna

Sparfloksacyna

Azolowe leki przeciwgrzybicze

Flukonazol

Itrakonazol

Ketokonazol

Nienukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy

Delawirdyna

Efawirenz

Inne

Anastrozol
Metyloprednizon

Bromokryptyna
Nifedipina

Chlorochina
Tamoksyfen

Cimetidyna
Kwas walproinowy

Cisaprid
Werapamil

Cyklosporyna
Zafirlukast

Diltiazem
Sok grejpfrutowy

Metadon

Tabela 1.6. Leki indukujące aktywność CYP3A4

Karbamazepina | Deksametazon
Okskarbazepina | Efawirenz
Fenobarbital | Ifosfamid
Fenytoina | Modafinil
Primidon | Prednizon
Cisplatyna | Wyciąg z dziurawca
Cyklofosfamid |

Izoenzym CYP1A2

Izoenzym CYP1A2 bierze udział w I fazie metabolizmu leków, katalizując reakcje hydroksylacji i demetylacji leków. Występuje głównie w wątrobie, stanowi 10–15% aktywności izoenzymów cytochromu P450.

Polimorfizm występuje tylko u Azjatów i ludów kaukaskich.

Nie ma znaczenia w populacji europejskiej.

Gen kodujący CYP1A2 znajduje się na chromosomie 15.

Tabela 1.7. Leki metabolizowane przez CYP1A2

Leki przeciwdepresyjne

Amitriptylina
Imipramina

Klomipramina
Mirtazapina

Fluwoksamina

Lekineuroleptyczne

Klozapina
Olanzapina

Haloperidol

Inne

Dakarbazyna
Propranolol

Flutamid
Ropinirol

Grepafloksacyna
Tauryna

Meksiletyna
Teofilina

Ondansetron
Toremifen

Pentoksyfilina
Werapamil

Fenacetyna
Warfaryna

Tabela 1.8. Leki hamujące aktywność CYP1A2

Chinolony i fluorochinolony

Ciprofloksacyna
Norfloksacyna

Enoksacyna
Ofloksacyna

Grepafloksacyna
Sparfloksacyna

Inne

Fluwoksamina
Ranitidyna

Anastrozol
Ropinirol

Cimetidyna
Tauryna

Flutamid
Tokainid

Lidokaina
Zafirlukast

Meksiletyna
Sok grejpfrutowy

Propafenon

Tabela 1.9. Leki indukujące aktywność CYP1A2

Karbamazepina | Moricizina
Kofeina | Omeprazol
Lansoprazol | Rifampicyna

Izoenzym CYP2C9

Izoenzym CYP2C9 bierze udział w reakcjach hydroksylacji, demetylacji i dealkilacji leków. W wątrobie stanowi 20% aktywności metabolicznej enzymów.

Gen dla tego izoenzymu zlokalizowany jest na chromosomie 10 [4].

Tabela 1.10. Leki metabolizowane przez CYP2C9

Leki blokujące receptory dla angiotensyny II

Losartan

Walsartan

Doustne leki hipoglikemizujące

Glipizyd
Rosiglitazon

Gliburyd
Tolbutamid

Niesteroidowe leki przeciwzapalne

Celekoksyb
Kwas mefenamowy

Diklofenak
Naproksen

Ibuprofen
Piroksykam

Indometacyna

Inne

Karmustyna
Trójpierścienioweleki

Paklitaksel
przeciwdepresyjne

Fenytoina
Warfaryna

Tamoksyfen
Zafirlukast

Torazemid

Tabela 1.11. Leki hamujące aktywność CYP2C9

Leki przeciwdepresyjne

Fluoksetyna
Paroksetyna

Fluwoksamina
Sertralina

Inne

Amiodaron
Flukonazol

Anastrozol
Izoniazyd

Cimetidyna
Ranitidyna

Klopidogrel
Ritonavir

Efawirenz
Zafirlukast

Tabela 1.12. Leki indukujące aktywność CYP2C9

Cyklofosfamid | Rifabutyna
Ifosfamid | Rifampicyna
Fenytoina | Kwas walproinowy

Izoenzym CYP2C19

Izoenzym CYP2C19 bierze udział w reakcjach hydroksylacji, demetylacji i dealkilacji. Występuje głównie w wątrobie. Istnieją 2 fenotypy aktywności CYP2C19. W populacji można wyróżnić osoby szybko i wolno metabolizujące.

Tabela 1.13. Leki metabolizowane przez CYP2C19

Leki przeciwdepresyjne

Amitriptylina
Imipramina

Klomipramina
Moklobemid

Citalopram

Inhibitory pompy protonowej

Lansoprazol
Pantoprazol

Omeprazol
Rabeprazol

Inne

Cilostazol
Ifosfamid

Cyklofosfamid
Propranolol

Diazepam
Tenipozyd

Tabela 1.14. Leki hamujące aktywność CYP2C19

Leki przeciwdepresyjne

Fluoksetyna
Paroksetyna

Fluwoksamina

Inne

Felbamat
Ranitidyna

Ketokonazol
Ritonawir

Lansoprazol
Tiklopidyna

Omeprazol

Tabela 1.15. Leki indukujące aktywność CYP2C19

Fenytoina

Rifapentyna

Kwas walproinowy

Izoenzym CYP2E1

Izoenzym ten bierze udział nie tylko w metabolizmie leków, lecz także kancerogenów. Bierze udział w reakcjach utleniania i redukcji leków. Izoenzym ten wykazuje polimorfizm, który jest jednak bez znaczenia dla jego aktywności metabolicznej.

Gen kodujący aktywność tego izoenzymu jest zlokalizowany na chromosomie 10.

Większą aktywność tego izoenzymu obserwuje się u osób otyłych [6].

Tabela 1.16. Leki metabolizowane przez CYP2E1

Anestetyki ogólne

Eufluran

Halotan

Izofluran

Inne

Paracetamol

Werapamil

Tabela 1.17. Leki hamujące aktywność CYP2E1

Disulfiram

Izoniazyd

Tabela 1.18. Leki indukujące aktywność CYP2E1

Izoniazyd

Retinoidy

Jak wynika z przytoczonych informacji, znajomość leków metabolizowanych, hamujących oraz indukujących aktywność izoenzymów cytochromu P450 pozwala u chorych tak dobierać stosowane leki, aby nie dochodziło między nimi do niekorzystnych interakcji farmakokinetycznych.

Piśmiennictwo

1. Guengerich F. P.: Role of cytochrome P450 enzymes in drug – drug interactions. Arch. Pharmacol., 1999, 43, 7. — 2. Hakola J., Tanaka E., Pelkonen O.: Development expresion of cytochrome P450 enzymes in human liver. Pharmacol. Toxicol., 1998, 82, 209. 3. Harris R. Z., Benet L. Z.: Gender effects in pharmacokinetics and pharmacodynamics. Drugs, 1995, 50, 222. — 4. Inone K. i wsp.: Fluorescence in situ hybridization analysis of chromosomal localization of three human cytochrome P450.2C genes at 10 q 24.1. Ipn. Hum. Genet., 1994, 39, 337. — 5. Jankel C. A., Fitterman L. K.: Epidemiology of drug — drug interactions as a cause of hospital admissions. Drug Safet., 1993, 9, 51. — 6. Kotylar M., Carson S. W.: Effects of obesity on the cytochrome P450 enzyme system. Int. Clin. Pharmacol. Therapeut., 1999, 37, 8. — 7. Shulman R. W., Ozdemit S. O.: Psychotropic medications and cytochrome P450 2D6: pharmacologic consideration in the elderly. Can. J. Psychiatry, 1997, 42, 45. — 8. Tanaka E.: Gender-related differences in pharmacokinetics and their clinical significance. J. Clin. Pharm. Ther., 1999, 24, 339. — 9. Vaughan D. A.: Interaction of fluoxetine with tricyclic antidepressant. Am. J. Psychiat., 1988, 145, 1478. — 10. Wildt S. N., Kearns G. L., Leeder J. S.: Glucuronidation in humans: pharmacogenetic and developmental aspects. Clin. Pharmacokinetics, 1990, 36, 439.

11. Zheng Q. Y. i wsp.: Characterization of human small intestinal cytochromes P450. Drug Metab. Dispos., 1999, 27, 804.