© Copyright by Wydawnictwo Naukowe PWN S.A., Warszawa 2023

Wszystkie prawa zastrzeżone.

Przedruk i reprodukcja w jakiejkolwiek postaci całości bądź części książki bez pisemnej zgody wydawcy są zabronione.

Autorzy i Wydawnictwo dołożyli wszelkich starań, aby wybór i dawkowanie leków oraz wybór i metodyka zabiegów terapeutycznych w tym opracowaniu były zgodne z aktualnymi wskazaniami i praktyką kliniczną. Mimo to, ze względu na stan wiedzy, zmiany regulacji prawnych i nieprzerwany napływ nowych wyników badań dotyczących podstawowych i niepożądanych działań leków oraz zabiegów terapeutycznych, Czytelnik musi brać pod uwagę informacje zawarte w ulotce dołączonej do każdego opakowania leku oraz informacje producenta sprzętu lub autorów metod, aby nie przeoczyć ewentualnych zmian we wskazaniach i dawkowaniu leku oraz we wskazaniach i zasadach stosowania zabiegów terapeutycznych. Dotyczy to także specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności. Należy o tym pamiętać, zwłaszcza w przypadku nowych lub rzadko stosowanych substancji oraz nowych lub rzadko stosowanych metod terapeutycznych.

Recenzent: prof. dr hab. n. med. Mieczysław Walczak

Wydawca: Joanna Szejba

Redaktor prowadzący: Aneta Lupa-Marcinowska

Redaktor: Mirosław Ruszkiewicz

Producent: Grzegorz Mosieniak

Projekt okładki i stron tytułowych: Lidia Michalak-Mirońska

eBook został przygotowany na podstawie wydania papierowego z 2023r. (Wydanie I)

Warszawa 2023

PZWL Wydawnictwo Lekarskie

ISBN 978-83-01-23285-6

DOI: https://doi.org/10.53271/2023.129

Wydawnictwo Naukowe PWN S.A.

ul. G. Daimlera 2, tel. 22 695 43 21

02-460 Warszawa

pwn.pl

Księgarnia wysyłkowa:

tel. 42 680 44 88; infolinia: 801 33 33 88

e-mail: wysylkowa@pzwl.pl

Skład wersji elektronicznej na zlecenie Wydawnictwo Naukowe PWN S.A.:
Michał Latusek

Informacje w sprawie współpracy reklamowej: BR.PZWL@pwn.pl

AUTORZY

Prof. dr hab. n. med. Artur Mazur

Klinika Pediatrii, Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej

Szpital Wojewódzki Nr 2 im. Św. Jadwigi Królowej w Rzeszowie

* * * *

Prof. dr hab. n. med. Iwona Beń-Skowronek

Klinika Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej z Pracownią Endokrynologiczno-Metaboliczną

Uniwersytet Medyczny w Lublinie

Dr n. med. Maria Ginalska-Malinowska

Zakład Badań Przesiewowych i Diagnostyki Metabolicznej oraz Poradnia Endokrynologiczna Instytut Matki i Dziecka w Warszawie

Lek. Ewa Gramatyka-Drążek

Klinika Pediatrii, Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej Szpital Wojewódzki Nr 2 im. Św. Jadwigi Królowej w Rzeszowie

Katarzyna Dronka

Klinika Pediatrii, Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej

Szpital Wojewódzki Nr 2 im. Św. Jadwigi Królowej w Rzeszowie

Lek. Natalia Dąbek

Klinika Pediatrii, Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej

Szpital Wojewódzki Nr 2 im. Św. Jadwigi Królowej w Rzeszowie

Lek. Paulina Frączek

Zakład Immunologii Człowieka

Uniwersytet Rzeszowski

Dr n. biol. Mariusz Ołtarzewski

Zakład Badań Przesiewowych i Diagnostyki Metabolicznej

Instytut Matki i Dziecka w Warszawie

Dr hab. n. med. Jolanta Sykut-Cegielska, prof. IMiD

Klinika Wrodzonych Wad Metabolizmu i Pediatrii

Instytutu Matki i Dziecka w Warszawie

Prof. dr hab. n. med. Agnieszka Szypowska

Klinika Pediatrii, WUM

PRZEDMOWA

Rzetelna ocena rozwoju dziecka stanowi według aktualnej strategii ochrony zdrowia dzieci i młodzieży podstawę wszelkich działań promujących zdrowie tej populacji. Celem monitorowania jest jak najwcześniejsze wykrywanie nieprawidłowości i zaburzeń rozwoju dzieci i młodzieży, niezbędne w profilaktyce, diagnostyce i leczeniu schorzeń wieku rozwojowego.

Badanie przesiewowe populacji pod kątem choroby powinno spełniać trzy kryteria Frankenburga: choroba powinna być ważna, rozpowszechniona i podatna na szybkie leczenie. Aby program badań przesiewowych był skuteczny, kluczowe znaczenie ma zastosowanie wiarygodnego testu o krótkim czasie realizacji, w połączeniu z systemem raportowania, który umożliwi wczesne rozpoczęcie leczenia. Podstawowe funkcje badania przesiewowego to także prowadzenie rejestru danych, analiza wyników, nadzór sprawowany nad realizacją poszczególnych etapów badania przesiewowego oraz konsultacje z ekspertami-doradcami w celu ułatwienia ciągłej poprawy jakości badania. Dwa zaburzenia endokrynologiczne – wrodzona niedoczynność tarczycy i wrodzony przerost nadnerczy – spełniały wszystkie trzy kryteria Frankenburga. Każde z tych zaburzeń nieleczone ma potencjalnie wyniszczające i nieodwracalne skutki, np. trwałe upośledzenie funkcji poznawczych, zaburzenia wzrostu, dysmorficzny wygląd we wrodzonej niedoczynności tarczycy (CH), gdy leczenie było zbyt późne, a także przedwczesną śmierć niemowląt u chłopców z CAH z utratą soli.

Z uwagi na duże rozpowszechnienie chorób, w endokrynologii dziecięcej niezmiernie ważne jest również prowadzenie badań profilaktycznych umożliwiających wczesne wykrycie i leczenie zaburzeń wzrastania i dojrzewania, nieprawidłowości odżywiania oraz cukrzycy. Celem tych badań jest ocena stanu zdrowia i rozwoju dziecka oraz wczesne wykrycie schorzeń, ocena dobrostanu i funkcjonowania rodziny, zaplanowanie leczenia lub ćwiczeń rehabilitacyjnych umożliwiających wyrównanie ewentualnych deficytów rozwojowych oraz współpraca z rodzicami i edukacja zdrowotna.

Publikacja „Badania przesiewowe w endokrynologii dziecięcej” przeznaczona jest przede wszystkim dla lekarzy pediatrów, lekarzy rodzinnych i współpracujących z nimi pielęgniarek, a także profesjonalistów ochrony zdrowia w innych niż medycyna dziedzinach. Może ona być również przydatna studentom medycyny oraz nauk o zdrowiu realizujących programy w zakresie promocji zdrowia oraz diagnostyki i leczenia chorób w populacji wieku rozwojowego. Książka jest pomyślana jako podręcznik służący do oceny badań mających na celu prawidłową interpretację wyników screeningu noworodkowego czy badań auksologicznych, które przyjmuje się obecnie jako wyznacznik stanu zdrowia dziecka w poszczególnych etapach jego rozwoju.

Autorami poszczególnych rozdziałów książki są wybitni specjaliści z zakresu medycyny wieku rozwojowego, co zapewnia wiarygodność przedstawionych zagadnień. Prezentowany przegląd materiału z dziedziny endokrynologii dziecięcej stanowi doskonałą podstawę do obserwacji przyszłych ekscytujących postępów w tej szybko rozwijającej się dyscyplinie nauki.

Prof. dr hab. n. med. Artur Mazur

1

BADANIA PRZESIEWOWE W ENDOKRYNOLOGII DZIECIĘCEJ – ORGANIZACJA

Mariusz Ołtarzewski

1. WSTĘP

Populacyjne badania przesiewowe noworodków zostały uznane przez Światową Organizację Zdrowia (World Health Organization, WHO) za ważne działanie profilaktyczne, którego celem jest wykrycie i leczenie chorób wrodzonych, stanowiących zagrożenie dla życia dziecka lub prowadzących do zaburzeń rozwoju, ciężkiego przebiegu choroby, a często trwałej niepełnosprawności intelektualnej. W państwach Unii Europejskiej, a także w Polsce, wszystkie noworodki objęte są tymi badaniami. Badania są bezpłatne i pozwalają na bardzo wczesną identyfikację pacjentów, jeszcze w okresie bezobjawowym, oraz rozpoczęcie leczenia.

2. DLACZEGO PROWADZIMY BADANIA PRZESIEWOWE NOWORODKÓW?

Wiele chorób wrodzonych, a zwłaszcza wrodzonych wad metabolizmu, nie daje objawów klinicznych w pierwszych tygodniach, miesiącach, a nawet latach życia. Niektóre z nich, takie jak fenyloketonuria, wrodzona niedoczynność tarczycy i inne, powodują poważne deficyty rozwoju intelektualnego w okresie tworzenia dróg kojarzeniowych mózgu, dlatego ich objawy nie ujawniają się bezpośrednio po urodzeniu. Z drugiej strony liczne wrodzone wady metabolizmu ujawniają się nagle, z przebiegiem zagrażającym zdrowiu, a nawet życiu, np. choroba syropu klonowego (maple syrup urine disease, MSUD), acydurie organiczne, w tym acyduria glutarowa typu I (glutaric aciduria type 1, GA1) [1], zaburzenia utleniania kwasów tłuszczowych [2, 3] , w tym deficyt dehydrogenazy CoA średniołańcuchowych kwasów tłuszczowych MCADD (medium chain acyl-CoA dehydrogenase; z 25-procentowym ryzykiem zgonu przy pierwszym epizodzie) [4], deficyt dehydrogenazy 3-hydroksy-acyl-CoA długołańcuchowych kwasów tłuszczowych (long chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase, LCHADD) [5] i inne. Łączna częstość wrodzonych wad metabolizmu i innych chorób, które można wykryć na podstawie przesiewu noworodkowego, wynosi około 1 na 1000 urodzeń. W celu uratowania chorych dzieci już od 1963 r. w wielu krajach wprowadzano badania przesiewowe noworodków w kierunku kolejnych chorób wrodzonych.

3. HISTORIA – 60 LATA BADAŃ PRZESIEWOWYCH

Wprowadzenie badań przesiewowych noworodków w kierunku wad metabolizmu i innych chorób wrodzonych wiąże się ściśle z wykryciem fenyloketonurii jako przyczyny zaburzeń rozwoju fizycznego i umysłowego oraz badaniami nad mechanizmem biochemicznym i metodami jej leczenia. Pierwszy test przesiewowy w kierunku fenyloketonurii został opracowany w USA przez prof. Roberta Guthriego [6], który rozpoczął badania populacyjne w 1963 r. W kolejnych latach do badań przesiewowych noworodków dołączono inne choroby wrodzone, w tym wrodzoną niedoczynność tarczycy, galaktozemię, wrodzony przerost nadnerczy, hemoglobinopatię, mukowiscydozę i inne. Wprowadzenie pod koniec lat 90. XX w. tandemowej spektrometrii mas (tandem mass spectrometry, MS/MS) umożliwiło objęcie badaniem przesiewowym rzadkich wrodzonych wad metabolizmu (WWM), w tym aminoacidopatii, acydurii organicznych i zaburzeń beta-oksydacji kwasów tłuszczowych. Dzięki badaniu MS/MS możliwe jest wykrycie z jednej suchej kropli krwi kilkudziesięciu wad metabolizmu. W ostatnich latach dołączono badanie molekularne jako pierwszy test przesiewowy (rdzeniowy zanik mięśni (spinal muscular atrophy, SMA) [7, 8] i ciężki złożony niedobór odporności (severe combined immunodeficiency, SCID)).

Tab. 1.1. Choroby objęte badaniami przesiewowymi w Polsce

Poz.

Choroby objęte badaniami przesiewowymi w Polsce

Skrót

1

Wrodzona niedoczynność tarczycy

WNT

2

Wrodzony przerost nadnerczy

WPN

3

Mukowiscydoza

CF

4

Fenyloketonuria/Hiperfenyloalaninemia

PKU/HPA

5

Choroba syropu klonowego

MSUD

6

Acyduria arginino-bursztynianowa

ASA

7

Cytrulinemia typu I

CIT I

8

Cytrulinemia typu II (deficyt cytryny)

CIT II

9

Tyrozynemia typu I

TYR I

10

Tyrozynemia typu II/III

TYR II/III

11

Deficyt transferazy metioninoadenylowej I/III

MAT I/III

12

Deficyt MCAD

MCADD

13

Deficyt LCHAD

LCHADD

14

Deficyt mitochondrialnego białka trójfunkcyjnego

MTP

15

Deficyt VLCAD

VLCADD

16

Deficyt SCAD

SCADD

17

Acyduria glutarowa typu II (Deficyt wielu dehydrogenaz acylo-CoA)

GA II (MADD)

18

Deficyt CPT I

CPT I

19

Deficyt CPT II

CPT II

20

Deficyt translokazy karnitynoacylokarnitynowej

CACT

21

Deficyt transportera karnityny (pierwotny deficyt karnityny)

CTD (CUD)

22

Deficyt liazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA

HMGA

23

Acyduria glutarowa typu I

GA1

24

Acyduria propionowa

PA

25

Acyduria metylomalonowa

MMA

26

Acyduria izowalerianowa

IVA

27

Deficyt ketotiolazy

BKT

28

3-metylokrotonyloglicynuria

MCC

29

Deficyt wielu karboksylaz

MCD

30

Deficyt biotynidazy

BIOT

31

Rdzeniowy zanik mięśni (wdrożenie 1.03.2021,
od 28.03.2022 cała populacja noworodków)

SMA

Wykonano pilotaż w programie transgranicznym (EU)

1

Galaktozemia**

GAL

2

Ciężki złożony niedobór odporności**

SCID

Badania przesiewowe noworodków w Polsce zostały zapoczątkowane w Instytucie Matki i Dziecka (IMiD) przez prof. Barbarę Cabalską [9] już w roku 1965, w oparciu o test Guthriego. Minęło jednak ponad 20 lat, zanim pod koniec lat 80. XX w. cała populacja noworodków została objęta badaniami w kierunku fenyloketonurii. Prowadzenie drugiego badania przesiewowego w Polsce, w kierunku wrodzonej niedoczynności tarczycy (WNT), rozpoczęto w IMiD we wrześniu 1983 r., ale całą populację noworodków Ministerstwo Zdrowia (MZ) finansowało dopiero od 1995 r. Od 2017 r. cała populacja noworodków została objęta badaniem w kierunku wrodzonego przerostu nadnerczy (WPN). Kolejność wdrożeń przedstawiono na rycinie 1. Obecnie zgodnie z programem MZ badanie przesiewowe noworodka obejmuje 31 chorób (tab. 1.1).