© Copyright by PZWL Wydawnictwo Lekarskie, Warszawa 2020

Wszystkie prawa zastrzeżone.

Przedruk i reprodukcja w jakiejkolwiek postaci całości bądź części tej publikacji bez pisemnej zgody wydawcy są zabronione.

Autorzy i Wydawnictwo dołożyli wszelkich starań, aby wybór i dawkowanie leków w tym opracowaniu były zgodne z aktualnymi wskazaniami i praktyką kliniczną. Mimo to, ze względu na stan wiedzy, zmiany regulacji prawnych i nieprzerwany napływ nowych wyników badań dotyczących podstawowych i niepożądanych działań leków, Czytelnik musi brać pod uwagę informacje zawarte w ulotce dołączonej do każdego opakowania, aby nie przeoczyć ewentualnych zmian we wskazaniach i dawkowaniu. Dotyczy to także specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności. Należy o tym pamiętać, zwłaszcza w przypadku nowych lub rzadko stosowanych substancji.

Wydawca: Dorota Kobierzewska

Producent: Marta Kubica

Projekt okładki, stron tytułowych i wnętrza: Lidia Michalak-Mirońska

Skład wersji elektronicznej na zlecenie PZWL Wydawnictwo Lekarskie: Michał Latusek

eBook został przygotowany na podstawie wydania papierowego z 2020r. (wyd. I)

Warszawa 2020

ISBN 978-83-200-6230-4

PZWL Wydawnictwo Lekarskie Sp. z o.o.

02-460 Warszawa, ul. Gottlieba Daimlera 2

tel. 22 695 43 21

www.pzwl.pl

Księgarnia wysyłkowa:

tel. 42 680 44 88; infolinia: 801 33 33 88

e-mail: wysylkowa@pzwl.pl

Informacje w sprawie współpracy reklamowej: reklama@pwn.pl

Wydawca nie ponosi odpowiedzialności za treść ogłoszeń zamieszczonych przez reklamodawców.

Bezpłatny fragment

Autorzy

Słowo wstępne

Radioterapia chorych na raka piersi
Anna Niwińska

Hormonoterapia wczesnego i rozsianego raka piersi
Elżbieta Brewczyńska, Agnieszka Jagiełło-Gruszfeld, Roman Dubiański

Leczenie potrójnie ujemnego raka piersi
Katarzyna Pogoda

Leczenie HER2-dodatniego raka piersi
Agnieszka Jagiełło-Gruszfeld, Roman Dubiański

Choroba oligometastatyczna
Elżbieta Brewczyńska

Pacjent w podeszłym wieku z wczesnym i rozsianym rakiem piersi – standardy leczenia
Roman Dubiański, Agnieszka Jagiełło-Gruszfeld

Przypadki kliniczne

Hormonoterapia okołooperacyjna
Aleksandra Konieczna

Pacjentka z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi o typie potrójnie ujemnym
Michał Kunkiel

Chora na uogólnionego raka piersi
Michał Kunkiel

Uogólniony rak piersi
Aleksandra Konieczna

Pacjentka leczona okołooperacyjnie z powodu raka piersi z nadekspresją receptora HER2
Katarzyna Górska

Recenzja
Barbara Radecka

O Autorce

Autorzy

dr n. med. Agnieszka Jagiełło-Gruszfeld
Klinika Nowotworów Piersi i Chirurgii Rekonstrukcyjnej,
Narodowy Instytut Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie,
Państwowy Instytut Badawczy, Warszawa

prof. nadzw. dr hab. n. med. Anna Niwińska
Klinika Nowotworów Piersi i Chirurgii Rekonstrukcyjnej,
Narodowy Instytut Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie,
Państwowy Instytut Badawczy, Warszawa

dr n. med. Katarzyna Pogoda
Klinika Nowotworów Piersi i Chirurgii Rekonstrukcyjnej,
Narodowy Instytut Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie,
Państwowy Instytut Badawczy, Warszawa

lek. Elżbieta Brewczyńska
Klinika Nowotworów Piersi i Chirurgii Rekonstrukcyjnej,
Narodowy Instytut Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie,
Państwowy Instytut Badawczy, Warszawa

lek. Roman Dubiański
Klinika Nowotworów Piersi i Chirurgii Rekonstrukcyjnej,
Narodowy Instytut Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie,
Państwowy Instytut Badawczy, Warszawa

lek. Katarzyna Górska
Klinika Nowotworów Piersi i Chirurgii Rekonstrukcyjnej,
Narodowy Instytut Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie,
Państwowy Instytut Badawczy, Warszawa

lek. Aleksandra Konieczna
Klinika Nowotworów Piersi i Chirurgii Rekonstrukcyjnej,
Narodowy Instytut Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie,
Państwowy Instytut Badawczy, Warszawa

lek. Michał Kunkiel
Klinika Nowotworów Piersi i Chirurgii Rekonstrukcyjnej,
Narodowy Instytut Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie,
Państwowy Instytut Badawczy, Warszawa

Słowo wstępne

Szanowny Czytelniku,

Przekazujemy w Twoje ręce tę publikację z nadzieją, że pomoże Ci ona zrozumieć zawiłości leczenia raka piersi, pamiętając, że rak piersi jest od wielu lat najczęściej rozpoznawanym nowotworem wśród kobiet w Polsce. Obecnie stwierdza się prawie 19 tysięcy zachorowań na ten nowotwór i ponad 6,5 tysiąca zgonów.

Pierwszy rozdział monografii przedstawia zasady i problemy związane z radioterapią wczesnego i zaawansowanego raka piersi. W drugim zaprezentowaliśmy współczesne spojrzenie na hormonoterapię raka piersi. W kolejnym opisujemy możliwości postępowania w przypadku rozpoznania raka potrójnie ujemnego. Rozdział czwarty dotyczy leczenia raka HER2-dodatniego, zarówno we wczesnym, jak i zaawansowanym stadium. W rozdziale piątym omówiono zasady leczenia choroby oligometastatycznej. Kolejna część została poświęcona problemom związanym z leczeniem raka piersi w grupie pacjentów w podeszłym wieku. Na koniec pozwoliliśmy sobie przedstawić kilka opisów sytuacji klinicznych, które zdarzyły się w naszej Klinice.

Wszyscy autorzy tej pracy mają nadzieję, że nasza publikacja okaże się pomocna w podejmowaniu trafnych decyzji klinicznych, co przełoży się na wyniki leczenia naszych wspólnych pacjentów.

Życzę Państwu przyjemnej lektury.
dr n. med. Agnieszka Jagiełło-Gruszfeld

Radioterapia chorych na raka piersi
Prof. nadzw. dr hab. n. med. Anna Niwińska

Klinika Nowotworów Piersi i Chirurgii Rekonstrukcyjnej, Narodowy Instytut Onkologii
im. Marii Skłodowskiej-Curie, Państwowy Instytut Badawczy, Warszawa

WSTĘP

Radioterapia znajduje zastosowanie we wszystkich stopniach zaawansowania raka piersi. Zastosowana w leczeniu radykalnym (0, I, II, III stopień zaawansowania klinicznego) zmniejsza ryzyko nawrotu lokoregionalnego i wydłuża życie chorych, zaś w leczeniu paliatywnym (IV stopień zaawansowania klinicznego) zmniejsza dolegliwości, kontroluje lub zmniejsza zmiany przerzutowe, poprawia jakość życia, a u części chorych także je wydłuża.

Radioterapię stosuje się w leczeniu:

• raka przedinwazyjnego (0 stopień zaawansowania) po operacji oszczędzającej, jako niezbędny element leczenia oszczędzającego,

• raka piersi inwazyjnego, pierwotnie operacyjnego (I i II stopień zaawansowania) po pierwotnym zabiegu operacyjnym lub po przedoperacyjnym leczeniu systemowym i operacji,

• miejscowo zaawansowanego raka piersi (III stopień zaawansowania) po pierwotnym leczeniu systemowym i operacji,

• nawrotu lokoregionalnego (wznowa w bliźnie lub w regionalnych węzłach chłonnych) po wycięciu lub postaci nieresekcyjnych,

• przerzutów odległych (IV stopień zaawansowania) do kości, mózgu, opon mózgowo-rdzeniowych, krwawiących guzów nowotworowych i pojedynczych przerzutów do wątroby.

RADIOTERAPIA WCZESNEGO RAKA PIERSI

Radioterapia gruczołu piersiowego po operacji oszczędzającej

Radioterapia jest niezbędnym uzupełnieniem operacji oszczędzającej pierś. Zmniejsza ryzyko wznowy miejscowej o 15,7% i wydłuża przeżycie chorych o 3,8% [1]. W ostatnim czasie, u chorych na inwazyjnego raka piersi po operacji oszczędzającej nastąpiły znaczące zmiany w postaci różnego zasięgu napromieniania w obrębie piersi w zależności od ryzyka nawrotu choroby. U pacjentek z wysokim ryzykiem nawrotu, tj. u chorych w wieku poniżej 50 lat, z typem złośliwości histologicznej raka G3, z inwazją naczyń chłonnych i krwionośnych przez komórki raka lub z wąskim/wątpliwym marginesem tkanek zdrowych wokół wyciętego guza, napromienia się cały pozostawiony gruczoł piersiowy i koniecznie podwyższa się dawkę na lożę po wyciętym raku (boost). U chorych ze średnim ryzykiem nawrotu, tj. w wieku 60 i więcej lat, z rakiem G1, G2, korzystnym typem biologicznym, można zrezygnować z napromieniania na lożę po guzie, jeśli chore będą otrzymywać hormonoterapię. W tych przypadkach można napromieniać tylko pierś. U chorych z niskim ryzykiem nawrotu można nie napromieniać całego gruczołu piersiowego, lecz bezpiecznie zastosować technikę napromieniania APBI (ang. accelerated partial breast irradiation) na lożę po wyciętym guzie z marginesem tkanek zdrowych. Dotyczy to chorych w wieku 50 i więcej lat, z rakiem jednoogniskowym, inwazyjnym przewodowym lub korzystnym typem histologicznym, w stopniu T1N0, ER(+), z marginesem chirurgicznym co najmniej 2 mm, bez zatorów w naczyniach chłonnych i krwionośnych, bez leczenia neoadjuwantowego, bez mutacji w genach BRCA1/2 [2, 3]. 

Obszarem napromieniania po operacji oszczędzającej jest cały pozostawiony gruczoł piersiowy, bez skóry i ściany klatki piersiowej (żeber, mięśni międzyżebrowych).

Teren napromieniania wyznacza się na podstawie obrazów tomografii komputerowej. Techniką z wyboru w leczeniu chorych po operacji oszczędzającej jest radioterapia konformalna 3D (ang. 3D conformal radiotherapy – 3D CRT) z wykorzystaniem komputerowego systemu do planowania leczenia [4]. Polega na napromienieniu całej piersi z 2 pól skośnych lub kilku pól fotonowych, dobranych indywidualnie, a następnie na podwyższeniu dawki na lożę po wyciętym guzie pierwotnym elektronami, fotonami lub metodą brachyterapii. Modyfikacją tej techniki jest napromienianie 3D z zastosowaniem jednoczasowego, zintegrowanego napromieniania na lożę po guzie (ang. simultaneous integrated boost – SIB) [5]. W technice SIB, stosowanej od kilku lat w Centrum Onkologii w Warszawie, zazwyczaj stosuje się 5 pól fotonowych: 2 pola skośne obejmujące całą pierś oraz dodatkowo zwykle 3 małe pola obejmujące lożę po guzie pierwotnym. W trakcie każdego seansu (frakcji) napromieniania podaje się na całą pierś dawkę 225 cGy, a na lożę po guzie od 270 do 280 cGy. Ostatecznie dawka całkowita na całą pierś wynosi 4500 cGy, a na lożę po guzie 5400–5600 cGy, podana w ciągu 4 tygodni. Ten sposób napromieniania umożliwia precyzyjny rozkład dawki w piersi oraz pozwala na skrócenie całkowitego czasu napromieniania z 5–6 do 4 tygodni.

W wyjątkowych przypadkach, gdy plan leczenia 3D CRT jest nie do zaakceptowania z uwagi na niezadowalający rozkład dawki promieniowania w piersi leczonej lub zbyt wysoką dawkę promieniowania w narządach krytycznych (serce, płuco), chorą po operacji oszczędzającej napromienia się według techniki IMRT (ang. intensity modulated radiation therapy). W celu zmniejszenia ekspozycji serca na napromienianie, u pacjentek napromienianych na lewą pierś i z niekorzystnym położeniem serca względem ściany klatki piersiowej stosuje się technikę napromieniania na głębokim, wstrzymanym wdechu DIBH (ang. deep inspiration breath hold, radioterapia 4D) [3, 6].

Na podstawie badań START A i START B na konferencjach ESMO 2015 [2] i St. Gallen 2017 [3] ogłoszono, że napromienianie w 15–16 frakcjach po 250–267 cGy jest standardem w leczeniu oszczędzającym i po mastektomii, niezależnie od wieku chorych oraz stosowania chemioterapii przedoperacyjnej. W Centrum Onkologii w Warszawie, na podstawie wyników własnych [Gałecki J.], przeprowadza się łagodne hypofrakcjonowanie w dawkach 225–4500 cGy na pierś i całkowitej dawki na lożę po guzie w technice SIB 5400–5600 cGy frakcjami po 270–280 cGy.

Radioterapia regionalnych węzłów chłonnych po operacji oszczędzającej pierś i po mastektomii

Wskazania do napromieniania regionalnych węzłów chłonnych u chorych z rakami luminalnymi i w stopniu zaawansowania cT1-2N0-1 po pierwotnym zabiegu operacyjnym

U chorych z rakami luminalnymi pierwotnie operacyjnymi (cT1-2N0-1) oraz wszystkimi typami biologicznymi raka w stopniu klinicznego zaawansowania cT1a i b w pierwszej kolejności wykonuje się zabieg operacyjny, najczęściej operację oszczędzającą pierś i procedurę węzła wartowniczego. W każdym przypadku raka inwazyjnego piersi po operacji oszczędzającej napromienia się pozostawiony gruczoł piersiowy.

U chorych z kliniczną cechą N0 i brakiem przerzutów w węzłach chłonnych wartowniczych nie ma wskazań do radioterapii okolic węzłowych.

U chorych z kliniczną cechą N0 i obecnością 1–2 przerzutów w węzłach chłonnych wartowniczych napromienia się pierś i okolicę pachy z pól skośnych, które służą do napromieniania piersi, z granicą górną pola sięgającą 1 cm poniżej głowy kości ramiennej (pola tangencjalne wysokie). Tę grupę chorych nazywa się potocznie grupą jak z badania Z 0011, która charakteryzuje się: wyjściową kliniczną cechą N0, przerzutami tylko do 1 lub 2 węzłów chłonnych, brakiem wskazań do limfadenektomii pachowej oraz brakiem wskazań do napromieniania wszystkich okolic węzłowych.

U chorych z kliniczną cechą N1 wykonuje się procedurę węzła wartowniczego, a w razie potwierdzenia obecności przerzutów w węzłach chłonnych – limfadenektomię pachową. Decyzja o napromienianiu okolic węzłowych zależy od wyniku histopatologicznego po limfadenektomii pachowej. U chorych z przerzutami do 1–3 węzłów chłonnych analizuje się dodatkowe czynniki ryzyka wznowy (młody wiek, typ biologiczny TNBC lub HER2+ ER/PR, G3, wielkość guza, liczba zajętych węzłów 1 czy 3, wielkość przerzutu w węzłach chłonnych, liczba usuniętych węzłów chłonnych, przekraczanie torebek węzłów, inwazja naczyń, choroby serca, rak w lewej piersi) i w zespole podejmuje decyzję o napromienianiu wszystkich okolic węzłowych. U chorych z przerzutami do 4 i więcej węzłów chłonnych napromienia się wszystkie okolice węzłowe (3 piętra pachy, węzły przymostkowe i nadobojczykowe) [2, 3, 7].

Wskazania do napromieniania regionalnych węzłów chłonnych u chorych po chemioterapii przedoperacyjnej i operacji pierwotnie operacyjnego raka piersi HER2-dodatniego i receptorowo trójujemnego w stopniu zaawansowania cT1c-2N0-1

W ciągu ostatnich kilku lat wprowadzono do praktyki klinicznej chemioterapię przedoperacyjną u chorych z wczesnym, pierwotnie operacyjnym, HER2-dodatnim i receptorowo trójujemnym rakiem piersi.

W każdym przypadku raka inwazyjnego piersi po operacji oszczędzającej napromienia się pozostawiony gruczoł piersiowy. Znacznie większym problemem u chorych z pierwotnie operacyjnym rakiem piersi, po leczeniu systemowym przedoperacyjnym, są wskazania do napromieniania okolic węzłowych.

Jeśli u chorych z wyjściową cechą kliniczną N0 (bez wyczuwalnych węzłów chłonnych) po chemioterapii przedoperacyjnej procedura węzła wartowniczego potwierdzi brak przerzutów do węzłów chłonnych pN (sn)0, nie ma wskazań do radioterapii okolic węzłowych.

Jeśli u chorych z wyjściową, kliniczną cechą N0, procedura węzła wartowniczego wykonana po chemioterapii przedoperacyjnej potwierdzi obecność przerzutów do węzłów chłonnych pachowych (pN1), to (po wykonaniu limfadenektomii pachowej) należy napromienić wszystkie okolice węzłowe.

Jeśli u chorych z wyjściową cechą kliniczną cN1 (wyczuwalnymi i potwierdzonymi w biopsji cienkoigłowej przerzutami do węzłów chłonnych pachowych) procedura węzła wartowniczego wykonana po chemioterapii przedoperacyjnej potwierdzi nadal obecność przerzutów w węzłach chłonnych pachowych (pN1), to po wykonaniu limfadenektomii pachowej należy napromienić wszystkie okolice węzłowe.

Jeśli u chorych z wyjściową cechą kliniczną cN1 procedura węzła wartowniczego wykonana po chemioterapii przedoperacyjnej nie wykaże przerzutów do węzłów chłonnych pachowych (pN0), to należy ocenić dodatkowe czynniki ryzyka wznowy, szczególnie wiek, cechę G, Ki67, i w zespole wielodyscyplinarnym podjąć decyzję co do napromieniania wszystkich okolic węzłowych [2, 3, 7].

Radioterapia po mastektomii

Zazwyczaj mastektomia z procedurą węzła wartowniczego/limfadenektomią pachową jest wykonywana w bardziej zaawansowanych stadiach raka piersi. Radioterapia uzupełniająca po mastektomii u chorych z przerzutami do węzłów chłonnych zmniejsza ryzyko wznowy lokoregionalnej o 21,4% oraz wydłuża przeżycie całkowite chorych o 5,4% [8].

Do napromieniania uzupełniającego po mastektomii kwalifikują się pacjentki z:

1. guzami pierwotnymi o średnicy większej niż 5 cm (cecha T3 według klasyfikacji TNM),

2. guzami pierwotnymi naciekającymi skórę i/lub ścianę klatki piersiowej lub z rakiem zapalnym piersi (cecha T4),

3. przerzutami do 4 i więcej pachowych węzłów chłonnych,

4. przerzutami do 1–3 węzłów chłonnych pachowych, jeśli towarzyszą im dodatkowe czynniki ryzyka wznowy lokoregionalnej (młody wiek, wielkość guza, liczba zajętych węzłów [1 czy 3?], przekraczanie torebek węzłów przez komórki raka, inwazja naczyń, stopień histologicznej złośliwości, typ biologiczny raka receptorowo trójujemny lub HER2-dodatni, typ leczenia systemowego, choroby serca w wywiadzie, rak lewej piersi),

5. po nieradykalnym zabiegu operacyjnym [2, 3, 7].

Obszar napromieniany

Napromienianie obejmuje teren ściany klatki piersiowej po usuniętej piersi i obszar węzłów nadobojczykowych, 3 pięter pachy oraz przymostkowych. Wątpliwości dotyczące celowości napromieniania węzłów chłonnych przymostkowych wynikają z faktu niskiego ryzyka nawrotu w tej grupie węzłowej, przy jednoczesnym wysokim ryzyku napromienienia względnie wysoką dawką pni naczyń wieńcowych zaopatrujących zarówno lewą, jak i prawą komorę serca. Według aktualnych rekomendacji, napromienianie pooperacyjne węzłów chłonnych przymostkowych stosuje się u chorych z rakiem zlokalizowanym w przyśrodkowych kwadrantach piersi, z licznymi przerzutami do węzłów chłonnych pachowych po upewnieniu się, że serce nie zostanie napromieniowane zbyt wysoką dawką.

Radioterapia po rekonstrukcji piersi

Obecnie, najczęściej wykonuje się rekonstrukcję piersi z wykorzystaniem implantów (protez) zlokalizowanych pod mięśniem piersiowym większym. Radioterapię rozpoczyna się po całkowitym wypełnieniu ekspandera lub po zamianie ekspandera na protezę.

U chorych w pierwotnym stopniu zaawansowania II, po mastektomii z rekonstrukcją, obszarem napromieniania są tkanki położone nad protezą/ekspanderem i regionalne węzły chłonne. W tych przypadkach nie ma wskazań do obejmowania ściany klatki piersiowej. Obszar protezy nie mieści się w całości w targecie [9].

U chorych na miejscowo zaawansowanego raka piersi zapalnego T4d po chemioterapii przedoperacyjnej i mastektomii rekonstrukcja piersi jest przeciwwskazana.

U chorych na miejscowo zaawansowanego raka piersi niezapalnego, po chemioterapii przedoperacyjnej i mastektomii z rekonstrukcją obszarem napromieniania są tkanki nad protezą, ściana klatki piersiowej oraz okolice węzłowe. W tych przypadkach proteza znajduje się w środku targetu [9].

Uwaga: obszar napromieniany ulegnie zmianie po wprowadzeniu protez prepektoralnych.

Technika napromieniania: zwykle stosuje się technikę V-MAT w dawce frakcyjnej 200 cGy do dawki całkowitej 5000 cGy.

Radioterapia miejscowo zaawansowanego raka piersi

Wszystkie chore z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi (cecha T4 i/lub N2 lub N3), po chemioterapii neoadjuwantowej i mastektomii, mają wskazania do radioterapii pooperacyjnej na ścianę klatki piersiowej i regionalne węzły chłonne, niezależnie od uzyskanej odpowiedzi klinicznej i patologicznej po leczeniu systemowym. Dotyczy to także chorych z całkowitą patologiczną regresją zmian pCR [1–3, 10].

Jeśli miejscowo zaawansowany rak piersi po chemioterapii indukcyjnej jest nadal nieresekcyjny i nie można wykonać mastektomii, to można rozważać radykalną radioterapię na pierś i regionalne węzły chłonne w standardowej dawce 5000 cGy, z podwyższeniem dawki na guzowato zmienione tkanki do łącznej dawki 6000–7600 cGy, zależnie od dawek tolerancji dla tkanek zdrowych.

Radioterapia wznów lokoregionalnych

U chorych ze wznową lokoregionalną w pierwszej kolejności rozważa się wycięcie zmiany.

U chorych ze wznową w bliźnie po uprzedniej mastektomii bez radioterapii, po radykalnym wycięciu wznowy przeprowadza się radioterapię na ścianę klatki piersiowej i regionalne węzły chłonne.

U chorych ze wznową w bliźnie po uprzedniej mastektomii z radioterapią można rozważyć ponowne napromienianie na ścianę klatki piersiowej lub zastosować tylko leczenie systemowe.

U chorych po uprzedniej mastektomii i radioterapii, ze wznową w węzłach chłonnych, zazwyczaj nie ma możliwości ponownego napromieniania okolic węzłowych.

U chorych po uprzednim leczeniu oszczędzającym (tumorektomia + radioterapia), ze wznową w piersi, należy wykonać mastektomię – nie ma dowodów naukowych na to, że powtórna operacja oszczędzająca jest bezpieczna (trwają dwa badania randomizowane).

RADIOTERAPIA W UOGÓLNIONYM RAKU PIERSI

Grupy rokownicze

W ostatnich latach nastąpił znaczny postęp w leczeniu chorych na raka piersi z przerzutami odległymi. Pacjentki z rozsianą chorobą nowotworową z rakiem piersi stanowią niejednorodną grupę o często skrajnie różnym rokowaniu, dlatego przed przystąpieniem do leczenia należy ocenić: wiek, stan sprawności, lokalizację przerzutów, liczbę i wielkość zmian przerzutowych oraz możliwości leczenia miejscowego i systemowego. Na tej podstawie można oszacować prawdopodobieństwo przeżycia i podjąć decyzję o sposobie leczenia. Pod względem rokowniczym i sposobu leczenia chore z przerzutami odległymi można podzielić na 3 poniżej opisane grupy:

1. Dotychczas stosowane terminy „leczenie paliatywne”, „radioterapia paliatywna” w odniesieniu do wszystkich chorych na raka piersi z przerzutami odległymi są dalece nieprecyzyjne. Leczenie paliatywne ma na celu jedynie zmniejszenie dolegliwości, łagodzenie objawów i poprawę jakości życia, dlatego odnosi się tylko do części chorych z licznymi przerzutami, w złym stanie ogólnym, z krótkim prognozowanym przeżyciem. Zasadą napromieniania paliatywnego jest szybkie planowanie i krótkie napromienianie chorej (1 lub 5 frakcji) w celu jak najszybszego złagodzenia/ustąpienia dolegliwości. W tych przypadkach efekt przeciwbólowy uzyskuje się w mechanizmie zmniejszenia wydzielania cytokin prozapalnych, rzadziej krótkotrwałego zmniejszenia objętości przerzutów (dawka całkowita jest zwykle zbyt niska, by uzyskać efekt cytotoksyczny).

2. Inne podejście należy przyjąć w stosunku do chorych z przerzutami odległymi, nawet licznymi, ale w dobrym stanie ogólnym, z korzystnym typem biologicznym raka piersi, z możliwością włączenia różnych opcji leczenia systemowego, z długoletnim prognozowanym przeżyciem. U tych chorych choroba przerzutowa ma charakter przewlekłej choroby rozsianej, wymagającej napromieniania większą liczbą frakcji. Często te chore wymagają nowoczesnych technik stosowanych w leczeniu radykalnym. U tych chorych oczekuje się osiągnięcia trwałego efektu radioterapii w postaci zmniejszenia masy przerzutów (efekt cytotoksyczny) i ustąpienia dolegliwości. U części pacjentek z tej grupy należy podjąć działania wielodyscyplinarne (w przypadku pojedynczych przerzutów do mózgu – neurochirurgię + radioterapię, w przypadku dokonanych złamań lub zagrażających złamań kości długich – ortopedię + radioterapię) celem uzyskania jak najlepszego efektu terapeutycznego. Efekt radioterapii powinien być podtrzymywany i wzmacniany odpowiednim leczeniem systemowym.

3. Najlepiej rokującą grupą wśród pacjentek z przerzutami odległymi są chore z chorobą oligometastatyczną. Chorobą oligometastatyczną w raku piersi nazywa się obecność ograniczonej liczby i wielkości przerzutów (do 5 w całym organizmie), niekoniecznie zlokalizowanych w tym samym narządzie, które można leczyć miejscowo, tak by uzyskać całkowitą remisję choroby [11]. Takie chore mogą przeżyć wiele lat i być aktywne zawodowo. Oznacza to, że w leczeniu miejscowym choroby oligometastatycznej należy wykorzystać wyrafinowane techniki napromieniania i podać wysoką dawkę całkowitą, aby uzyskać efekt cytotoksyczny z możliwą całkowitą remisją kliniczną zmian (radioterapia stereotaktyczna 1–4 przerzutów do mózgu, radioterapia stereotaktyczna pojedynczego przerzutu do wątroby).

Wskazania do radioterapii

Wskazaniem do napromieniania są:

• przerzuty do kości: osteolityczne i mieszane, zagrażające złamaniem, po zabiegach ortopedycznych oraz bóle kostne niezależnie od typu przerzutu (osteolityczny, mieszany, osteoblastyczny),

• zespół ucisku rdzenia kręgowego jako powikłanie przerzutów do kości,

• przerzuty do mózgu,

• przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych,

• rozległa, nieoperacyjna wznowa, krwawiące guzy nowotworowe w piersi,

• przerzuty oligometastatyczne do wątroby.

Napromienianie przerzutów do kości

Dawki frakcyjne i dawki całkowite zależą od lokalizacji i rozległości przerzutów, dolegliwości chorych i przewidywanej długości życia. U chorych z pojedynczymi przerzutami do kości, w dobrym stanie ogólnym, z długim prognozowanym przeżyciem, stosuje się 5 lub 10 frakcji (dawka całkowita odpowiednio 20 i 30 Gy), gdyż wtedy dłużej utrzymuje się efekt przeciwbólowy i zmniejsza się ryzyko powikłań kostnych w postaci złamań patologicznych. U chorych z licznymi zmianami, w złym stanie ogólnym, z krótkim przewidywanym przeżyciem stosuje się jedną frakcję 8 Gy [12, 13].

U chorych z chorobą oligometastatyczną, z pojedynczym przerzutem do kości kręgosłupa, należy rozważyć napromienianie stereotaktyczne.

U chorych z przerzutem do kości długich, zagrażającym złamaniem, w pierwszej kolejności rozważa się zabieg ortopedyczny, a następnie napromienia okolicę operowaną w 10 frakcjach.

Postępowanie w zespole ucisku rdzenia kręgowego

U pacjentek z przerzutami do kości i powikłaniem w postaci ucisku rdzenia kręgowego (rozpoczynającym się niedowładem kończyn dolnych) należy przeprowadzić diagnostykę i rozpocząć leczenie w ciągu 24–48 godzin od rozpoznania.

W pierwszej kolejności rozważa się zabieg neurochirurgiczny odbarczenia rdzenia, a następnie napromienia okolicę operowaną w dawce 30 Gy w 10 frakcjach. U chorych z chorobą oligometastatyczną po zabiegu chirurgicznym w dobrym stanie ogólnym należy rozważyć radioterapię stereotaktyczną. Jeśli z uwagi na zły stan ogólny, liczne przerzuty w kośćcu i/lub innych narządach, więcej niż jeden poziom uszkodzenia rdzenia, chora jest zdyskwalifikowana od operacji odbarczenia rdzenia, wtedy natychmiast rozpoczyna się radioterapię tej okolicy w dawce 30 Gy w 10 frakcjach, ale prawdopodobieństwo powrotu do normalnej sprawności jest mniejsze niż po zabiegu neurochirurgicznym i napromienianiu [14].

Leczenie przerzutów do mózgu

Chore z przerzutami do mózgu stanowią niejednorodną grupę. Wybór sposobu leczenia zależy od: wieku, stanu ogólnego KPS (ang. Karnofsky performance status), liczby, wielkości, lokalizacji przerzutów do mózgu i kontroli przerzutów pozamózgowych.

Zabieg neurochirurgiczny

Do zabiegu neurochirurgicznego kwalifikują się chore z pojedynczym przerzutem do mózgu, szczególnie wielkości > 3 cm, z objawami neurologicznymi, dużym obrzękiem i efektem masy, guzem zlokalizowanym w tylnym dole czaszki z towarzyszącym wodogłowiem, przy stabilizacji przerzutów w innych lokalizacjach narządowych, gdy są jeszcze możliwości leczenia systemowego. W przypadku pojedynczego przerzutu do mózgu, gdy u chorej nie stwierdza się przerzutów w innych narządach, a obraz radiologiczny nie jest typowy dla przerzutu, wskazane jest usunięcie guza celem potwierdzenia lub wykluczenia przerzutu w badaniu histopatologicznym.

Radiochirurgia (SRS) i stereotaktyczna radioterapia frakcjonowana (fSRS)

U chorych z 1–4 przerzutami do mózgu, w dobrym stanie ogólnym, rozważa się napromienianie stereotaktyczne na aparatach Gamma Knife, Cyber Knife lub przyspieszaczu liniowym. Radiochirurgię (ang. stereotactic radiation surgery – SRS, 1 frakcja napromieniania) wykonuje się u chorych z przerzutem o średnicy do 2 cm w największym wymiarze. Do stereotaktycznej radioterapii frakcjonowanej (fSRS, kilka frakcji napromieniania) kwalifikują się chore z przerzutami o średnicy powyżej 2 cm w największym wymiarze – napromienianie tej wielkości przerzutów w kilku frakcjach powoduje mniejsze ryzyko martwicy popromiennej niż napromienianie jedną dawką. Radioterapię stereotaktyczną można także zastosować w przypadku pojedynczej wznowy po leczeniu operacyjnym i/lub napromienianiu całego mózgu. Do SRS i fSRS nie kwalifikują się chore w złym stanie ogólnym, z krótkim spodziewanym przeżyciem, brakiem współpracy z personelem medycznym i niekontrolowaną padaczką [15].

W przypadku radiochirurgii SRS obszar napromieniania obejmuje guz z 2 mm marginesem, a dawka zależy od wielkości przerzutu: w guzie < 20 mm podaje się maksymalną dawkę 24 Gy, w przypadku guza wielkości 21–30 mm – dawkę 18 Gy, a w przypadku przerzutu wielkości 31–40 mm – dawkę 15 Gy. Radioterapię frakcjonowaną fSRS zazwyczaj stosuje się według schematu: 6 x 5 Gy, 5–6 x 6–7 Gy lub 3 x 8–10 Gy. Schemat frakcjonowania zależy od lokalizacji, wielkości guza i odległości od struktur krytycznych. W przypadku nawrotu po przebytej radioterapii dawki obniża się. Pacjentki po radioterapii stereotaktycznej wymagają wykonywania badań obrazowych MR co 2–3 miesiące. Istnieje możliwość przeprowadzania kolejnych SRS w przypadkach pojawiania się nowych, pojedynczych ognisk przerzutowych w mózgu [15].

Napromienianie loży pooperacyjnej

U chorych po operacji pojedynczego przerzutu do mózgu wskazane jest napromienianie tylko na lożę po wyciętym guzie, aby zminimalizować ryzyko późnych powikłań popromiennych. Optymalny czas rozpoczęcia napromieniania na lożę wynosi 10–21 dni od operacji. Obszar napromieniania obejmuje lożę po guzie z marginesem 2–3 mm. W przypadku zastosowania jednej frakcji dawka SRS wynosi 12–24 Gy, w przypadku decyzji o fSRS stosuje się schemat napromieniania 3 x 8–10 Gy lub 5–6 x 5–6 Gy [15]. Ryzyko radionekrozy po SRS loży po wyciętym guzie wynosi 9–17% i rośnie z czasem. Z uwagi na to, że po SRS samej loży po wyciętym guzie wzrost ryzyka rozsiewu do opon mózgowo-rdzeniowych u młodych chorych na raka receptorowo trójujemnego wynosi 24%, w tej grupie należy rozważyć napromienianie pooperacyjne całego mózgu jako skuteczniejsze leczenie. Ostateczną decyzję o sposobie leczenia w poszczególnych przypadkach podejmuje zespół radioterapeutów.

Napromienianie całego mózgu

U chorych z licznymi przerzutami do mózgu stosuje się napromienianie całego mózgu (ang. whole brain radiation therapy – WBRT) w dawce 30 Gy w 10 frakcjach [16–18]. WBRT z ochroną hipokampa nie jest stosowane powszechnie. Rozważa się je u chorych z najdłuższym spodziewanym przeżyciem w celu ochrony struktur odpowiedzialnych za pamięć i funkcje neuropoznawcze.

Napromienianie przerzutów do opon mózgowo-rdzeniowych

U pacjentek z przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych wskazaniem do napromieniania jest albo masywny naciek nowotworowy, albo objawy neurologiczne z określonego odcinka ośrodkowego układu nerwowego. Zwykle napromienia się cały mózg lub odcinek rdzenia kręgowego w dawce 20 Gy w 5 frakcjach lub 30 Gy w 10 frakcjach w zależności od stanu ogólnego chorej. Rzadko stosuje się radioterapię stereotaktyczną na wybrany obszar zajętej opony [19]. Leczenie miejscowe uzupełnia się leczeniem systemowym.

Napromienianie krwawiących guzów nowotworowych

U chorych z krwawiącymi guzami nowotworowymi w piersi/ścianie klatki piersiowej wykorzystuje się różne techniki leczenia w zależności od wielkości zmiany, stanu ogólnego chorej, przerzutów w innych lokalizacjach i możliwości dalszego leczenia systemowego. Można stosować napromienianie fotonami lub elektronami, podając 1 frakcję 8 Gy, 5 frakcji po 5 Gy lub 10 frakcji po 3 Gy. W niektórych przypadkach rozległych guzów w nieoperowanej piersi można zastosować technikę 3D CRT w dawce 5 x 6 Gy 1 x w tygodniu.

Napromienianie przerzutów oligometastatycznych do wątroby

Radioterapia stereotaktyczna przerzutów do wątroby jest przykładem SBRT (ang. stereotactic body radiation therapy). Jest jedną z kilku obecnie możliwych opcji leczenia miejscowego pojedynczych przerzutów do wątroby oprócz chirurgii, radioablacji czy chemoembolizacji dotętniczej. Stosowana jest u chorych z chorobą oligometastatyczną, w dobrym stanie ogólnym, z kontrolowaną chorobą poza wątrobą i oligoprogresją w wątrobie w trakcie leczenia systemowego, z prawidłowymi lub miernie podwyższonymi parametrami badań krwi i prób wątrobowych, z objętością prawidłowej wątroby > 1000 ml i proporcją objętości guza do objętości całej wątroby < 0,8. Można leczyć tą metodą od 1 do 3 przerzutów. Nie kwalifikują się do tego typu terapii chore z wodobrzuszem, encefalopatią wątrobową, naciekiem głównych przewodów żółciowych, liczbą przerzutów > 3, średnicą guza > 6 cm, sumą średnic wszystkich guzów > 8 cm [20].

Obszarem napromieniania jest przerzut z marginesem 5–8 mm.

Dawka promieniowania zależy od wielkości guza, jego lokalizacji i objętości prawidłowego miąższu wątroby. W przypadku przerzutów < 3 cm, zlokalizowanych > 2 cm od wnęki wątroby, dolnej powierzchni wątroby oraz ściany tułowia stosuje się 3 frakcje po 15 Gy do dawki całkowitej 45 Gy. W przypadkach przerzutów o średnicy > 3 cm stosuje się jeden z kilku schematów 5-frakcyjnych po 6–10 Gy do dawki całkowitej 30–50 Gy w zależności od sąsiedztwa narządów krytycznych. W przypadku większych zmian możliwe jest także stosowanie schematu 15 frakcji po 4,5 Gy (ang. stereotactic ablative body radiation – SABR).

Radioterapia jest przeprowadzana według techniki VMAT fotonami X o energii 6 MV, kolejne frakcje podawane są co drugi dzień. Pierwsze badanie kontrolne po radioterapii wykonuje się po 1 miesiącu od zakończenia leczenia z oceną parametrów wątrobowych, następnie po 3 miesiącach wykonuje się kontrolne badanie tomograficzne wątroby [20].

PIŚMIENNICTWO

1. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG), Darby S, McGale P, Correa C et al.: Effect of radiotherapy after breast-conserving surgery on 10-year recurrence and 15-year breast cancer death: meta-analysis of individual patient data for 10,801 women in 17 randomised trials. Lancet 2011; 378(9804): 1707-1716.

2. Senkus E, Kyriakides S, Ohno S et al.: Primary breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2015; 26 (suppl. 5): v8-v30.

3. Curigliano G, Burstein HJ, Winer EP et al.: De-escalating and escalating treatments for early-stage breast cancer: the St. Gallen International Expert Consensus Conference on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2017. Ann Oncol 2017; 28: 1700-1712.

4. International Commission on Radiation Units and Measurements: Prescribing, recording and reporting photon beam therapy. ICRU Report 1999; 50: 62.

5. Bantema-Joppe EJ, Vredeveld EJ, de Bock GH et al.: Five year outcomes of hypofractionated simultaneous integrated boost irradiation in breast conserving therapy; patterns of recurrence. Radiother Oncol 2013; 108(2): 269-272.

6. Latty D, Stuart KE, Wang W, Ahern V: Review of deep inspiration breath-hold techniques for the treatment of breast cancer. J Med Radiat Sci 2015; 62(1): 74-81.

7. Recht A, Comen EA, Fine RE et al.: Postmastectomy radiotherapy: an American Society of Clinical Oncology, American Society for Radiation Oncology, and Society of Surgical Oncology focused guideline update. J Clin Oncol 2016; 6(6): e219-e234.

8. Clarke M, Collins R, Darby S et al.; Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG): Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005; 366: 2087-2106.

9. Ho AY, Hu ZI, Mehrara BJ et al.: Radiotherapy in the setting of breast reconstruction: types, techniques, and timing. Lancet Oncol 2017; 18(12): e742-e753.

10. Akyurek S, Yavas G: Role of postmastectomy radiation therapy after neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer. Exp Oncol 2013; 35(4): 267-271.

11. Cardoso F, Costa A, Senkus E et al.: 3rd ESO-ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC 3). Ann Oncol 2017; 28(12): 3111.

12. Chow E, Harris K, Fan G et al.: Palliative radiotherapy trials for bone metastases: a systematic review. J Clin Oncol 2007; 25: 1423-1436.

13. Lutz S, Berk L, Chang E et al.: Palliative radiotherapy for bone metastases: an ASTRO evidence-based guideline. Int Radiat Oncol Biol Phys 2011; 8: 965-997.

14. Patchell RA, Tibbs PA, Regine WF et al.: Direct decompressive surgical resection in the treatment of spinal cord compression caused by metastatic cancer: a randomised trial. Lancet 2005; 366: 643-648.

15. Dyttus-Cebulok K: Radiochirurgia i frakcjonowana radioterapia stereotaktyczna przerzutów guzów litych do mózgu. Protokół Zakładu Teleradioterapii i Narodowego Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie – Państwowego Instytutu Badawczego.

16. Soffietti R, Abacioglu U, Baumert B et al.: Diagnosis and treatment of brain metastases from solid tumors: guidelines from European Association of Neuro-Oncology (EANO). Neuro-Oncol 2017; 19: 162-174.

17. Tsao MN, Rades D, Wirth A et al.: Radiotherapeutic and surgical management for newly diagnosed brain metastasis(es): An American Society for Radiation Oncology evidence-based guideline. Pract Radiat Oncol 2012; 2(3): 210-225.

18. Philips C, Jeffree R, Khasraw M: Management of breast cancer brain metastases: a practical review. The Breast 2017; 31: 90-98.

Le Rhun E, Weller M, Brandsma D et al.: EANO-ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up of patients with leptomeningeal metastasis from solid tumors. Ann Oncol 2017; 28 (suppl. 4): iv84-iv99.

Guzel Z, Pawlewicz K: Protokół radioterapii stereotaktycznej przerzutów do wątroby Zakładu Teleradioterapii i Narodowego Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie – Państwowego Instytutu Badawczego.