© Copyright by Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2007, 2011, 2017

Wszystkie prawa zastrzeżone.

Przedruk i reprodukcja w jakiejkolwiek postaci całości bądź części książki bez pisemnej zgody wydawcy są zabronione.

Autorzy i Wydawnictwo dołożyli wszelkich starań, aby wybór i dawkowanie leków w tym opracowaniu były zgodne z aktualnymi wskazaniami i praktyką kliniczną. Mimo to, ze względu na stan wiedzy, zmiany regulacji prawnych i nieprzerwany napływ nowych wyników badań dotyczących podstawowych i niepożądanych działań leków, Czytelnik musi brać pod uwagę informacje zawarte w ulotce dołączonej do każdego opakowania, aby nie przeoczyć ewentualnych zmian we wskazaniach i dawkowaniu. Dotyczy to także specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności. Należy o tym pamiętać, zwłaszcza w przypadku nowych lub rzadko stosowanych substancji.

Wydawca: Stella Nowośnicka-Pawlitko

Redaktor: Barbara Staśkiewicz

Producent: Anna Bączkowska

Projekt okładki i stron tytułowych: Łukasz Piskorek – FAJNE CHŁOPAKI

Skład wersji elektronicznej na zlecenie Wydawnictwa Lekarskiego PZWL: Marcin Kapusta / konwersja.virtualo.pl

eBook został przygotowany na podstawie wydania papierowego z 2017 r., (wyd. III zmienione)

Warszawa 2017

ISBN 978-83-200-5414-9

Wydawnictwo Lekarskie PZWL

02-460 Warszawa, ul. Gottlieba Daimlera 2

tel. 22 695 43 21

www.pzwl.pl

Księgarnia wysyłkowa:

tel. 42 680 44 88; infolinia: 801 33 33 88

e-mail: wysylkowa@pzwl.pl

Informacje w sprawie współpracy reklamowej: reklama@pwn.pl

Wydawca nie ponosi odpowiedzialności za treść ogłoszeń zamieszczonych przez reklamodawców.

Autorzy

Prof. dr hab. n. med. Jerzy Wordliczek

Klinika Intensywnej Terapii Interdyscyplinarnej

Uniwersytet Jagielloński – Collegium Medicum

Oddział Kliniczny Anestezjologii i Intensywnej Terapii nr 1

Szpital Uniwersytecki w Krakowie

Prof. dr hab. n. med. Jan Dobrogowski

Zakład Badania i Leczenia Bólu

Katedra Anestezjologii i Intensywnej Terapii

Uniwersytet Jagielloński – Collegium Medicum

* * *

Dr n. med. Luay Al-Qadi

Poradnia Leczenia Bólu

Stobrawskie Centrum Medyczne

Dr n. med. Krzysztof Brzeziński

Instytut Medycyny Wsi w Lublinie

Dr n. med. Magdalena Dorazil

Oddział Kliniczny Anestezjologii i Intensywnej Terapii nr 2

Szpital Uniwersytecki w Krakowie

Dr n. med. Iwona Filipczak-Bryniarska

Klinika Leczenia Bólu i Opieki Paliatywnej

Uniwersytet Jagielloński – Collegium Medicum

Oddział Medycyny Paliatywnej

Szpital Uniwersytecki w Krakowie

Dr hab. n. med. Artur Gądek

Klinika Ortopedii i Fizjoterapii

Uniwersytet Jagielloński – Collegium Medicum

Oddział Kliniczny Ortopedii i Rehabilitacji

Szpital Uniwersytecki w Krakowie

Dr n. med. Teodor Goroszeniuk FFCARCSI, FFPMCAI

Interventional Pain Management and Neuromodulation Practice, London

Prof. dr hab. n. med. Tomasz Grodzicki

Katedra Chorób Wewnętrznych i Gerontologii

Uniwersytet Jagielloński – Collegium Medicum

Oddział Kliniczny Chorób Wewnętrznych

Szpital Uniwersytecki w Krakowie

Dr n. med. Ewelina Grzywna

Klinika Neurochirurgii

Uniwersytet Jagielloński – Collegium Medicum

Oddział Kliniczny Neurochirurgii i Neurotraumatologii

Szpital Uniwersytecki w Krakowie

Dr n. med. Julita Istrati

Ośrodek Rehabilitacji

Krakowski Szpital Specjalistyczny im. Jana Pawła II

Dr n. med. Grzegorz Jagła

Hôpital de Mercy, Mets Thionville

Lek. Joanna Jakowicka-Wordliczek

Oddział Kliniczny Anestezjologii i Intensywnej Terapii nr 1

Poradnia Leczenia Bólu

Szpital Uniwersytecki w Krakowie

Prof. dr hab. n. med. Wojciech Kloc

Katedra Neurologii i Neurochirurgii

Uniwersytet Warmińsko-Mazurski w Olsztynie

Oddział Neurochirurgii

Podmiot Leczniczy Copernicus w Gdańsku

Dr hab. n. med. Krzysztof Kobylarz

Oddział Anestezjologii i Intensywnej Terapii

Uniwersytecki Szpital Dziecięcy w Krakowie

Dr n. med. Magdalena Kocot-Kępska

Zakład Badania i Leczenia Bólu

Katedra Anestezjologii i Intensywnej Terapii

Uniwersytet Jagielloński – Collegium Medicum

Dr n. med. Marta Kołłątaj

Zakład Badania i Leczenia Bólu

Katedra Anestezjologii i Intensywnej Terapii

Uniwersytet Jagielloński – Collegium Medicum

Dr hab. n. med. Małgorzata Krajnik, prof. UMK

Katedra i Zakład Opieki Paliatywnej

Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

Collegium Medicum im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy

Andrzej Król, MD, DEAA, FRCA, FFPMRCA

Department of Anaesthesia & Chronic Pain Service

St George’s University Hospital, London, UK

Dr hab. n. med. Wojciech Leppert

Katedra i Klinika Medycyny Paliatywnej

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Dr n. med. Witold Libionka

Oddział Neurochirurgii

Podmiot Leczniczy Copernicus w Gdańsku

Zakład Neurobiologii Mięśnia

Akademia Wychowania Fizycznego i Sportu w Gdańsku

Dr n. med. Małgorzata Malec-Milewska

Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii

Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego w Warszawie

Lek. Radosław Marciniak

Zakład Medycyny Ratunkowej

Katedra Anestezjologii, Intensywnej Terapii i Medycyny Ratunkowej w Zabrzu

Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

Lek. Ewa Marcinkowska

I Oddział Obserwacyjno-Zakaźny

Wojewódzki Szpital Zakaźny w Warszawie

Mgr psych. Anna Marków

Zakład Badania i Leczenia Bólu

Katedra Anestezjologii

Uniwersytet Jagielloński – Collegium Medicum

Poradnia Leczenia Bólu

Szpital Uniwersytecki w Krakowie

Prof. dr hab. n. med. Hanna Misiołek

Katedra Anestezjologii, Intensywnej Terapii i Medycyny Ratunkowej w Zabrzu

Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

Prof. dr hab. n. med. Marek Moskała

Klinika Neurochirurgii

Uniwersytet Jagielloński – Collegium Medicum

Oddział Kliniczny Neurochirurgii i Neurotraumatologii

Szpital Uniwersytecki w Krakowie

Poradnia Leczenia Bólu

Szpital Uniwersytecki w Krakowie

Dr n. med. Anna Przeklasa-Muszyńska

Zakład Badania i Leczenia Bólu

Katedra Anestezjologii i Intensywnej Terapii

Uniwersytet Jagielloński – Collegium Medicum

Poradnia Leczenia Bólu

Szpital Uniwersytecki w Krakowie

Dr n. med. Wojciech Serednicki

Klinika Intensywnej Terapii Interdyscyplinarnej

Uniwersytet Jagielloński – Collegium Medicum

Oddział Kliniczny Anestezjologii i Intensywnej Terapii nr 1

Szpital Uniwersytecki w Krakowie

Lek. Agnieszka Sękowska

Poradnia Leczenia Bólu

Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii

Klinika Ginekologii i Położnictwa

Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego w Warszawie

Dr n. med. Piotr Sobański

Hildegard Palliative Centre Basel, Gynaecological Cancer Center

University Hospital Basel

Prof. dr hab. n. med. Adam Stępień

Klinika Neurologii

Wojskowy Instytut Medyczny w Warszawie

Dr n. med. Marek Suchorzewski

Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii

Uniwersyteckie Centrum Kliniczne w Gdańsku

Lek. stom. Błażej Szczerbaniewicz

Przychodnia Stomatologiczna Kodent w Częstochowie

Prof. dr hab. n. med. Andrzej Szczudlik

Instytut Nauk o Zdrowiu

Podhalańska Państwowa Wyższa Szkoła Zawodowa w Nowym Targu

Lek. Iwona Szlachta-Jezioro

Oddział Anestezjologii i Intensywnej Terapii

Uniwersytecki Szpital Dziecięcy w Krakowie

Dr n. med. Jarosław Woroń

Klinika Intensywnej Terapii Interdyscyplinarnej

Zakład Farmakologii Klinicznej, Katedra Farmakologii

Uniwersytecki Ośrodek Monitorowania i Badania Niepożądanych Działań Leków

Uniwersytet Jagielloński – Collegium Medicum

Dr n. med. Anna Wrzosek

Oddział Kliniczny Anestezjologii i Intensywnej Terapii nr 1

Szpital Uniwersytecki w Krakowie

Dr n. med. Renata Zajączkowska

Klinika Intensywnej Terapii Interdyscyplinarnej

Uniwersytet Jagielloński – Collegium Medicum

Oddział Kliniczny Anestezjologii i Intensywnej Terapii nr 1

Poradnia Leczenia Bólu

Szpital Uniwersytecki w Krakowie

Lek. Ewa Zasada

The Christie Hospital NHS Foundation Trust, Manchester

Szanowni Państwo

Skuteczne leczenie bólu jest dla współczesnej medycyny jednym z najistotniejszych wyzwań. Znaczącym problemem – nie tylko dla pacjentów, ale także dla systemów opieki zdrowotnej – jest ból przewlekły, przetrwały lub nawracający. Ból ostry, który jest bezpośrednim następstwem uszkodzenia tkanek przez uraz, chorobę lub zabieg operacyjny u wielu pacjentów może przetrwać znacznie dłużej, również po wygojeniu tkanek, i nie spełnia już wtedy funkcji ostrzegawczo-obronnej, a zmiana charakteru bólu z ostrego w przewlekły/przetrwały prawdopodobnie nie jest następstwem początkowego urazu tkanek, ale zmian wtórnych, które są skutkiem uszkodzenia systemu wykrywania i przetwarzania bodźców bólowych oraz nieskutecznego postępowania przeciwbólowego.

Badania przeglądowe prowadzone w populacji Europy oraz USA wskazują, że ból przewlekły niezależnie od etiologii dotyczy około 20% dorosłej populacji. Obserwowane są jednak różnice między krajami – najwyższa zachorowalność występuje w Norwegii (30%), Polsce (27%) i we Włoszech (26%), a najniższa – w Wielkiej Brytanii (13%) i Hiszpanii (11%). Choroby układu mięśniowo-szkieletowego są główną przyczyną dolegliwości bólowych w ogólnej populacji, a najczęściej obserwowane są bóle krzyża, przewlekłe bóle głowy, bóle stawów oraz bóle karku. W Polsce, podobnie jak w innych krajach Europy Zachodniej, u podłoża przewlekłych dolegliwości bólowych leży najczęściej choroba zwyrodnieniowa stawów (34%), jednak na drugim miejscu z podobną częstością występują urazy i wypadanie dysku międzykręgowego (16%). Występowanie migrenowych bólów głowy według badania polskich autorów wynosi około 8,5%. Częstość występowania bólu neuropatycznego ocenia się na 0,5–0,8%, chociaż nie ma dokładnych badań w tym zakresie.

Ból przewlekły o znacznym natężeniu może trwać wiele lat i powoduje znaczące obniżenie jakości życia Niezależnie od etiologii ból przewlekły jest uznawany za chorobę samą w sobie ze względu na objawy towarzyszące, np. zaburzenia snu i apetytu, drażliwość, depresyjny nastrój, upośledzenie fizyczne i zwiększoną męczliwość, a także pojawiający się problem uzależnienia od leków.

W ostatnich latach dokonał się znaczący postęp w poznaniu patomechanizmów, diagnostyce i leczeniu bólu. W zakresie diagnostyki doskonalone są nowoczesne techniki obrazowania, a w zakresie terapii zaleca się stosowanie postępowania wielokierunkowego z uwzględnieniem skojarzonej farmakoterapii, technik interwencyjnych, neuromodulacji, rehabilitacji i psychoterapii.

Celem kolejnego, III wydania podręcznika „Leczenie bólu” jest przedstawienie współczesnych poglądów z tego zakresu, ze szczególnym uwzględnieniem możliwości i perspektyw terapeutycznych m. in. na podstawie „poziomów wiarygodności” według medycyny opartej na faktach (EBM), czy też, jak w przypadku farmakoterapii, wartości współczynników NNT i NNH.

Kolejne wydanie podręcznika uzupełniliśmy o rozdziały dotyczące inwazyjnych technik neuromodulacji, zastosowania USG w leczeniu bólu, postępowania przeciwbólowego w intensywnej terapii, diagnostyki różnicowej zespołów bólowych jamy ustnej, zespołów bólu funkcjonalnego, bólów krocza i obszaru miednicy mniejszej, mechanizmów bólu w chorobie nowotworowej. Istotnie poszerzyliśmy rozdział omawiający rzadko występujące zespoły bólowe.

Do współpracy zaprosiliśmy wybitnych specjalistów z zakresu anestezjologii, geriatrii, kardiologii, medycyny paliatywnej, neurologii, neurochirurgii, ortopedii, rehabilitacji, reumatologii, stomatologii oraz farmakologii. Każdy rozdział ma charakter monograficznego opracowania zagadnień związanych zarówno z patomechanizmami, jak i kliniczną oceną chorego z bólem, obrazem klinicznym oraz leczeniem zespołów bólowych, tych które według nas są najbardziej istotne w praktyce lekarskiej.

Podręcznik kierujemy przede wszystkim do lekarzy zajmujących się leczeniem chorych cierpiących z powodu ostrego lub przewlekłego bólu, głównie anestezjologów, neurologów i specjalistów dyscyplin zabiegowych. Mamy nadzieję, że lektura tej książki będzie także pomocna lekarzom innych specjalności w ich codziennej pracy z chorymi, ratownikom medycznym oraz studentom kierunków medycznych.

Jerzy Wordliczek, Jan Dobrogowski

Wykaz ważniejszych skrótów

5-HT

serotonina

ACEI

inhibitory konwertazy angiotensyny (angiotensin-converting-enzyme inhibitors)

AO

analgetyki opioidowe

ATP

adenozynotrifosforan (adenosine triphosphate)

BK

bradykinina

BMS

zespół piekących ust (burning mouth syndrom)

BPNN

ból przewlekły nienowotworowy

BST

bolesny skurcz toniczny

CART

przewlekła oporna na leczenie dusznica bolesna (chronic angina resistant to therapy)

CCM

konfokalna mikroskopia rogówkowa (confocal corneal microscopy)

CHF

zastoinowa niewydolność serca (congestive heart failure)

ChZS

choroba zwyrodnieniowa stawów

CIP

zespół wrodzonej niewrażliwości na ból (channelopathy-associated insensitivity to pain)

CIPN

obwodowa neuropatia indukowana chemioterapią (chemotherapy-induced peripheral neuropathy)

COX

cyklooksygenaza (cyclooxygenase)

CP/CPPS

przewlekłe zapalenie prostaty/zespół przewlekłego bólu miednicy (chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome)

CPP

ból przewlekły miednicy mniejszej (chronic pelvic pain)

CPPP

przewlekły ból krocza/miednicy (chronic perineal/pelvic pain)

CRPS

zespół wieloobjawowego bólu miejscowego (complex regional pain syndrome)

DBS

głęboka stymulacja mózgu (deep brain stimulation)

DREZ

strefa wejścia korzeni tylnych (dorsal root estry zone)

DRG

zwój rdzeniowy (dorsal root ganglion)

EAA

aminokwasy pobudzające (excitatory amino acids)

EBM

medycyna oparta na dowodach (evidence based medicine)

EMG

badanie elektromiograficzne

FBSS

zespół bólowy po nieskutecznych operacjach kręgosłupa (failed back surgery syndrome)

FM

fibromialgia

fMRI

funkcjonalny rezonans magnetyczny

GABA

kwas gamma-aminomasłowy (gamma-aminobutyric acid)

GERD

refluks żołądkowo-przełykowy (gastroesophageal reflux disease)

IBS

zespół jelita drażliwego (irritable bowel syndrome)

IC/BPS

śródmiąższowe zapalenie pęcherza/zespół bolesnego pęcherza (interstitial cystitis/painful bladder syndrome)

IDDS

implantowany system dostarczania leku (implantable drug delivery system)

LZM

leki znieczulające miejscowo

MCS

stymulacja kory mózgowej (motor cortex stimulation)

MEDD

ekwiwalent dawki morfiny (morphine equivalent drug dose)

MSSA

minimalne skuteczne stężenie analgetyku w surowicy krwi

MVD

mikrochirurgiczna dekompresja (microvascular decompression)

NA

noradrenalina

NBG

napięciowy ból głowy

NCCP

niekardiogenne bóle w klatce piersiowej (non-cardiac chest pain)

NGF

czynnik wzrostowy nerwu (nerve growth factor)

NLP

nieopioidowe leki przeciwbólowe

NLPZ

niesteroidowe leki przeciwzapalne

NMDA

receptor N-metylo-D-asparaginowy (N-methyl-D-aspartate receptor)

NNH

współczynnik określający liczbę pacjentów, u których podawanie danego leku powoduje wystąpienie u jednego z nich istotnego klinicznie objawu niepożądanego (charakterystycznego dla tego leku) – co oznacza, że im wyższa wartość NNH, tym mniejsza częstość występowania objawów niepożądanych generowanych przez stosowany lek (number needed to harm)

NNT

współczynnik określający liczbę pacjentów, którym trzeba podawać dany lek, aby u jednego z nich zmniejszyć natężenie bólu (np. o 50%) przy przedziale ufności 95% – co oznacza, że im niższa wartość NNT, tym większa skuteczność leku (number needed to treat)

NOS

syntaza tlenku azotu (nitric oxide synthase)

NT

neuralgia trójdzielna

OA

choroba zwyrodnieniowa stawów, osteoartroza

OFP

ból obszaru jamy ustnej i twarzy (orofacial pain)

OIBD

zaburzenia funkcji przewodu pokarmowego indukowane przez opioidowe leki przeciwbólowe (opioid induced bowel dysfunction)

OLP

opioidowe leki przeciwbólowe

ONS

stymulacja nerwu potylicznego (occipital nerve stimulation)

OUN

ośrodkowy układ nerwowy

PAG

substancja szara okołowodociągowa (periaqueductal grey matter)

PBP

przetrwały ból pooperacyjny

PCA

analgezja sterowana przez pacjenta (patient-controlled analgesia)

PCEA

analgezja zewnątrzoponowa kontrolowana przez pacjenta (patient-controlled epidural analgesia)

PCIA

analgezja podpajęczynówkowa kontrolowana przez pacjenta (patient-controlled intrathecal analgesia)

PDPN

bolesna neuropatia cukrzycowa (painful diabetic polineuropathy)

PE

erytromelalgia (primary erythromelalgia)

PEPD

zespół napadowego bólu ekstremalnego (paroxysmal extreme pain disorder)

PET

pozytonowa emisyjna tomografia

PG

prostaglandyny

PHN

neuralgia popółpaścowa (postherpetic neuralgia)

PIBT

przewlekły idiopatyczny ból twarzy

PMPS

zespół bólowy po mastektomii (post mastectomy pain syndrome)

PNFS

obwodowa stymulacja pola (peripheral nerve field stimulation)

PNS

stymulacja nerwów obwodowych (peripheral nerve stimulation)

POChP

przewlekła obturacyjna choroba płuc

PPI

bloker pompy protonowej (proton pump inhibitor)

PPN

polineuropatia bolesna (painful polyneuropathy)

P-RF

neuromodulacja/ablacja pulsacyjna (pulsed-radiofrequency)

PSL

zespół po przebytej boreliozie (post Lyme syndrom)

PTPS

zespół bólowy po torakotomii (post thoracotomy pain syndrome)

PTSD

przewlekły zespół stresu pourazowego (posttraumatic stress disorder)

RLS

zespół niespokojnych nóg (restless legs syndrome)

RT(RK)

róg tylny (rdzenia kręgowego)

RZS

reumatoidalne zapalenie stawów

SCS

stymulacja rdzenia kręgowego (spinal cord stimulation)

SENS

podskórna stymulacja elektryczna nerwów (subcutaneous electrical nerve stimulation)

SFN

neuropatia cienkich włókien nerwowych (small fiberneuropathy)

SM

stwardnienie rozsiane (sclerosis multiple)

SNO

stymulacja nerwów obwodowych

SNRI

inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors)

SP

substancja P

SPA

analgezja stymulacyjna (stimulation produced analgesia)

SSRI

selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (selective serotonin reuptake inhibitors)

tDCS

przezczaszkowa stymulacja prądowa (transcranial direct current stimulation)

TDS

przezskórny system podawania leków, plastry (transdermal systems)

TENS

przezskórna stymulacja nerwów (transcutaneous electrical nerve stimulation)

TLPD

trójcykliczne (trójpierścieniowe) leki przeciwdepresyjne (tricyclic antidepressants)

TMD

schorzenia stawu skroniowo-żuchwowego (temporomandibular disorders)

TNFα

czynnik martwicy nowotworów (tumor necrosis factor)

TOS

zespół otworu górnego klatki piersiowej (thoracic outlet syndrome)

TPB

terapia poznawczo-behawioralna

VIP

wazoaktywny peptyd jelitowy (vasoactive intestinal peptide)

WDR

neurony konwergencyjne (wide dynamic range neuron)

ZKN

zespół kanału nadgarstka

ZNW

zapalenie nerwu wzrokowego

ZWBM

zespół wieloobjawowego bólu miejscowego

ZZSK

zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

1.
Mechanizmy powstawania bólu
Jerzy Wordliczek, Jan Dobrogowski

1.1. WPROWADZENIE

Ból jest doznaniem czuciowym, związanym zarówno z działaniem uszkadzającego bodźca (lub też bodźca, którego działanie zagraża wystąpieniem takiego uszkodzenia), jak i spostrzeżeniem powstającym na podstawie psychicznej interpretacji zachodzących zjawisk, zmodyfikowanym przez wcześniejsze doświadczenia i psychosomatyczne uwarunkowania. Podstawową funkcją bólu w ustroju jest jego ostrzegająco-ochronne działanie. Przemijający ból fizjologiczny (wywołany przez bodziec nieuszkadzający tkanek) pojawi się wtedy, gdy np. dotkniemy gorącego przedmiotu, a naszą natychmiastową reakcją będzie usunięcie się z obszaru zagrożenia w obawie przed uszkodzeniem. Natomiast w przypadku urazów obejmujących głębokie struktury somatyczne (skręcenia, złamania) towarzyszący im ból wymusza ograniczenie aktywności, a współwystępująca z bólem nadwrażliwość dodatkowo eliminuje wszelkie kontakty, przez co zmniejsza się potencjalne ryzyko dalszego uszkodzenia lub nasilenia zmian patofizjologicznych. Wzrost wrażliwości ułatwia także zdrowienie poprzez minimalizowanie możliwości wystąpienia dalszych uszkodzeń na drodze eliminacji wszystkich bodźców, a nie tylko bodźców szkodliwych.

Ból trzewny natomiast jest spowodowany patologicznymi procesami mającymi miejsce w narządach wewnętrznych zlokalizowanych w klatce piersiowej, jamie brzusznej oraz miednicy.

Ból występujący w czasie uszkodzenia, choroby lub pojawiający się po zabiegu operacyjnym nosi nazwę bólu klinicznego i inicjuje segmentarną i ponadsegmentarną odpowiedź ośrodkowego układu nerwowego (OUN), która pomaga ustrojowi utrzymać homeostazę w okresie rozwoju procesu patologicznego. Reakcje te dotyczą przede wszystkim zmian w krążeniu (przyśpieszenie akcji serca, wzrost rzutu serca, wzrost przepływu w mózgu i mięśniach) oraz oddychaniu (przyśpieszenie i pogłębienie oddechów). Są one określane mianem atawistycznych i celem ich jest przystosowanie organizmu do działań o charakterze „walki lub ucieczki”. Jednakże utrzymywanie się tych zmian przez dłuższy czas, jak i fakt, że ostry ból jest jednym z istotnych czynników generujących odpowiedź ustroju na uraz, sprawia, iż pomimo korzystnego dla ustroju działania stymulacji bólowej w początkowym okresie rozwoju procesu patologicznego jej utrzymywanie się (brak skutecznego uśmierzenia bólu) jest przyczyną występowania wielu powikłań.

Należy podkreślić również fakt, że ok. 30% populacji nie odczuwa bólu nawet przez kilka minut lub godzin po zadziałaniu urazu. Zjawisko to nosi nazwę analgezji wywołanej przez stres (stress induced analgesia) i jest wynikiem aktywacji endogennych układów antynocyceptywnych w następstwie działania szczególnie nasilonych czynników emocjonalnych (sporty walki, wypadki komunikacyjne, „gorączka bitwy”).

W przeważającej większości przypadków prawidłowo prowadzone postępowanie przeciwbólowe oraz proces naturalnego zdrowienia sprawiają, że ból zwykle zanika po upływie kilku lub kilkunastu dni. Jednakże w przypadku braku lub też nieskutecznej terapii przeciwbólowej utrzymujący się ostry ból powoduje narastanie zmian patofizjologicznych w OUN (neuroplastyczność OUN) i ostra postać bólu może przekształcić się w przewlekły (przetrwały) zespół bólowy. Dlatego też niezależnie od humanitarnej przesłanki uśmierzania ostrego bólu postępowanie przeciwbólowe jest konieczne do zahamowania rozwoju całej kaskady patofizjologicznych procesów w ustroju.

Ból może powstawać zarówno w wyniku podrażnienia receptorów bólowych, nocyceptorów – ból receptorowy, jak i w następstwie uszkodzenia somatosensorycznych struktur układu nerwowego – ból niereceptorowy – neuropatyczny. Może pojawiać się także bez towarzyszącego uszkodzenia tkanek, jednakże jest odnoszony przez chorego do takiego uszkodzenia – ból niereceptorowy – psychogenny (ryc. 1.1).

Rycina 1.1. Rodzaje bólu.

Ból pojawia się podczas działania bodźca mechanicznego, termicznego lub chemicznego, który przekracza próg pobudliwości struktur receptorowych, a informacja nocyceptywna, zakodowana w postaci impulsu elektrycznego, jest przekazywana włóknami Aδ oraz C do rogów tylnych rdzenia kręgowego i generuje 3 odpowiedzi:

► aktywację somatycznych motoneuronów, wywoływaną przez stymulację nocyceptorów w skórze i mięśniach, polegającą na odruchowym skurczu mięśni szkieletowych;

► konwergencję stymulacji ze skórnych i trzewnych zakończeń pierwotnych oraz przewodzenie tej informacji do rogu przedniego rdzenia kręgowego i w konsekwencji wzrost napięcia mięśniowego;

► aktywację współczulnych neuronów przedzwojowych w rogu przednio-bocznym rdzenia kręgowego manifestującą się uogólnioną odpowiedzią (wzrost ciśnienia tętniczego krwi i częstości tętna), segmentarną odpowiedzią (zmiany w narządowym przepływie krwi, pocenie, reakcja pilomotoryczna, skurcz mięśni gładkich) oraz uwolnieniem noradrenaliny, która sensytyzuje pierwotne zakończenia nerwowe.

Ponadto w przypadku uszkodzenia tkanek przez uraz lub toczący się proces chorobowy (stan zapalny, nowotwór) wystąpieniu bólu towarzyszy pojawienie się nadwrażliwości związane ze zmianą właściwości i wrażliwości pierwotnych zakończeń nerwowych, tzw. obwodowa sensytyzacja (nocyceptory, będące receptorami o wysokim progu pobudliwości, stają się nocyceptorami o niskim progu pobudliwości), oraz zmianami w ośrodkowym układzie nerwowym – ośrodkowa sensytyzacja. Zjawisko to manifestuje się:

► obniżeniem progu bólowego (alodynia) – ból pojawia się po zadziałaniu bodźca nienocyceptywnego, np. dotyku;

► wzrostem odpowiedzi na stymulację (hiperalgezja);

► występowaniem bólów spontanicznych;

► występowaniem bólu rzutowanego.

Proces powstawania odczucia bólowego nosi nazwę nocycepcji i obejmuje 4 etapy: transdukcję, przewodzenie, modulację, percepcję (ryc. 1.2).

Rycina 1.2. Proces nocycepcji.

Transdukcja

W procesie transdukcji zamiana energii działającego bodźca uszkadzającego (mechanicznego, termicznego, chemicznego) na impuls elektryczny przewodzony włóknami nerwowymi odbywa się w obwodowych zakończeniach neuronu nocyceptorowego (I neuron „drogi bólowej”), tzw. nocyceptorach, zlokalizowanych w obwodowych (pierwotnych) zakończeniach nerwowych włókien Aδ i C wyspecjalizowanych w przekazywaniu informacji nocyceptywnej.

■ Nocyceptory włókien Aδ to mechanoreceptory biorące udział w powstawaniu tzw. pierwszego bólu, który pojawia się natychmiast po zadziałaniu bodźca bólowego, jest dobrze zlokalizowany i kłujący. Nocyceptory włókien Aδ typu A-I nie są pobudzane przez stymulację termiczną, dopóki nie jest ona powtarzalna (ciepło uwrażliwia nocyceptory), ale ok. 20–50% populacji mechanoreceptorów jest typu A-II, reagujących na bodźce mechaniczne i termiczne.

■ Nocyceptory niezmielinizowanych włókien C to receptory polimodalne pobudzane przez bodźce mechaniczne, termiczne i chemiczne. Wyróżnia się peptydoergiczne nocyceptory włókien C, w których neuroprzekaźnikami są SP oraz CGRP, ponadto nocyceptory te wykazują ekspresję receptorów TrkA o dużym powinowactwie do NGF. Druga grupa nocyceptorów włókien C wykazuje ekspresję receptorów purynergicznych P2X3, które są aktywowane przez protony. Natomiast w obu rodzajach tych nocyceptorów stwierdzono obecność receptorów TRPV1 pobudzanych przez bodźce termiczne i chemiczne. Cechą charakterystyczną nocyceptorów włókien C są duże pola receptorowe (do 17 mm²) w porównaniu ze znacznie mniejszymi polami receptorowymi nocyceptorów włókien Aδ.

■ Ponadto stwierdzono, że receptory (komórki Merkela, ciałka Meissnera) zlokalizowane w zakończeniach włókien Aβ mogą zarówno w nieuszkodzonych tkankach, jak i w tkankach z odczynem zapalnym pełnić funkcję nocyceptorów.

■ Należy także podkreślić, iż zarówno w pierwotnych zakończeniach nerwowych włókien Aδ, jak i C zlokalizowane są receptory CMR1 i TRPM8, które są pobudzane przez bodźce termiczne o charakterze „zimna”. Receptory te są nieselektywnymi kanałami jonowymi dla kationów.

Nocyceptory są jednostkami dynamicznymi. Oznacza to, że mogą zmieniać swoje właściwości pod wpływem środowiska i ze względu na jego zmiany. Niektóre zakończenia nerwowe są nieaktywne („ciche/śpiące” nocyceptory) i dopiero pod wpływem zmian w środowisku spowodowanych np. przez proces zapalny stają się wrażliwe na bodźce.

Nocyceptory rozmieszczone są w większości tkanek, głównie w skórze, tkance podskórnej, okostnej, stawach, mięśniach i trzewiach, a macierzysta (dla włókien Aδ i C) komórka nerwowa znajduje się w zwoju rdzeniowym (DRG – dorsal root ganglion) lub zwojach nerwów czaszkowych (V, VII, IX i X).

Sensytyzacja obwodowa

Bezpośredni uraz tkanek powoduje wzrost stężenia potasu oraz uwolnienie bradykininy i prostanoidów w uszkodzonych tkankach, ale aferenty pierwotnych zakończeń włókien Aδ i C, poza ortodromową transmisją informacji nocyceptywnej do OUN, pobudzają na drodze antydromowej uwalnianie substancji P (SP) z pierwotnych zakończeń nerwowych, co prowadzi do rozszerzenia łożyska naczyniowego i wzrostu przepuszczalności kapilar. Konsekwencją tego jest obrzęk i zaczerwienienie w miejscu urazu. Stymulowany antydromowo wzrost uwalniania SP z pierwotnych zakończeń nerwowych prowadzi zarówno do uwalniania bradykininy (wzrost przepuszczalności naczyń), jak i serotoniny (5-HT) z płytek krwi, histaminy z mastocytów oraz prostanoidów, cytokin i NGF. Mediatory te wtórnie zwiększają przepuszczalność naczyń i uwalnianie SP, tak więc już na poziomie tkankowym powstają dodatnie sprzężenia zwrotne – „błędne koła bólowe” będące przyczyną nadwrażliwości na ból w miejscu działania urazu (pierwotnej hiperalgezji).

Ponadto 5-HT oraz histamina, dyfundując do otaczających tkanek, pobudzają sąsiadujące nocyceptory i mechanizm ten jest także jedną z przyczyn nadwrażliwości na ból w okolicy miejsca urazu.

W konsekwencji działania tych mechanizmów dochodzi do powstania w tkankach w miejscu urazu sensytyzującej (uwrażliwiającej) „mieszaniny” wywołującej stan tzw. zapalenia neurogennego. W jej skład wchodzą:

■ Jony wodorowe – obecne w wysięku zapalnym mogą bezpośrednio pobudzać obwodowe zakończenia czuciowe przede wszystkim poprzez aktywację kanałów jonowych ASIC, jak i receptorów waniloidowych TRPV1 oraz indukować powstawanie prostaglandyn (PGI₂).

■ ATP (uwalniany w znacznych ilościach w uszkodzonych tkankach) – powoduje wzrost przepuszczalności kanałów jonowych dla kationów. Wrażliwość zakończeń nocyceptorów na bodźce mechaniczne polega więc przede wszystkim na pobudzeniu receptorów purynergicznych P2X3 (kanałami jonowymi wrażliwymi na ATP). Pobudzenie tych receptorów może wynikać również z działania czynnika neurotroficznego uwalnianego z gleju (GDNF). Ponadto kanał jonowy wrażliwy na ATP cechuje się tym, że nawet duże organiczne kationy są przepuszczane i nie jest on w stanie rozróżnić pomiędzy monowalentnymi kationami potasu i sodu a kationem wapnia. Receptory dla ATP znaleziono również na powierzchni makrofagów, co sugeruje, iż ich aktywacja może stymulować makrofagi do uwalniania cytokin i prostanoidów, a więc czynników sensytyzujących nocyceptory.

■ Serotonina (5-HT) – jest uwalniana w czasie uszkodzenia tkanek głównie z płytek krwi, sensytyzuje oraz bezpośrednio aktywuje nocyceptory, działając poprzez aktywację fosfolipazy C (PLC) oraz cyklazy adenylanowej (prawdopodobny mechanizm działania sensytyzującego 5-HT). Serotonina aktywuje także kanał jonowy związany z 5-HT3-receptorem, obecny w nocyceptorach (prawdopodobny mechanizm algezjogennego działania 5-HT). Ponadto serotonina, PGE₂ i adenozyna pobudzają zależne od napięcia kanały sodowe (VGSCs – voltage gated sodium channels), a w szczególności należący do tej rodziny receptor SNS (PN3). Działanie tych mediatorów prozapalnych powoduje zwiększenie przewodności dla jonów sodowych, zapoczątkowuje proces nocycepcji i obniża próg pobudliwości zakończeń nerwowych. Prawdopodobnie innymi aktywatorami receptora SNS są czynniki wzrostowe nerwu NGF i GDNF. Receptory SNS sygnalizują obecność procesu zapalnego, natomiast po przecięciu lub uszkodzeniu nerwu, w małych neuronach zwojów korzenia tylnego ma miejsce ekspresja patologicznych, opornych na tetrodotoksynę kanałów sodowych. Jak dotychczas, poza lekami znieczulającymi miejscowo, nie opisano innych leków hamujących transdukcję receptorów SNS.

■ Bradykinina (BK) – produkowana z kininogenu w następstwie aktywacji proteaz w uszkodzonych tkankach jest jednym z najsilniejszych algezjogenów wysięku zapalnego. Działa bezpośrednio poprzez aktywację kanału jonowego związanego z białkiem G (receptor B2) w nocyceptorach oraz poprzez aktywację fosfolipazy C (PLC), czego następstwem jest zarówno uwolnienie jonów wapnia (ze złóż śródkomórkowych), jak i aktywacja kinazy białkowej C (PKC) oraz receptorów TRPV1 (w mechanizmie zależnym od PKC lub od PLC). W rozwoju obwodowej sensytyzacji biorą udział także receptory B1, które pojawiają się w tkankach objętych przewlekłym procesem zapalnym. Bradykinina razem z leukotrienem B4 (LTB4) działa ponadto na neutrofile, stymulując powstanie prostanoidów i Di-HETE (kwasu dwuhydroksyeikosatetraenowego), który jest jednym z bezpośrednich aktywatorów nocyceptorów.

■ Histamina – uwalniana z mastocytów powoduje wtórne nasilenie wazodylatacji, sekrecji SP, sensytyzację nocyceptorów, a w dużych stężeniach działa algezjogennie.

■ Produkty kwasu arachidonowego – powstające w cyklu z udziałem cyklooksygenaz (COX), tj. PGE₂, PGD₂, PGI₂, nie działają algezjogennie, ale uwrażliwiają nocyceptory m.in. na algezjogenne działanie BK i są istotne dla powstania zjawiska pierwotnej hiperalgezji. Natomiast leukotrieny powstające w cyklu lipooksygenazy sensytyzują nocyceptory prawdopodobnie poprzez stymulację innych komórek do uwalniania neuroaktywnych czynników i potwierdza to wysokie stężenie LTD4 w tkankach uszkodzonych i zmienionych zapalnie, co powoduje szybkie zmiany ekspresji genów w makrofagach i stymuluje uwalnianie Di-HETE z neutrofili.

■ Cytokiny – interleukina IL-1β oraz TNF-α (tumor necrotic factor) są uwalniane z makrofagów i biorą udział zarówno w sensytyzacji pierwotnych zakończeń nerwowych, jak i w całym szeregu procesów związanych z neuroendokrynną odpowiedzią ustroju na uraz. Substancja P aktywuje makrofagi do uwalniania IL-1 i TNF-α, a IL-1 stymuluje fibroblasty i komórki Schwanna do produkcji NGF (nerve growth factor). Ponadto IL-1 bierze udział w ekspresji genów odpowiedzialnych za wytwarzanie endogennych peptydów opioidowych przez komórki immunokompetentne. Ostatnio podkreśla się również prawdopodobną rolę cytokin w przekazywaniu informacji nocyceptywnej poprzez aktywację aferent wagalnych.

■ NGF (nerve growth factor) – uwalniany z mastocytów i fibroblastów w miejscu uszkodzenia (oddziałując na ekspresję genów) zmienia właściwości nerwów czuciowych oraz zwiększa uwalnianie histaminy z mastocytów i SP z pierwotnych zakończeń włókien nerwowych (kolejne dodatnie sprzężenie zwrotne w procesie nocycepcji).

W odpowiedzi na stymulację nocyceptywną biorą udział na poziomie tkankowym również zakończenia współczulne. Noradrenalina (NA), uwalniająca się z zakończeń pozazwojowych włókien współczulnych, stymuluje autoreceptory na tych samych zakończeniach, powodując uwalnianie PgI₂ sensytyzującej nocyceptory oraz LTD4, który aktywuje leukocyty wielojądrzaste do produkcji Di-HETE.

Proces sensytyzacji wywoływany przez powyżej omówione mediatory tkankowe nosi nazwę sensytyzacji obwodowej, a ból towarzyszący uszkodzeniu tkanek ma również charakter obronno-zabezpieczający, gdyż wzrost wrażliwości ułatwia zdrowienie poprzez minimalizowanie możliwości wystąpienia dalszych uszkodzeń na drodze eliminacji wszystkich bodźców, a nie tylko bodźców szkodliwych (ryc. 1.3).

Rycina 1.3. Transdukcja i sensytyzacja.

Proces transdukcji jest więc inicjowany i nasilany przez:

► bezpośrednią aktywację nocyceptorów;

► sensytyzację nocyceptorów, połączoną z następczym wzrostem ich aktywności;

► „wynaczynienie” czynników algezjogennych i sensytyzujących.

Ból trzewny w porównaniu z somatycznym jest „słabo” zlokalizowany ze względu zarówno na małą liczbę receptorów (wisceroceptorów) biorących udział w jego powstawaniu, jak i „ubogą reprezentację pól receptorowych” tego bólu w pierwotnej somatosensorycznej korze.

Natomiast „rozlany” charakter bólu trzewnego oraz jego zdolność do rzutowania do struktur powierzchownych (np. ból towarzyszący niedokrwieniu mięśnia sercowego rzutuje/promieniuje do lewej łopatki, żuchwy, lewego ramienia) jest następstwem konwergencji ośrodkowych zakończeń somatycznych i trzewnych aferent w tych tzw. multidermatomalnych polach receptorowych neuronów tylnego rogu rdzenia kręgowego, które są istotnie większe od pól otrzymujących impulsację tylko ze struktur somatycznych.

W narządach wewnętrznych (trzewiach) występują dwa rodzaje nocyceptorów: H-T nocyceptory (high-threshold nociceptors), które są aktywowane tylko przez stymulację nocyceptywną generowaną w zakresie narządów trzewnych, oraz L-T nocyceptory (low-threshold nociceptors), które są stymulowane zarówno przez bodźce nocyceptywne, jak i nienocyceptywne.

Aferenty trzewne określane są także jako polimodalne, gdyż są pobudzane przez bodźce chemiczne, mechaniczne i termiczne towarzyszące zapaleniu, niedokrwieniu/niedotlenieniu, kwasicy metabolicznej lub też rozciąganiu, zgniataniu narządów trzewnych, a odpowiadają na stymulację zupełnie różną od tej, która indukuje ból somatyczny. Należy także podkreślić, że stan zapalny lub niedotlenienie, które występują podczas rozwoju patologii, indukują proces sensytyzacji i aktywują wisceroceptory, które w warunkach normalnych/zdrowia nie są pobudzane przez nienocyceptywną stymulację (np. rozciąganie).

Przewodzenie i modulacja

Podczas procesu przewodzenia informacji nocyceptywnej do wyższych pięter układu nerwowego podlega ona procesowi modulacji (hamowania lub torowania), którego efektem jest zahamowanie lub nasilenie uwalniania neuroprzekaźników lub też modulowanie aktywności neuronów w OUN.

Impuls elektryczny docierający do zwoju rdzeniowego (DRG) powoduje uwalnianie tzw. aminokwasów pobudzających – glutaminianów i asparaginianów (EAA – excitatory amino acids), SP, neurokininy A (NKA) oraz prawdopodobnie innych peptydów, które są transportowane poprzez dendryty komórki (zlokalizowanej w DRG) do synaps tworzonych przez ośrodkowe zakończenia nocyceptorowego neuronu w rogu tylnym rdzenia kręgowego. Razem z innymi czynnikami (CGRP – calcitonin gene related peptide, VIP – vasoactive intestinal peptide, somatostatyna, galanina) pełnią one tam rolę neuroprzekaźników lub modulatorów.

Róg tylny rdzenia kręgowego zbudowany jest z 6 warstw różniących się od siebie morfologicznie komórek nerwowych (ryc. 1.4).

Rycina 1.4. Róg tylny rdzenia kręgowego.

Ośrodkowe zakończenia włókien Aδ tworzą synapsy z neuronami zlokalizowanymi w warstwie I i V, a włókna C dochodzą przede wszystkim do warstwy II i częściowo do I oraz V.

■ Większość komórek warstwy I jest związana z procesem nocycepcji i liczne ośrodkowe zakończenia neuronu nocyceptorowego konwergują tu na jednym neuronie, dlatego też pola receptorowe neuronów tej warstwy są kilkakrotnie większe niż pole receptorowe pojedynczego pierwotnego zakończenia nerwowego. Aksony neuronów zlokalizowanych w tej warstwie przekazują drogami rdzeniowo-wzgórzowymi aferentny dopływ (z obwodu) informacji nocyceptywnej do wzgórza.

■ Warstwa II zawiera również komórki związane z transmisją nocyceptywną, ale większość komórek tej warstwy to interneurony tworzące połączenia z interneuronami warstwy II sąsiednich segmentów rdzenia oraz interneurony GABA-ergiczne (GABA) i enkefalinergiczne (ENK) biorące udział w procesach modulacji hamujących przepływ informacji nocyceptywnej.

■ Warstwa III i IV zawiera neurony aktywowane tylko przez bodźce nienocyceptywne (np. dotyk).

■ Neurony w warstwie V, podobnie jak w I, mają duże pola receptorowe, ale jest to spowodowane konwergencją ośrodkowych zakończeń przekazujących bodźce aferentne pochodzące z różnych źródeł (nie tylko nocyceptywne), gdyż większość komórek tej warstwy jest neuronami typu WDR (wide dynamic range), które charakteryzują się tym, iż mogą być pobudzane przez stymulację czuciową o bardzo szerokim zakresie natężenia (od dotyku, poprzez ucisk, aż do bólu wywołanego uszkodzeniem tkanek). Zarówno duże pola receptorowe tych neuronów, często rozciągające się w zakresie kilku dermatomów (jest to spowodowane interneuronalnymi połączeniami pomiędzy komórkami WDR na różnych poziomach rdzenia kręgowego), jak i konwergencja pobudzeń z receptorów w skórze, mięśniach, okostnej, stawach i trzewiach są przyczyną powstawania tzw. bólu rzutowanego. Należy podkreślić, że pola receptorowe neuronów WDR są złożone z dwóch obszarów. Centralnie zlokalizowany jest obszar, który jest aktywowany przez bodźce nocyceptywne i nienocyceptywne. Natomiast na obwodzie pola receptorowego mieści się obszar, który jest pobudzany tylko przez bodźce nienocyceptywne, ale efektem tej aktywacji jest zahamowanie aktywności „centralnego obszaru” pola receptorowego neuronu WDR. W praktyce klinicznej tę właściwość neuronów WDR wykorzystuje się w celu indukowania analgezji poprzez zastosowanie technik neuromodulacji, np. TENS (przezskórnej stymulacji nerwów). W warstwie V znajduje się także duża liczba neuronów, których aksony tworzą drogi rdzeniowo-wzgórzowe.

■ W warstwie VI zlokalizowane są neurony biorące udział w przewodzeniu czucia dotyku i czucia głębokiego (ułożenia kończyny i wibracji).

W warunkach fizjologicznych docierające do OUN bodźce nocyceptywne mają za niską amplitudę, aby wywołać potencjał czynnościowy w dużej liczbie neuronów w rogu tylnym (RT). Jednakże w warunkach patologii (np. uraz) występuje czasowe i przestrzenne sumowanie postsynaptyczne, prowadzące do depolaryzacji większej liczby neuronów w RT (poszerzenie neuronalnych pól odbiorczych).

W wyniku tego procesu bodźce dotychczas podprogowe stają się nadprogowymi i manifestuje się to klinicznie długotrwałą hiperalgezją, utrzymującą się pomimo braku stymulacji nocyceptywnej jeszcze po okresie gojenia tkanek.

■ Poszerzenie neuronalnych pól odbiorczych w RT jest wynikiem dużego i/lub przedłużającego się aferentnego napływu informacji nocyceptywnej, powodującego uwolnienie EAA i SP z ośrodkowych zakończeń włókien C w RT. Powtarzalna i szybka aktywacja receptorów AMPA (wiążące kwas α-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-isoksazolopropionowy) przez EAA powoduje powstanie szybkich potencjałów synaptycznych i usunięcie jonów Mg²⁺ blokujących kanał jonowy związany z receptorem NMDA (N-metylo-D-asparaginianowy).

■ Aktywacja receptora NMDA przez EAA powoduje szybki przepływ jonów wapnia i sodu do wnętrza komórki, co prowadzi do dalszej depolaryzacji. Natomiast pobudzenie przez SP receptorów neurokininowych NK1 powoduje (ze względu na duże powinowactwo SP do receptora oraz wolną inaktywację SP przez enzymy) przedłużoną depolaryzację i wpływ jonów pozakomórkowego wapnia poprzez kanał jonowy związany z receptorem NK1.

■ Działanie SP na receptor NK1 oraz SP wraz z EAA na receptor metabotropowy (mGluR) prowadzi do aktywacji fosfolipazy C (PLC) i w konsekwencji do powstania trifosforanu inozytolu (IP₃) i dwuacyloglicerolu (DAG), które działają jako wewnątrzkomórkowe przekaźniki II układu sygnałów. IP₃ uwalnia jony wapnia z siateczki endoplazmatycznej, które razem z jonami wapnia, napływającymi przez kanały jonowe związane z receptorami NMDA i NK1, powodują wzrost ekspresji genowej (aktywacja III układu sygnałów).

■ Natomiast DAG stymuluje translokację i aktywację kinazy białkowej C (PKC), aktywowanej również przez duży napływ jonów Ca²⁺ do komórki. PKC, usuwając jony Mg²⁺ blokujące kanał jonowy związany z receptorem NMDA, sama aktywuje wpływ jonów wapnia do komórki poprzez kanał związany z receptorem NMDA (dodatnie sprzężenie zwrotne) i razem z jonami Ca²⁺ nasila ekspresję genów (III układ sygnałów) (zob. ryc. 1.3).

Postsynaptyczne mechanizmy w neuronach RT prowadzą więc do rozwoju dodatniego sprzężenia zwrotnego, manifestującego się narastającą nadwrażliwością neuronów.

■ Ponadto wzrost stężenia jonów Ca²⁺ aktywuje syntazę tlenku azotu (NOS) do produkcji tlenku azotu (NO), który – dyfundując swobodnie pomiędzy neuronami, glejem i wstecznie (wsteczny neuroprzekaźnik) do zakończeń presynaptycznych – dodatkowo nasila „samonapędzający się” (wind-up) mechanizm aktywacji receptorów NMDA oraz uwalnianie pronocyceptywnych neuroprzekaźników.

■ Natomiast wzrost stężenia jonów Ca²⁺ aktywuje także fosfolipazę A₂ (PLA₂), która oddziałując na kwas arachidonowy (AA), inicjuje powstanie prostaglandyn (PG) w OUN. Prostaglandyny odgrywają ważną rolę w modulowaniu i percepcji informacji nocyceptywnej, gdyż uwalniane w miejscu uszkodzenia tkanek i zapalenia, obniżają próg pobudliwości dla aktywacji neuronów czuciowych (w odpowiedzi na stymulację nocyceptywną). Udowodniono także, iż prostaglandyny mogą również modulować przepływ informacji nocyceptywnej w strukturach OUN. Na poziomie rdzenia kręgowego największa ilość miejsc wiążących dla PGE₂ została zlokalizowana w blaszce I i II rogów tylnych rdzenia kręgowego. To rozmieszczenie receptorów dla PGE₂ wykazuje zbieżność z lokalizacją ośrodkowych zakończeń pierwotnych aferent cienkich włókien nerwowych (neuronu nocyceptorowego przewodzącego czucie bólu), co sugeruje, że PGE₂ może regulować czynność neuronów nocyceptorowych na poziomie ich wejścia do rdzenia kręgowego.

Udowodniono także, iż stymulacja nocyceptywna, poprzez działanie aminokwasów pobudzających (EAA) oraz substancji P (SP) uwolnionych w strukturach rogu tylnego rdzenia kręgowego, aktywuje astrocyty i mikroglej:

■ Aktywowane komórki neurogleju mogą produkować lub indukować uwalnianie szeregu prozapalnych mediatorów, tj NO, EAA, IL-1, IL-6, TNF-α, NGF, PG, chemokiny (fraktalkiny).

■ Indukcja tych mediatorów, oddziałując na sąsiednie komórki struktur rdzenia kręgowego, powoduje rozszerzenie procesu aktywacji i zmianę właściwości przyległych neuronów.

■ Tworzą się dodatnie sprzężenia zwrotne między mikroglejem i astrocytami oraz między tymi komórkami a komórkami nerwowymi, doprowadzające do rozwoju zmian objawiających się klinicznie jako hiperalgezja i alodynia.

■ Zaobserwowano również, że do wzrostu aktywności tych komórek dochodzi po uszkodzeniu nerwów obwodowych; oznacza to, że aktywacja neurogleju w OUN może mieć także udział w powstawaniu bólu przewlekłego (ryc. 1.5).

Rycina 1.5. Rola aktywacji neurogleju w patomechanizmie bólu [wg 7].

Opisany powyżej proces ośrodkowej sensytyzacji jest prawdopodobnie przyczyną powstawania:

► hiperalgezji wtórnej;

► bólu rzutowanego;

► tzw. pamięci bólowej, związanej z nadpobudliwością komórek układu nocyceptywnego i WDR;

► „drugiego bólu” (tętniącego, parzącego, rozlanego) spowodowanego rozprzestrzenianiem się pobudzeń wywołanych w neuronach (nawet podprogowymi bodźcami) na sąsiednie neurony, w których powstają całe serie wyładowań następczych, trwających dłużej niż stymulacja nocyceptywna.

Transmisja z rdzenia kręgowego do OUN

Z rogu tylnego rdzenia kręgowego informacja nocyceptywna jest przekazywana do wyższych pięter OUN przede wszystkim drogami zlokalizowanymi w przednio-bocznym kwadrancie istoty białej rdzenia kręgowego i w sznurach tylnych.

Drogi rdzeniowo-wzgórzowe:

• Boczna droga rdzeniowo-wzgórzowa (tractus neospinotalamicus), której aksony pochodzące z neuronów warstwy I i V szybko przekazują do jądra brzusznego tylnego wzgórza informację o dokładnej lokalizacji oraz charakterze bodźca nocyceptywnego i jest ona projektowana ze wzgórza do somatosensorycznej kory mózgowej w zakręcie zaśrodkowym.

• Przyśrodkowa droga rdzeniowo-wzgórzowa (tractus paleospinotalamicus), która przewodzi znacznie wolniej i przekazuje informację nocyceptywną do środkowej części wzgórza, tworu siatkowatego mostu, substancji szarej okołowodociągowej (PAG) oraz podwzgórza. Następnie informacja ta jest „szeroko” projektowana do kory mózgowej (także do kory „motorycznej”) i do układu limbicznego. Uważa się, iż ta droga przenosi informacje „stale przypominające” o zaistniałym uszkodzeniu, warunkujące właściwe zachowanie „bólowe” (ochronę zarówno uszkodzonego miejsca, jak i prawidłowy przebieg procesu gojenia). Droga ta prawdopodobnie przekazuje również informacje inicjujące uogólnioną i autonomiczną odpowiedź ustroju na uraz.

• Ponadto niektóre aksony dróg rdzeniowo-wzgórzowych kończą się w tylnych jądrach wzgórza i uważa się, że przekazują one także informację nocyceptywną m.in. o bodźcach termicznych. Ta część wzgórza projektuje informację „bólową” do kory wyspy.

Droga rdzeniowo-śródmózgowiowa i droga rdzeniowo-siatkowata

Drogi te przewodzą impulsy do tworu siatkowatego mostu, do wzgórza i podwzgórza, a informacje przenoszone nimi są prawdopodobnie odpowiedzialne zarówno za motywacyjno-afektywny wymiar bólu, jak i za inicjowanie neuroendokrynnej odpowiedzi na uraz. Stymulacja nocyceptywna docierająca do tych struktur aktywuje nadrdzeniową odpowiedź na stymulację bólową, odpowiedź, której celem jest utrzymanie homeostazy ustroju. Ponadto stymulacja nocyceptywna przewodzona drogą rdzeniowo-siatkowatą jest prawdopodobnie odpowiedzialna za indukowanie efektu tzw. analgezji z przeciwdrażnienia.

Sznury tylne rdzenia kręgowego

W strukturach tych znajdują się przede wszystkim aksony neuronów z warstwy V, które przewodzą ból trzewny, i kończą się one w jądrach smukłym oraz klinowatym.

Układ „rdzeniowo-mostowo-migdałowaty”

Rozpoczyna się w warstwie I i V rogu tylnego i projektuje do struktur mostu oraz jąder migdałowatych. Stymulacja bólowa przewodzona tymi drogami prawdopodobnie jest związana zarówno z procesami powstawania pamięci „bólowej” i lęku, jak i z indukowaniem autonomicznej odpowiedzi ustroju na stymulację bólową.

Percepcja

Zastosowanie nowoczesnych technik wizualizacyjnych, tj. pozytonowej emisyjnej tomografii (PET) do oceny miejscowego mózgowego przepływu krwi oraz czynnościowego rezonansu magnetycznego (MRI) do oceny zmian w utlenowaniu krwi w strukturach OUN, wykazało aktywację różnych obszarów kory mózgowej podczas działania stymulacji bólowej.

Aktywacja kory wyspy może być odpowiedzialna za rozwój tzw. pamięci i zachowań bólowych.

Aktywacja kory zakrętu obręczy odpowiada za afektywno-emocjonalny komponent bólu i moduluje autonomiczną oraz motoryczną reakcję na stymulację bólową.

Natomiast somatosensoryczna kora S1 i S2 uczestniczy prawdopodobnie w czasowej, przestrzennej i jakościowej ocenie stymulacji bólowej.

W badaniach obrazowych obserwowano także aktywację kory przedczołowej oraz zwojów podstawy i móżdżku podczas działania stymulacji bólowej.

Podsumowując, należy stwierdzić, iż percepcja jest końcowym etapem procesu nocycepcji mającym miejsce w korze mózgowej, która spełnia rolę poznawczą i jest odpowiedzialna za uświadomienie działania stymulacji bólowej, jej ocenę oraz za reakcje afektywne i emocjonalne. Tutaj powstaje lęk, agresja, gniew oraz kształtowane są modele zachowań związanych z zapamiętanym bólem.

Należy jednakże podkreślić, iż oddziaływanie każdego rodzaju stymulacji/bodźców (w tym bólowych) na struktury układu nerwowego indukuje zmiany zarówno czynnościowe, jak i morfologiczne w tych obszarach określane mianem procesów neuroplastycznych.

W zakresie czynnościowej neuroplastyczności obserwuje się zmiany na poziomie:

► molekularnym, np. modyfikację procesów transkrypcji i/lub translacji, co manifestuje się:

– zmianą (wzrostem) aktywności i liczby receptorów/kanałów jonowych;

– obniżeniem progu pobudliwości neuronów;

– zmianą lokalizacji poszczególnych molekuł (np. endocytoza);

► komórkowym, np. opisany wcześniej proces ośrodkowej sensytyzacji, będący m.in. następstwem:

– występującego w warunkach patologii czasowego i przestrzennego sumowania postsynaptycznego, prowadzącego do depolaryzacji większej liczby neuronów w RT (poszerzenie neuronalnych pól odbiorczych); w wyniku tego procesu bodźce dotychczas podprogowe stają się nadprogowymi;

– klinicznie manifestuje się długotrwałą hiperalgezją, utrzymującą się, pomimo braku stymulacji nocyceptywnej, jeszcze po okresie gojenia tkanek;

► sieci neuronalnej, co powoduje ułatwienie szerzenia się pobudzenia oraz generowanie fali wapniowej w neuronach:

– postsynaptyczne mechanizmy w neuronach RT prowadzą więc do rozwoju dodatniego sprzężenia zwrotnego, manifestującego się narastającą nadwrażliwością neuronów;

– co dodatkowo nasila „samonapędzający się” (wind-up) mechanizm aktywacji receptorów oraz uwalnianie pronocyceptywnych neuroprzekaźników.

Natomiast w zakresie strukturalnej neuroplastyczności obserwuje się zmiany na poziomie:

► synaptycznym, manifestujące się zwiększeniem (RAC1) lub zmniejszeniem (Homer 1a) gęstości połączeń synaptycznych:

– wzrost aktywności Rac1 (signaling G protein) regulującej aktywność kinaz białkowych prowadzi do zwiększenia gęstości synaps;

– wzrost aktywności białka Homer 1a istotnie zmniejsza aktywację NMDA i AMPA, co hamuje uwalnianie jonów Ca z RE (hamuje aktywację kinazy MAP) i rozwój hiperalgezji, m.in. poprzez zmniejszenie liczby połączeń synaptycznych;

► sieci neuronalnej, przejawiające się zaburzeniami neurotroficznymi, prowadzącymi do rozwoju np. neuropatii, lub też rozrostem/pączkowaniem włókien nerwowych, co jest przykładowo zjawiskiem charakterystycznym dla pacjentów z bólem kostnym spowodowanym przerzutami nowotworowymi do kości, gdzie w szpiku kostnym tych chorych ma miejsce bardzo intensywny proces rozrostu tkanki nerwowej, prowadzący do powstania bardzo silnych dolegliwości bólowych;

Zmiany w zakresie liczebności komórek nerwowych manifestują się:

► proliferacją mikrogleju i astrocytów;

► utratą interneuronów hamujących.

W warunkach fizjologicznych informacja nocyceptywna przekazywana z rogu tylnego rdzenia kręgowego do wyższych struktur OUN pozostaje pod stałą „hamującą kontrolą” endogennych układów antynocyceptywnych.

Z kolei w warunkach patologii (np. rozwoju stanu zapalnego) obserwuje się:

► w rogu tylnym rdzenia kręgowego internalizację podjednostki GluA2 receptora AMPA, co powoduje istotny wzrost transportu jonów Ca poprzez kanał jonowy sprzężony z AMPA;

► selektywną utratę GABA-ergicznych interneuronów w RT w następstwie częściowego uszkodzenia nerwu (jest ona wynikiem wzmożonej stymulacji glutaminergicznej w uszkodzonym neuronie, która to powoduje aktywację kaspazy i procesu apoptozy), co powoduje zaburzenie równowagi pomiędzy procesami hamowania i pobudzenia w strukturach układu nerwowego;

► procesy odhamowania umożliwiające przewodzenie bodźców bólowych także przez włókna Aβ, m.in. poprzez stymulację pobudzających interneuronów PKCγ w warstwie II RT (po uszkodzeniu nerwu część włókien Aβ „pączkuje” do tych interneuronów, które zostały „odhamowane” w następstwie istotnej redukcji działania GABA-ergicznego);

► zwiększenie aktywności enzymów zależnych od wzrostu stężenia jonów Ca w RT (COX-2, NOS), co indukuje uwalnianie pronocyceptywnych neuroprzekaźników (PGE₂, NO);

► uszkodzenie nerwu indukuje także obniżenie gradientu chlorkowego (spadek aktywności postsynaptycznego KCC2 – ko-transportera odpowiedzialnego za utrzymanie błonowego gradientu K⁺–Cl–), co zwiększa pobudliwość postsynaptycznych neuronów – proces ten jest nasilany przez BDNF (bone-derived neurotrophic factor) uwalniany przez mikroglej; obniżenie aktywności KCC2 jest także związane z patogenezą zespołów bólu przewlekłego, np. po urazach rdzenia, bolesnej neuropatii cukrzycowej;

► uszkodzenie nerwu poprzez uwolnienie ATP i chemokiny fraktalkiny indukuje aktywację komórek mikrogleju; szczególnie aktywacja receptorów Toll-like i purynergicznych indukuje uwolnienie BDNF, który poprzez aktywację receptorów TrkB w warstwie I RT powoduje wzrost pobudliwości neuronalnej i „odpowiedzi bólowej” zarówno na stymulację nocyceptywną, jak i nienocyceptywną (hiperalgezja i alodynia);

► aktywację kinaz (ERK, CaMKIV) oraz cAMP, co oddziałuje na procesy transkrypcji genów biorących udział w formowaniu „pamięci bólowej” oraz indukuje długotrwałe zmiany w zakresie wrażliwości na ból (obniżenie progu bólu);

► w jądrze komórkowym cAMP i ERK aktywują CREB, co indukuje ekspresję genów kodujących białka związane z nocycepcją (np. COX-2, TRPV1) oraz DREAM (inhibitor transkrypcji), który hamuje ekspresję prodynorfiny w RT i nasila proces nocycepcji.

W wyniku tych procesów może dochodzić do tworzenia nowych cząsteczek białek na matrycy genowej kwasu rybonukleinowego i powstawania nowych receptorów w błonie komórkowej. Zmienia to aktywność komórki na dłuższy czas, mierzony w dniach, a w niektórych sytuacjach nawet w sposób trwały, prowadząc do powstawania zespołów bólu przewlekłego.

1.2. PATOMECHANIZM BÓLU PRZEWLEKŁEGO

Ból przewlekły

Ból jest najczęstszym objawem występującym w medycynie, skłaniającym pacjenta do szukania pomocy lekarskiej. Ból ostry spełnia rolę ostrzegawczo-obronną, będąc sygnałem istniejącego zagrożenia i objawem choroby. Jeżeli ból trwa długo, to traci rolę sygnału ostrzegawczego i staje się źródłem cierpienia, prowadzącym do obniżenia jakości życia.

Na podstawie jednego z badań epidemiologicznych, przeprowadzonych w ostatnich latach w Polsce, liczbę cierpiących z powodu bólu przewlekłego definiowanego jako ból trwający ponad 6 miesięcy, który wystąpił kilka razy w ciągu ostatniego tygodnia i którego natężenie w skali NRS wynosiło 5 lub więcej, oszacowano na 27% osób dorosłych.

Ból przewlekły jest definiowany także jako „ból, który wykracza poza przewidywany czas zdrowienia”. Przyjmuje się (za International Association for the Study of Pain – IASP), że dla bólu pochodzenia nienowotworowego granica pomiędzy bólem ostrym i przewlekłym wynosi 3 miesiące. Odnosi się to do wszystkich rodzajów bólu, bez względu na ich mechanizm powstawania. Jednak u części chorych, w pewnych rodzajach bólu ostrego może dochodzić do chronifikacji i powstania przetrwałego bólu: pooperacyjnego, pourazowego, ostrego bólu kręgosłupa oraz bólu po półpaścu.

U chorych z bólem przewlekłym nie obserwuje się charakterystycznego dla bólu ostrego pobudzenia układu współczulnego i wewnątrzwydzielniczego. W miejsce pobudzenia psychicznego i niepokoju pojawiają się:

► obniżony próg tolerancji bólu;

► depresyjny nastrój;

► nadmierna drażliwość;

► zdenerwowanie;

► zaburzenia snu;

► zaburzenia apetytu;

► obniżone libido i aktywność seksualna;

► ociężałość psychoruchowa.

U części chorych pojawiają się niepokój i lęk, upośledzające aktywność fizyczną. Większość chorych nie jest w stanie pracować zawodowo, znacznie zmniejszają się dochody, obniża się standard życia i pozycja w rodzinie. Chorzy mogą postrzegać swoją sytuację jako beznadziejną. Domagają się coraz to nowych zabiegów chirurgicznych, szukają pomocy u znachorów, bioenergoterapeutów lub (co zdarza się najczęściej) domagają się przepisywania wielu leków mających skutecznie zmniejszyć ból i cierpienie. Nadużywanie leków może prowadzić do zatruć i uzależnień, dodatkowo obniża aktywność fizyczną i niekorzystnie wpływa na procesy myślowe i psychikę chorego. Wielu badaczy określa ból przewlekły jako chorobę samą w sobie, wymagającą wielokierunkowego postępowania.

Ból przewlekły można sklasyfikować pod względem patogenezy na:

• ból nocyceptywny (receptorowy), zazwyczaj z odczynem zapalnym;

• ból niereceptorowy – neuropatyczny, powstający w wyniku uszkodzenia lub choroby somatosensorycznej części układu nerwowego;

• ból funkcjonalny, którego powstawanie i trwanie nie w pełni może być wyjaśnione wpływem czynników chorobowych.

U części chorych ból przewlekły może mieć różną patogenezę (ból mieszany). Ból pochodzenia zapalnego powstający w wyniku uszkodzenia tkanek, może mieć charakter adaptacyjny i jest pierwotnie obronnym mechanizmem organizmu, ale po pewnym czasie i przekroczeniu granic fizjologicznych, bez względu na czynnik wywołujący, staje się bólem przewlekłym z wieloma niekorzystnymi objawami towarzyszącymi.

Poniżej przedstawiono podział bólu przewlekłego ze względu na mechanizm powstawania.

Ból nocyceptywny, receptorowy z odczynem zapalnym:

► somatyczny;

► trzewny.

Najczęściej występujące zespoły przewlekłego bólu nocyceptywnego:

► choroba zwyrodnieniowa stawów;

► reumatoidalne zapalenie stawów;

► bóle kręgosłupa (dyskogenne i zwyrodnieniowe);

► bóle głowy (najczęściej migrena i napięciowy ból głowy).

Ból neuropatyczny:

► obwodowy;

► ośrodkowy.

Bóle funkcjonalne:

► niespecyficzny ból krzyża;

► fibromialgia;

► zespół nadwrażliwego jelita;

► nietypowe bóle twarzy;

► dysfunkcja stawu skroniowo-żuchwowego;

► bóle krocza (u kobiet i u mężczyzn);

► ból psychogenny.

Najczęściej osoby dorosłe skarżą się na bóle krzyża, bóle kolan, w następnej kolejności bóle głowy i nóg.

U podłoża przewlekłych dolegliwości bólowych często leży choroba zwyrodnieniowa stawów, której patomechanizm przedstawiono poniżej. Omówiono także patomechanizmy bólu neuropatycznego.

Natomiast mechanizmy powstawania innych zespołów bólu przewlekłego przedstawiono w dalszych rozdziałach książki.

Mechanizmy powstawania bólu nocyceptywnego (receptorowego) w chorobie zwyrodnieniowej stawów

Choroba zwyrodnieniowa stawów (ChZS) charakteryzuje się:

• postępującą utratą chrząstki stawowej;

• bólem;

• obrzękiem;

• sztywnością stawu;

• zmniejszeniem ruchomości;

• zniekształceniem obrysów stawu.

ChZS jest najczęstszą chorobą układu ruchu. Można ją rozpoznać u ponad połowy osób po 40. roku życia. Zmiany zwyrodnieniowe można stwierdzić na zdjęciach radiologicznych u ponad 80% osób po 55. roku życia. Zachorowalność na tę chorobę i nasilenie jej objawów narasta z wiekiem.

Wyróżnia się dwie postaci ChZS – pierwotną (idiopatyczną), w której nie można jednoznacznie ustalić czynników powodujących powstanie choroby, i wtórną, wywołaną przez urazy, schorzenia metaboliczne lub wady wrodzone. Postać pierwotna występuje częściej, ale z punktu widzenia patologii nie można tej postaci odróżnić.

Poniżej 55. rż. częstość występowania i rozmieszczenie zmian chorobowych jest podobne u kobiet i mężczyzn. Po 55. rż. u kobiet stawy kolanowe są częściej dotknięte chorobą, natomiast u mężczyzn stawy biodrowe. Najbardziej narażone na wystąpienie choroby są obciążone: biodra, kolana, stawy kręgosłupa szyjnego, lędźwiowego, stawy stóp, dalsze i bliższe stawy międzypaliczkowe dłoni. Niektóre zawody predysponują do wcześniejszego wystąpienia choroby, np. u górników bardziej narażone na przeciążenie podczas pracy są stawy biodrowe i kolanowe. U zapaśników narażone są stawy śródstopno-palcowe, u futbolistów stawy kolanowe, u tancerzy baletowych stawy kolanowe.

Etiologia jest wieloczynnikowa – najistotniejsze są zmiany zapalne, metaboliczne i mechaniczne urazy oraz mikrourazy stawów. Istotne są również predyspozycje genetyczne; udowodniono, że mutacja genu COL2A1 prowadzi do zaburzeń syntezy kolagenu i kojarzy się z częstszym występowaniem choroby zwyrodnieniowej o wielostawowej lokalizacji i wrodzoną formą chondroplazji. Guzki Heberdena – osteofity w stawach międzypaliczkowych dalszych występują dwukrotnie częściej u matek osób dotkniętych chorobą i trzykrotnie częściej u sióstr.

Proces chorobowy prowadzi do zaburzeń równowagi pomiędzy tworzeniem i degradacją chrząstki stawowej – chondrocytów i macierzy pozakomórkowej oraz warstwy podchrzęstnej kości, jak również błony maziowej i ostatecznie obejmuje wszystkie tkanki stawu, powodując w efekcie trwałe uszkodzenie strukturalne oraz upośledzenie funkcji stawu.

We wczesnych stadiach choroby czynniki wyzwalające jej rozwój pobudzają chondrocyty, powodując ich podział i multiplikacje. Najważniejszym czynnikiem wyzwalającym jest przeciążenie stawu. Proces pobudzenia chondrocytów prowadzi do produkcji niedojrzałych form proteoglikanów i kolagenu. Wraz z upływem czasu zaczynają przeważać procesy degeneracyjne, dochodzi do degradacji włókien kolagenowych i rozpadu proteoglikanów. W chrząstce stawowej pojawiają się mikrozłamania, następcze zmiany zwyrodnieniowe, ubytki, erozje i chrząstka traci swoją gładkość. Zmiany te mediowane są przez enzymy proteolityczne, a w szczególności metaloproteazy. Kluczową rolę spełnia kolagenaza odpowiedzialna za rozpad kolagenu i stromelizyna powodująca rozpad proteoglikanów.

Zmianom w macierzy chrząstki towarzyszą zmiany zapalne w błonie maziowej stawu i uwalnianie mediatorów stanu zapalnego: cytokin prozapalnych – interleukiny 1, TNF-alfa oraz NO i prostaglandyn. Uwalniające się czynniki chemotaktyczne powodują migrację leukocytów do miejsca zapalenia w błonie maziowej oraz do powstania nacieków limfocytów T CD4+ oraz makrofagów. Stwierdza się także wzmożoną apoptozę chondrocytów.

Powoduje to obniżenie progu pobudliwości zakończeń nerwowych włókien bezmielinowych (IV C, stanowiących 80% wszystkich włókien) oraz zmielinizowanych (A delta) przewodzących bodźce bólowe. Dochodzi do powstania patologicznych połączeń włókien proprioceptywnych A beta oraz A delta i C, a szczególnie w zakresie blaszek I, II i III, i poprzednio „ciche” receptory stają się nadmiernie pobudzone, tak że ruchy w stawie w normalnym zakresie powodują ból.

Patomechanizm bólu zwyrodnieniowego w często występującej ChZS ma charakter nocyceptywny, receptorowy o podłożu zapalnym. W okresie zaostrzeń choroby obserwuje się objawy charakterystyczne dla procesu zapalnego, czyli zaczerwienienie, ocieplenie i obrzęk, natomiast cecha zapalenia określana jako upośledzenie funkcji jest stałą cechą choroby zwyrodnieniowej.

Ból neuropatyczny

Definicja

Ból neuropatyczny jest spowodowany uszkodzeniem lub chorobą somatosensorycznej części układu nerwowego. Definicja nie zawiera określenia przyczyn bólu neuropatycznego – może to być uszkodzenie wykrywane za pomocą badań diagnostycznych (biopsja, badania neurofizjologiczne, obrazowanie, mikroskopia konfokalna) lub uraz, np. nerwu czy rdzenia kręgowego, stwierdzany na podstawie wywiadu i badania klinicznego, może to być także choroba – u podłoża uszkodzenia układu nerwowego leżą zaburzenia naczyniowe (udar), metaboliczne (cukrzyca), genetyczne. Ból neuropatyczny (BN) stanowi znaczący problem medyczny i społeczny ze względu na cierpienie wywołane nasileniem, przewlekłością bólu oraz narastaniem objawów towarzyszących (lęk, depresja, bezsenność) i obniżeniem jakości życia. BN pomimo wielu różnych przyczyn anatomicznej lokalizacji miejsca uszkodzenia układu somatosensorycznego nadal jest uważany za odrębną jednostkę kliniczną.

Termin „ból neuropatyczny” to rozpoznanie objawowe. Jego przyczyna może być znana, np. infekcja, uraz, zaburzenia metaboliczne, lub nieznana. Ból neuropatyczny jest procesem maladaptacyjnym, ale nie każde uszkodzenie struktur nerwowych powoduje powstanie bólu.

Ból neuropatyczny może wystąpić w następstwie uszkodzenia lub choroby zarówno obwodowego (obwodowy ból neuropatyczny), jak i ośrodkowego (ośrodkowy ból neuropatyczny) somatosensorycznego układu nerwowego.

Najczęstsze zespoły obwodowego bólu neuropatycznego:

► neuralgia popółpaścowa;

► neuralgia trójdzielna (nerwu trójdzielnego);

► bolesna neuropatia cukrzycowa;

► przetrwały ból pooperacyjny i pourazowy;

► neuropatia w przebiegu zakażenia wirusem HIV;

► neuropatia w przebiegu choroby nowotworowej.

Ośrodkowy ból neuropatyczny wywołany jest najczęściej:

► udarem mózgu;

► urazem rdzenia kręgowego (pourazowy ból rdzeniowy);

► stwardnieniem rozsianym.

Objawy bólu neuropatycznego:

► samoistny – zwykle parzący, piekący;

► napadowy – może występować samoistnie lub po podrażnieniu;

► alodynia;

► hiperalgezja;

► hiperpatia;

► zależny od układu współczulnego;

► ubytek funkcji neurologicznych.

Najczęściej występujące zespoły bólu neuropatycznego u ludzi powstają w wyniku uszkodzenia obwodowego układu nerwowego i są spowodowane urazem lub dwoma schorzeniami: półpaścem i cukrzycą.

Poniżej przedstawione są przyczyny powstawania bólu neuropatycznego w zależności od miejsca (poziomu) uszkodzenia struktur układu nerwowego.

Nerw:

• nerwiak (amputacja, przecięcie nerwu);

• ucisk (zespoły cieśni, guzy);

• zmiażdżenie, rozciągnięcie, niecałkowite przecięcie (uraz);

• mononeuropatie (cukrzyca, napromienianie, niedokrwienie);

• polineuropatie (cukrzyca, amyloidoza, zatrucia).

Zwój rdzeniowy:

• ucisk (krążek międzykręgowy, guz, blizna tkankowa);

• wyrwanie (awulsja) korzeni;

• infekcja (neuralgia popółpaścowa).

Rdzeń kręgowy:

• stłuczenie;

• guz;

• niecałkowite przecięcie.

Pień mózgu, wzgórze, półkule mózgu:

• zaburzenia ukrwienia (zawał, zator);

• guz;

• uraz.

W tabeli 1.1 przedstawiono listę neuropatii obwodowych związanych z bólem.

Tabela 1.1. Neuropatie obwodowe związane z bólem

Mononeuropatie pourazowe

• bóle po amputacji

• kauzalgia

• neuropatie z ucisku

• neuropatia pooperacyjna (po mastektomii, torakotomii)

• neuralgia Mortona

• nerwiak (pooperacyjny, pourazowy)

• bolesne blizny

Toksyny wywołujące polineuropatie

• akrylamid

• arsen

• chinolinol

• dwunitrofenol

• tlenek etylenu

• pentachlorofenol

• tal

Inne mononeuropatie i mononeuropatie kilku nerwów

• borelioza

• choroby tkanki łącznej (vasculitis)

• mononeuropatia cukrzycowa

• opryszczka

• nowotworowe nacieczenie splotu

• neuralgia po półpaścu

• pleksopatia po radioterapii

• neuralgia trójdzielna i/lub językowo-gardłowa

Neuropatie wrodzone i nowotworowe

• neuropatia amyloidowa

• Charcot–Marie–Tooth disease type 2B

• choroba Fabry’ego

• wrodzona czuciowa i autonomiczna neuropatia typu IA-IE

• nowotworowa (paranowotworowa)

• POEMS (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal protein, and skin changes)

• szpiczak

Polineuropatie

• cukrzycowa

• alkoholowa

• amyloidowa

• beri-beri

• zespół niespokojnych nóg (RLS)

• pelagra

• zespół Strachana

Infekcyjne/poinfekcyjne/immunologiczne

• ostra lub zapalna poliradikuloneuropatia (zespół Guillaina–Barrégo)

• borelioza

• HIV

Patomechanizmy bólu neuropatycznego

Ból neuropatyczny powstaje w wyniku maladaptacyjnych i zróżnicowanych zmian w zakresie obwodowego, ośrodkowego i autonomicznego układu nerwowego.

Przyczyny obwodowe:

► nadwrażliwość neuronów obwodowych;

► wyładowania ektopowe;

► pączkowanie/rozrost nowych włókien nerwowych;

► patologiczne połączenia między włóknami.

Przyczyny ośrodkowe:

► uszkodzenie zstępujących dróg hamowania;

► reorganizacja połączeń synaptycznych;

► sensytyzacja ośrodkowa.

Nadwrażliwość nocyceptorów odgrywa duże znaczenie w powstawaniu półpaśca, neuralgii po półpaścu i CRPS. Nocyceptory pierwszego neuronu aferentnego cienkich bezmielinowych włókien C o wolnym czasie przewodnictwa oraz neuronów A delta pobudzane są przez bodźce zarówno mechaniczne, jak i termiczne oraz chemiczne i modulowane przez endogenne i egzogenne substancje (zob. ryc. 1.6):

► neurotrofiny – TRk A, GRF-α;

► cytokiny – TNF-α;

► aminy – α1, α2;

► kininy – CCKB;

► prostaglandyna E₂.

Efektem pobudzenia jest obniżenie progu pobudliwości, aktywacja „uśpionych” nocyceptorów i uszkodzenie dróg przekazywania sygnałów międzykomórkowych poprzez zaburzenie drugiego układu sygnałów, kinaz białkowych A i B oraz syntazy NO.

Sensytyzacja nocyceptorów następuje przy udziale kanałów jonowych z grupy TRP, przede wszystkim TRPV1 (receptory waniloidowe), wrażliwe na ciepło (43–44°C) i kapsaicynę.

Ponadto wzrost produkcji NGF w uszkodzonym włóknie nerwowym powoduje rozkrzewianie się włókien nerwowych oraz ekspresję receptorów waniloidowych (TRPV1), bramkowanych napięciem kanałów jonowych dla jonów sodu (VONa⁺C) i jonów wapnia (VOCa⁺⁺C) oraz receptorów α2 w zakończeniach włókien C i Aδ „sąsiadujących” z obszarem uszkodzenia. Także upośledzenie funkcji bramkowanych napięciem kanałów jonowych dla jonów potasu (VOK⁺C) prowadzi do zaburzeń procesu hiperpolaryzacji, a wzrost ekspresji VONa⁺C do obniżenia progu pobudliwości włókien nerwowych i powstania ektopowych ognisk, których pobudzenie powoduje powstanie piekącego, parzącego bólu, hiperalgezji i alodynii (ryc. 1.6).

Rycina 1.6. Patomechanizm bólu neuropatycznego – I.

Zmiany w zakresie pierwszego neuronu (ryc. 1.7)

W wyniku informacji o uszkodzeniu nerwu (afferent barrage), w części macierzystej komórki, która znajduje się w zwoju rdzeniowym (DRG – dorsal root ganglion), dochodzi do:

■ Ekspresji genowych i produkcji drobin białek transportowanych śródaksonalnie do tworzącego się nerwiaka: część drobin pozostaje w centralnej części komórki w DRG lub na przebiegu włókna nerwowego. Drobiny białek zidentyfikowane zostały jako oporne na tetrodotoksynę (TTX) kanały sodowe, które posiadają (patologiczną w nerwie obwodowym) zdolność transdukcji bodźców mechanicznych na impuls elektryczny.

Rycina 1.7. Patomechanizm bólu neuropatycznego – II.

■ W wyniku ekspresji genowych dochodzi także do powstawania receptorów alfa-2, które mogą być zlokalizowane w zakończeniach nerwowych regenerującego nerwu, w ektopowych rozrusznikach nerwu i w DRG.

■ Powstałe de novo receptory stanowią źródło samoistnych pobudzeń i posiadają zdolność transdukcji słabych bodźców mechanicznych i termicznych oraz są wrażliwe na działanie katecholamin. Powstanie ognisk samoistnych pobudzeń dokonuje się w ciągu kilkudziesięciu godzin od uszkodzenia nerwu.

■ Następstwem powstałych zmian jest powstanie bólu samoistnego oraz napadowego, wynikającego z podrażnienia bodźcami mechanicznymi, termicznymi lub chemicznymi. Źródłem ich powstawania jest zarówno nerwiak, jak i włókno nerwowe oraz DRG.

W ostatnich latach podkreśla się rolę pobudzenia komórek gleju, komórek układu immunologicznego i zwiększonego uwalniania prozapalnych cytokin w powstawaniu przewlekłych zespołów bólowych, zarówno po uszkodzeniu rdzenia kręgowego, jak i nerwów obwodowych. Ta reakcja immunologiczna przebiega na wielu poziomach. Proliferacja makrofagów i neutrofili obserwowana jest nie tylko w uszkodzonych tkankach, lecz także w obrębie DRG i rogów tylnych rdzenia kręgowego, w których stwierdza się zwiększenie liczby i zmiany morfologii komórek mikrogleju, zarówno w obrębie rdzenia kręgowego, jak i na wyższych piętrach układu nerwowego – w niektórych strukturach mózgowia, m.in. we wzgórzu.

Powstawanie patologicznych połączeń pomiędzy włóknami pnia nerwu (zob. ryc. 1.7)

Uszkodzenie nerwu prowadzi do powstania patologicznej interakcji układu nocyceptywnego i autonomicznego.

■ Przyczyną tego zjawiska jest powstawanie patologicznych połączeń – efaps – pomiędzy aferentnymi włóknami nocyceptywnymi i eferentnymi włóknami współczulnymi, zarówno wzdłuż nerwu, jak i w nerwiaku.

■ Wzajemne pobudzenie może dokonywać się bezpośrednio, przez przeniesienie bodźca elektrofizjologicznego, lub pośrednio poprzez produkowane endogennie katecholaminy.

■ Powyższe zmiany w proksymalnej części uszkodzonego nerwu powodują, że pobudzenie układu współczulnego lub wstrzyknięcie noradrenaliny prowadzi do powstania patologicznej aktywności we włóknach aferentnych i w konsekwencji zmiany te są jedną z przyczyn powstawania bólu zależnego od układu współczulnego.

■ Sympatektomia lub blokada układu współczulnego powoduje zmniejszenie powstawania i natężenia bólu zarówno w warunkach eksperymentalnych, jak i klinicznych.

Obrzęk neurogenny i odczyn zapalny nerwu

W powstawaniu bólu neuropatycznego odgrywają rolę nie tylko strukturalne uszkodzenia nerwu, lecz również towarzyszące im procesy zapalne (zob. ryc. 1.5).

■ W miejscu uszkodzenia nerwu dochodzi do uwalniania z tkanek i naczyń substancji takich jak: BK, 5-HT, jony wodorowe, prostanoidy, NGF, cytokiny i wolne rodniki, co prowadzi do napływu komórek układu immunologicznego, przesięku surowicy i obniżenia progu pobudliwości zakończeń nerwowych nerwów unerwiających pnie nerwu (nervi nervorum).

■ Procesy zapalne mogą doprowadzić do powstania bólu neuropatycznego nawet bez strukturalnego uszkodzenia nerwu.

■ Pobudzenie komórek gleju i zwiększonego uwalniania prozapalnych cytokin w powstawaniu przewlekłych zespołów bólowych, zarówno po uszkodzeniu rdzenia, jak i nerwów obwodowych, może być przyczyną powstawania bólu odległego od miejsca uszkodzenia, powstania objawów „lustrzanego odbicia” bólu.

■ Produkcja cytokin prozapalnych może być przynajmniej częściowo odpowiedzialna za powstawanie oporności na opioidy.

Ośrodkowa sensytyzacja

Jednym z mechanizmów odpowiedzialnych za nasilanie doznań bólowych po uszkodzeniu struktur układu nerwowego, rozszerzenie obszaru odczuwania bólu i jego przewlekły charakter jest powstanie nadwrażliwości neuronów rdzenia kręgowego i wyższych pięter ośrodkowego układu nerwowego, zwanej ośrodkową sensytyzacją. Sensytyzacja ośrodkowa obejmuje procesy pre- i postsynaptyczne, a zasadnicze znaczenie w jej powstawaniu mają procesy plastyczności synaptycznej. Ważną rolę w presynaptycznej regulacji uwalniania neurotransmiterów odgrywają regulowane napięciem kanały wapniowe. Zaobserwowano zwiększoną produkcję podjednostek α2σ1 kanału wapniowego po urazie nerwu, a gabapentyna, której mechanizm działania wynika z interakcji z podjednostką α2σ1 kanałów wapniowych, skutecznie redukuje nadwrażliwość neuronów DRG oraz zmniejsza uwalnianie neurotransmiterów w synapsach rogów tylnych rdzenia kręgowego.

Po uszkodzeniu nerwu w neuronach rogów tylnych rdzenia kręgowego dochodzi także do rozwoju zmian morfologicznych:

► powstawania dodatkowych wypustek nerwowych penetrujących nowe obszary rdzenia kręgowego;

► zwyrodnienia śródsynaptycznego powierzchniowych warstw rogu tylnego rdzenia kręgowego;

► modulacji funkcji makrogleju i komórek układu immunologicznego;

► neurochemicznych zmian właściwości neuronów.

W warunkach prawidłowych ból przewodzony jest przez włókna aferentne neuronów, których wypustki dośrodkowe dochodzą do warstwy I i II rogu tylnego rdzenia kręgowego. Aktywacja włókien A beta nie ma wpływu na powstawanie doznań bólowych, ponieważ włókna dośrodkowe tych neuronów dochodzą do warstwy III rdzenia.

Uszkodzenie nerwu obwodowego jest:

► czynnikiem stymulującym tworzenie nowych gałęzi pobocznych z neuronów warstwy II i w konsekwencji powstaje wstęga włókien nerwowych łącząca neurony od warstwy II do V, co pozwala wyjaśnić ośrodkowy mechanizm powstawania alodynii;

► zmiany ośrodkowe po uszkodzeniu nerwu dotyczą również ekspresji genów kodujących białka receptorów błonowych neuronów i w ten sposób trwale zmieniają ich pobudliwość oraz mogą być przyczyną występowania samoistnych wyładowań;

► ból neuropatyczny w takich przypadkach jest spowodowany trwałymi zmianami w błonie komórkowej neuronów i podobnie jak w padaczce następują samoistne wyładowania charakteryzujące się nie drgawkami czy utratą świadomości, lecz atakami bólu.

Zaburzenie procesów hamowania

Modulacja przewodzenia bodźców nocyceptywnych obejmuje również procesy hamowania, zarówno w rdzeniu kręgowym, jak i poprzez zstępujące układy antynocyceptywne, w których impulsy hamujące przekazywane są do neuronów rogów tylnych rdzenia kręgowego z wyższych pięter OUN.

Po uszkodzeniu nerwu, w wyniku różnych mechanizmów, dochodzi do zmniejszenia hamowania ośrodkowego i rdzeniowego neuronów rogów tylnych rdzenia kręgowego:

► w wyniku ekscytotoksyczności część hamujących interneuronów blaszki II rogów tylnych rdzenia kręgowego obumiera, co powoduje zmniejszenie się stężenia GABA, neuroprzekaźnika hamującego w interneuronach rdzenia kręgowego;

► zmniejsza się również gęstość presynaptycznych receptorów GABA i opioidowych, natomiast wzrasta stężenie cholecystokininy, która jest inhibitorem receptorów opioidowych;

► po uszkodzeniu nerwu zmiany ośrodkowe obejmują także przedni zakręt obręczy, który odgrywa ważną rolę w afektywnych i emocjonalnych aspektach bólu, a wzmocnienie synaptyczne tej okolicy mózgu obserwowano w badaniach doświadczalnych po urazie nerwu.

Obecnie podkreśla się także znaczenie CRF (corticotropin releasing factor) w procesie nocycepcji, bowiem:

► stymulacja bólowa uwalnia CRF z prążkowia i jądra przyramiennego (striatum i parabrachial nucleus), które aktywując receptory typu CRFR1 zlokalizowane w ciele migdałowatym, indukuje rozwój hiperalgezji;

► następnie receptory CRFR1 ulegają internalizacji, receptory typu CRFR2 przemieszczają się do błony cytoplazmatycznej, a urokortina 3 uwolniona z prążkowia i/lub wzgórza lub też urokortina 2 z miejsca sinawego przyłączają się do CRFR2;

► wiązanie urokortin z receptorami typu CRFR2 indukuje analgezję, inicjując powrót do stanu wyjściowego w ciele migdałowatym (internalizacja CRFR2 i transport powrotny CRFR1 do błony plazmatycznej);

► po uszkodzeniu struktur układu nerwowego wzrost stężenia cytokin w płynie mózgowo-rdzeniowym powoduje dysfunkcję ciała migdałowatego i stymulacja bólowa nie inicjuje redystrybucji receptorów typu CRFR1 i 2, dlatego też urokortiny nie mogą związać się z cytoplazmatycznym CRFR2 i zahamować rozwoju procesu nocycepcji.

Należy także podkreślić, że zespołom bólu przewlekłego towarzyszą zmiany morfologiczne w strukturach OUN manifestujące się głównie zanikiem istoty szarej zakrętu obręczy, kory czołowej oraz kory wyspy. Ale nadal brak jest jednoznacznej odpowiedzi na pytanie, czy zmiany te są następstwem, czy też czynnikiem sprawczym bólu. Jakkolwiek opisywano także częściowe cofanie się tych zmian w przypadku skutecznej terapii przeciwbólowej.

Endogenny układ antynocyceptywny

W komórkach rogów tylnych i całym układzie rdzeniowo-wzgórzowym dochodzi do równoczesnego modulowania (hamowania lub torowania) przewodzonych impulsów, którego rezultatem jest zahamowanie uwalniania neuroprzekaźników z ośrodkowych zakończeń pierwotnych aferent lub też modulowanie aktywności neuronów rogu tylnego. W procesie tym biorą udział zarówno „mechanizmy wewnętrzne” na poziomie rogu tylnego rdzenia, jak i tzw. zstępujący układ antynocyceptywny, w skład którego wchodzą:

► substancja szara okołokomorowa w podwzgórzu;

► substancja szara okołowodociągowa w śródmózgowiu (PAG);

► boczne i grzbietowo-boczne segmenty mostu, zawierające neurony adrenergiczne;

► brzuszno-dogłowowa część rdzenia przedłużonego, zawierająca neurony serotoninergiczne, zlokalizowane zwłaszcza w jądrze wielkim szwu.

Układ ten moduluje, bezpośrednio lub poprzez aktywację „mechanizmów wewnętrznych” na poziomie rogu tylnego rdzenia, aktywność neuronów zwłaszcza w warstwie I, II i V (neuronów nocyceptywnych i WDR). Stymulacja nocyceptywna przewodzona z obwodu do kory mózgowej jest więc poddawana modyfikacji, w której biorą udział m.in. endogenne układy opioidowe, układ noradrenergiczny, cholinergiczny, serotoninergiczny oraz GABA-ergiczny.

Punkty kluczowe:

1/ Zmiany właściwości elektrofizjologicznych błony komórkowej pierwszego neuronu czuciowego są to zarówno zmiany pobudliwości nocyceptorów (obniżenie progu pobudliwości, możliwość samoistnych pobudzeń), jak i zmiany w uwalnianiu neuroprzekaźników oraz zmiany ekspresji genów w ciele macierzystym neuronu, w ciele komórkowym.

2/ Zmiany przetwarzania impulsów w rogach grzbietowych rdzenia kręgowego – podkreśla się szczególne znaczenie nasilenia transmisji glutaminergicznej, zaburzeń funkcjonowania zstępujących układów hamujących w rdzeniu kręgowym, aktywacji komórek neurogleju, a także zmian morfologicznych komórek neuronalnych, polegających m.in. na reorganizacji połączeń synaptycznych.

3/ Zaburzenia na wyższych piętrach ośrodkowego układu nerwowego, takie jak zaburzenia równowagi pomiędzy aktywnością wstępujących układów torujących i zstępujących układów hamujących (antynocyceptywnych).

4/ W powstawanie bólu neuropatycznego może być zaangażowany autonomiczny układ nerwowy.

Piśmiennictwo:

1. Baron R. i wsp.: Neuropathic pain: diagnosis, pathophysiological mechanisms, and treatment. Lancet Neurol., 2010, 9, 807–819.

2. Bas D.B. i wsp.: Pain in rheumatoid arthritis: models and mechanisms. Pain Manag., 2016 6, 265–284.

3. Basbaum A. i wsp.: Cellular and molecular mechanisms of pain. Cell, 2009, 139, 267–284.

4. Bonica’s management of pain (red. J.D. Loeser), Lippincott & Wilkins, Philadelphia 2010.

5. Kirkpatrick D.R. i wsp.: Transmission pathways and mediators as the basis for clinical pharmacology of pain. Expert Rev. Clin. Pharmacol., 2016, 4, 1–25.

6. Leczenie bólu (red. J. Wordliczek, J. Dobrogowski), Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2011.

7. Milligan E.D., Watkins L.R.: Pathological and protective roles of glia in chronic pain. Nature Reviews, 2009, 10, 23–37.

8. Mitsi V., Zachariou V.: Modulation of pain, nociception, and analgesia by the brain reward center. Neuroscience, 2016 May 14. pii: S0306-4522(16)30166-X. doi: 10.1016/j.

9. Pain 2014 – An Updated Review. IASP Press, 2014.

10. Stein C. i wsp.: Peripheral mechanisms of pain and analgesia. Brain Research Reviews, 2009, 60, 90–113.

11. Szczudlik A. i wsp.: Diagnosis and management of neuropathic pain: Review of literature and recommendations of the Polish Association for the Study of Pain and the Polish Neurological Society – Part one. Neurol. Neurochir. Pol., 2014, 48, 262–271.

12. Treede R.D.: Gain control mechanisms in the nociceptive system. Pain, 2016, 157, 1199–1204.

13. Tsuda M.: Microglia in the spinal cord and neuropathic pain. J. Diabetes Investig., 2016, 7, 17–26.

14. Yaksh T.L.: A Review of Pain-Processing Pharmacology. W: Practical management of pain (red. H.T. Benzon i wsp.), Elsevier Mosby, 2014, 99–112.

15. Wordliczek J., Zajaczkowska R.: Pain mechanisms. W: Cancer Pain (red. M. Hanna i wsp.), Springer, London, N.Y 2013, 47–70.