© Copyright by Wydawnictwo Naukowe PWN S.A., Warszawa 2022

Wszystkie prawa zastrzeżone.

Przedruk i reprodukcja w jakiejkolwiek postaci całości bądź części książki bez pisemnej zgody wydawcy są zabronione.

Autorka i Wydawnictwo dołożyli wszelkich starań, aby wybór i dawkowanie leków w tym opracowaniu były zgodne z aktualnymi wskazaniami i praktyką kliniczną. Mimo to, ze względu na stan wiedzy, zmiany regulacji prawnych i nieprzerwany napływ nowych wyników badań dotyczących podstawowych i niepożądanych działań leków, Czytelnik musi brać pod uwagę informacje zawarte w ulotce dołączonej do każdego opakowania, aby nie przeoczyć ewentualnych zmian we wskazaniach i dawkowaniu. Dotyczy to także specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności. Należy o tym pamiętać, zwłaszcza w przypadku nowych lub rzadko stosowanych substancji.

Recenzent: prof. dr hab. n. med. Barbara Rogala

Wydawca: Marta Diana Rozwadowska

Redaktor prowadzący: Barbara Nowak-Pacholczak

Redaktor merytoryczny: Zespół

Producent: Anna Badura

Projekt okładki i stron tytułowych: Kamil Bober

PZWL Wydawnictwo Lekarskie

eBook został przygotowany na podstawie wydania papierowego z 2022 r., (wyd. I)

Warszawa 2022

ISBN 978-83-01-22609-1

DOI: https://doi.org/10.53271/2022.066

Wydawnictwo Naukowe PWN S.A.

02-460 Warszawa, ul. Gottlieba Daimlera 2

tel. 22 695 43 21

www.pwn.pl

Księgarnia wysyłkowa:

tel. 42 680 44 88; infolinia: 801 33 33 88

e-mail: wysylkowa@pzwl.pl

Informacje w sprawie współpracy reklamowej: br.pzwl@pwn.pl

Skład wersji elektronicznej na zlecenie Wydawnictwa Naukowego PWN: Monika Lipiec /Woblink

Spis treści

Wstęp

Wykaz skrótów

Część I. Wstęp do leczenia biologicznego

1. Definicja

2. Mianownictwo przeciwciał monoklonalnych

3. Leki biologiczne stosowane w alergologii – charakterystyka ogólna

3.1. Przeciwciała anty-IgE

3.1.1. Omalizumab (Xolair®)

3.2. Przeciwciała anty-IL-5/IL-5R

3.2.1. Mepolizumab (Nucala®)

3.2.2. Reslizumab (Cinqaero®)

3.2.3. Benralizumab (Fasenra®)

3.3. Przeciwciała anty-IL4R – dupilumab (Dupixent®)

3.4. Przeciwciała anty-TSLP – tezepelumab (Tezspire®)

3.5. Przeciwciała przeciwko aktywnej kalikreinie osoczowej – lanadelumab (Takhzyro®)

Część II. Leczenie biologiczne w astmie

4. Miejsce leków biologicznych w poszczególnych jednostkach chorobowych – astma

4.1. Wstęp

4.2. Omalizumab (Xolair®); anty-IgE

4.2.1. Astma alergiczna

4.2.2. Astma niealergiczna bez nadwrażliwości na NLPZ

4.2.3. Astma niealergiczna z nadwrażliwością na NLPZ

4.3. Mepolizumab (Nucala®); anty-IL-5

4.4. Reslizumab (Cinquaero®); anty-IL-5

4.5. Benralizumab (Fasenra®); anty-IL-5R

4.6. Dupilumab (Dupixent®); anty-IL-4R

4.7. Tezepelumab (Tezspire®); anty-TSLP

5. Leczenie biologiczne astmy ciężkiej – leki w trakcie badań

5.1. Anty-IgE o zwiększonym powinowactwie do receptora

5.1.1. Ligelizumab

5.2. Przeciwciała anty-IL-13

5.2.1. Lebrikizumab, tralokinumab

5.3. Przeciwciała anty-IL-33

5.3.1. Astegolimab

5.3.2. MEDI 3506 – tozorakimab

5.4. Antagonista receptora dla IL-4 (IL-4Rα)

5.4.1. AZD 1402 – lek wziewny

5.5. Długodziałające przeciwciała anty-IL-5

5.5.1. Depemokimab (GSK3511294)

6. Astma – wybór leczenia biologicznego

7. Leczenie biologiczne astmy ciężkiej – zmiana leku

8. Astma – definicja remisji i super respondenta

8.1. Remisja spontaniczna – przed erą leczenia biologicznego

8.2. Pojęcie super respondenta u chorych leczonych biologicznie na astmę ciężką

8.3. Remisja w trakcie leczenia biologicznego

8.3.1. Ścieżka remisji

8.4. Remisja – ocena w badaniach klinicznych

8.5. Podsumowanie

9. Glikokortykosteroidy systemowe w trakcie terapii biologicznych

Część III. Leczenie biologiczne w przewlekłym nieżycie błony śluzowej nosa z polipami nosa lub zatok przynosowych i w chorobach skóry

10. Leczenie biologiczne w przewlekłym nieżycie błony śluzowej nosa z polipami nosa lub zatok przynosowych (CRSwNP – Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyps)

10.1. Wstęp

10.2. Skale stosowane w ocenie badań z CRSwNP

10.3. Omalizumab (Xolair®); anty-IgE

10.4. Dupilumab (Dupixent®); anty-IL-4R

10.5. Mepolizumab (Nucala®); anty-IL-5

10.6. Reslizumab (Cinqaero®); anty-IL-5

10.7. Benralizumab (Fasenra®); anty-IL-5R

10.8. Tezepelumab (Tezspire®); anty-TSLP

10.9. CRSwNP

10.9.1. Wybór leczenia biologicznego

10.9.2. Zmiana leczenia biologicznego

11. Leczenie biologiczne w atopowym zapaleniu skóry

11.1. Wstęp

11.2. Skale stosowane w ocenie ciężkości przebiegu AZS

11.3. Dupilumab (Dupixent®); anty-IL-4R

11.4. Tralokinumab (Adtralza®); anty-IL-13

11.5. Leki biologiczne w trakcie badań klinicznych

11.5.1. Anty-IL-13

11.5.2. Anty-IL-22

11.5.3. Anty-IL-31Rα

11.5.4. Anty-IL-33

12. Leczenie biologiczne w pokrzywce

12.1. Wstęp

12.2. Skale stosowane w ocenie aktywności pokrzywki

12.3. Omalizumab (Xolair®); anty-IgE

12.4. Terapie eksperymentalne ukierunkowane na mastocyty

12.4.1. Hamowanie sygnałów prowadzących do aktywacji komórki tucznej

12.4.2. Aktywacja receptorów hamujących zlokalizowanych na mastocytach

12.4.3. Deplecja komórek tucznych

13. Miejsce leków biologicznych w innych chorobach skóry

13.1. Leczenie biologiczne w alergicznym kontaktowym zapaleniu skóry

13.2. Terapie eksperymentalne

13.2.1. Dupilumab

Część IV. Leczenie biologiczne w schorzeniach alergicznych układu oddechowego (z wyłączeniem astmy) i przewodu pokarmowego

14. Leczenie biologiczne w eozynofilowej ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń (EGPA – Eosinophilic Granulomatosis With PolyAngiitis)

14.1. Wstęp

14.2. Skale stosowane w ocenie badań w EGPA

14.3. Mepolizumab (Nucala®); anty-IL-5

14.4. Reslizumab (Cinquaero®); anty-IL-5

14.5. Benralizumab (Fasenra®); anty-IL-5Rα

14.6. Omalizumab (Xolair®); anty-IgE

14.7. Rytuksymab (RTX) (MabThera®); anty-CD20 (anty-LB)

14.8. Podsumowanie

15. Leczenie biologiczne w przewlekłym eozynofilowym zapaleniu płuc (CEP – chronic eosinophilic pneumonia)

15.1. Wstęp

15.2. Omalizumab (Xolair®); anty-IgE

15.3. Mepolizumab (Nucala®); anty-IL-5

15.4. Benralizumab (Fasenra®); anty-IL-5R

16. Leczenie biologiczne w alergicznej aspergilozie oskrzelowo-płucnej (ABPA – allergic broncho-pulmonary aspergillosis)

16.1. Wstęp

16.2. Omalizumab (Xolair®); anty-IgE

16.3. Mepolizumab (Nucala®); anty-IL-5

16.4. Benralizumab (Fasenra®); anty-IL-5R

16.5. Dupilumab (Dupixent®); anty-IL-4R

16.6. Podsumowanie

17. Leczenie biologiczne w eozynofilowym zapaleniu przełyku (EoE – eosinophilic esophagitis)

17.1. Wstęp

17.2. Dupilumab (Dupixent®) – anty-IL-4R

17.3. Leki niezarejestrowane w leczeniu EoE

17.3.1. Omalizumab (Xolair®); anty-IgE

17.3.2. Mepolizumab (Nucala®) i reslizumab (Cinquaero®) – anty-IL-5

17.3.3. Benralizumab (Fasenra®) – anty-IL-5R

17.3.4. QAX576; RPC4046 (CC-93538, cendakimab) – anty-IL-13

17.3.5. Lirentelimab (AK002) – anty-Siglec-8

17.4. Podsumowanie

Część V. Leki biologiczne we wrodzonym obrzęku naczynioruchowym, alergii na pokarmy, anafilaksji i alergicznych chorobach oka

18. Leczenie biologiczne we wrodzonym obrzęku naczynioruchowym z niedoboru C1-inhibitora (HAE – Hereditary angioedema)

18.1. Lanadelumab (Takhzyro®); przeciwciało przeciw aktywnej kalikreinie osoczowej

18.2. Garadacimab (CSL312); przeciwciało przeciw FXIIa

18.3. Podsumowanie

19. Leczenie biologiczne w alergii na pokarmy

19.1. Anty-IgE

19.1.1. Omalizumab (Xolair®)

19.1.2. Ligelizumab

19.2. Dupilumab – anty-IL-4R

19.3. Terapia anty-IL-5/IL-5R

19.4. Leczenie ukierunkowane na alarminy (anty-IL-33, anty-TSLP)

19.4.1. Etokimab (anty-IL-33)

19.4.2. Tezepelumab (Tezspire® – anty-TSLP)

19.5. Podsumowanie

20. Leczenie biologiczne w anafilaksji

20.1. Omalizumab – anty-IgE

21. Leczenie biologiczne w alergicznych chorobach oczu

21.1. Wiosenne zapalenie spojówek i rogówki (VKC – Vernal keratoconjunctivitis)

21.1.1. Omalizumab – anty-IgE

21.2. Atopowe zapalenie rogówki i spojówek (AKC – Atopic Keratoconjunctivitis)

21.2.1. Omalizumab – anty-IgE

21.2.2. Dupilumab – anty-IL4R

21.2.3. Lirentelimab (AK002) – przeciwciało monoklonalne, agonista receptora Siglec-8

21.3. Alergiczne zapalenie spojówek

Przypisy

Wstęp

W ostatniej dekadzie dokonał się niewątpliwy przełom w leczeniu chorób alergicznych, zwłaszcza ich ciężkich postaci, związany z odkryciem, rejestracją i coraz szerszą dostępnością terapii biologicznych. Początkowe doświadczenia związane z ciężką astmą alergiczną, w której po raz pierwszy zastosowano przeciwciała monoklonalne skierowane przeciw immunoglobulinom klasy IgE, okazały się bardzo obiecujące, a omalizumab zarejestrowany w Europie w 2005 roku stał się lekiem z wyboru w wybranej grupie pacjentów nie tylko ze względu na udokumentowaną skuteczność, lecz także duże bezpieczeństwo. Rozpoczęło to erę spersonalizowanej, uwarunkowanej zróżnicowaniem endo- i fenotypowym terapii, stając się przyczyną gwałtownego rozwoju badań nad innymi lekami stosowanymi nie tylko w astmie, lecz także w takich schorzeniach alergicznych, jak: pokrzywka, atopowe zapalenie skóry, polipy nosa i wiele innych opisanych w tym podręczniku.

Niewątpliwą zaletą leczenia biologicznego wynikającą ze skuteczności celowanego leczenia jest ograniczenie stosowania glikokortykosteroidoterapii systemowej (sysGKS), często do tej pory traktowanej jako postępowanie z wyboru w wielu ciężkich schorzeniach alergicznych. Coraz częściej podkreśla się jednak efekty uboczne glikokortykosteroidów nawet wówczas, kiedy „wstawki” tych leków stosuje się tylko okresowo. Zwiększa się bowiem świadomość, że istnieje możliwość zastosowania bardzo bezpiecznych, często praktycznie pozbawionych działań niepożądanych i bardzo skutecznych terapii. Jednocześnie leczenie biologiczne pozwoliło na bardziej zindywidualizowane podejście, dając podstawy nie tylko do oceny mechanizmów różnych schorzeń, lecz także identyfikacji biomarkerów umożliwiających przewidywanie prawdopodobieństwa odpowiedzi na leczenie, co stanowi obecnie podstawę spersonalizowanej terapii. Do tego momentu koncepcje dotyczące fenotypów i endotypów różnych schorzeń alergicznych oraz ich heterogenności były niedoceniane oraz praktycznie niewykorzystywane w praktyce klinicznej.

Na leki biologiczne można jednak spojrzeć nie tylko z perspektywy możliwości zastosowania skutecznego leczenia. Okazuje się bowiem, że ich efekty, często niespodziewane, pozwoliły na identyfikację mechanizmów niektórych schorzeń i wgląd w uwarunkowania zaburzonej immunoregulacji, np. nieoczekiwana skuteczność omalizumabu w pokrzywce pozwoliła na potwierdzenie autoimmunologicznego tła tego schorzenia. Przykładów takich jest więcej.

Celem książki jest pokazanie, jak ważnym narzędziem mogą być leki biologiczne nie tylko w leczeniu, lecz także w diagnostyce schorzeń alergicznych, dającym pacjentom szansę na uzyskanie optymalnej opieki.

W części pierwszej podręcznika przedstawione zostaną ogólne informacje o lekach oraz o budowie i mechanizmach działania najważniejszych, stosowanych już preparatów. W kolejnych częściach będą omówione poszczególne jednostki chorobowe, dla których istnieją już zarejestrowane terapie, ale też takie, gdzie w dalszym ciągu trwają poszukiwania skutecznego leczenia.

Wykaz skrótów

AAS (Angioedema Activity Score) – punktacja aktywności obrzęku naczynioruchowego

ABPA (Allergic Broncho-Pulmonary Aspergillosis) – alergiczna aspergiloza oskrzelowo płucna

ABPM (Allergic Broncho-Pulmonary Mycosis) – alergiczna grzybica oskrzelowo- -płucna

ACQ (Asthma Control Questionnaire) – kwestionariusz kontroli astmy

ACS (allergic conjunctivitis symptom) – kwestionariusz objawów alergicznego zapalenia spojówek

ADA (Anti-Drug Antibodies) – przeciwciała przeciwlekowe

ADCC (Antibody dependent cellular cytotoxicity) – cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał

AE (angioedema) – obrzęk naczynioruchowy

AECT (Angioedema Control Test) – test kontroli obrzęku naczynioruchowego

AE-QoL (Angioedema Quality of Life Questionnaire) – kwestionariusz jakości życia pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym

AER (Annual Exacerbation Rate) – roczny wskaźnik zaostrzeń (astmy)

AGA/JTF – American Gastroenterological Association/Join Task Force for Allergy – Immunology Practice Parameters

AI (Idiopathic Anaphylaxis) – anafilaksja idiopatyczna

AKC (Atopic Keratoconjunctivitis) – atopowe zapalenie rogówki i spojówek

AKZS – alergiczne kontaktowe zapalenie skóry

ANA (Antinuclear Antibodies) – przeciwciała przeciwjądrowe

AQLQ (Asthma Quality of Life Questionnaire) – kwestionariusz astmy badający jakość życia osoby z astmą

ASA (AcetylSalicylic Acid) – kwas acetylosalicylowy

ASST (Autologous Serum Skin Test) – test z surowicą autologiczną

ASUI (Asthma Symptom Utility Index) – wskaźnik kontroli astmy wykorzystujący objawy

AZS – atopowe zapalenie skóry

B2R – receptor typu 2 dla bradykininy

BAT (Basophil Activation Test) – test aktywacji bazofilów

BCR – receptor limfocytów B

BHRA (Basophil Histamine Release Assay) – test uwalniania histaminy z bazofilów

BSA (Body Surface Area) – powierzchnia ciała objęta zmianami

C5aR – receptor dla składowej C5a dopełniacza

CCL (C-C Motif Chemokine Ligand) – cytokina należąca do rodziny CC

CD300a – receptor hamujący komórki tuczne

CDLQI (Children Dermatology Life Quality Index) – wskaźnik jakości życia dzieci z dolegliwościami skórnymi

CIndU (Chronic Inducible Urticaria) – przewlekła pokrzywka indukowana

CRS (Chronic Rhinosinusitis) – przewlekły nieżyt błony śluzowej nosa i zatok przynosowych

CsA – cyklosporyna A

CSU (Chronic Spontaneus Urticaria) – przewlekła pokrzywka spontaniczna

CT – tomografia komputerowa

CU-Q2oL (CU quality of life questionnaire) – kwestionariusz jakości życia chorych na pokrzywkę przewlekłą

cysLT – leukotrieny cysteinylowe

DARPins (Designed Ankyrin Repeat Proteins) – białka z powtórzeniami ankirynowymi

DBPCFC (Double-Blind Placebo-Controlled Food Challenge) – podwójnie ślepa próba prowokacji pokarmem z zastosowaniem placebo

DC (Dendritic Cells) – komórki dendrytyczne

DLQI (Dermatology Life Quality Index) – wskaźnik jakości życia zależny od dolegliwości skórnych

dsDNA – dwuniciowy DNA

EAACI (European Academy of Allergy and Clinical Immunology) – Europejska Akademia Alergologii i Immunologii Klinicznej

EAACI/GA²LEN/EuroGuiDerm/APAAACI (European Academy of Allergology and Clinical Immunology/Global Allergy and Asthma European Network/ /European Dermatology Forum/Asia Pacific Association of Allergy, Asthma and Clinical Immunology) – Europejska Akademia Alergologii i Immunologii Klinicznej/Globalna Europejska Sieć Alergii i Astmy/Europejskie Forum Dermatologii

EADV (European Academy of Dermatology and Venerology) – Europejska Akademia Dermatologii i Wenerologii

EASI (Eczema Area and Severity Index) – wskaźnik powierzchni i nasilenia wyprysku

ECP (Eosinophil Cationic Protein) – białko kationowe eozynofilów

EGD (Eosinophilic Gastrointestinal Disorders) – choroby eozynofilowe przewodu pokarmowego

EGPA (Eosinophilic Granulomatosis with PolyAngiitis) – eozynofilowa ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń

EMA (European Medicines Agency) – Europejska Agencja Leków

EMPD (Extracellular Membrane-Proximal Domain) – zewnątrzkomórkowa proksymalna domena błonowa

EoE (Eosinophilic Esophagitis) – eozynofilowe zapalenie przełyku

EoP (Eosinophil-lineage committed Progenitor cells) – komórki progenitorowe linii eozynofilów

EOT (End of Treatment) – wizyta kończąca terapię

EPO (Eosinophil Peroxidase) – peroksydaza eozynofilowa

EPOS (European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps) – europejskie stanowisko w sprawie zapalenia zatok przynosowych i polipów nosa

ESS (Endoscopic Sinus Surgery) – endoskopowa operacja zatok

ETFAD (European Task Force on Atopic Dermatitis) – Europejski Zespół ds. Atopowego Zapalenia Skóry

EUFOREA (The European Forum for Research and Education in Allergy and Airway Diseases) – Europejskie Forum ds. Badań i Edukacji w Alergiach i Chorobach Dróg Oddechowych

FcγRIIb – podjednostka IIb receptora dla IgG

FcγRIIIa – podjednostka IIIa receptora dla IgG odpowiedzialnego za wywoływanie zjawiska ADCC

FcϵRI – receptor o wysokim powinowactwie do IgE

FDA (U.S. Food and Drug Administration) – Agencja ds. Żywności i Leków

FeNO – tlenek azotu w powietrzu wydychanym

FESS (Functional Endoscopic Sinus Surgery) – funkcjonalna endoskopowa operacja zatok

FEV1 (Forced Expiratory Flow in one second) – pojemność wydechowa w 1. sekundzie natężonego wydechu

FFA (Free Fatty Acids) – wolne kwasy tłuszczowe

FPE (Food Protein Enteropathy) – enteropatia wywołana pokarmem

FPIES (Food Protein-Induced Enterocolitis Syndrome) – zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy wywołane przez pokarm

FPIP (Food Protein-Induced Proctocolitis) – zapalenie odbytnicy i okrężnicy wywołane przez pokarm

FXIIa – aktywny czynnik XII

GETE (Global Evaluation Of Treatment Effectiveness) – skala oceny skuteczności leczenia (dotyczy leczenia biologicznego astmy)

GINA – Global Initiative for Asthma

GKS – glikokortykosteroidy

GM-CSF (Granulocyte/Macrophage Colony Stimulating Factor) – czynnik stymulujący wzrost kolonii granulocytów/makrofagów

GPA (Granulomatosis with PolyAngiitis) – ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń

GPCR (G Protein Coupled Receptors) – receptory sprzężone z białkiem G

HAE (Hereditary Angioedema) – wrodzony obrzęk naczynioruchowy

HAE-C1-INH – wrodzony obrzęk naczynioruchowy z niedoboru C1-inhibitora (niedobór ten może być ilościowy lub jakościowy)

HES (Hypereosinophilic Syndrome) – zespół hipereozynofilowy

HMWK (High Molecular Weight Kininogen) – wielkocząsteczkowy kininogen

hpf (high power field) – pole pod dużym powiększeniem mikroskopu

HR – receptor dla histaminy (istnieje kilka rodzajów)

HRQoL (Health-Related Quality of Life) – jakość życia uwarunkowana stanem zdrowia

HSV (Herpes Simplex Viruses) – wirusy opryszczki pospolitej

ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule 1) – cząsteczka adhezyjna

IFN-γ – interferon γ

IGA (Investigator’s Global Assessment) – ogólna ocena badacza

IL – interleukina

ILC-2 (Group-2 Innate lymphoid cells) – komórki wrodzonej odpowiedzi limfoidalnej typu 2

INCS (IntraNasal CorticoSteroids) – glikokortykosteroidy donosowe

ISS (Itch Severity Score) – punktacja ciężkości świądu w pokrzywce, zakres 0–21

ITT (Intention-to-treat) – populacja zakwalifikowana do leczenia

KD – stała dysocjacji

Kit – receptor dla SCF

LABA (Long Acting β₂ Agonists) – długodziałające β₂-mimetyki

LBi – lek biologiczny

LBmIgE(+) – limfocyty B wykazujące ekspresję IgE

LDH (Lactate Dehydrogenase) – dehydrogenaza mleczanowa

LL-37 – ludzka katelicydyna; peptyd przeciwbakteryjny

LMK – skala Lund-Mackey oceny polipów nosa w tomografii komputerowej

LP – leki przeciwhistaminowe

LP2 – leki przeciwhistaminowe drugiej generacji

LT – limfocyty T

LTE4 – leukotrien E4

LTP (Long-Term Prophylaxis) – profilaktyka długoterminowa

LTRA (LeukoTrienes Receptor Antagonists) – antagoniści receptora dla leukotrienów

LTreg – limfocyty T regulatorowe

MBP (Major Basic Protein) – główne białko zasadowe

MC (Mast Cells) – komórki tuczne

MDC (Macrophage-derived chemokine) – chemokina pochodząca z makrofagów

mIgE – IgE błonowe

MMP (Matrix Metalloproteinase) – metaloproteinaza macierzy

MRGPRX2 – receptor X2 sprzężony z białkiem G związanym z Mas

NCS (Nasal Congestion Score) – ocena przekrwienia błony śluzowej nosa

N-ERD (NSAID’s exacerbated respiratory disease) – choroba dróg oddechowych zaostrzana przez niesteroidowe leki przeciwzapalne

neuADA – przeciwciała neutralizujące

NLPZ – niesteroidowe leki przeciwzapalne

NPS (Nasal Polyp Score) – ocena polipów nosa w badaniu endoskopowym

NRS (Numerical Rating Scale) – ocena maksymalnego świądu w skali numerycznej

nsLTP (non-specific Lipid Transfer Proteins) – białka nieswoiście przenoszące lipidy

OFC (Oral Food Challenge) – doustna próba prowokacji

OIT (Oral Immunotherapy) – doustna immunoterapia

OLE (Open Label Extension) – rozszerzone badanie otwarte

oma – omalizumab

PAC (Perennial Allergic Conjunctivitis) – przewlekłe alergiczne zapalenie spojówek

PAF (Platelet-Activating Factor) – czynnik aktywujący płytki

PDLQI (Pediatric Dermatology Life Quality Index) – pediatryczny wskaźnik jakości życia zależny od dolegliwości skórnych

PL – program lekowy

PND (Postnasal Drip) – spływanie wydzieliny po tylnej ścianie gardła

PNIF (Peak Nasal Inspiratory Flow) – szczytowy przepływ wdechowy przez nos

POEM (Patient Oriented Eczema Measure) – ocena wyprysku zorientowana na pacjenta

preBD FEV1 – FEV1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela (pre BronchoDilator FEV1)

poGKS – glikokortykosteroidy doustne

postBD FEV1 – FEV1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela (post BronchoDilator FEV1)

PTS – punktowe testy skórne

Q1W (q. 1 Week) – raz na tydzień

Q2W (q. 2 Weeks) – raz na 2 tygodnie

Q4W (q. 4 Weeks) – raz na 4 tygodnie

Q8W (q. 8 Weeks) – raz na 8 tygodni

QxW – co × tygodni

RCT (Randomised Clinical Trials) – randomizowane badania kliniczne

RWE (Real World Evidence) – codzienna praktyka kliniczna

S. aureus (Staphylococcus Aureus) – gronkowiec złocisty

SCF (Stem Cell Factor) – czynnik komórek macierzystych

SCORAD (SCORing Atopic Dermatitis) – ocena ciężkości przebiegu AZS

SGRQ (St. George’s Respiratory Questionnaire) – kwestionariusza jakości życia szpitala św. Jerzego

sIgE – swoiste immunoglobuliny klasy IgE

SP – substancja P

sST2 – rozpuszczalna forma receptora dla IL-33

ST2 – podjednostka receptora dla IL-33

sysGKS – glikokortykosteroidy systemowe

TARC (Thymus and Activation-Regulated Chemokine) – białko z grupy chemokin CC (obecnie CCL-17)

TCS (Topical CorticoSteroids) – glikokortykosteroidy miejscowe (do stosowania na skórę)

tetranor-PGDM – 11,15-dioxo-9αhydroxy-2,3,4,5-tetranorprostan-1,20-dioic acid

TEWL (Transepidermal Water Loss) – przeznaskórkowa utrata wody

TF (Tissue Factor) – czynnik tkankowy

TG – tyreoglobulina

tIgE – IgE całkowite

TNF-α (Tumor Necrosing Factor) – czynnik martwicy nowotworów α

TPO (Thyroid Peroxidase) – tyreoperoksydaza

TSLP (Thymic Stromal Lymphopoietin) – limfopoetyna zrębu grasicy

UAS7 (Urticaria Activity Score) – punktacja aktywności pokrzywki

UCT (Urticaria Control Test) – test kontroli pokrzywki

UPSIT (The University of Pennsylvania Smell Identification Test) – obiektywny test węchu Uniwersytetu w Pensylwanii

VAS (Visual Analogue Scale) – skala wzrokowo-analogowa

VKC (Vernal Keratoconjunctivitis) – wiosenne zapalenie spojówek i rogówki

WAO (World Allergy Organisation) – Światowa Organizacja Alergii

WB – test Western blot

wGKS – wziewne glikokortykosteroidy

Część I.

Wstęp do leczenia biologicznego

1.

Definicja

Lek biologiczny (LBi) [1] w prawodawstwie europejskim zdefiniowany jest jako: „lek zawierający co najmniej jedną substancję czynną wytworzoną lub uzyskaną ze źródła biologicznego”[2]. W najszerszym znaczeniu LBi obejmuje m.in. szczepionki, preparaty do immunoterapii, cytokiny, czynniki krzepnięcia, preparaty krwiopochodne, przeciwciała monoklonalne (PM), terapię genową oraz produkty do terapii komórkami macierzystymi lub tkankami. Biofarmaceutyki najczęściej zastępują, uzupełniają lub usuwają naturalne białka wytwarzane w organizmie.

W tym miejscu termin „leczenie biologiczne” stosowany będzie w odniesieniu do przeciwciał monoklonalnych uzyskiwanych dzięki inżynierii genetycznej i stosowanych w schorzeniach alergicznych. W większości przypadków ich bezpośredni mechanizm polega na usuwaniu naturalnych białek (np. IgE, IL-5, TSLP, kalikreiny osoczowej) lub na wiązaniu ze swoistymi receptorami (np. IL-5R, IL-4R), co prowadzi do zablokowania przekazywania sygnału. Efekt działania jest jednak często znacznie bardziej skomplikowany i wiąże się, np. z obniżeniem gęstości swoistych receptorów na powierzchni komórek docelowych czy wywoływaniem zjawiska cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał.

2.

Mianownictwo przeciwciał monoklonalnych

Ujednolicone, międzynarodowe zasady nazewnictwa farmakologicznego zalecają przy tworzeniu nazw przeciwciał monoklonalnych użycie końcówki „-mab”, przy czym w zależności od budowy przeciwciała powinna być ona poprzedzona:

■ literą „o” – dla mysich PM (niestosowane w leczeniu schorzeń alergicznych),

■ wstawką „xi” – dla chimerycznych PM (niestosowane w leczeniu schorzeń alergicznych), w których regiony zmienne łańcuchów ciężkich i lekkich pochodzą od myszy (ok. 75% sekwencji ludzkich),

■ wstawką „zu” – dla humanizowanych PM (np. omalizumab, mepolizumab, benralizumab), w których pochodzenia mysiego są jedynie regiony hiperzmienne, a pozostałe pochodzą od człowieka (ok. 95% sekwencji ludzkich),

■ literą „u” – dla ludzkich PM (np. dupilumab, tezepelumab, lanadelumab) (100% sekwencji ludzkich).

3.

Leki biologiczne stosowane w alergologii – charakterystyka ogólna

W tej części książki przedstawione zostaną ogólne informacje o lekach oraz o budowie i mechanizmach działania poszczególnych preparatów.

3.1. Przeciwciała anty-IgE

3.1.1. Omalizumab (Xolair®)

Omalizumab to rekombinowane, humanizowane przeciwciało monoklonalne klasy IgG1κ selektywnie wiążące fragment Cϵ3 wolnych IgE [3]. Po raz pierwszy lek został zarejestrowany przez FDA (U.S. Food and Drug Administration) w 2003 roku we wskazaniu: ciężka astma alergiczna.

Wskazania rejestracyjne

Omalizumab jest obecnie zarejestrowany w leczeniu:

■ ciężkiej astmy alergicznej u dorosłych, młodzieży i u dzieci w wieku od 6. roku życia,

■ przewlekłej, opornej na leczenie pokrzywki spontanicznej u dorosłych pacjentów i młodzieży (w wieku 12 lat lub starszych),

■ ciężkiego, przewlekłego zapalenia błony śluzowej nosa i zatok z polipami (CRSwNP – Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyps) u dorosłych.

Podawanie leku (schemat dawkowania)

Lek podawany jest podskórnie za pomocą ampułkostrzykawki. Dawka zależy od wskazań rejestracyjnych (rozpoznania). W astmie i CRSwNP jest ona wyliczana w oparciu o masę ciała pacjenta (wyrażoną w kg) oraz stężenie całkowitego IgE i może wynieść od 75 do 600 mg podawanych raz na 2 lub 4 tygodnie (nomogramy dawkowania znajdują się w ChPL omalizumabu). Natomiast w leczeniu pokrzywki dawka jest stała i wynosi 300 mg co 4 tygodnie. Możliwe jest samodzielne podawanie leku przez pacjenta.

Stosowanie w ciąży i w okresie karmienia

W badaniu EXPECT obejmującym 250 ciężarnych kobiet z astmą wykazano, że lek jest względnie bezpieczny w okresie ciąży (kategoria B bezpieczeństwa zgodnie z FDA) [4]. W oparciu o zapisy ChPL, o ile jest to klinicznie konieczne, można rozważyć stosowanie omalizumabu w okresie ciąży (nie dotyczy tzw. programu lekowego¹ B.44). Przeciwciała anty-IgE przenikają do mleka kobiety karmiącej, ale ponieważ w badaniu EXPECT obejmującym 154 niemowląt nie obserwowano działań niepożądanych, a dodatkowo wiadomo, że podawane doustnie immunoglobuliny IgG ulegają proteolizie w przewodzie pokarmowym, uważa się, że można rozważyć stosowanie omalizumabu także w okresie laktacji (nie dotyczy programu lekowego B.44). Również dokument GINA 2022 podkreśla, że leczenie omalizumabem u kobiet w ciąży nie wiąże się z ryzykiem wad wrodzonych u płodu.

Bezpieczeństwo

Leczenie omalizumabem uważa się za bezpieczne. Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych należą bóle głowy i lokalne reakcje w miejscu podania leku. Często pojawiają się również zawroty głowy, bóle stawów i bóle w nadbrzuszu. Z powodu obaw dotyczących wpływu terapii omalizumabem na występowanie schorzeń nowotworowych i pasożytniczych bardzo istotne są wyniki trwających 5 lat badań, które objęły grupę prawie 8 tys. pacjentów. Potwierdziły one bezpieczeństwo leku w kontekście zachorowań na nowotwory [5]. W innych pracach wykluczono z kolei większą skłonność do infestacji pasożytniczych [6]. Obserwacji poddaje się natomiast w dalszym ciągu wpływ omalizumabu na schorzenia układu sercowo-naczyniowego [7]. Chociaż analiza 25 badań nie potwierdziła zwiększonego ryzyka zachorowalności na chorobę zakrzepowo-zatorową, to ze względu na ograniczenia dotyczące oceny wyników uznano, że pacjentów, do czasu uzyskania większej liczby danych, należy informować o ewentualnym ryzyku działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego. W badaniach klinicznych rzadko odnotowywano reakcje anafilaktyczne. Jednak na podstawie bazy danych zbierającej informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania omalizumabu w astmie po jego wprowadzeniu do obrotu występowanie reakcji uogólnionych oszacowano na 0,20%. Kolejne obserwacje nie potwierdziły tak dużego ryzyka – zostało ono ocenione na 0,09% [8]. Reakcje anafilaktyczne najczęściej pojawiały się po pierwszych 3 podaniach leku w ciągu 2 godzin od wykonania iniekcji. W 2018 roku Komisja Europejska udzieliła zgody na samodzielne podawanie omalizumabu w warunkach domowych niezależnie od wskazań do stosowania leku.

Kontynuacja/zakończenie terapii

Nie ma badań, które pozwalają na ustalenie, jak długo należy kontynuować leczenie. Do tematu przerwania terapii należy jednak podchodzić ostrożnie, ponieważ są doniesienia o wtórnej nieskuteczności po powrocie do leczenia z powodu pogorszenia kontroli choroby [9]. Do kwietnia 2022 roku w Polsce po 2 latach terapia omalizumabem musiała być obowiązkowo zawieszona, a chory był dalej obserwowany pod kątem kontroli choroby. Obowiązujące od 1.05.2022 roku zapisy zniosły tę konieczność i obecnie o ewentualnym zawieszeniu leczenia lub jego zakończeniu decyduje lekarz prowadzący. Uważa się, że ocena skuteczności terapii powinna być dokonywana po minimum 12 tygodniach (w Polsce zgodnie z zapisami programu lekowego pierwsza wizyta monitorująca skuteczność terapii odbywa się po 24 tygodniach). Są jednak doniesienia o tym, że u części chorych obserwuje się późną odpowiedź i pełen efekt terapii ma miejsce dopiero po roku. Obowiązujące standardy nie określają ścisłych kryteriów skuteczności terapii. W ocenie bierze się pod uwagę wiele parametrów: jakość życia i kontrolę astmy (zobiektywizowane dzięki kwestionariuszom, np. AQLQ – Asthma Quality of Life Questionnaire i ACQ – Asthma Control Questionnaire), zużycie doustnych GKS (poGKS), redukcję/odstawienie tych leków, a także zmniejszenie liczby ciężkich zaostrzeń, w tym wymagających wizyt na SOR lub hospitalizacji. Korzysta się również z 5-stopniowej skali oceny kontroli astmy – GETE (Global Evaluation Of Treatment Effectiveness).

W tym przypadku można uzyskać następujące wyniki:

■ pełna kontrola astmy,

■ wyraźna poprawa kontroli,

■ zauważalna, ale ograniczona kontrola,

■ brak znaczącej zmiany,

■ pogorszenie kontroli astmy.

GETE stanowi złożony wskaźnik obejmujący wiele aspektów oceny odpowiedzi na leczenie. Należą do nich: odczucia pacjenta, informacje o przebiegu astmy z dokumentacji medycznej, wyniki badań spirometrycznych i pomiarów szczytowego przepływu wydechowego (PEF), obecnie pojawiające się objawy astmy czy zużycie leków doraźnych. Przyjęto, że leczenie można uznać za skuteczne u chorych, u których uzyskano pełną lub wyraźną poprawę kontroli astmy [10].

W Polsce zgodnie z zapisami programu lekowego w ocenie skuteczności leczenia bierze się pod uwagę wszystkie wymienione elementy.

Przeciwwskazania do stosowania

Jedynym przeciwwskazaniem do stosowania omalizumabu jest nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Z farmakologicznego punktu widzenia nie ma powodów, aby oczekiwać interakcji z innymi zwykle przepisywanymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu astmy lub CRSwNP. Ponieważ enzymy cytochromu P450 nie biorą udziału w klirensie omalizumabu, istnieje niewielka możliwość interakcji typu lek–lek.

Mechanizm działania

Omalizumab to rekombinowane, humanizowane przeciwciało monoklonalne anty-IgE klasy IgG1κ, selektywnie wiążące fragment Cϵ3 wolnych IgE [3]. Uwięzione w kompleksach IgE-anty IgE przeciwciała nie mogą wiązać się ze swoistymi receptorami o wysokim i niskim powinowactwie (odpowiednio FcϵRI i FcϵRII/CD23). Dodatkowo po podaniu omalizumabu dochodzi do dysocjacji IgE związanych ze swoistym receptorem o wysokim powinowactwie, co powoduje szybkie zahamowanie aktywacji komórek tucznych i ustąpienie związanych z tym objawów [12].

Po dłuższym czasie stosowania omalizumabu (7–10 tygodni) dochodzi do regulacji w dół odpowiednich receptorów, ze zmniejszeniem ich gęstości na powierzchni komórek. Uważa się to za podstawowy, kluczowy dla skuteczności terapii mechanizm działania leku zarówno w schorzeniach alergicznych, jak i niezależnych od atopii. Leczenie anty-IgE prowadzi też do zmniejszenia powierzchniowej ekspresji receptora dla IL-4 oraz redukcji stężenia zarodkowego Cϵ mRNA limfocytów B, co łącznie prowadzi do osłabienia reakcji tych komórek na stymulację antygenową i hamuje dalsze wytwarzanie IgE.

Dla pełnego zrozumienia mechanizmów działania omalizumabu konieczna jest znajomość podstawowych informacji dotyczących immunoglobulin E oraz ich receptorów.

Wolne IgE znajdują się w krążeniu w bardzo małym stężeniu. Wynika to z krótkiego okresu półtrwania przeciwciał niezwiązanych ze swoistymi receptorami (2 dni), a także z niewielkiej liczby LB zaangażowanych w syntezę IgE, odbywającą się głównie miejscowo w tkankach eksponowanych na alergeny. Wytwarzane przeciwciała w większości natychmiast silnie wiążą się z FcεRI na komórkach tucznych, dzięki czemu ich okres półtrwania wydłuża się do ok. 2 tygodni. Wyróżnia się dwa rodzaje receptorów dla IgE – o wysokim i o niskim powinowactwie, odpowiednio FcϵRI i FcϵRII/CD23.

Receptor o wysokim powinowactwie ma dwie izoformy (ryc. 3.1): typ 1, tetramer (α-β-γ₂) znajduje się na komórkach tucznych (MC – mast cells) i bazofilach. W stanie stacjonarnym receptory te związane są na stałe ze swoistymi dla różnych antygenów cząsteczkami IgE. Typ 2, trimer (α-γ₂) znajduje się natomiast na komórkach Langerhansa, komórkach dendrytycznych (DC), monocytach, eozynofilach i płytkach. Rolą komórek prezentujących antygen (APC) jest umożliwienie transportu alergenów wychwytywanych przez związane z receptorami IgE do obwodowych węzłów chłonnych oraz inicjowanie tam odpowiedzi immunologicznej. Istnieje również krótka, rozpuszczalna forma receptora o wysokim powinowactwie (łańcuch α FcϵRI). Uwalniana jest ona z powierzchni DC po krzyżowym związaniu FcϵRI przez alergen, a jej zadaniem, ze względu na to, że wiąże IgE oraz kompleksy alergen/IgE, jest blokowanie aktywacji MC i bazofilów. Jeśli więc forma ta obecna jest w wysokim stężeniu, może być regulatorem negatywnym, wyhamowującym odpowiedź alergiczną (naturalnie występujący analog omalizumabu).

Również receptory o niskim powinowactwie (FcϵRII/CD23) znajdują się na wielu różnych komórkach. Do konstytucjonalnej ekspresji (CD23a) dochodzi jednak tylko na limfocytach B, podczas gdy forma indukowalna (CD23b) obecna jest na limfocytach T, DC, monocytach, makrofagach, neutrofilach, eozynofilach, komórkach nabłonka jelit i układu oddechowego oraz na płytkach.

Rycina 3.1.

Receptory dla IgE i komórki, na których się znajdują

FcϵRI – receptory o wysokim powinowactwie, FcϵRII – receptory o niskim powinowactwie (CD23), sFcϵRI – rozpuszczalna forma receptora, MC – komórki tuczne, DC – komórki dendrytyczne, LC – komórki Langerhansa, CD23a – receptor z ekspresją konstytucjonalną, CD23b – forma indukowalna receptora

Rola CD23:

■ ułatwienie wychwytywania i prezentacji antygenu – proces ten może być miejscowy i ograniczony do nabłonka. CD23 odpowiadają tu za transport kompleksów alergen/IgE ze szczytu komórek nabłonka do powierzchni podstawno-bocznej, co umożliwia alergenom wziewnym i pokarmowym kontakt z komórkami tucznymi w obrębie błon śluzowych. Zaangażowane w ten proces mogą być jednak również limfatyczne narządy centralne. W tym przypadku za transport kompleksów IgE-antygen odpowiadają krążące LB, które w obrębie śledziony transferują antygen do dendrycytów, pozwalając na jego wychwycenie, przetworzenie i prezentację przez APC,

■ regulacja wytwarzania IgE przez LB – podobnie jak w przypadku FcϵRI również CD23 mogą mieć formę rozpuszczalną (sCD23). W przypadku związania receptorów CD23 przez IgE dalsza synteza przeciwciał zostaje zahamowana, podczas gdy cząsteczki sCD23 są sygnałem dla wytwarzania tych przeciwciał,

■ wpływ na wzrost i różnicowanie LB.

Należy pamiętać, że w trakcie leczenia omalizumabem obserwuje się obniżenie stężenia wolnego IgE, natomiast w związku z tym, że powstające kompleksy omalizumab-IgE w surowicy mają dłuższy czas eliminacji niż wolne IgE, a metody pomiarowe nie pozwalają na odróżnienie IgE wolnych od związanych, mierzalne stężenie IgE w trakcie terapii może paradoksalnie wrosnąć 3–6-krotnie. Dlatego wartość ta nie może być używana do monitorowania skuteczności leczenia. Dopiero po około 1 roku od przerwania terapii stężenie IgE wraca do wartości wyjściowych.

Omalizumab może też wpływać na wyniki innych badań alergologicznych. W związku z terapią obserwuje się:

■ istotną redukcję odpowiedzi w punktowych testach skórnych,

■ redukcję stężenia free IgE (mało istotne w codziennej praktyce, ponieważ badanie jest trudno dostępne i wykorzystywane jedynie w badaniach naukowych),

■ zafałszowanie wyników sIgE (poza badaniem metodą ImmunoCAP) [13],

■ zmniejszenie liczby eozynofilów.

Bardzo istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa jest to, że omalizumab łączy się jedynie z free IgE, nie może natomiast wiązać przeciwciał połączonych już z FcϵRI. Dzięki temu podanie leku nie wiąże się z ryzykiem wywołania degranulacji komórek tucznych i bazofilów. Inny mechanizm obserwowany jest w przypadku receptorów CD23 znajdujących się na LB. W tym przypadku lek może łączyć się z kompleksem CD23/przeciwciało IgE, w konsekwencji prowadząc do redukcji wytwarzania przez te komórki nowych IgE, a nawet wywołując całkowitą anergię limfocytów B. W tym samym mechanizmie omalizumab może też blokować prezentację antygenu i jego transport zależne od interakcji CD23/IgE.

Wpływ omalizumabu na zapalenie alergiczne

Pod wpływem omalizumabu dochodzi do obniżenia stężenia free IgE i liczby receptorów dla IgE, co bezpośrednio wpływa na odpowiedź alergiczną.

Obserwuje się wówczas [14, 15]:

■ zahamowanie wczesnej i późnej fazy reakcji alergicznej wynikające ze zmniejszenia liczby receptorów FcϵRI bezpośrednio zależnego od stopnia redukcji stężenia free IgE. W zależności od rodzaju komórek efekt ten widoczny jest po różnym czasie – w przypadku bazofilów wystarcza zaledwie ok. 7 dni, aby uzyskać zmniejszenie liczby receptorów o 73%, podczas gdy w obrębie MC liczba ta istotnie (o 90%) zmniejsza się dopiero po 70 dniach [16],

■ redukcję liczby eozynofilów we krwi obwodowej, a także ich napływu do miejsca zapalenia,

■ redukcję liczby LT CD3+, CD4+ i CD8+,

■ redukcję liczby i anergię LB,

■ zmniejszone wytwarzanie free IgE,

■ zahamowanie prezentacji antygenów przez komórki APC,

■ wzrost liczby limfocytów Treg,

■ ograniczenie transportu kompleksów antygen/IgE ze światła przewodu pokarmowego i układu oddechowego.

Wiadomo, że omalizumab wpływa jednak nie tylko na reakcje alergiczne. Badania potwierdzają korzystny wpływ leku na remodeling oskrzeli (pośredni i bezpośredni wpływ na mięśniówkę gładką dróg oddechowych) i odporność przeciwwirusową. Przeciwciała anty-IgE wykorzystywane są też w leczeniu niezależnych od atopii zmian pokrzywkowych i polipów nosa. Mechanizm działania omalizumabu w tych schorzeniach opisano poniżej.

Wpływ omalizumabu na remodeling oskrzeli

Omalizumab przez wpływ na limfocyty Th2, eozynofile i komórki tuczne powoduje redukcję wytwarzania przez te komórki TGF-β1, IL-4 i IL-13 – cytokin zaangażowanych w proces remodelingu. Przeciwciała anty-IgE wpływają też na proces przebudowy ścian oskrzeli przez bezpośrednie oddziaływanie na miocyty, które są dodatkowym istotnym źródłem IL-4 i IL-13. Pod wpływem omalizumabu dochodzi do redukcji wytwarzania cytokin T2 przez komórki mięśni gładkich układu oddechowego. Obserwuje się również zahamowanie skurczu mięśni, a także zmniejszenie wytwarzania przez miocyty kolagenu typu I i III. [14, 17, 18] (ryc. 3.2).

Rycina 3.2.

Wpływ pośredni (A – eozynofile, limfocyty Th2 oraz mastocyty) i wpływ bezpośredni (B – miocyty mięśniówki gładkiej oskrzeli) przeciwciał IgE na cytokiny biorące udział w procesie remodelingu (TGF-β1, IL-5, IL-13, IL-4)

Mechanizm działania omalizumabu w polipach nosa i w chorobie dróg oddechowych zaostrzanej przez niesteroidowe leki przeciwzapalne (N-ERD – NSAIDs-Exacerbated Respiratory Disease)

Wyróżnia się dwa podstawowe fenotypy przewlekłego nieżytu nosa z polipami nosa lub zatok przynosowych (CRSwNP – Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyps). W Europie dominuje typ eozynofilowy (85%), podczas gdy w Azji w 70–80% przeważają nacieki neutrofilowe. Niemniej niezależnie od rodzaju zapalenia u większości chorych stwierdza się podwyższone stężenie IgE, znacząco większe w tkance polipów w porównaniu z niezmienioną błoną śluzową nosa. Do niedawna uważało się, że do wydzielania immunoglobulin dochodzi głównie w szpiku, do którego z ośrodków namnażania wędrują zróżnicowane komórki plazmatyczne. Obecnie wiadomo, że głównym miejscem syntezy IgE w polipach nosa jest błona śluzowa, zwłaszcza w miejscach, gdzie doszło do jej uszkodzenia lub kontaktu z alergenem. Dodatkowo w alergicznym nieżycie nosa, astmie i polipach nosa lokalne środowisko sprzyja przełączaniu klas, co prowadzi do klonalnej ekspansji limfocytów B wytwarzających IgE.

W przeciwieństwie do alergicznego nieżytu nosa, w którym IgE są oligoklonalne i reagują wyłącznie ze swoistymi alergenami, w polipach nosa dochodzi do miejscowego wytwarzania poliklonalnych IgE, specyficznych dla wielu antygenów i pochodzących z wielu klonów LB. Mogą być wytwarzane zarówno w mechanizmach alergicznych, jak i niezależnych od statusu atopii. Istotną rolę odgrywają również białka wydzielane przez Staphylococcus aureus, przede wszystkim enterotoksyny. Z jednej strony, uszkadzając błonę śluzową powodują one uwalnianie alarmin i aktywację ILC-2, z drugiej zaś, ze względu na właściwości superantygenów, klonalnie aktywują limfocyty T i B w sposób niezależny od ich specyficzności antygenowej. Na obu ścieżkach dochodzi do rozwoju lub wzmocnienia odpowiedzi typu 2, w tym istotnego wzrostu tIgE, a także miejscowej aktywacji eozynofilów i pojawienia się nadreaktywności oskrzeli. Poliklonalne IgE niezależnie od powinowactwa neutralizują działanie swoistych IgE, ponieważ wytwarzane w dużych ilościach powodują „zalewanie” znajdujących się na komórkach tucznych receptorów dla IgE, przez co swoiste przeciwciała związane z receptorami na komórkach tucznych mogą znajdować się zbyt daleko od siebie, aby krzyżowo móc związać alergen. Klinicznie obserwuje się, że chorzy z polipami nosa nie zawsze reagują na swoiste antygeny, a w obiektywnych testach prowokacji donosowej reakcja jest często słabo wyrażona, chociaż w rzeczywistości wielu z pacjentów uczulonych jest na alergeny wziewne. Taka osłabiona odpowiedź alergiczna umożliwia kolonizację błony śluzowej nosa przez S. aureus i aż u ok. 78% chorych w tkankach polipów stwierdza się obecność IgE swoistych dla białek S. aureus.

Poliklonalne IgE nie mają zdolności wywołania reakcji nadwrażliwości typu I, a więc nie są zdolne do wywołania anafilaksji, niemniej ich obecność powoduje utrzymywanie się przewlekłego stanu zapalnego w obrębie błon śluzowych.

Odrębną grupę stanowią chorzy z nadwrażliwością na NLPZ (N-ERD). U tych osób stwierdza się szczególnie wysokie stężenie IgE w tkance polipów, które koreluje z ciężkością choroby określaną przez liczbę koniecznych zabiegów operacyjnych. W tej grupie stwierdza się również wysoki stopień zapalenia eozynofilowego [19].

Podsumowując, w polipach nosa znaczenie mogą mieć wprawdzie sIgE (u połowy chorych stwierdza się towarzyszące uczulenie), niemniej najistotniejsze są przeciwciała wytwarzane w związku z kolonizacją dróg oddechowych przez S. aureus: w tym przede wszystkim przeciwciała powstające w związku z poliklonalną aktywacją LB przez superantygeny, co prowadzi do pojawienia się i utrzymywania przewlekłego stanu zapalnego.

Kluczowa rola IgE w mechanizmie zapalenia wyjaśnia znaczenie omalizumabu w leczeniu polipów nosa. Wyniki badań potwierdzają, że stosowanie anty-IgE w tej grupie chorych prowadzi do anergii LB, a także do indukcji apoptozy eozynofilów i zahamowania wytwarzania innych markerów zapalenia typu 2 (GM-CSF, IL-2, IL-4, IL-5, IL-13). Z kolei w podgrupie chorych z nadwrażliwością na NLPZ terapia anty-IgE wpływa na kluczowy marker dysregulacji komórek tucznych u osób z nadwrażliwością na NLPZ – LTE4 w moczu po prowokacji aspiryną. Stosowanie leku prowadzi do zmniejszenia zarówno podstawowego stężenia LTE4 (często obserwowanego już w pierwszym dniu terapii), jak i redukcji jego wzrostu po prowokacji aspiryną [12]. Co więcej, w ciągu 7 dni obserwuje się istotne zmniejszenie obwodowej eozynofilii i stężenia periostyny. Uważa się, że w tym przypadku znaczenie ma supresja MC wynikająca ze zmniejszenia liczby FcϵRI, z redukcją wytwarzania PGD2.

Przypisy

¹ Zgodnie z definicją program lekowy to świadczenie gwarantowane. Leczenie w ramach programu odbywa się z zastosowaniem innowacyjnych, kosztownych substancji czynnych, które nie są finansowane w ramach innych świadczeń gwarantowanych. Leczenie jest prowadzone w wybranych jednostkach chorobowych i obejmuje ściśle zdefiniowaną grupę pacjentów. Treść każdego programu lekowego jest publikowana jako załącznik do obwieszczenia Ministra Zdrowia w sprawie wykazu refundowanych leków, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów medycznych. Opis programu obejmuje: (1) kryteria kwalifikacji pacjenta do leczenia, (2) kryteria wyłączenia z programu, (3) schemat dawkowania leków, (4) sposób podawania leków, (5) wykaz badań diagnostycznych wykonywanych przy kwalifikacji pacjenta do programu oraz koniecznych do monitorowania leczenia [11].