© Copyright by Wydawnictwo Naukowe PWN S.A., Warszawa 2024

Wszystkie prawa zastrzeżone.

Przedruk i reprodukcja w jakiejkolwiek postaci całości bądź części książki bez pisemnej zgody wydawcy są zabronione.

Autorzy i Wydawnictwo dołożyli wszelkich starań, aby wybór i dawkowanie leków oraz wybór i metodyka zabiegów terapeutycznych w tym opracowaniu były zgodne z aktualnymi wskazaniami i praktyką kliniczną. Mimo to, ze względu na stan wiedzy, zmiany regulacji prawnych i nieprzerwany napływ nowych wyników badań dotyczących podstawowych i niepożądanych działań leków oraz zabiegów terapeutycznych, Czytelnik musi brać pod uwagę informacje zawarte w ulotce dołączonej do każdego opakowania leku oraz informacje producenta sprzętu lub autorów metod, aby nie przeoczyć ewentualnych zmian we wskazaniach i dawkowaniu leku oraz we wskazaniach i zasadach stosowania zabiegów terapeutycznych. Dotyczy to także specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności. Należy o tym pamiętać, zwłaszcza w przypadku nowych lub rzadko stosowanych substancji oraz nowych lub rzadko stosowanych metod terapeutycznych.

Recenzent: Prof. dr hab. n. med. Ewelina Szczepanek-Parulska

Wydawca: Agnieszka Szlanta

Redaktor prowadzący: Aneta Lupa-Marcinowska

Redaktor: Anna Kołodziejska

Producent: Anna Bączkowska

Projekt okładki i stron tytułowych: Hubert Grajczak

Ryciny, o ile nie oznaczono inaczej, pochodzą ze zbiorów autorów.

eBook został przygotowany na podstawie wydania papierowego z 2024 r. (Wydanie I)

Warszawa 2024

PZWL Wydawnictwo Lekarskie

ISBN: 978-83-01-23880-3

DOI: https://doi.org/10.53271/2024.108

Wydawnictwo Naukowe PWN S.A.

ul. G. Daimlera 2, 02-460 Warszawa

tel. 22 695 43 21

www.pwn.pl

Księgarnia wysyłkowa:

tel. 42 680 44 88; infolinia: 801 33 33 88

e-mail: wysylkowa@pzwl.pl

Skład wersji elektronicznej na zlecenie Wydawnictwo Naukowe PWN S.A.:
Michał Latusek

Informacje w sprawie współpracy reklamowej: BR.PZWL@pwn.pl

Autorzy

Dr hab. n. med. Alina Kuryłowicz, prof. CMKP

Klinika Chorób Wewnętrznych i Gerontokardiologii CMKP

Zespół Kliniczno-Badawczy Epigenetyki Człowieka IMDIK PAN

Warszawski Uniwersytet Medyczny

***

Dr hab. n. med. Urszula Ambroziak

Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Endokrynologii

Uniwersyteckie Centrum Kliniczne

Warszawski Uniwersytet Medyczny

Dr hab. n. med. Agnieszka Baranowska-Bik, prof. CMKP

Klinika Endokrynologiczna

Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego w Warszawie

Warszawski Uniwersytet Medyczny

Prof. dr hab. n. med. Piotr Dobrowolski

Zakład Epidemiologii, Prewencji Chorób Układu Krążenia i Promocji Zdrowia

Narodowy Instytut Kardiologii Stefana Kardynała Wyszyńskiego – Państwowy Instytut Badawczy w Warszawie

Dr n. med. i n. o zdr. Adrianna Gładka

Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Endokrynologii

Uniwersyteckie Centrum Kliniczne

Warszawski Uniwersytet Medyczny

Dr hab. n. med. Anna Jeznach-Steinhagen

Zakład Dietetyki Klinicznej

Warszawski Uniwersytet Medyczny

Poradnia Diabetologiczna IMID

Instytut Matki i Dziecka

Dr n. med. Anna Kępczyńska-Nyk

Praktyka prywatna

Prof. dr hab. n. med. Aleksander Prejbisz

Zakład Epidemiologii, Prewencji Chorób Układu Krążenia i Promocji Zdrowia

Narodowy Instytut Kardiologii Stefana Kardynała Wyszyńskiego – Państwowy Instytut Badawczy w Warszawie

Wstęp

Alina Kuryłowicz

Według szacunków Światowej Organizacji Zdrowia w 2023 r. problem nadmiernej masy ciała dotyczył 38% światowej populacji, a do 2035 r. 51% mieszkańców naszej planety będzie żyć z nadwagą lub otyłością [1]. Obecnie nadwaga i otyłość dotyczy blisko 60% dorosłych Polaków, a wśród osób o najwyższym ryzyku sercowo-naczyniowym nawet 85% [1]. Z perspektywy lekarza rodzinnego oznacza to, że w swojej praktyce liczącej przeciętnie 2500 pacjentów, ma on pod opieką ok. 1500 osób z nadmierną masą ciała. Aktualnie w grupie tej 1/3 stanowią chorzy z otyłością, ale jeżeli sprawdzą się przewidywania Narodowego Funduszu Zdrowia, to w 2028 r. odsetek ten wzrośnie półtorakrotnie [2]. Biorąc pod uwagę, że otyłość jest potencjalną przyczyną ponad 200 powikłań, chorzy z nadmierną masą ciała częściej wymagają różnych interwencji medycznych, a ich stan zdrowia i jakość życia są gorsze niż osób bez nadwagi.

Coraz częściej też w naszej praktyce lekarskiej jesteśmy konfrontowani z koniecznością interpretacji wyników badań u chorych z otyłością i podejmowania decyzji o włączeniu różnego rodzaju terapii. Dlatego warto wiedzieć, jakie zmiany w wynikach badań są wtórne do choroby otyłościowej i potencjalnie mogą wycofać się wskutek normalizacji masy ciała, a jakie rozwijają się niezależnie od otyłości i wymagają odrębnego leczenia. Biorąc pod uwagę, że tkanka tłuszczowa jest potężnym narządem wydzielania wewnętrznego wpływającym na pracę pozostałych gruczołów czynnych hormonalnie, związana z otyłością dysfunkcja tkanki tłuszczowej musi mieć swoje konsekwencje endokrynologiczne. Celem tego opracowania jest przedstawienie wpływu otyłości na działanie układu hormonalnego oraz zasad diagnostyki i leczenia chorych z otyłością, u których stwierdzamy objawy sugerujące zaburzenia endokrynologiczne. Mamy nadzieję, że będzie ono pomocne w Państwa codziennej praktyce.

Z życzeniami miłej lektury,

Alina Kuryłowicz

1. World Health Organization: Obesity and overweight. 9.06.2021. https://www.who.int/newsroom/factsheets/detail/obesityandoverweight.

2. Stepaniak U., Micek A., Waśkiewicz A. i wsp.: Prevalence of general and abdominal obesity and overweight among adults in Poland Results of the WOBASZ II study (2013–2014) and comparison with the WOBASZ study (2003–2005). Pol. Arch. Med. Wewn., 2016; 126: 662–71.

1

NOWE SPOJRZENIE NA UKŁAD HORMONALNY

Alina Kuryłowicz

Ostatnie 20 lat zmieniło nasze spojrzenie na układ hormonalny. Obecnie nie patrzymy na niego wyłącznie z perspektywy klasycznych gruczołów wydzielania wewnętrznego (takich jak tarczyca, nadnercza, gonady), pozostających pod kontrolą układu podwzgórzowo-przysadkowego, ale uwzględniamy również obecność innych narządów czynnych hormonalnie, takich jak tkanka tłuszczowa czy przewód pokarmowy. Pomiędzy „klasycznymi” i „nowymi” narządami zachodzą liczne interakcje, które są niezbędne dla zachowania homeostazy organizmu. Choroby gruczołów wydzielania wewnętrznego mają swoje konsekwencje metaboliczne, co często obserwujemy w obrazie klinicznym chorych z niedoczynnością tarczycy, hiperkortyzolemią czy hipogonadyzmem. Z kolei choroby takie jak otyłość, w przebiegu których dochodzi do zaburzenia czynności sekrecyjnej tkanki tłuszczowej czy zmian w wydzielaniu hormonów jelitowych, mogą niekorzystnie wpływać na funkcję tarczycy, nadnerczy czy gonad. W tym rozdziale, który jest pewnego rodzaju wstępem do wszystkich następnych, spróbujemy wyjaśnić, na czym polega rola tkanki tłuszczowej i hormonów jelitowych w rozwoju związanych z otyłością zaburzeń hormonalnych.

Tkanka tłuszczowa – więcej niż tylko magazyn energii

Biała tkanka tłuszczowa jest dominującym typem tkanki tłuszczowej u człowieka i stanowi średnio 15–20% masy ciała u mężczyzn i ok. 25–30% u kobiet. Fizjologicznie tworzy tzw. depozyty zlokalizowane w różnych częściach ciała, a dwa największe z nich to depozyt trzewny i podskórny. U chorych z nadwagą i otyłością biała tkanka tłuszczowa gromadzi się ektopowo, w tym środnarządowo, np. w wątrobie czy w mięśniach, wpływając niekorzystnie na ich budowę i funkcję.

Przez lata uważano, że jedyną rolą białych adipocytów (komórek tkanki tłuszczowej) pozostaje magazynowanie energii w postaci trójglicerydów, przez co mogą one zmieniać swoje rozmiary i liczbę w zależności od bilansu energetycznego organizmu. Jednak odkrycie adipokin, czyli cytokin i hormonów wydzielanych przez tkankę tłuszczową (przede wszystkim przez adipocyty, ale również przez obecne w niej komórki układu odpornościowego) zmieniło nasze spojrzenie na białą tkankę tłuszczową. Okazało się, że jest ona aktywnym narządem wydzielniczym, a uwalniane przez nią do krążenia substancje mogą modulować działanie innych komórek, tkanek i narządów [1]. Przykłady wybranych adipokin i ich działanie przedstawiono w tab. 1.1.

Tabela 1.1. Właściwości wybranych adipokin i zmiany w ich wydzielaniu w przebiegu otyłości

Adipokina

Działanie

Zmiany związane z chorobą otyłościową

↓

↑

Leptyna

apetytu

wydzielania insuliny

wrażliwości na insulinę

oksydacji kwasów tłuszczowych

ciśnienia krwi

↑ wydzielania

↓ wrażliwości na leptynę (leptynooporność)

Rezystyna

wydzielania insuliny

stanu zapalnego

miażdżycy

oporności na insulinę

stłuszczenia wątroby

glukoneogenezy

lipolizy

ciśnienia krwi

↑ wydzielania

Wisfatyna

oporności na insulinę

miażdżycy

↑ wydzielania

Fetuina A

wydzielania insuliny

stanu zapalnego

oporności na insulinę

stłuszczenia wątroby

miażdżycy

↑ wydzielania

Lipokalcyna 2

wydzielania insuliny

oporności na insulinę

miażdżycy

↑ wydzielania

PAI-1

(inhibitor aktywatora plazminogenu-1)

oporności na insulinę

miażdżycy

stłuszczenia wątroby

apetytu

↑ wydzielania

Adiponektyna

stanu zapalnego

stresu oksydacyjnego

miażdżycy

stłuszczenia wątroby

wrażliwości na insulinę

wydzielania insuliny

wydatkowania energii

↓ wydzielania

Omentyna 1

stanu zapalnego

miażdżycy

stłuszczenia wątroby

wrażliwości na insulinę

wydatkowania energii

↓ wydzielania

Neuregulina 4

stłuszczenia wątroby

wrażliwości na insulinę

↓ wydzielania

Nie bez znaczenia jest również fakt, że tkanka tłuszczowa jest miejscem syntezy szeregu hormonów steroidowych, w tym estrogenów i kortyzolu, co schematycznie przedstawiono na ryc. 1.1.

Rycina 1.1. Szlaki syntezy hormonów steroidowych w adipocycie. AKR1C3 – aldo-keto reduktaza, CYP19A1 – aromataza; E2-FAE – estry acylowe kwasów tłuszczowych i estradiolu; HSD3B1,2-3β – dehydrogenaza hydroksysteroidowa typu 1 i 2; HSD17B1,3,7,12-17β – dehydrogenaza hydroksysteroidowa typu 1, 3, 7 i 12; LIPE – lipaza hormonozależna, STS – sulfataza steroidowa, 11BHD1 – dehydrogenaza 11β-hydroksysteroidowa typu 1, 11BHD2 – dehydrogenaza 11β-hydroksysteroidowa typu 2.

Kluczowym enzymem dla syntezy estrogenów jest aromataza (CYP19A1), której ekspresję i aktywność odnotowano w wielu ludzkich tkankach, w tym w tkance tłuszczowej. Aktywność aromatazy zależy od lokalnej dostępności jej substratów – androgenów (ryc. 1.1). Na przykład w jajniku, gdzie głównym dostępnym androgenem jest testosteron, aktywność CYP19A1 prowadzi do syntezy estradiolu (E2). Z kolei w tkance tłuszczowej głównym substratem aromatazy jest androstendion (powstały z dehydroepiandrosteronu (DHEA) i jego siarczanu syntetyzowanych w nadnerczach), którego aromatyzacja prowadzi do syntezy estronu (E1). Współczynnik konwersji androstendionu do estronu wzrasta wraz z wiekiem i objętością tkanki tłuszczowej i jest wyższy u kobiet z gynoidalnym niż androidalnym fenotypem otyłości. Estron może być również syntetyzowany w tkance tłuszczowej poprzez utlenianie estradiolu w reakcji katalizowanej przez dehydrogenazy 17β-hydroksysteroidowe (17β-HSD) typu 1, 7 i 12. Następnie estron może zostać przekształcony przez sulfatazę steroidową (STS) do siarczanu estronu, który jest najważniejszym składnikiem puli krążących estrogenów. Innym enzymem niezbędnym dla lokalnej dostępności steroidów płciowych jest hormonozależna lipaza (LIPE), która hydrolizuje estry acylowe kwasów tłuszczowych (FAE), DHEA i E2. Estradiol w postaci zestryfikowanej jest nieaktywny biologicznie, dlatego równowaga pomiędzy procesami estryfikacji i hydrolizy jest ważnym mechanizmem regulującym aktywność biologiczną tego hormonu. Steroidami, których stężenia w tkance tłuszczowej są najwyższe bez względu na lokalizację i płeć, są DHEA i androstendion. Zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn poziomy estrogenów w tkance tłuszczowej są niższe niż ich prekursorów, wyższe jednak niż w osoczu.

W tkance tłuszczowej zachodzą również przemiany glikokortykoidów, w tym proces utleniania (konwersji) aktywnego kortyzolu do jego nieaktywnej formy – kortyzonu. Dehydrogenaza 11β-hydroksysteroidowa typu 2 (11BHSD2) jest odpowiedzialna za ten proces, z kolei dehydrogenaza 11β-hydroksysteroidowa typu 1 (11BHSD1) katalizuje reakcję odwrotną, tj. konwersję kortyzonu do kortyzolu [2].

Otyłość jako choroba tkanki tłuszczowej

Związana z otyłością nadmierna kumulacja trójglicerydów prowadzi do zaburzenia metabolizmu białych adipocytów, w tym do narastania w nich stresu oksydacyjnego, który doprowadza do ich dysfunkcji, a niejednokrotnie również do apoptozy. Dysfunkcyjne adipocyty tracą zdolność buforowania energii i zmieniają profil wydzielanych substancji. Z kolei z martwych adipocytów uwalniane są do macierzy zewnątrzkomórkowej liczne substancje, w tym: cytokiny, chemokiny i cząsteczki adhezyjne, rozpoznawane przez układ immunologiczny jako potencjalne zagrożenie (danger-associated molecular patterns, DAMP). Komórki układu immunologicznego infiltrują dysfunkcyjną tkankę tłuszczową i dodatkowo uwalniają do zrębu i do krążenia mediatory zapalne. Tak dochodzi do rozwoju zapalenia metabolicznego, które stanowi podstawowy mechanizm patogenetyczny rozwoju związanych z otyłością powikłań, w tym endokrynologicznych, opisanych w kolejnych rozdziałach.

Wywołana otyłością dysfunkcja tkanki tłuszczowej nie dotyczy w równym stopniu wszystkich jej depozytów. Najbardziej nasilone zmiany zachodzą w depozycie trzewnym, dlatego otyłość brzuszna jest najsilniejszym czynnikiem ryzyka wystąpienia chorób składających się na zespół metaboliczny. Liczba związanych z otyłością powikłań jest proporcjonalna do wartości wskaźnika masy ciała (BMI) i czasu trwania choroby, a przy ocenie ryzyka zdrowotnego pacjenta trzeba wziąć pod uwagę nie tylko masę ciała, ale również rozmieszczenie tkanki tłuszczowej w organizmie – ryc. 1.2 [3].