© Copyright by Wydawnictwo Naukowe PWN S.A., PZWL Wydawnictwo Lekarskie, Warszawa 2023

Wszystkie prawa zastrzeżone.

Przedruk i reprodukcja w jakiejkolwiek postaci całości bądź części książki bez pisemnej zgody wydawcy są zabronione.

Autorzy i Wydawnictwo dołożyli wszelkich starań, aby wybór i dawkowanie leków w tym opracowaniu były zgodne z aktualnymi wskazaniami i praktyką kliniczną. Mimo to, ze względu na stan wiedzy, zmiany regulacji prawnych i nieprzerwany napływ nowych wyników badań dotyczących podstawowych i niepożądanych działań leków, Czytelnik musi brać pod uwagę informacje zawarte w ulotce dołączonej do każdego opakowania, aby nie przeoczyć ewentualnych zmian we wskazaniach i dawkowaniu. Dotyczy to także specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności. Należy o tym pamiętać, zwłaszcza w przypadku nowych lub rzadko stosowanych substancji.

Wydawca: Stella Nowośnicka-Pawlitko

Redaktor: Dorota Kassjanowicz

Producent: Anna Bączkowska

Projekt okładki i stron tytułowych: Katarzyna Konior/bluemango.pl

eBook został przygotowany na podstawie wydania papierowego z 2023r. (Wydanie I)

Warszawa 2023

PZWL Wydawnictwo Lekarskie

ISBN  978-83-01-22751-7

DOI: https://doi.org/10.53271/2022.100

Wydawnictwo Naukowe PWN S.A.

ul. G. Daimlera 2

02-460 Warszawa

pwn.pl

Księgarnia wysyłkowa:

tel. 42 680 44 88; infolinia: 801 33 33 88

e-mail: wysylkowa@pzwl.pl

Skład wersji elektronicznej na zlecenie Wydawnictwo Naukowe PWN S.A.:
Michał Latusek

Informacje w sprawie współpracy reklamowej: br.pzwl@pwn.pl

Autorzy

Dr hab. n. med.

Sebastian Szubert

Klinika Onkologii Ginekologicznej

Katedra Ginekologii

Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

Dr n. med.

Błażej Nowakowski

Wielkopolskie Centrum Onkologii im. M. Skłodowskiej-Curie w Poznaniu

Oddział Ginekologii Operacyjnej, Onkologicznej i Endoskopowej

II Klinika Położnictwa i Ginekologii

Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego w Warszawie

Prof. dr hab. n. med.

Łukasz Wicherek

II Klinika Położnictwa i Ginekologii

Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego w Warszawie

Dr n. med.

Michał Płachta

Oddział Radioterapii i Onkologii Ginekologicznej

Wielkopolskie Centrum Onkologii im. M. Skłodowskiej-Curie w Poznaniu

Prof. dr hab. n. med.

Andrzej Roszak

Katedra i Zakład Elektroradiologii

Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

Prof. dr hab. n. med.

Ewa Nowak-Markwitz

Klinika Onkologii Ginekologicznej

Katedra Ginekologii

Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

Przedmowa

Nowotwory narządów płciowych kobiety stanowią skomplikowaną grupę chorób z uwagi na kompleksowy charakter ich leczenia. Wśród nich rak endometrium jest obecnie najczęściej rejestrowanym nowotworem złośliwym, co jeszcze bardziej uwydatnia potrzebę starań, aby jego leczenie było adekwatne do dzisiejszego stanu wiedzy. Nieustanny rozwój nauki, technologii oraz prowadzone badania stwarzają dynamiczny panel możliwości leczenia raka endometrium, który musi jednak docierać do wszystkich lekarzy opiekujących się pacjentkami z tą chorobą nowotworową. Każdy ginekolog, onkolog kliniczny i radioterapeuta biorący udział w leczeniu raka endometrium powinien, poza szczegółową wiedzą w swojej specjalizacji, znać potrzeby i możliwości leczenie raka endometrium jako całości choroby.

Wyniki leczenia raka endometrium nie są satysfakcjonujące. Wbrew pozorom niepowodzenia terapii często dotyczą również pacjentek posiadających szanse na pełne wyleczenie. Problem niedoszacowania lub przeszacowania ryzyka związanego z chorobą pojawia się na każdym etapie leczenia. Jednym z celów autorów tej książki było wskazanie wspomnianych etapów, gdzie ryzyko niedoszacowania niebezpieczeństwa i błędnego postępowania jest szczególnie wysokie. Tylko prawidłowa diagnostyka i optymalny plan leczenia oparty na współczesnych osiągnięciach wiedzy, profesjonalne standardy i doświadczenie dają nam szansę na uzyskanie dobrostanu pacjenta najlepszego z możliwych.

Niniejsze opracowanie stanowi zwarty, ale zarazem szczegółowy, przekaz wiedzy na temat diagnozowania i leczenia chorych z rakiem endometrium na każdym etapie choroby nowotworowej. Ma ułatwić lekarzom praktykom szybki i łatwy dostęp do potrzebnej wiedzy, która często ginie wśród gąszczu doniesień naukowych i czasem niespójnych informacji.

Książka jest kierowana zarówno do lekarzy specjalistów zajmującym się na co dzień leczeniem raka endometrium, jak i lekarzy rezydentów oraz wszystkich zainteresowanych, którzy sprawują opiekę nad pacjentką z chorobą nowotworową.

Autorzy

1

Epidemiologia raka endometrium

Rak endometrium (endometrial cancer – EC) jest w Europie i Ameryce Północnej najczęstszym nowotworem żeńskiego układu rozrodczego. Natomiast w skali całego globu częstością występowania ustępuje on rakowi szyjki macicy, często rozpoznawanemu w Afryce i Azji [1]. W ostatnich 30 latach obserwowano wzrost częstości zachorowania na EC praktycznie na całym świecie. Jedynie w nielicznych krajach Afryki i Azji odnotowano spadek częstości zachorowań (ryc. 1.1) [2]. Warto zwrócić uwagę, że Polska to jeden z krajów o największym wzroście zachorowań na raka endometrium.

Copyright © 2019 Zhang, Gong, Liu, Jiang, Sun, Ma, Zhao and Wu. HYPERLINK "http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/"Creative Commons Attribution License (CC BY). https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2019.01440/full

RYCINA 1.1.

Zmiany współczynnika standaryzowanego zachorowania na raka endometrium na świecie w latach 1990– 2017 [2]

W Polsce jest on również najczęstszym nowotworem ginekologicznym i stanowi drugą przyczynę zgonów (po raku jajnika) z powodu nowotworów żeńskiego układu rozrodczego. Każdego roku na EC choruje ok. 6 tys. Polek, a ok. 1,8 tys. z nich umiera z jego powodu. Szczyt zachorowania przypada na okres między 65. a 69. rokiem życia (r.ż). W latach 1999–2015 systematycznie obserwowano wśród Polek wzrost zachorowań. Obecnie (raport z lat 2015–2018) współczynniki surowe i standaryzowane dotyczące zachorowań utrzymują się na stałym poziomie. Podobnie prezentują się statystyki zgonów związanych z EC, wskazujące na wzrost ich liczby do roku 2015 i na obecnie obserwowaną stabilizację.

Skumulowane ryzyko zachorowania i zgonu na raka endometrium w populacji polskiej wynosi odpowiednio ok. 2% i 0,38%, co oznacza, że mniej więcej 1 na 50 Polek zachoruje na raka jajnika, a jedna na 250 umrze z powodu tego nowotworu. Na tle innych krajów Europy, w Polsce stwierdza się najwyższe ryzyko zachorowania na EC i jeden z najwyższych standaryzowanych współczynników zgonu z powodu tej choroby [3].

RYCINA 1.2.

Porównanie zachorowalności z powodu raka endometrium w Polsce z sytuacją w innych krajach Europy [3]

RYCINA 1.3.

Porównanie umieralności z powodu raka endometrium w Polsce z sytuacją w innych krajach Europy [3]

Czynniki ryzyka raka endometrium

Jednym z najważniejszych czynników ryzyka raka endometrium jest wiek kobiety. U pacjentek w wieku 70–79 lat ryzyko jest blisko 40 razy większe niż w przedziale 40–49 lat [4].

Wzrost częstości występowania EC tłumaczony jest głównie zmianą stylu życia i występowaniem otyłości [5], która stanowi podstawowy, modyfikowalny czynnik ryzyka związany z patogenezą EC. Blisko 80% pacjentek z tym nowotworem cierpi na nadwagę lub otyłość [6] – wzrost ryzyka zachorowalności silnie koreluje ze wskaźnikiem masy ciała BMI (Body Mass Index) kobiety (tab. 1.1), a także innymi wykładnikami otyłości, takimi jak wysoki stosunek obwodu talii do obwodu bioder (waist-to-hip ratio – WHR) czy obwód brzucha.

Raglan i współpracownicy [7] w 2019 roku opublikowali analizę badań przeglądowych i metaanaliz, oceniającą czynniki ryzyka raka endometrium. Podzielili je na podstawie ich związku z występowaniem EC. Do czynników, których ten związek oceniono jako silny lub wysoko prawdopodobny, zaliczono tylko otyłość i występowanie cukrzycy [7]. Oczywiście ten ostatni wiąże się z występowaniem otyłości. Jednak badania wskazują, że cukrzyca to niezależny czynnik ryzyka występowania EC [8].

Większe ryzyko zachorowania na niego obserwuje się także u kobiet, które nie rodziły, u których menarche wystąpiła wcześnie, a menopauza – późno, u stosujących tamoksyfen, a także estrogeny niezrównoważone gestagenami, ponadto u pacjentek z zespołem policystycznych jajników oraz z nowotworami jajnika produkującymi estrogeny (głównie ziarniszczak). Natomiast, czynnikiem zmniejszającym ryzyko EC jest przynajmniej jeden poród i karmienie piersią [7, 9, 10]. Wymienione wyżej czynniki ryzyka wskazują na zależność między wysokimi stężeniami estrogenów a ryzykiem rozwoju omawianego tu nowotworu.

Mniejsze ryzyko zachorowania na EC występuje u kobiet przyjmujących doustne tabletki antykoncepcyjne przez przynajmniej 10 lat oraz u stosujących hormonalną terapię menopauzalną w sposób ciągły. Natomiast stosowana w sposób sekwencyjny pozostaje bez wpływu na częstość występowania tego raka [7, 11–13]. Z redukcją jego wystąpienia łączy się ponadto aktywność fizyczna [14]. Interesujący jest wpływ palenia papierosów. Paradoksalnie, stanowi ono czynnik zmniejszający ryzyko rozwoju tego nowotworu. Prawdopodobnie jest to związane z obniżonym poziomem estrogenów obserwowanym u palaczek [15].

Od 2 do 5% raków endometrium ma uwarunkowania genetyczne. Spośród zespołów wiązanych z taką właśnie genetyczną predyspozycją największe znaczenie ma zespół Lyncha (czyli dziedziczny rak jelita grubego niezwiązany z polipowatością [hereditary non-polyposis colorectal cancer – HNPCC]). Oznacza on występowanie wrodzonej mutacji w obrębie genów systemu naprawy niesparowanych zasad (mismatch repair – MMR). Ryzyko życiowe EC u pacjentek obciążonych zespołem Lyncha wynosi 40–60% [16].

W tabeli 1.1 podsumowano istotne czynniki ryzyka i czynniki protekcyjne EC.

TABELA 1.1.

Czynnik ryzyka i czynniki protekcyjne raka endometrium [4, 6, 10–14, 17, 18]

Czynnik

Iloraz szans (odds ratio)

95% przedział ufności

Wiek

40–49

50–59

60–69

70–79

≥ 80

Grupa referencyjna

4,91

25,17

37,12

23,20

1,79–  13,49

9,40–  67,38

11,56–119,20

1,80–299,74

BMI

18,5–24,9

25–29,9

30–34.9

35–39,9

≥ 40

Grupa referencyjna

1,50

2,53

2,77

6,25

1,26–1,78

2,02–3,18

1,83–4,18

3,75–10,42

Palenie papierosów

Nigdy

W przeszłości

Obecnie

Grupa referencyjna

0,85

0.63

0,79–0,91

0,56–0,72

Przyjmowanie doustnych tabletek antykoncepcyjnych

Nigdy

1–4 lata

5–9 lat

≥ 10 lat

Grupa referencyjna

1,03

0,95

0,69

0,88–1,20

0,80–1,13

0,58–0,83

Dzietność

Przynajmniej 1 poród

Nieródka

Grupa referencyjna

1,60

1,46–1,75

Liczba porodów

Nieródka

1

2

3

4

≥ 5

0,75

0,71

0,58

0,50

0,41

0,66–0,85

0,64–0,79

0,53–0,65

0,43–0,57

0,34–0,49

Wiek w czasie pierwszego porodu

Przed 20. r.ż.

20–24

25–29

≥ 30

Grupa referencyjna

0,93

0,75

0,62

0,82–1,05

0,66–0,86

0,53–0,73

Karmienie piersią

Nie

Tak

Grupa referencyjna

0,89

0,81–0,98

Wiek menarche

≤ 11

12–13

≥ 14

1,22

Grupa referencyjna

0,89

1,11–1,34

0,82–0,97

Wiek menopauzy

< 46,5

47

50

54

57

Grupa referencyjna

1,04

1,17

1,57

2,08

1,03–1,06

1,14–1,20

1,45–1,71

1,80–2,39

Cukrzyca

Nie

Tak

Grupa referencyjna

1,30

1,15–1,46

Nadciśnienie tętnicze

Nie

Tak

Grupa referencyjna

0,99

0,90–1,08

Tamoksyfen

Nie

Tak

Grupa referencyjna

2,4

1,8–3,0

Hormonalna terapia zastępcza

Nie

E + P, terapia ciągła

E + P, terapia sekwencyjna

E samodzielne

Grupa referencyjna

0,71

1,05

1,45

0,56–0,90

0,91–1,22

1,02–2,06

Aktywność fizyczna

Niska

Wysoka

Grupa referencyjna

0,80

0,75–0,85

Zespół policystycznych jajników

Nie

Tak

Grupa referencyjna

2,79

1,31–5,95

E+P – terapia estrogenowo-gestagenowa; E – samodzielna terapia estrogenowa bez gestagenów.

Raki endometrium „estrogenozależne” i „estrogenoniezależne”

Opisane wyżej czynniki ryzyka dotyczą EC jako całej grupy nowotworów, bez podziału na podtypy histologiczne i kliniczne. W 1983 roku Bokhman przedstawił podział raków endometrium na dwa podtypy kliniczne: typ I to raki endometrioidne wysoko- i średniozróżniocowane (G1/G2); typ II to nowotwory nieendometrioidne oraz raki endometrioidne niskozróżnicowane (G3).

Według tej teorii, typ I raka endometrium jest związany z ekspozycją na estrogeny („estrogenozależny”). Nowotwory należące to typu I rozwijają się na podłożu rozrostów endometrium. Tradycyjnie, typ II określany był jako „estrogenoniezależny” i dotyczy głównie kobiet starszych oraz cechują go wyraźnie gorsze rokowanie w porównaniu z typem I [19]. Przez lata wydawało się, że jedynie typ I EC związany jest z ekspozycją na estrogeny. Natomiast jako podstawowy czynnik ryzyka raka typu II uznawany był starszy wiek pacjentek.

W 2013 roku przeprowadzono metaanalizę obejmującą ponad 14 tys. kobiet z tym nowotworem, poszukując czynników ryzyka związanych z jego występowaniem w zależności od podtypu klinicznego EC [20]. Autorzy wspomnianej pracy wykazali, że w rozwoju raków endometrium typu I i II znaczącą rolę odgrywają te same czynniki ryzyka. Otyłość była również istotnie związana z występowaniem typu II, aczkolwiek zależność ta okazała się słabsza niż w przypadku typu I. Ponadto, autorzy stwierdzili istotnie większe ryzyko rozwoju EC typu II u nieródek, u kobiet, u których menarche wystąpiła wcześnie, a także u pacjentek z cukrzycą. Natomiast palenie papierosów i stosowanie antykoncepcji doustnej wiązało się ze zmniejszeniem ryzyka rozwoju EC typu II. Tak więc wyniki cytowanej pracy wskazują, że rozwój raka endometrium typu II można łączyć także z ekspozycją na estrogeny [20].

Piśmiennictwo

1. Sung H., Ferlay J., Siegel R.L. i wsp. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021; 71: 209–49, https://doi.org/10.3322/CAAC.21660.

2. Zhang S., Gong T.T., Liu F.H. i wsp. Global, Regional, and National Burden of Endometrial Cancer, 1990–2017: Results from the global burden of disease study, 2017. Front Oncol. 2019; 9, https://doi.org/10.3389/FONC.2019.01440/FULL.

3. Dyba T., Randi G., Bray F. i wsp.: The European cancer burden in 2020: Incidence and mortality estimates for 40 countries and 25 major cancers. Eur J Cancer 2021 Nov; 157: 308-347. DOI: 10.1016/j.ejca.2021.07.039. Epub 2021 Sep 21.

4. Plagens-Rotman K., Żak E., Pięta B. Odds ratio analysis in women with endometrial cancer. Prz Menop (Menopause Rev). 2016; 15: 12, https://doi.org/10.5114/PM.2016.58767.

5. Lortet-Tieulent J., Ferlay J., Bray F., Jemal A. International Patterns and Trends in Endometrial Cancer Incidence, 1978–2013. J Natl Cancer Inst. 2018;110: 354–361, https://doi.org/10.1093/JNCI/DJX214.

6. Crosbie E.J., Roberts C., Qian W. i wsp. Body mass index does not influence post-treatment survival in early stage endometrial cancer: Results from the MRC ASTEC trial. Eur J Cancer. 2012; 48: 853–864, https://doi.org/10.1016/J.EJCA.2011.10.003.

7. Raglan O., Kalliala I., Markozannes G. i wsp. Risk factors for endometrial cancer: An umbrella review of the literature. Int J Cancer. 2019; 145: 1719–1730, https://doi.org/10.1002/IJC.31961.

8. Luo J., Beresford S., Chen C. i wsp. Association between diabetes, diabetes treatment and risk of developing endometrial cancer. Br J Cancer. 2014; 111: 1432, https://doi.org/10.1038/BJC.2014.407.

9. Ignatov A., Ortmann O. Endocrine risk factors of endometrial cancer: Polycystic ovary syndrome, oral contraceptives, infertility, tamoxifen. Cancers (Basel). 2020; 12: 1–10, https://doi.org/10.3390/CANCERS12071766.

10. Jordan S.J., Na R., Johnatty S.E. i wsp. Breastfeeding and endometrial cancer risk: An analysis from the epidemiology of endometrial cancer consortium. Obstet Gynecol. 2017; 129: 1059–1067, https://doi.org/10.1097/AOG.0000000000002057.

11. Cote M.L., Alhajj T., Ruterbusch J.J. i wsp. Risk factors for endometrial cancer in black and white women: A pooled analysis from the Epidemiology of Endometrial Cancer Consortium (E2C2). Cancer Causes Control. 2015; 26: 287–296, https://doi.org/10.1007/S10552-014-0510-3.

12. Swerdlow A.J., Jones M.E., Brewster D.H. i wsp. Tamoxifen treatment for breast cancer and risk of endometrial cancer: A case-control study. J Natl Cancer Inst. 2005; 97: 375–384, https://doi.org/10.1093/JNCI/DJI057.

13. Beral V., Bull D., Reeves G. Endometrial cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet. 2005; 365: 1543–1551, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(05)66455-0.

14. Schmid D., Behrens G., Keimling M. i wsp. A systematic review and meta-analysis of physical activity and endometrial cancer risk. Eur J Epidemiol. 2015; 30: 397–412, https://doi.org/10.1007/S10654-015-0017-6.

15. Ruan X., Mueck A.O. Impact of smoking on estrogenic efficacy. Climacteric. 2015; 18: 38–46, https://doi.org/10.3109/13697137.2014.929106.

16. Meyer L.A., Broaddus R.R., Lu K.H. Endometrial cancer and Lynch syndrome: Clinical and pathologic considerations. Cancer Control. 2009; 16: 14, https://doi.org/10.1177/107327480901600103.

17. Wu Y., Sun W., Liu H., Zhang D. Age at menopause and risk of developing endometrial cancer: A meta-analysis 2019, https://doi.org/10.1155/2019/8584130.

18. Barry J.A., Azizia M.M., Hardiman P.J. Risk of endometrial, ovarian and breast cancer in women with polycystic ovary syndrome: A systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2014; 20: 748–758, https://doi.org/10.1093/humupd/dmu012.

19. Bokhman J.V. Two pathogenetic types of endometrial carcinoma. Gynecol Oncol. 1983; 15: 10–17, https://doi.org/10.1016/0090-8258(83)90111-7.

20. Setiawan V.W., Yang H.P., Pike M.C. i wsp. Type I and II endometrial cancers: Have they different risk factors? J Clin Oncol. 2013; 31: 2607–2618, https://doi.org/10.1200/JCO.2012.48.2596.

2

Etiopatogeneza raka endometrium

Kliniczny podział raków endometrium (endometrial cancer, EC) według Bokhmana wyróżnia dwa typu nowotworów (typ I i typ II), które różnią się przebiegiem klinicznym, rokowaniem i także patogenezą [1]. Współcześnie, wraz z rozwojem wiedzy na temat molekularnych zmian w rakach endometrium, wspomniany podział utracił znaczenie kliniczne. Jednakże, jest on dobrym punktem wyjścia do rozważań na temat patogenezy raka endometrium.

Typ I raka endometrium

Typ I EC obejmuje nowotwory endometrioidne low grade (G1/G2), które rozwijają się na podłożu rozrostów endometrium.

Niezrównoważona gestagenami stymulacja endometrium przez estrogeny doprowadza do jego nasilonej proliferacji, w której obserwuje się rozrost gruczołów kosztem podścieliska. Stymulowana estrogenami proliferacja komórek endometrium jest uważana za podstawową przyczynę rozwoju EC typu I.

Dotychczas zidentyfikowano wiele czynników odpowiedzialnych za względny hiperestrogenizm, który jest przyczyną stymulacji podziałów komórek endometrium. Najważniejszym czynnikiem odpowiedzialnym za wysokie stężenia estrogenów jest otyłość. Między innymi w komórkach tkanki tłuszczowej (adipocytach, preadipocytach i komórkach macierzystych) obecny jest enzym aromataza, którego rola polega na konwersji androgenów do estrogenów. Aktywność enzymu koreluje z nasileniem otyłości [2]. Ponadto, wraz ze wzrostem objętości tkanki tłuszczowej spada poziom globuliny wiążącej hormony płciowe (sex hormone-binding globulin – SHBG). Tym samym, wzrasta pula wolnych, biologicznie aktywnych estrogenów [3]. Inne czynniki ryzyka EC, też związane głównie z hiperestrogenizmem, przedstawiono w rozdziale 1.

Estrogeny działają poprzez dwa receptory jądrowe (ER-alfa i ER-beta). Związanie estrogenów z ich receptorami aktywuje szereg genów odpowiedzialnych za stymulowanie podziałów komórek endometrium. Jednakże estrogeny nie są jedynym czynnikiem odpowiedzialnym za proliferację komórek endometrium. Wykazano, że proliferacja może być również stymulowana przez związanie insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF1) z jego właściwym receptorem (IGF1R). ER-alfa i IGF1R działają synergistycznie. Wskutek interakcji obu receptorów dochodzi do jeszcze silniejszej stymulacji podziałów komórkowych w endometrium [4].

W wyniku nadmiernej stymulacji endometrium przez estrogeny, w pierwszym etapie przemian w obrębie endometrium rozwija się (łagodny) rozrost endometrium bez atypii (endometrial hyperplasia without atypia). W wieloletnich badaniach wykazano, że ryzyko rozwoju raka w przypadku rozrostu endometrium bez atypii jest bardzo niskie. Natomiast gdy w obrębie rozrostu pojawia się atypia (atypical endometrial hyperplasia – AEH), ryzyko rozwoju EC jest wielokrotnie większe. Podstawowa różnica między rozrostem bez atypii a rozrostem z atypią polega na tym, że ten pierwszy to wynik nasilonej proliferacji prawidłowych komórek endometrium, natomiast drugi jest monoklonalnym rozrostem komórki z mutacjami w obrębie genomu predysponującymi do rozwoju raka [5, 6].

Sanderson i współpracownicy, na podstawie przeglądu literatury, wyróżnili szereg genów, których mutacje zachodzą na wczesnym etapie rozwoju AEH i EC [6]. Najczęstsze mutacje rozpoznawane w AEH to te w obrębie genów PAX2 (81,1%), PTEN (50,5%), CTNNB1 (47,7%) oraz ARID1A (25%). Mutacje w p53 występują bardzo rzadko (2,7%) [7, 8].

Mutacja genu PAX2 należy do najczęściej obserwowanych w toku rozwoju EC typu I. Białko Pax2, będące produktem genu PAX2, odgrywa rolę w regulacji cyklu komórkowego i apoptozie. Z uwagi na swoją funkcję Pax2 jest uważany w raku endometrium za ważny protoonkogen [9]. Mutacje genu PAX2 powodują utratę immunoreaktywności białka Pax2 w badaniu immunohistochemicznym. Dzięki tym właściwościom białko Pax2 może być wykorzystywane do diagnostyki immunohistochemicznej AEH [10].

Gen PTEN (phosphatase and tensin homologue) jest genem supresorowym. To jeden z najważniejszych genów odpowiedzialnych za rozwój raka endometrioidnego low grade. Myszy z inaktywowanym genem PTEN rozwijają EC w 20% [11]. W warunkach prawidłowych białko PTEN hamuje cykl komórkowych. Utrata funkcji genu PTEN wyłącza efekt supresyjny białka PTEN. W rezultacie dochodzi do nasilenia proliferacji komórek endometrium przez aktywację szlaku przekazywania sygnałów PI3K/Akt/mTOR [12]. Mutter i współautorzy wykazali występowanie w prawidłowym endometrium ognisk komórek pozbawionych ekspresji PTEN (białka i genu), które mogą być punktem wyjścia dla rozwoju AEH i EC [13]. Wrodzone mutacje genu PTEN są odpowiedzialne za rozwój zespołu Cowdena – choroby związanej z występowaniem licznych guzów o charakterze hamartoma. W zespole Cowdena życiowe ryzyko rozwoju EC jest oceniane na 5–10% [14].

Kolejnym czynnikiem biorącym udział w rozwoju EC jest białko AT-rich interactive domain-containing 1A (ARID1A). Białko to, produkt genu supresorowego ARID1A, odgrywa ważną rolę w regulacji cyklu komórkowego, różnicowaniu komórek i naprawie DNA. Mao i współautorzy wykazali progresywną utratę ekspresji ARID1A wraz z rozwojem raka endometrium. W badaniu ekspresję ARID1A wykazano we wszystkich przypadkach prawidłowego endometrium, natomiast w AEH, EC low-grade i high-grade wykazano utratę ekspresji ARID1A odpowiednio w 16%, 25% i 44% [8]. Ayhan i współautorzy wykazali, że utrata ekspresji ARID1A i PTEN skutkuje silniejszą proliferacją komórek AEH w porównaniu z izolowaną utratą jednego z białek [15].

Beta-katenina jest białkiem kodowanym przez gen CTNNB1. Jest to kolejny gen, którego mutacje stwierdzane są na wczesnym etapie karcynogenezy endometrium. Beta-katenina jest białkiem pełniącym funkcję wewnątrzkomórkowego przekaźnika sygnałów w szlaku zależnym od Wnt. Ponadto, beta-katenina w kompleksie z e-kadheryną odpowiada za adhezję międzykomórkową. Nieprawidłowa aktywacja szlaku Wnt/beta-katenina powoduje ekspresję wielu onkogenów, w tym c-Mc, cykliny-D1 oraz Axin-2, doprowadzając do nasilonej proliferacji komórek [16]. W badaniu Norimatsu i współpracowników wykazano nieprawidłową ekspresję beta-kateniny w 26% przypadków AEH, natomiast w prawidłowym endometrium nie wykazano ekspresji tego białka [17]. Podobnie, Xiong i współautorzy obserwowali nieprawidłową ekspresję beta-kateniny w 10%, 50% i 67% przypadków rozrostu endometrium bez atypii, AEH i EC [18].

W 2013 roku, na podstawie analizy „genomu raka” w ramach projektu The Cancer Genome Atlas (TCGA), wyróżniono 4 typy molekularne EC, różniące się pod względem genetycznym, ale również rokowaniem. Wspomniane typy molekularne to: 1) wariant POLE ultramutated (POLEmut), 2) wariant MSI (misrosatelite instability), 3) wariant o „małej liczbie kopii” oraz 4) wariant o „dużej liczbie kopii” [19, 20]. Nie jest jasne, na którym etapie rozwoju raka dochodzi do różnicowania się w jeden z wymienionych typów molekularnych. Prawdopodobnie do różnicowania się nowotworów na podtypy molekularne dochodzi nie na etapie AEH, tylko później [6]. W pracy Missaoui i współautorów [21] wykazano utratę ekspresji białek układu naprawy niesparowanych zasad (mismatch-repair – MMR) tylko w 7% przypadków AEH. Dla porównania, MMRd (mismatch repair deficiency) stwierdza się w 20–30% EC [22, 23].

Propozycję modelu rozwoju raka endometrium na podłożu rozrostów endometrium podsumowano na rycinie 2.1 [6].

Hiperestrogenizm nie jest jedynym czynnikiem odpowiedzialnym za rozwój EC. Nadmiar estrogenów wynika głównie z otyłości. Jednak u pacjentek otyłych obserwuje się wiele zaburzeń metabolicznych, w których dochodzi do aktywacji szeregu szlaków odpowiedzialnych za kancerogenezę.

RYCINA 2.1.

Model rozwoju raka endometrium na podłożu rozrostów endometrium [6]

W surowicy krwi pacjentek chorych na cukrzycę typu II występują wysokie stężenia insuliny i IGF1 oraz glukozy. IGF1 poprzez IGF1R aktywuje istotne z punktu widzenia rozwoju nowotworów szlaki przekazywania sygnałów: MAPK, AMPK oraz PI3K/AKT/mTOR. Odpowiadają one za proliferację komórek, inwazje, uniknięcie apoptozy i oporność na chemioterapię [24–26].Hiperglikemia sprzyja rozwojowi i progresji EC w wielu mechanizmach. Między innymi przez aktywację czynnika STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3) – czynnika transkrypcyjnego, którego rola w rozwoju wielu nowotworów została potwierdzona [27, 28]. STAT3 powoduje m.in. nasilenie proliferacji komórek, ucieczkę przed apoptozą, inwazję i migrację komórek, tworzenie przerzutów i angiogenezę [29].

Obecnie tkanka tłuszczowa rozpatrywana jest jako skomplikowany narząd endokrynny. Wydziela adipokiny – aktywne metabolicznie substancje wykazujące działanie autokrynne, parakrynne i endokrynne. Z punktu widzenia onkologicznego najważniejsze adipokiny tkanki tłuszczowej to: leptyna, interleukina-6 i 8, czynnik martwicy guzów alfa (tumor necrosis factor alfa – TNF-alfa) i IGF1. Są to czynniki o właściwościach prozapalnych, odpowiedzialne m.in. za rozwój stanu zapalnego i insulinooporności. Ponadto, leptyna i TNF-alfa oddziałują bezpośrednio na komórki endometrium, nasilając ich proliferację [30, 31]. Stan prozapalny towarzyszący otyłości i cukrzycy sprzyja mutacjom genetycznym i rozwojowi raka. Ponadto wykazano również, że metabolity estrogenów mogą reagować z DNA, prowadząc do dwuniciowych pęknięć DNA. W rezultacie rozwija się niestabilność genetyczna leżąca u podstawy nowotworzenia [3, 32].

Udział zaburzeń metabolicznych obserwowanych u pacjentek otyłych i związek tych zaburzeń z rozwojem EC podsumowano na rycinie 2.2.

RYCINA 2.2.

Udział zaburzeń metabolicznych obserwowanych u pacjentek otyłych i związek tych zaburzeń z rozwojem raka endometrium

Typ II raka endometrium

Typ II raka endometrium pod względem histologicznym obejmuje raka surowiczego, jasnokomórkowego, endometrioidnego G3, raka niezróżnicowanego, mięsakoraka i nowotwory mieszane. W przeszłości sądzono, że EC typu II rozwijają się w obrębie atroficznego endometrium. Jednak nowe badania tego nie potwierdzają. W badaniu Zhenga i zespołu, w przypadku 40% surowiczego EC (serous endometrial carcinoma – SEC) rozpoznawano endometrium proliferacyjne lub hipertroficzne [33].

Za najbardziej charakterystyczne zaburzenie genetyczne w rakach typu II uznawana jest mutacja genu TP53, obecna w 75–100% przypadków [34, 35]. Wśród innych mutacji, często obserwowanych w tych nowotworach, należy wymienić mutację genu receptora HER2 stwierdzaną w 25–30% przypadków, mutacje genu e-kadheryny (62%) oraz claudin 3 i 4 (40–80%) [36, 37]. W rakach endometrium typu II stwierdza się niską ekspresję receptorów dla estrogenów i gestagenów, dlatego też nie ma danych świadczących o hormonalnej etiologii tego rodzaju nowotworów. Głównym czynnikiem ryzyka raków endometrium typu II jest wiek. Dlatego przyczyn rozwoju EC należy upatrywać w zwiększonej liczbie mutacji somatycznych gromadzonych wraz z wiekiem.

Poznanie patogenezy raków endometrium typu II jest trudne z uwagi na fakt, że nie zidentyfikowano zmian prekursorowych dla tego rodzaju nowotworów. W przeszłości serous intraepithelial endometrial carcinoma (SEIC) był uznawany za zmianę prekursorową dla SEC. Jednak w licznych doniesieniach wykazano, że chociaż zmiana w endometrium jest ograniczona do błony śluzowej, to obserwowane są przerzuty odległe (patrz rozdz. 3). To główny powód, dla którego SEIC nie może być uznany za zmianę prekursorową SEC. Współcześnie SEIC uznaje się za wczesną formę SEC [38]. Dlatego też w badaniach skupiono się na poszukiwaniu zmian poprzedzających rozwój SEIC/SEC, które byłyby pomostem między prawidłowym endometrium a nimi.

Zheng i współautorzy zaproponowali model rozwoju SEC [36]. Według przedstawionej teorii, pierwszym elementem mogącym zapowiadać jego rozwój jest wysoka ekspresja białka p53 w komórkach endometrium, związana głównie z mutacją genu TP53. Ten moment jest wykrywalny tylko za pomocą badań immunohistochemicznych. W rutynowym badaniu histopatologicznym nabłonek endometrium nie wykazuje wówczas nieprawidłowości, natomiast przy wykorzystaniu badania immunohistochemicznego wykrywa się tzw. sygnaturę p53 (p53 signature). Następnie, wskutek kumulacji nowych mutacji genetycznych rozwija się endometrial glandular dysplasia (EmGD). Są to ogniska o średnicy ok. 1 mm zbudowane z komórek z umiarkowaną atypią. EmGD składają się zwykle z 1–2 warstw komórek o zaburzonej architektonice. Rzadziej, komórki w obrębie EmGD mogą tworzyć struktury brodawkowate. Pod względem genetycznym na tym etapie rozpoznawane są mutacje w obrębie innych genów związanych z rozwojem SEC, głównie: HER2, BRCA, Nrf2 oraz mutacje w obrębie genów kodujących białka regulujące adhezje i migracje komórek (e-kadheryny, claudin 3 i 4). EmGD spełnia kryteria pozwalające uznać to za stan przednowotworowy dla SEC: wykazuje pośredni stan atypii komórkowej pomiędzy komórkami prawidłowymi a SEIC/SEC; opisano progresję zmian molekularnych pomiędzy nabłonkiem prawidłowym a SEIC/SEC oraz wykazano w obserwacjach klinicznych występowanie EmGD przed rozwojem SEIC/SEC.

W obrębie EmGD stwierdza się wysoki odsetek ekspresji receptorów dla estrogenów i progesteronu (60–95%). Dopiero w kolejnym etapie, gdy rozwijają się SEIC i SEC, obserwujemy spadek ekspresji receptorów dla hormonów steroidowych.

Model rozwoju SEC opisany przez Zhenga i współautorów podsumowano na rycinie 2.3. Z pewnością jest to model ciekawy. Należy mieć jednak na uwadze fakt, że nie został on jeszcze wystarczająco zweryfikowany.

RYCINA 2.3.

Model rozwoju SEC [33]

Piśmiennictwo

1. Bokhman, J.V. Two pathogenetic types of endometrial carcinoma. Gynecol Oncol. 1983; 15: 10–17, https://doi.org/10.1016/0090-8258(83)90111-7.

2. Mair K.M., Gaw R., MacLean M.R. Obesity, estrogens and adipose tissue dysfunction – implications forpulmonary arterial hypertension. Pulm Circ. 2020; 10: 1–21, https://doi.org/10.1177/2045894020952023.

3. Onstad M.A., Schmandt R.E., Lu K.H. Addressing the role of obesity in endometrial cancer risk, prevention, and treatment. J Clin Oncol. 2016; 34: 4225, https://doi.org/10.1200/JCO.2016.69.4638.

4. Yu Z., Gao W., Jiang E. i wsp. Interaction between IGF-IR and ER induced by E2 and IGF-I. PLoS One. 2013; 8: e62642, https://doi.org/10.1371/JOURNAL.PONE.0062642.

5. Mutter G.L. Endometrial intraepithelial neoplasia (EIN): Will it bring order to chaos? Gynecol Oncol. 2000; 76: 287–290, https://doi.org/10.1006/GYNO.1999.5580.

6. Sanderson P.A., Critchley H.O.D., Williams A.R.W. i wsp. New concepts for an old problem: The diagnosis of endometrial hyperplasia. Hum Reprod Update. 2017; 23: 232–254, https://doi.org/10.1093/HUMUPD/DMW042.

7. Aguilar M., Chen H., Rivera-Colon G. i wsp. Reliable identification of endometrial precancers through combined Pax2, β-Catenin, and Pten immunohistochemistry. Am J Surg Pathol 2022;46:404. https://doi.org/10.1097/PAS.0000000000001810.

8. Mao T.L., Ardighieri L., Ayhan A. i wsp. Loss of ARID1A Expression correlates with stages of tumor progression in uterine endometrioid carcinoma. Am J Surg Pathol. 2013; 37: 1342, https://doi.org/10.1097/PAS.0B013E3182889DC3.

9. Robson E.J.D., He S.J., Eccles M.R. A PANorama of PAX genes in cancer and development. Nat Rev Cancer. 2006; 6: 52–62, https://doi.org/10.1038/NRC1778.

10. Quick C.M., Laury A.R., Monte N.M., Mutter G.L. Utility of PAX2 as a marker for diagnosis of endometrial intraepithelial neoplasia. Am J Clin Pathol. 2012; 138: 678–684, https://doi.org/10.1309/AJCP8OMLT7KDWLMF.

11. Stambolic V., Tsao M.S., Macpherson D. i wsp. High incidence of breast and endometrial neoplasia resembling human Cowden syndrome in pten(+/–) mice. Cancer Res. 2000; 60: 3605–3611,

12. Daikoku T., Hirota Y., Tranguch S. i wsp. Conditional loss of uterine Pten unfailingly and rapidly induces endometrial cancer in mice. Cancer Res. 2008; 68: 5619–5627, https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-08-1274.

13. Mutter G.L., Lin M.C., Fitzgerald J.T. i wsp. Altered PTEN expression as a diagnostic marker for the earliest endometrial precancers. J Natl Cancer Inst. 2000; 92: 924–931, https://doi.org/10.1093/jnci/92.11.924.

14. Pilarski R. Cowden syndrome: A critical review of the clinical literature. J Genet Couns. 2009; 18: 13–27, https://doi.org/10.1007/S10897-008-9187-7.

15. Ayhan A., Mao T.L., Suryo Rahmanto Y. i wsp. Increased proliferation in atypical hyperplasia/endometrioid intraepithelial neoplasia of the endometrium with concurrent inactivation of ARID1A and PTEN tumour suppressors. J Pathol Clin Res. 2015; 1: 186, https://doi.org/10.1002/CJP2.22.

16. Shang S., Hua F., Hu Z.W. The regulation of β-catenin activity and function in cancer: therapeutic opportunities. Oncotarget. 2017; 8: 33972, https://doi.org/10.18632/ONCOTARGET.15687.

17. Norimatsu Y., Moriya T., Kobayashi T.K. i wsp. Immunohistochemical expression of PTEN and β-catenin for endometrial intraepithelial neoplasia in Japanese women. Ann Diagn Pathol. 2007; 11: 103–108, https://doi.org/10.1016/j.anndiagpath.2006.06.009.

18. Xiong Y., Xiong Y.Y., Zhou Y.F. Expression and significance of β-catenin, Glut-1 and PTEN in proliferative endometrium, endometrial intraepithelial neoplasia and endometrioid adenocarcinoma. Eur J Gynaecol Oncol. 2010; 31: 160–164,

19. Yen T.T., Wang T.L., Fader A.N. i wsp. Molecular classification and emerging targeted therapy in endometrial cancer. Int J Gynecol Pathol. 2020; 39: 26–35, https://doi.org/10.1097/PGP.0000000000000585.

20. Alexa M., Hasenburg A., Battista M.J. The tcga molecular classification of endometrial cancer and its possible impact on adjuvant treatment decisions. Cancers (Basel). 2021; 13, https://doi.org/10.3390/cancers13061478.

21. Missaoui N., Boukhari N., Limam S.i wsp. Utility of the immunohistochemical analysis of DNA mismatch-repair proteins in endometrial hyperplasia. Acta Histochem. 2020; 122, https://doi.org/10.1016/J.ACTHIS.2020.151505.

22. Doghri R., Houcine Y., Boujelbène N. i wsp. Mismatch repair deficiency in endometrial cancer: Immunohistochemistry staining and clinical implications. Appl Immunohistochem Mol Morphol AIMM. 2019; 27: 678–682, https://doi.org/10.1097/PAI.0000000000000641.

23. Makker V., Colombo N., Casado Herráez A. i wsp. Lenvatinib plus Pembrolizumab for Advanced Endometrial Cancer. N Engl J Med. 2022; 386: 437–448, https://doi.org/10.1056/NEJMOA2108330.

24. Roncolato F., Lindemann K., Willson M.L. i wsp. Pi3K/AKT/mTOR inhibitors for advanced or recurrent endometrial cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2019; 2019, https://doi.org/10.1002/14651858.CD012160.pub2.

25. Liu A., Zhang D., Yang X., Song Y. Estrogen receptor alpha activates MAPK signaling pathway to promote the development of endometrial cancer. J Cell Biochem. 2019; 120: 17593–17601, https://doi.org/10.1002/jcb.29027.

26. Antmen S.E., Canacankatan N., Gürses I. i wsp. Relevance of lipogenesis and AMPK/Akt/mTOR signaling pathway in endometrial cancer. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2021; 25: 687–695, https://doi.org/10.26355/eurrev_202101_24630.

27. Wallbillich J.J., Josyula S., Saini U. i wsp. High glucose-mediated STAT3 activation in endometrial cancer is inhibited by metformin: Therapeutic implications for endometrial cancer. PLoS One. 2017; 12, https://doi.org/10.1371/JOURNAL.PONE.0170318.

28. Byrne F.L., Martin A.R., Kosasih M. i wsp. The Role of hyperglycemia in endometrial cancer pathogenesis. Cancers (Basel). 2020; 12, https://doi.org/10.3390/CANCERS12051191.

29. Kamran M.Z., Patil P., Gude R.P. Role of STAT3 in cancer metastasis and translational advances. Biomed Res Int. 2013; 2013, https://doi.org/10.1155/2013/421821.

30. Sharma D., Saxena N.K., Vertino P.M., Anania F.A. Leptin promotes the proliferative response and invasiveness in human endometrial cancer cells by activating multiple signal-transduction pathways. Endocr Relat Cancer. 2006; 13: 629, https://doi.org/10.1677/ERC.1.01169.

31. Liu T., Gao H., Yang M. i wsp. Correlation of TNFAIP8 overexpression with the proliferation, metastasis, and disease-free survival in endometrial cancer. Tumour Biol. 2014; 35: 5805–5814, https://doi.org/10.1007/S13277-014-1770-Y.

32. Cavalieri E.L., Rogan E.G. Depurinating estrogen-DNA adducts, generators of cancer initiation: Their minimization leads to cancer prevention. Clin Transl Med. 2016; 5, https://doi.org/10.1186/S40169-016-0088-3.

33. Zheng W., Liang S.X., Yu H. i wsp. Endometrial glandular dysplasia: A newly defined precursor lesion of uterine papillary serous carcinoma. Part I: Morphologic features. Int J Surg Pathol. 2004; 12: 207–223, https://doi.org/10.1177/106689690401200302.

34. Sherman M.E., Bur M.E., Kurman R.J. p53 in endometrial cancer and its putative precursors: evidence for diverse pathways of tumorigenesis. Hum Pathol. 1995; 26: 1268–1274, https://doi.org/10.1016/0046-8177(95)90204-X.

35. Sherman M.E., Sturgeon S., Brinton L., Kurman R.J. Endometrial cancer chemoprevention: Implications of diverse pathways of carcinogenesis. J Cell Biochem. 1995; 59: 160–164, https://doi.org/10.1002/jcb.240590921.

36. Zheng W., Xiang L., Fadare O., Kong B. A proposed model for endometrial serous carcinogenesis. Am J Surg Pathol. 2011; 35, https://doi.org/10.1097/PAS.0B013E318202772E.

37. Erickson B.K., Zeybek B., Santin A.D., Fader A.N. Targeting human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) in gynecologic malignancies. Curr Opin Obstet Gynecol. 2020; 32: 57, https://doi.org/10.1097/GCO.0000000000000599.

38. Slaager C., Hofhuis W., Hoogduin K. i wsp. Serous endometrial intraepithelial carcinoma (SEIC): Current clinical practice in The Netherlands. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2021; 265: 25–29, https://doi.org/10.1016/J.EJOGRB.2021.08.012.