© Copyright by PZWL Wydawnictwo Lekarskie, Warszawa 2021

Wszystkie prawa zastrzeżone.

Przedruk i reprodukcja w jakiejkolwiek postaci całości bądź części książki bez pisemnej zgody wydawcy są zabronione.

Autorzy i Wydawnictwo dołożyli wszelkich starań, aby wybór i dawkowanie leków w tym opracowaniu były zgodne z aktualnymi wskazaniami i praktyką kliniczną. Mimo to, ze względu na stan wiedzy, zmiany regulacji prawnych i nieprzerwany napływ nowych wyników badań dotyczących podstawowych i niepożądanych działań leków, Czytelnik musi brać pod uwagę informacje zawarte w ulotce dołączonej do każdego opakowania, aby nie przeoczyć ewentualnych zmian we wskazaniach i dawkowaniu. Dotyczy to także specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności. Należy o tym pamiętać, zwłaszcza w przypadku nowych lub rzadko stosowanych substancji.

Recenzenci: prof. dr hab. n. med. Barbara Bień

prof. dr hab. n. med. Tadeusz Parnowski

Wydawca: Jolanta Jedlińska

Redaktor prowadzący: Beata Bednarczuk

Redaktor merytoryczny: Beata Tarnowska

Producent: Anna Paziewska

Projekt okładki i stron tytułowych: Małgorzata Maciejewska

Skład wersji elektronicznej na zlecenie PZWL Wydawnictwo Lekarskie: Michał Latusek

Dodatkowy materiał Pomocnicze materiały szkoleniowe dla uczestników szkoleń z zakresu opieki geriatrycznej dostępny na portalu medycyna.pzwl.pl

eBook został przygotowany na podstawie wydania papierowego z 2021r. (wyd. I)

Warszawa 2021

ISBN 978-83-200-6366-0

PZWL Wydawnictwo Lekarskie

02-460 Warszawa, ul. Gottlieba Daimlera 2

tel. 22 695 43 21

www.pzwl.pl

Księgarnia wysyłkowa:

tel. 42 680 44 88; infolinia: 801 33 33 88

e-mail: wysylkowa@pzwl.pl

Informacje w sprawie współpracy reklamowej: reklama@pwn.pl

Autorzy

Dorota Religa – lekarz geriatra, neurogeriatra, profesor geriatrii w Karolinska Instytutet (KI) w Sztokholmie. Ukończyła Warszawski Uniwersytet Medyczny w 1999 r., następnie obroniła doktorat w KI w 2006 r. Zainteresowania naukowe to choroby przebiegające z otępieniem i wielochorobowość w podeszłym wieku. Przez ostatnie lata zajmowała kierownicze stanowiska w szpitalu uniwersyteckim w Sztokholmie oraz na uczelni KI. Od 2012 r. jest lekarzem odpowiedzialnym za Centrum Medycyny Transportu w Sztokholmie (dwumilionowa populacja). Promotorka wielu doktoratów w dziedzinie choroby Alzheimera i wielochorobowości. Wykładowca na kursach podstawowych i podyplomowych z geriatrii na studiach rehabilitacyjnych, pielęgniarskich, stomatologicznych i lekarskich. Uczestniczy w licznych przedsięwzięciach naukowych poprzez rozwiniętą współpracę z polskimi, europejskimi i amerykańskimi ośrodkami zajmującymi się chorobami neurodegeneracyjnymi. Autorka ponad 70 publikacji w czasopismach zagranicznych z wysokim wskaźnikiem cytowań (impact factor). Członek zarządu Szwedzkiego Towarzystwa Geriatrycznego oraz Komitetu Lekowego w inicjatywie „Zdrowie Seniorów w Sztokholmie”. Adres: Dorota.Religa@ki.se https://medarbetare.ki.se/people/dorrel

Jarosław Derejczyk – lekarz geriatra, internista, gerontolog, absolwent Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach. Zainteresowania naukowe dotyczą udziału reakcji niespecyficznych w procesach degeneracji tkanek (doktorat w 1996 r.), terapii łączonej w zespołach neurodegeneracyjnych, upowszechniania przesiewowych metod oceny geriatrycznej i biologicznych podstaw długowieczności. W latach 1997–2017 dyrektor Szpitala Geriatrycznego im. Jana Pawła II w Katowicach, a w latach 1989–2012 ordynator oddziału geriatrii w tym szpitalu. Obecnie lekarz konsultant w poradniach geriatrycznych i konsultant w ośrodkach opieki długoterminowej. Pełnił 19 lat funkcję konsultanta wojewódzkiego z geriatrii dla województwa śląskiego. Członek Zarządu Kolegium Lekarzy Specjalistów Geriatrii w Polsce (w latach 1994–2004 prezes tego Kolegium), członek Rady ds. Osób Starszych w BRPO do 2020 r. oraz członek Zespołu ds. Gerontologii w Ministerstwie Zdrowia w latach 2007–2015. Opublikował kilkadziesiąt prac i kilka rozdziałów książkowych z dziedziny gerontologii klinicznej i społecznej. Autor zgłoszeń wzorów użytkowych i patentowych z dziedziny aktywizacji, telediagnostyki i opieki nad chorymi w zaawansowanej starości. W 2017 r. wyróżniony przez Zespół Rynku Zdrowia tytułem menadżera służby zdrowia, a w 2019 r. tytułem „Marka-Śląskie” w kategorii Zdrowie. Adres: www.derejczyk.com

Elżbieta Pyrkosz-Cifonelli – lekarz geriatra, kardiolog, internista, absolwentka Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego. Doświadczenia kliniczne zdobywała w Polsce i w Wielkiej Brytanii. Zainteresowania naukowe geriatrią, kardiologią i geriatrią okołooperacyjną rozwijała w Rzeszowie, Mielcu, Przeworsku oraz w szpitalu kardiologicznym Royal Brompton Hospital w Londynie, w uniwersyteckich szpitalach Southend-on-Sea w hrabstwie Essex oraz w Royal Free Hospital i St. George’s Hospital w Londynie. W tym ostatnim wdrożyła zalecenia Royal College of Physicians w organizacji projektu opieki ortogeriatrycznej nad pacjentami w wieku 60+ ze złamaniem biodra. Obecnie pracuje jako konsultant geriatra w St. Helier Hospital w Sutton, gdzie realizuje projekt organizacji opieki okołooperacyjnej nad starszymi pacjentami poddawanymi zabiegom laparoskopowym i ortopedycznym. Członek Królewskiego Towarzystwa Lekarskiego w Anglii. Wykładowca na szkoleniach i kursach dla studentów, młodych lekarzy, geriatrów i lekarzy rodzinnych w UK i Szwecji. Autorka pracy z dziedziny geriatrii okołooperacyjnej publikowanej w BMJ oraz współautorka rozdziałów książkowych z geriatrii i chirurgii geriatrycznej. Adres: www.elzbietapyrkosz-cifonelli.com

Janina Kokoszka-Paszkot – lekarz geriatra, internista, diabetolog. Absolwentka Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach. Zainteresowania naukowe dotyczą diabetologii geriatrycznej. Realizowane m. in. w Ośrodku Naukowo-Badawczym Kliniki Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii w Zabrzu z siedzibą w Uzdrowisku Wysowa w latach 1995–2003. Badania nad wpływem leczenia uzdrowiskowego na profil dobowy ciśnienia tętniczego krwi u chorych na cukrzycę (doktorat w 1998 r.). Zastępca kierującego Oddziałem Geriatrii Szpitala Specjalistycznego im. H. Klimontowicza w Gorlicach. Członek Zarządu Kolegium Lekarzy Specjalistów Geriatrii w Polsce, Członek Zarządu Polskiego Towarzystwa Gerontologicznego. Członek Zespołu ds. Gerontologii w Ministerstwie Zdrowia w latach 2007–2015. Członek Polskiego Towarzystwa Lekarskiego i Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego. Medal Zasłużony dla PTL za działalność edukacyjną w 2011 r., medal Jana Nowaka Krakowskiego Towarzystwa Lekarskiego w 2014 r. Wyróżnienie Pro Publico Bono w 2015 r. Przewodniczącego Rady Powiatu Gorlickiego, Srebrny Krzyż Zasługi za działalność na rzecz środowiska chorych na cukrzycę w 2015 r., odznaka PTL Bene Meritus w 2015 r. Autorka kilkudziesięciu prac z zakresu patofizjologii i leczenia cukrzycy u osób starszych. Adres: janina.kokoszkapaszkot@gmail.com

Piotr Religa – profesor nadzwyczajny. Absolwent Wydziału Lekarskiego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego (1997 r.). W 2003 r. w Karolinska Institutet obronił pracę doktorską „Rozwój hiperplazji błony środkowej przy zmianach miażdżycowych w przeszczepach”. Promotorami pracy byli prof. Ulf Hedin oraz prof. Johan Thyberg. W latach 2003–2006 stypendysta „Postdoctoral Fellowship w Microbiology and Tumor Biology Center” w KI w Sztokholmie u prof. Yihai Cao. W latach 2008–2009 odbył staż podoktorski w Center for Cardovascular Biology UW Medicine, Department of Pathology, Seattle, USA, u prof. Charlesa Murrya, oraz w Seattle Cancer Care Alliance pod kierunkiem dr Daniel Sabath. Obecnie w Centrum Medycyny Molekularnej w KI zajmuje się badaniem mechanizmu zmian w strukturze morfologicznej naczyń krwionośnych, który można wykorzystać do diagnozowania i leczenia powszechnie występujących chorób, w szczególności chorób nowotworowych i przebiegających z niedokrwieniem tkanek. Adres: Piotr.Religa@ki.se

Piotr Seiffert – lekarz geriatra, absolwent Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu. Specjalizację z geriatrii zrealizował w Szpitalu Geriatrycznym im. Jana Pawła II w Katowicach. Obecnie jest zatrudniony jako starszy asystent Oddziału Geriatrii Zespołu Szpitali Miejskich w Chorzowie i konsultant w Domu Seniora „Zielony Zakątek” w Mysłowicach. Jego zainteresowania naukowe obejmują tematy zespołu kruchości, sarkopenii i opieki długoterminowej. Zaowocowały one wszczęciem przewodu doktorskiego, a także publikacjami w branżowych czasopismach polskich i zagranicznych. Pomysłodawca i realizator strony poradnikgeriatryczny.pl.

Adam Bednorz – psycholog, studia magisterskie na Śląskim Uniwersytecie Me-dycznym w Katowicach, specjalność psychologia kliniczna człowieka dorosłego. Absolwent studiów podyplomowych „Diagnoza i terapia neuropsychologiczna” na Uniwersytecie Marii Curie-Skłodowskiej w Lublinie. W 2020 r. na Wydziale Nauk o Zdrowiu SUM obronił pracę doktorską „Przydatność analizy pisma i wybranych testów neuropsychologicznych w rozpoznawaniu łagodnych zaburzeń poznawczych u pacjentów w podeszłym wieku”. Trener EEG Biofeedback I stopnia. Obecnie zatrudniony w Szpitalu Geriatrycznym im. Jana Pawła II w Katowicach, wcześniej w Górnośląskim Centrum Rehabilitacji „Repty” w Tarnowskich Górach na oddziale rehabilitacji neurologicznej. Autor publikacji z zakresu nowych metod oceny neuropsychologicznej w czasopismach polskich i zagranicznych. Współautor poradnika dla opiekunów pacjentów z zespołem otępiennym oraz wirtualnej platformy diagnostycznej https://testysenioralne.pl/. Zainteresowania naukowe dotyczą diagnozy neuropsychologicznej, prodromalnych stadiów zespołów otępiennych, zastosowania innowacji technologicznych w procesie diagnostycznym oraz rehabilitacji neuropsychologicznej. Adres: adam.bednorz@emc-sa.pl

Dlaczego ta książka

Szanowni Państwo!

Niniejsza publikacja powstała w celu przybliżenia Czytelnikowi możliwości i wyzwań geriatrii w diagnostyce i leczeniu chorób związanych z procesami starzenia, stąd tytuł: Drogowskazy w Geriatrii. Jako młodą dziedzinę medyczną o 100-letniej historii, w 2021 roku zastajemy geriatrię w okresie przechodzenia z czasu dorastania w okres dojrzałości.

Przekonuje nas ona, jako pomysłodawców książki, oferowanym bogactwem interpretacji w podejściu do licznych problemów starszych schorowanych osób. Pozwala dostrzec między nagromadzonymi zagadkami, z jakimi mamy do czynienia podczas kolejnego badania starszego pacjenta, indywidualną ścieżkę, którą starać się będziemy go poprowadzić w kierunku zachowania i podtrzymania słabnących rezerw. Dzięki temu podejściu kategoria zmian określonych jako „nieodwracalne z powodu wieku” jest w geriatrii weryfikowana – prawda czy fałsz. Czasem jest to istotnie stwierdzenie braku rezerw, połączone z leczeniem podtrzymującym jakość życia w końcowym jego okresie. Zdecydowanie częściej udaje się jednak dodać lat życia i nie zawsze z udziałem medycyny opartej na faktach. Te „darowane” lata zaskakują wówczas leczących, opiekunów, rozradowując chorego, który wcześniej usłyszał, że w tym wieku zbyt wiele nie powinien oczekiwać.

Kolejnym powodem napisania książki była chęć przybliżenia lekarzom, pracownikom medycznym innych specjalności i branż, szczególnie medycyny rodzinnej, zabiegowej i pielęgniarstwa, mechanizmów patofizjologicznych chorób i zespołów geriatrycznych oraz języka komunikacji, którym posługuje się geriatria. Wyjątkowa złożoność procesu starzenia stanowiła trudne wyzwanie, by precyzyjnie opisać i połączyć zmiany zachodzące na poziomie cząsteczek, tkanek i narządów z objawami spotykanymi przy łóżku cierpiącego starszego człowieka. Dlatego autorzy zaproponowali, na przykładzie osób długowiecznych, posługiwanie się cechami fenotypowymi, które pozwalają rozróżnić odmienne kategorie i trajektorie starzenia, wykorzystując w opisie podstawowe pojęcia z zakresu biologii starzenia.

Ochrona najsłabszych pacjentów wśród populacji osób starszych, czyli osób z zespołem kruchości, jest również jednym z celów tej publikacji. W książce zamieszczono opisy stosowania wybranych narzędzi całościowej oceny geriatrycznej, zestawiając je z doświadczeniami własnymi autorów, nabytymi w ośrodkach krajowych, angielskich i szwedzkich. Uczyniono to z nadzieją, że fragmenty książki, w których autorzy dzielą się własnymi doświadczeniami będą również przydatne dla lekarzy i pielęgniarek zaczynających specjalizację z geriatrii. Dużą część książki stanowią opisy geriatrii okołooperacyjnej.

Geriatria podnosi bezpieczeństwo terapii i najefektywniej, spośród innych dziedzin medycznych, poprawia skuteczność leczenia i opieki nad starszymi chorymi z wielochorobowością, zmniejszając koszty opieki medycznej przez redukcję częstości rehospitalizacji takich pacjentów, ograniczanie jatropatogenii i racjonalizację farmakoterapii.

Opisana w książce metoda podnosząca dbałość w podejściu do starszych chorych opiera się na zasadzie pracy w zespołach wielospecjalistycznych, z uwzględnieniem metodologii warsztatów stosowanych w neuropsychologii, rehabilitacji geriatrycznej i diabetologii geriatrycznej.

Przedstawiono też przydatne rozwiązania umożliwiające przygotowanie telekonsultacji geriatrycznych oraz zasady oceny starszych kierowców pod kątem podniesienia bezpieczeństwa prowadzenia przez nich pojazdów.

W geriatrii pełne wyzdrowienie i wyleczenie choroby zostaje zastąpione zazwyczaj zmniejszeniem dolegliwości i zahamowaniem tempa spadku sprawności funkcjonalnej. Radykalne usunięcie dolegliwości, typowe dla medycyny zabiegowej, w geriatrii jest kwestią skutecznego zmniejszenia zagrożenia. Temat ten znalazł swoje miejsce w książce, w części poświęconej terapiom geriatrycznym, w której autorzy dzielą się swoimi doświadczeniami – to część o przypadkach z życia wziętych. Faktyczne wartościowanie zdrowia seniorów zostało poddane poważanej próbie w roku 2020, w okresie pandemii COVID-19, szczególnie mocno w placówkach opieki długoterminowej, i pokazało celowość oraz konieczność poszukiwania lepszych rozwiązań organizacyjnych, z wykorzystaniem podejścia geriatrycznego. Piszemy również i o tym.

Od niedawna obserwujemy budzącą się pasję do wiedzy z geriatrii wśród studentów i młodych adeptów studiów medycznych, rozumiejących potrzebę oparcia pracy ze starszymi chorymi na zasadach gerontologii i geriatrii. Podejmują się oni zdobywania tej wiedzy bez względu na trudności, jakie stwarza praca z ciężko chorymi, i warunki zewnętrzne, w jakich zdarza się pracować. Również im dedykujemy tę publikację.

Historyczny dorobek życia osób starszych, ich godność i wkład, jaki wnieśli w rozwój kolejnych pokoleń, nakazują zapewnienie im ochrony i wsparcia w chwilach, gdy słabną w pokonywaniu chorób. Jest to powinnością ich następców i ten argument był dla nas kluczowy podczas prac nad książką.

Zachęcamy do lektury.

Dorota Religa
Jarosław Derejczyk

1

Jestem stary. Szlaki sygnalne starzenia i długowieczności

Jarosław Derejczyk, Piotr Religa

1.1. W poszukiwaniu genu długowieczności

Odkrycie szczegółów procesu kontroli nad szybkością mechanizmów odpowiadających za proces starzenia pozostaje nadal w sferze marzeń wielu badaczy. Tempo i oznaki starzenia, odczuwane i zauważane u kresu dojrzałości, wynikają z dziedziczonych mechanizmów, które zachodziły u naszych przodków. Nie dziwi obserwowany zatem u nas samych, podobny do rodziców, sposób chodzenia, pochylenia sylwetki, chrząkania, śmiechu, zachowań sytuacyjnych czy podobieństwo w dziedziczonych chorobach. Na przebieg procesu starzenia wpływają nie tylko czynniki genetyczne, lecz także czynniki środowiskowe, niezwiązane z mutacjami, nazwane epigenetycznymi.

Aby wyglądać na siedemdziesięciolatka w faktycznym wieku 80 lat, trzeba się znaleźć w środowisku o wysokim indeksie skolaryzacji, z wyższym produktem krajowym brutto, mieć dostęp do niezłej służby zdrowia, przestrzegać zasad zdrowego stylu życia, w tym dbać o właściwe odżywianie i o całożyciową aktywność fizyczną.

Podczas badania lekarskiego osoby długowiecznej nie dysponujemy wglądem w markery genetyczne, komórkowe i tkankowe starzenia, by określić precyzyjnie, z jakim rodzajem trajektorii starzenia mamy do czynienia. Gerontolodzy są zgodni, że ukryte markery biologiczne od pewnego okresu życia ujawnią się w rozpoznawalnych nowych zespołach patologicznych, zmianach biochemicznych, a następnie deficytach funkcjonalnych.

Granica czasowa ujawnienia się objawów chorób zależnych od wieku i zespołów geriatrycznych (neurodegeneracji alzheimerowskiej i parkinsonowskiej, POChP, rozkurczowej niewydolności serca, cukrzycy typu 2, zmian zwyrodnieniowych siatkówki, zaćmy, zwyrodnienia stawów, osteopenii i osteoporozy, paradontozy, sarkopenii, chorób z autoagresji, nowotworów) dzieli populacyjnie ludzi na przedstawicieli kategorii przyspieszonego, normalnego i pomyślnego starzenia. Niedocenianym i bagatelizowanym elementem diagnozy lekarskiej jest w opisanej sytuacji wywiad lekarski, który odgrywa niepodważalną rolę w odkrywaniu indywidualnego tempa tempa starzenia i stopnia zaawansowania procesów z nim związanych.

Należy podkreślić, że starzenie się jest naturalnym procesem wynikającym z biologii organizmu. Istnieje wiele czynników środowiskowych i chorób, które powodują przyspieszenie tego procesu. Przy rosnącej liczbie stanów chorobowych związanych z wiekiem trudno jest poprowadzić jedną linię rozgraniczającą starzenie naturalne od przyspieszonego bądź spowolnionego. Próba określenia nieostrych granic między tymi rodzajami starzenia jest zawsze elementem zakresu oceny geriatrycznej. Zespoły geriatryczne i ich następstwa mają różną dynamikę i charakteryzują się innymi reakcjami na wdrożone leczenie, zależne od stopnia wyczerpania rezerw, od puli genów odpowiedzialnych za utrzymywanie stanu funkcjonalnego i od środowiska życia osoby starszej.

W trakcie procesu starzenia się dochodzi do licznych modyfikacji na poziomie komórkowym i tkankowym, które są konsekwencją naturalnych zmian fizjologicznych, manifestujących się zmienionym metabolizmem, gromadzeniem mutacji, skracaniem telomerów, zmianami fizykochemicznymi i gromadzeniem produktów depozytowych niepoddających się procesom tkankowego recyklingu.

Pośrednimi kryteriami osłabienia mechanizmów reparacyjnych w procesie starzenia się organizmu są:

■ narastająca kumulacja czynników toksycznych dla tkanek, reaktywnych form tlenu (RFT), zaawansowanych produktów lipooksydacji i glikacji (advanced lipoxidation end-products – ALE, advanced glycation endproducts – AGE);

■ uszkodzenia białek i DNA w komórkach;

■ zmiany w aktywizacji czynników transkrypcji;

■ zmiany ekspresji genetycznej;

■ zmiany w regulacji napływu jonów wapnia do komórki;

■ osłabienie procesu autofagii;

■ słabsze usuwanie zmienionych strukturalnie, uszkodzonych fragmentów białkowych i DNA;

■ zmieniająca się odpowiedź immunologiczno-zapalna.

Lista obserwowanych zmian rośnie wraz z postępem badań nad starzeniem, a z nią pojawiają się kolejne interpretacje, jak modyfikować naturalne starzenie komórkowe, by toczyło się ono wolniej.

Hamowanie jednych na rzecz uruchamiania innych szlaków sygnalnych sterujących funkcjonowaniem komórek jest oparte na zmieniających się w czasie profilach transkrypcji, które charakteryzują w niepowtarzalny sposób jednostkę.

Komórki biologicznie stare mają liczne cechy składające się na fenotyp komórek starzejących się. Reagują one na kontakt z bodźcami infekcyjnymi i prozapalnymi inaczej niż młode komórki. Starzejące się komórki dzięki mechanizmowi parakrynnemu wpływają na przebudowę otaczających tkanek i biologię sąsiednich komórek, w tym modulację proliferacji i migracji komórek. Indukują starzenie tkankowe oraz aktywność lub rekrutację komórek odpornościowych. Zmianie ulegają transmitowane przez starą komórkę sygnały widoczne w postaci zmienionych efektów parakrynnych.

Czynniki wydzielane przez komórki ulegające starzeniu się w złożony sposób mogą indukować apoptozę, nekrozę, powodować oporność na chemioterapię, modyfikować transformację epitelialno-mezenchymalną, proliferację komórkową, regenerację tkanek, prowadząc również do aktywacji układu odpornościowego. Rośnie w nich liczba wydzielanych czynników zaangażowanych w sygnalizację międzykomórkową.

Ten fenotyp został nazwany „związanym ze starzeniem się” fenotypem wydzielniczym SASP (senescence-associated secreatory phenotype) (1, 2). Z biegiem lat senescencyjne komórki gromadzą się, manifestując (np. komórki „zombie” w brodawkach łojotokowych w skórze) cechy aktywnego starzenia. Przestają wchodzić w apoptozę i białkowy recykling, a kumulując się, nasilają produkcję lokalną i ogólną mediatorów zapalnych w tkankach, przyspieszając tym samym rozwój chorób degeneracyjnych. Komórki starzejące się, nawet jeśli stanowią małą część całkowitego składu komórkowego, akcelerują choroby wieku podeszłego, gdyż usuwanie ich niewielkiego odsetka z wykorzystaniem senolityków poprawia zdrowie i opóźnia występowanie chorób związanych z wiekiem (3, 4).

W lekarskiej, geriatrycznej ocenie tempa starzenia nierzadko pomijana jest skóra. Nadmierne opalanie się przyspiesza proces starzenia nie tylko przez częstą ekspozycję na słońce, lecz także przez nadmierne opalanie w solariach, gdzie promieniowanie UV powoduje przyspieszone starzenie skóry z narażeniem na stany zapalne i przednowotworowe, które usposabiają z kolei do nowotworów złośliwych. Nie jest bezpodstawne kojarzenie widocznych starczych zmian skórnych z krótszymi telomerami, szybszym starzeniem i prawdopodobieństwem wcześniejszego ujawnienia się zespołów geriatrycznych.

Aby określić starzenie na poziomie komórkowym, niezbędna jest ocena wielu znaczników. Dopiero ich współwystępowanie pozwala na uzyskanie informacji o zaawansowaniu procesu i jego zdefiniowanie jako starzenie normalne − zdrowe i patologiczne – chorobowe. Zalicza się do nich:

■ zmianę morfologii komórki prowadzącą do atrofii tkanek ze wzrostem ziarnistości wewnątrzkomórkowych, wzrost poziomu lipofuscyny w tkankach, zmiany w strukturze i składzie cytoszkieletu, spadek proliferacji;

■ wzrost aktywności i poziomu enzymu lizosomalnego β-galaktozydazy związanej ze starzeniem (SA-β-Gal);

■ spadek fenotypu wydzielniczego w komórkach SASP oraz SMS (senescence-messaging secretome);

■ zmiany poziomu inhibitorów cyklu komórkowego − p16INK4a (p16) i p21WAFI/CIP1 (p21), zatrzymanie komórek w cyklu;

■ występowanie skupisk białek stanowiących element szlaku odpowiedzi na uszkodzenia DNA – DNA-SCARS (DNA segments with chromatin alterations reinforcing senescence);

■ występowanie skupisk heterochromatyny związanych ze starzeniem SAHF (senescence associated heterochromatin foci);

■ wzrost poziomu białka PML (promyelocytic leukemia protein);

■ skrócenie telomerów;

■ zmiany w białkach macierzy pozakomórkowej takich jak lamina B1;

■ obecność podwyższonego poziomu białek indukowanych aktywacją onkogenów: białko DEC1 (differentiated embro-chondrocyte expressed-1) i białko DCR2 (decoy death receptor-2) ulegających aktywacji przez białko p53;

■ wzrost poziomu utlenionych pochodnych zasad azotowych i nukleozydów, np. 8-oksyguaniny (8-oksyGua) oraz jej nukleozydu 8-oksy-2’-deoksyguanozyny (8-oksydG), będących konsekwencją zmian w DNA pod wpływem stresu wolnorodnikowego i RFT;

■ dyssynchronia metylacji (hiper- i hipometylacja) DNA w komórkach, podobna do obserwowanej w komórkach nowotworowych (5, 6).

Znajomość szlaków powiązanych z tempem starzenia pozwala lekarzowi badającemu osobę w podeszłym wieku nałożyć na mapę zmian stwierdzanych w badaniu fizykalnym, drugą mapę − mapę narządowej dynamiki starzenia. Zawiera ona informacje ilustrujące indywidualne tempo i zaawansowanie procesów prowadzących do stwierdzanych objawów oraz projekcję rozwoju ich dynamiki na ryzyka płynące z chorób w czasie życia, jakie pozostało przed chorym (7). Schemat uzasadniający to podejście przedstawiono na rycinie 1.1.

Rycina 1.1.

Trajektorie starzenia.

Trajektorie starzenia (część A) są przedstawiane jako linie o różnych nachyleniach, z których każda wiąże się z szybkością reagowania i efektywnością reakcji kompensacyjnych (siła adaptacyjna) względem stresów obecnych w ciągu życia i wpływających na jego długość. W każdej trajektorii pojawia się mniejsza lub większa podatność na stany chorobowe, z okresami bezobjawowej, skąpoobjawowej inkubacji chorób przewlekłych przechodzącej w fazę jawną. Czas i siła ujawnienia patologii związanych z wiekiem w postaci zespołów geriatrycznych wyróżnia opisane trzy trajektorie starzenia, cechujące się ujawnieniem chorób związanych z wiekiem w różnym czasie i z różnym nasileniem. Porównanie z górą lodową (część B) służy do zilustrowania związku między zespołami geriatrycznymi a starzeniem. Ukryta część góry lodowej ilustruje długi okres inkubacji, podczas którego nie są widoczne żadne objawy kliniczne, ale mogą być obecne (w różnej ilości) markery przyspieszonego starzenia biologicznego. Zielona strzałka to osoby długowieczne, które mają skąpą, wolną i późną manifestację zespołów geriatrycznych; niebieska strzałka ilustruje osoby z szybszym starzeniem się, ujawniające zespoły geriatryczne, a pomarańczowa strzałka to osoby z przyspieszonym starzeniem się, które rozwijają wcześnie zespoły geriatryczne. Opracowano na podstawie (8).

Cechą wyróżniającą zdrowe osoby stuletnie jest ich wysoka odporność fizyczna na czynniki chorobowe oparta na wysokiej rezerwie biologicznej organów oraz odporność na traumatyczne przeżycia psychiczne napotykane w życiu, nazywana rezyliencją. To zdolność dostosowywania się człowieka do zmieniających się warunków, powiązana z wysokim poziomem plastyczności neuronalnej, pozostająca w korelacji z zachowanymi sprawnością poznawczą i mniejszą zapadalnością na depresję (9).

Markerami starzenia powiązanymi z wiekiem biologicznym okazały się też:

■ zasób multipotencjalnych komórek macierzystych;

■ tempo nasycania tkanek produktami ubocznymi reakcji oksydoredukcyjnych oraz produktami reakcji, glikacji i metylacji;

■ tempo spadku aktywności pompy sodowo-potasowej w komórkach;

■ zaburzona proliferacja limfocytów T na kontakt z obcym antygenem;

■ podwyższona gotowość do odpowiedzi zapalnej czy zmiany składu bioflory jelitowej.

To między innymi zmiany tych parametrów indywidualizują mapę starzenia się powstającą w czasie naszego życia.

Proces starzenia się odzwierciedla także spadek liczby i aktywności melanocytów w skórze. Objawia się on bladością skóry oraz siwieniem. Siwienie włosów, aczkolwiek przez długi czas nie było uznawane za cechę starzenia się, może mieć związek z osłabieniem czynności macierzystych komórek ulokowanych wśród melanocytów mieszków włosowych (ryc. 1.2).

Już na etapie prokreacyjnym w okresie przedstarczym dochodzi do przekroczenia granicy starzenia się, z wolnego na szybsze, gdy pojawia się obszar nieostry, w którym ujawniają się choroby związane z wiekiem (cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, miażdżyca, choroba zwyrodnieniowa stawów, osteoporoza, zanik mięśni, choroby neurodegeneracyjne, choroby z autoagresji, nowotwory).

W badaniach nad genetyką długowieczności trend przesuwania granicy „normalnego” starzenia się tak, aby wiek podeszły, któremu towarzyszą liczne choroby, był od nich wolny, a ludzie żyli w zdrowiu 120 lat, jest jeszcze celem bardziej magicznym niż realnym. Wydaje się on przeciwstawny planowi ewolucji, w którym zabezpieczone jest precyzyjne przekazywanie życia z pokolenia na pokolenie, kosztem zwiększania czasu jego trwania z zachowaniem zdrowia.

Poligeniczna natura długowieczności skłania do dalszych poszukiwań wśród wielu setek genów i licznych ścieżek sygnalnych, które są powiązane w widoczny sposób z wyróżnikami stanu zdrowia i chorobami osób długowiecznych. Wyłonienie z tej puli nie jednego, lecz grupy genów, które zostaną wytypowane do modyfikacji genetycznych, wydaje się właściwym kierunkiem poszukiwania sposobów przedłużenia życia.

W bogatym piśmiennictwie naukowym dotyczącym puli genów długowieczności znajdziemy informacje nie tylko na temat FOXO3A, APOE, eNOS i FTO, lecz także kolejnych genów związanych z długowiecznością: SIRT1 (genów sirtuin), AKT1 (genów kinazy tyrozynowej 1), CDKN1A (genów dla inhibitora 1A kinazy zależnej od cykliny), CETP (genów dla białka transportującego estry cholesterolu), TOMM40 (genów translokazy – enzymu zewnętrznej błony mitochondrialnej), NER i TCR-NER (genów białek naprawy nukleotydów w genomie i genów naprawy sprzężonej z transkrypcją). Ciekawymi dla badań nad długowiecznością są geny z grupy KLOTHO odkryte w 1997 r., które w różnych wariantach genetycznych mają w modelach zwierzęcych zdolność do przyspieszania bądź hamowania starzenia na drodze modyfikowania receptora dla insuliny i IGF1-1 oraz wpływają na gospodarkę fosforanową. Polimorfizm genu KLOTHO zidentyfikowany w odmianie allelicznej o nazwie KL-VS wiąże się z ekstremalną długowiecznością u ludzi. Opisany wariant wzmacnia neurogenezę, hamuje angiogenezę w retinopatii, a jego nadekspresja zwiększa proliferację neuronów w hipokampie, chroniąc przed rozwojem choroby nawet osoby z uznanymi czynnikami ryzyka otępienia alzheimerowskiego. Opisany wariant zmniejsza też wpływy cytokin prozapalnych i występowanie innych chorób mózgu związanych ze starzeniem, zwłaszcza parkinsonizmu i depresji (10).

Dalsze poszukiwanie nieznanych jeszcze szlaków przemian odpowiedzialnych za kluczowe mechanizmy starzenia się może poprawić komfort życia osób starszych przez zmniejszenie konsekwencji chorób związanych z wiekiem, późniejszą ich manifestację i efektywniejsze interwencje terapeutyczne (11, 12).

Ważnym mechanizmem sterującym cyklem komórkowym i monitorującym integralność genomu okazał się system białek związanych z białkami p53 i p21 oraz z cyklinami i kinazami, zmieniającymi aktywację tych białek. W przeciwieństwie do białka p53 poziom ekspresji białka p21 stopniowo rośnie z każdym podziałem i starzeniem komórek. Ta droga hamowania podziałów (starzenie replikacyjne) związana jest ze skracaniem telomerów zależnym od liczby wcześniejszych podziałów i wpływa na nią stężenie RFT w otoczeniu komórek. Rolę białka p21 jako efektora procesu starzenia się komórek potwierdzono w badaniach na fibroblastach, gdy przez unieczynnienie genu dla białka p21 uniemożliwiono komórkom wejście w fazę starzenia replikacyjnego (13).

Odpowiedź na uszkodzenia DNA, związana z białkiem p53, kieruje reakcją wejścia w starzenie, apoptozę bądź naprawę DNA i jest zależna od stopnia uszkodzenia DNA. Na zaawansowanych etapach procesu starzenia białko p53 prowadzi do aktywacji białka p21, które z kolei hamuje cykl podziałowy (hamowanie kinaz zależne od cyklin). W procesach apoptozy białko p53 aktywuje kaskadę kaspaz, które odpowiadają za degradację licznych zużytych białek komórkowych. Zaburzenia funkcji systemu p53 są związane z wieloma chorobami, głównie nowotworowymi (14).

Rycina 1.2.

Mężczyzna 90-letni z genetyczną wysoką tolerancją stanów chorobowych.

W wywiadzie stwierdzono: w rodzinie chorego osoba powyżej 90. r.ż.; od 3 lat podopieczny domu pomocy społecznej; osoba z wielochorobowością leczoną ponad 10 lat: nadciśnienie tętnicze, utrwalone migotanie przedsionków, niewydolność krążenia, przebyty udar niedokrwienny mózgu z częściowym porażeniem prawej kończyny dolnej, nietolerancja węglowodanów, przewlekła choroba nerek w fazie G 3b, choroba zwyrodnieniowa bioder z przebytym zabiegiem lewostronnej endoprotezoplastyki, mieszany umiarkowany zespół otępienny, zespół parkinsonowski, okresowa bezsenność, przerost prostaty; niedosłyszący (z aparatem słuchowym), po operacji zaćmy obu oczu przed 12 laty; BMI 27; chodzi z balkonikiem; wymaga opieki instytucjonalnej, ADL 3/6; nawiązuje dobry kontakt, zachowuje się społecznie; stosuje dietę z ograniczeniem cukru. Leki zażywane przez pacjenta to: furosemid 40 mg/dobę, perindopril 10 mg 2 × 1/2, riwaroksaban 15 mg/dobę, tamsulozyna 0, 4 mg rano, trazodon 75 mg – 1/3 rano i 2/3 tabletki wieczorem, lewodopa + benserazyd 62,5 mg 3 × 1 kapsułka, memantyna 10 mg rano, riwastygmina − plaster 4,6 mg/dobę. Wyniki badań pacjenta: stężenie glukozy 5,83 mmol/l (105 mg/dl), HbA1c 6,4%, kreatyniny 167,9 µmol/l (1,9 mg/dl). U mężczyzny widoczna jest zachowana masa mięśni i skóra pozbawiona zupełnie zmian starczych – cechy przypisane do fenotypu długowieczności. Mimo wielochorobowości chory toleruje patologiczne zmiany towarzyszące licznym chorobom, które trwają u niego powyżej 5 lat; z zabezpieczeniem opieki od 3 lat funkcjonuje bez spadku ADL. Komentarz: Mimo obecności nietolerancji węglowodanów, podwyższonego poziomu glikacji, przewlekłej choroby nerek, widoczny jest brak cech zespołu kruchości (frailty syndrome) oraz brak zmian starczych na skórze i brak siwienia włosów, który może pochodzić z większej puli komórek macierzystych w mieszku włosowym. Pacjent z kategorii osób długowiecznych tolerujących wielochorobowość i przeżywających (S – survival from age-onset desease). Patrz: s. 495.

Białkiem kontrolującym przebieg starzenia komórkowego jest też białko p16, którego rosnąca ekspresja wiąże się z hamowaniem fosforylacji i z uruchomieniem przyspieszonego starzenia szlakiem niezależnym od skracania telomerów. Te dwa opisane mechanizmy zachodzą równolegle w starzejących się komórkach. Zwiększona ekspresja p16 związana jest z infekcjami HPV i stanowi czynnik powodujący powstanie nowotworów (15).

Przykładem czynnika środowiskowego prowadzącego do uruchomienia przedwczesnego starzenia, niezależnego od skracania telomerów, jest palenie tytoniu. Innym przykładem akcelerującym starzenie jest stosowana w onkologii i reumatologii radioterapia naświetlania całego ciała – TBI (total body irradiation). Późne efekty uboczne tej terapii to zapalenie płuc z ostrą niewydolnością oddechową, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, zaćma, efekty uszkodzenia neuronów w postaci uszkodzeń funkcji poznawczych, hipotyreoza i wtórne nowotwory (16, 17).

W praktyce lekarskiej, gdy leczone są pojedyncze stany chorobowe w okresie ich zaostrzeń, rzadko indywidualizuje się leczenie, dostosowując je do własnych możliwości tolerancji stanu chorobowego i wpływu terapii na pacjenta. Na rycinie 1.2 przedstawiono 90-letniego mężczyznę z genetyczną wysoką tolerancją stanów chorobowych.

1.2. Szlaki modulujące tempo starzenia

1.2.1. Szlak insuliny i insulinopodobnego czynnika wzrostu-1 (INS/IGF-1)

Jest to szlak odgrywający rolę w kontroli wzrostu, rozwoju, odporności na stresy środowiskowe, utrzymaniu homeostazy energetycznej i w reprodukcji. Właściwa regulacja parakrynnego szlaku insuliny i insulinopodobnego czynnika wzrostu-1 (INS/IGF-1) przez jego szerokie powiązania z metabolizmem tkanek odpowiedzialnych za sprawność funkcjonalną (mózg, mięśnie, tkanka tłuszczowa, naczynia) pełni ważną funkcję w zachowaniu zdrowia, wydolności i ma swój udział zarówno w mechanizmach długowieczności, jak i w manifestacji zespołu kruchości, zwanego też zespołem słabości (frailty syndrome − FS).

Szczególny charakter tego szlaku sygnalnego dotyczy jego związku z metabolizmem adipocytów i wpływu na homeostazę energii oraz interakcji z produkcją hormonu wzrostu (growth hormon − GH). Jego aktywność pozostaje też w związku z nawykami dietetycznymi i kalorycznością przyjmowanego pokarmu. Odbywa się to przez produkcję modulatorów metabolicznych, z których główną rolę odgrywają adipokiny (leptyna, adiponektyna). Osoby długowieczne z zachowanym zdrowiem cechowało wyższe stężenie adiponektyny, zachowana wrażliwość na insulinę oraz prawidłowa tolerancja glukozy. Również dzieci z niską masą ciała i dzieci osób stuletnich charakteryzują się względem grup kontrolnych wyższymi stężeniami adiponektyny. Uznano, że adiponektyna podtrzymuje zachowanie insulinowrażliwości. Wśród zdrowych stulatków stwierdzano wyższe stężenia leptyny niż w grupach młodszych wiekowo, lecz w grupie bez podziału na zdrowych i chorych stężenie leptyny w grupie stulatków było niższe. Co ciekawe, aktywność tych hormonów zależy także od czynników środowiskowych, wśród których kluczowe znaczenie ma aktywność fizyczna.

Odpowiednia aktywność fizyczna może opóźnić o wiele lat wystąpienie deficytów hormonów wpływających na obniżenie statusu mięśniowego (18). W mechanizmach odpowiedzialnych za postępujące z wiekiem obniżenie sprawności mięśni na uwagę zasługują także: odnerwienie mięśni szkieletowych powiązane z mniejszą ośrodkową produkcją dopaminy i degeneracją motoneuronów, osłabienie zdolności naprawczych z obniżeniem ilości mięśniowych komórek regeneracyjnych (komórki gwiaździste) oraz zmniejszona ekspresja białek odpowiedzialnych za skurcz (19).

Wyniki badań na stulatkach sugerują, że niski poziom IGF-1 wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju chorób układu krążenia i cukrzycy u osób starszych (20). Potomstwo stulatków ma dziedziczony, wyższy o 35% poziom IGF-1 w stosunku do grupy kontrolnej (21). Podobnie jak w przypadku adiponektyny, działanie IGF-1 ma związek z poprawą insulinowrażliwości. Niskie stężenia IGF-1 u stulatków są natomiast łączone z podgrupami o zwiększonej śmiertelności. Dla interwencji terapeutycznych wydaje się konieczne poznanie roli genów regulujących funkcjonowanie receptora dla IGF-1 u osób długowiecznych, gdyż wpływ IGF-1 wydaje się zmienny w okresie rozwoju, dojrzewania i starzenia osobniczego.

Osoby z podwyższonym wskaźnikiem masy ciała BMI (body mass index) > 25 i insulinoopornością mogą być bardziej narażone na rozwój zaburzeń poznawczych, co jest prawdopodobnie związane z obecnością anomalii biochemicznych towarzyszących zespołowi metabolicznemu. Insulinooporność wpływa na sprawność procesów kognitywnych w okresach wyprzedzających o wiele lat uszkodzenia funkcji poznawczych (22). W mózgu pacjentów z chorobą Alzheimera (AD) zaobserwowano zmniejszone efekty działania insuliny i słabszą receptorową transmisję sygnału przez receptory neuronalne w porównaniu z grupą kontrolną dobraną pod względem wieku. 

Powstało też pojęcie „cukrzycy mózgu”, lub cukrzycy typu 3 (T3DM), stwierdzanej u osób, u których po kilkunastu latach choroby ujawniają się deficyty poznawcze (23). Patomechanizm uszkodzeń neuronalnych w zmianach związanych z cukrzycą obejmuje wpływ nadmiaru wolnych kwasów tłuszczowych, które wraz z hiperglikemią i wysoką zawartością AGE rozszczelniają barierę krew−płyn mózgowo-rdzeniowy, a w konsekwencji prowadzą do aktywizacji mikrogleju, astrocytów i przewlekłego zapalenia usposabiającego do insulinooporności. Tę ostatnią wiąże się coraz częściej z osłabieniem sprawności poznawczej.

Okazało się, że hiperglikemia wywiera silny wpływ epigenetyczny i przez metylację chromosomów wpływa na warunki sprzyjające rozwojowi odległych metabolicznie następstw (pamięć metaboliczna) w postaci większej podatności na uruchomienie tkankowego zapalenia w adipocytach (jałowe zapalenie) i zmian mikroangiopatycznych (24).

W profilaktyce starzenia pomiar BMI i pomiary stężeń podstawowych parametrów przemiany glukozy i lipidów wykonywane po 10-godzinnej przerwie od spożycia posiłku są niedoceniane, a mogą być przydatne do łatwej oceny fenotypu starzenia się kilkadziesiąt lat przed wejściem w fazę późnej starości. Na podstawie stosunku stężenia triglicerydów (TG) do cholesterolu HDL (HDL-C) można, wyliczając wskaźnik TG/HDL-C, określić, w prostszy sposób niż z użyciem wskaźnika HOMA (homeostasis model assessment), występowanie insulinooporności[1] (25). Podobnym wskaźnikiem, rzadko wykorzystywanym w ocenie zagrożenia miażdżycą i chorób naczyniowych mózgu, jest opierający się na tych samych parametrach wskaźnik AIP (atherogenic index of plasma): AIP = log (triglicerydes/HDL-cholesterol) (26).

1.2.2. Szlak mTOR

Mechanizmy powiązane z tym szlakiem regulują homeostazę energii i związane z nią procesy reprodukcji i wzrostu. Ścieżki sygnalizacyjne mTOR rozpoznają i reagują m.in. na dostępność składników odżywczych oraz wahania stężeń RFT.

W latach 70. XX w. w glebie Wysp Wulkanicznych odkryto substancję hamującą rozwój grzybów, którą nazwano rapamycyną (od nazwy wyspy Rapa Nui). Związek blokował szlak informujący komórki o obecności substancji odżywczych w ich otoczeniu, docierając do nieznanych białek, które stały się dla niego celem (mechanistic target of rapamycin – mTOR). W ten sposób został uruchomiony alternatywny proces dostarczania produktów odżywczych z intensywniejszego spalania własnych białek tkankowych. Mimo nieobecności deficytów substratów pokarmowych w otoczeniu komórek zaczynają one spalać zasoby. Udało się wygenerować symulację głodzenia bez stanu głodu.

Reakcje komórki powodowane niedoborem pokarmu przez szlak sygnalny INS/IGF-1 i mTOR nasilają bowiem autofagię starszych komórek w celu pozyskania z nich materiałów budulcowych. Powstające w komórkach ciałka autofagosomalne były podobne zarówno po podaniu rapamycyny, jak w głodzeniu, którego efektem okazało się wydłużenie o 25% średniej długości życia organizmów doświadczalnych (drożdże, nicienie). Prowadzi to do przesunięcia metabolizmu z profilu związanego z proliferacją i wzrostem do profilu cechującego się czynnościami naprawczymi i ograniczającymi kumulację komórek starzejących.

Wyhamowywanie genów szlaku mTOR zachodzi pod wpływem ograniczeń w dostępie do składników odżywczych i pod wpływem zmian aktywności szlaku INS/IGF-1. Profil aktywności szlaku mTOR u stulatków jest podobny do profilu u osób młodszych stosujących głodówki. Obfitość składników odżywczych prowadzi do zwiększonej sygnalizacji szlaku INS/IGF-1 i mTOR, które wspólnie uruchamiają procesy wspierające magazynowanie energii na wydatki związane ze wzrostem i zwiększoną reprodukcją. Narasta wówczas odkładanie produktów depozytowych przemiany materii.

Szlak mTOR pełni funkcję kolejnego regulatora, który do informacji pochodzących z wielu szlaków (np. dostępność GH, składników odżywczych, siła oddziaływania czynników wzrostu, aktualny stan zasobów energetycznych, ilość RFT) wprowadza efekty kompensujące w postaci nasilenia autofagii, dostarczenia składników do zachodzących nowych syntez białkowych czy zmianę w produkcji energii na poziomie mitochondriów. Przejęcie terapeutycznej kontroli nad szlakiem mTOR może być bardzo atrakcyjne wobec jego udziału w tworzeniu nowych mitochondriów i autofagii starych oraz regulacyjną funkcją pomiędzy lipogenezą a nieinfekcyjnym, tkankowym zapaleniem (27).

Zmniejszenie dostępu składników odżywczych prowadzi też do wzrostu aktywności sygnalizacyjnej na szlaku AMPK i aktywizacji czynników transkrypcyjnych – FOXO, promujących procesy komórkowe, które wspierają ochronę wytworzonej energii. Uznano, że FOXO mają plejotropowy i złożony wpływ na długowieczność, ponieważ uczestniczą w wielu funkcjach komórkowych, w tym we wzroście, podnoszeniu odporności na stres, regulacji metabolizmu, różnicowaniu i modyfikacji apoptozy. Ciekawy jest wpływ ketogennej diety wysokotłuszczowej, która przez β-hydroksymaślan i deacetylazy histonowe aktywuje ekspresję FOXO i wpływa na poprawę przeżywalności komórek u zwierząt.

Kolejną konsekwencją głodzenia są ograniczenie funkcji reprodukcyjnej, z zahamowaniem aktywności w kierunku podziałów, i wydłużenie długości życia w modelach badawczych. Głodówki u gryzoni zwiększają ich długowieczność, co pozostaje w pewnym związku z obserwacjami u ludzi, opisującymi dłuższe przeżycie osób, które mają za sobą okresy głodu. Prowadzone są eksperymenty poszukujące leków, innych niż toksyczna rapamycyna, modulujących aktywność szlaku mTOR bez związku z restrykcją dietetyczną (28).

1.2.3. Szlak AMPK − kinazy białkowej aktywowanej adenozynomonofosforanem (AMP)

Przez modyfikowanie aktywności AMPK odbywa się z kolei regulacja szlaków wpływających na lipogenezę i masę ciała oraz mających związek z występowaniem chorób odpokarmowych. Szlak AMPK to kompleks heterotrimerycznej kinazy białkowej, aktywowany przy niskim stanie zasobów energetycznych. Przywraca równowagę energetyczną przez hamowanie procesów zużywających ATP oraz przekierowanie procesów tworzenia ATP z alternatywnych metabolicznie źródeł. Wzrost jej aktywności przesuwa procesy energetyczne w kierunku dostępu do wykorzystania glukozy i kwasów tłuszczowych drogą glikolizy, β-oksydacji, mitochondrialnej biogenezy, autofagii oraz obniżenia aktywności syntez opartych na lipidach, węglowodanach, białkach i RNA w celu zmniejszenia zużycia energii w komórkach. Szlak AMPK jest istotnym regulatorem metabolizmu wpływającym na występowanie cukrzycy typu 2 i niealkoholowego stłuszczenia wątroby (non alcoholic fetal liver disease − NAFLD). NAFLD charakteryzuje się nadmiernym nagromadzeniem lipidów i zwiększoną ekspresją genów związanych z narządowym zapaleniem, włóknieniem oraz powstawaniem otyłości (29).

Aktywność AMPK jest zależna od kalcyneuryny i kalmoduliny – kinaz białkowych aktywowanych mitogenem (MAP), takim jak p38. Jest związana ze zmianami metabolizmu w mięśniach. Opisane przemiany są zaangażowane w szybkość aktywacji PGC-1α − ważnego kofaktora biogenezy mitochondrialnej w mięśniach. To te szlaki sygnalne zostają zakłócone u osób starszych, ponieważ ich komórki są narażone na zwiększoną zawartość cytokin zapalnych i RFT, które aktywują p38 w sposób ciągły, prowadząc do braku reaktywności na PGC-1α.

Może to być jedną z wielu przyczyn mniejszej aktywności ruchowej i hipokinezji w podeszłym wieku, co z kolei tłumaczy różną aktywność fizyczną osób po 90. r.ż., gdzie jedna z nich czeka na buty do spacerowania, a druga myśli tylko o wygodnym fotelu mimo braku chorób (21, 30).

1.2.4. Szlak sirtuinowy

Jest on kolejnym szlakiem wyjaśniającym indywidualne różnice w odpowiedzi na zmienne czynniki środowiskowe, składające się na styl życia.

Regulacja jego aktywności może opóźniać tempo zużywania się telomerów, utrzymując integralność genomu i podtrzymując sprawność naprawy uszkodzeń DNA. Ponadto szlak sirtuinowy moduluje długość życia organizmu przez interakcję z innymi ścieżkami sygnałowymi, w tym ze szlakami sygnałowymi INS/IGF-1, mTOR i AMPK. Sirtuiny modulują starzenie komórkowe przez deacetylację różnych cząsteczek sygnałowych istotnych dla tempa starzenia, takich jak FOXO, NF-κB i p53. Poza przenoszeniem grup acetylowych mają zdolność transferu grup sukcynylowych i malonylowych. Szczególnie istotna jest deacetylacja białek histonowych nadzorujących integralność genomu na poziomie chromosomów.

Kofaktorem sirtuin, w ich regulacyjnej aktywności, jest NAD+ (dinukleotyd nikotynoamidoadeninowy). U ludzi wyróżnia się siedem rodzajów sirtuin. Sirtuiny 3, 4 i 5 znajdują się w mitochondriach, a będące regulatorami funkcji komórki komunikującej się z licznymi czynniki epigenetycznymi sirtuiny 1, 2, 6 i 7 są zlokalizowane poza nimi. Aktywność sirtuin jest związana z zawartością w diecie tłuszczów i glukozy, ale też z aktywnością fizyczną. W okresie ograniczeń kalorycznych pośredniczą w podtrzymywaniu ich korzystnych efektów. Rytmy okołodobowe, w tym sen i czuwanie, są powiązane ze zmieniającymi się w ciągu doby stężeniami NAD+ i ich wpływem na aktywności sirtuin. Jest to jeden z mechanizmów branych pod uwagę w interpretacji otyłości powstającej w deficytach snu.

Aktywatory sirtuin są poszukiwane w celu podejmowania prób wyhamowywania chorób pojawiających się na starość. Stwierdzono, że w miarę jak się starzejemy spada zarówno stężenie NAD+, jak i aktywność sirtuin. Większość chorób towarzyszących starzeniu pozostaje w związku z zaburzeniami na poziomie spadku wydolności tego szlaku. Wydaje się, że konsekwencje rozkoszowania się czekoladowymi batonami są najmniejsze, gdy wchodzimy w fazę frailty, pod warunkiem jednak, że nie mamy cukrzycy. Ponieważ większość seniorów będzie poza tą kategorią (wysoka częstość występowania cukrzycy w starszym wieku), na pociechę zostaje skorzystanie z naukowej interpretacji funkcjonowania szlaku sirtuinowego, tłumaczącej dobre efekty podawania witamin z grupy B i witaminy PP osobom ze świeżo rozpoznaną cukrzycą. To metoda na podniesienie zasobów NAD+ (30, 31).

1.2.5. Szlak czynnika jądrowego NF-κB

Ścieżki sygnalne związane ze starzeniem i chorobami wieku podeszłego są aktywowane na liczne sposoby, zależne od rodzaju stresu komórkowego (nadmiar RFT, burza cytokinowa, niedokrwienie, czynniki infekcyjne), lecz wszystkie wiążą się z reakcją na stres ze strony czynnika jądrowego NF-κB, który wydaje się kluczowym elementem kontrolującym natężenie odpowiedzi immunologicznej i kaskady zapalnej. Na tym poziomie (stacji centralnej) odpowiedź, jaka popłynie ze strony organizmu na zmiany epigenetyczne, będzie związana z regulacyjną odpowiedzią ze strony szlaku NF-κB. W jego reakcji na konsekwencje metaboliczne i komórkowe: nadmiaru kalorii i żelaza w diecie, intoksykacji nikotyną, następstw nadużywania alkoholu, nadmiernego używania napojów energetyzujących, nadmiernego obciążenia stresem, nadmiaru informacji, czy reakcji na konsekwencje bezruchu, ujawnia się niepowtarzalny, osobniczy wzorzec ekspresji modelowany przez geny cytokin w kierunku odpowiedzi fenotypowej, mniej lub bardziej zapalnej.

Charakter odpowiedzi zapalnej u osoby starszej, nazywany też „starzeniem zapalnym”, to kolejny mechanizm odpowiadający za indywidualny przebieg trajektorii starzenia. Przez szlak NF-κB wpływa na rozwój chorób związanych z wiekiem (ryc. 1.3).

Komórki biorące udział w reakcji zapalnej posiadają molekularne struktury białkowe nazywane inflamasomami, które pod wpływem enzymów lizosomalnych, RFT z „przecieku mitochondrialnego” (ujawniających się podczas uszkodzeń komórek) i obcych strukturalnie i chemicznie cząsteczek infekujących, rozpoznają zagrożenie i uruchamiają reakcję zapalną. Inflamasomy występują w roli zapalników tej reakcji. Reakcja zachodzi z udziałem kilkudziesięciu receptorów rozpoznawania wroga i czynników aktywacyjnych, sprzężonych z samym inflamasomem. Głównym receptorem identyfikacji obcych bodźców jest NLRP3, funkcjonujący razem z NF-κB i ze szlakiem kaspaz, aktywowanych w następnej kolejności; w efekcie powstaje duża ilość cytokin zapalnych, prostaglandyn, leukotrienów − rozwija się stan zapalny.

Zidentyfikowano kilka szlaków molekularnych, które wyzwalają powstawanie inflamasomów i stymulują kaskadę zapalną cytokin za pośrednictwem NF-κB i IL-1β. W modelach zwierzęcych aktywność NF-κB jest włączona w mechanizmy regulacyjne oparte na micro RNA (miRNA), które precyzyjnie regulują aktywność NF-κB przez obniżanie ekspresji miR-146a bądź jej zwiększenie przez miR-155. Istnieje czasowy rozdział ekspresji komórkowej miR-155 i miR-146a, który umożliwia przez kontrolę NF-κB sterowanie odpowiedzią zapalną makrofagów, będących koniem trojańskim w odpowiedzi zapalnej na poziomie większości tkanek. Stopień pobudzenia zapalnego makrofagów przenikających liczne przedziały tkankowe wiąże się z ich udziałem w inicjacji, przebiegu, a następnie chronicyzacji chorób związanych z wiekiem, szczególnie gdy regulacja szlaku NF-κB jest przesunięta w kierunku fenotypu prozapalnego, co charakteryzuje starzenie (32).

Rycina 1.3.

Prezentacja roli zapalenia – nieinfekcyjnego (jałowego) w rozwoju chorób związanych z wiekiem, z uwzględnieniem głównej roli szlaku NF-κB, transponującego sygnały z przewlekłego procesu zapalnego na tkanki i narządy. Opracowano na podstawie (32).

Dynamika procesu zapalnego jest istotna w inicjowaniu wielu chorób. Wygaszanie (cytokiny przeciwzapalne) lub nasilanie zapalenia (cytokiny prozapalne) reakcji zapalnej odpowiada za fenotypowy obraz chorób starszego pacjenta, pozostających w związku ze stanem zapalnym. Rosnąca regulacyjna rola szlaku NF-κB u osób starszych i u pacjentów z zespołem metabolicznym sprawia, że te populacje są szczególnie podatne na infekcję COVID-19 i jej powikłania, w tym związane z wyższą śmiertelnością. Immunomodulacja na poziomie aktywacji NF-κB i inhibitorów degradacji NF-κB (IκB) wraz z hamowaniem TNF-α może skutkować redukcją burzy cytokin i złagodzeniem przebiegu COVID-19. Hamowanie szlaku NF-κB ma potencjalną rolę terapeutyczną w łagodzeniu ciężkiej postaci COVID-19[2].

Tym zapewne można tłumaczyć różnice w niestabilności zmian miażdżycowych w naczyniach wieńcowych, osobniczy sposób na tolerowanie hiperglikemii bądź różny okres ujawniania się odnaczyniowych zmian w przebiegu choroby małych naczyń mózgowych (small vessel disease – SVD).

Regulacja szlaku sygnałowego NF-κB jest też powiązana z eksperymentalnie uzyskanymi efektami odmładzania tkanek w mechanizmie ograniczania ekspresji genów regulujących cykl komórkowy (33).

1.2.6. Szlak ApoE

ApoE4 jest genem kodującym główny nośnik cholesterolu między cząsteczkami lipidów w tkankach. Jego rola w starzeniu wynika z wpływu na neuroplastyczność i reakcje naprawcze w neuronach. Wiąże się go z dyslipidemiami oraz wpływem na przebieg choroby sercowo-naczyniowej i choroby Alzheimera. Odpowiada za utrzymanie właściwego stężenia cholesterolu we krwi. Allel w odmianie 3 jest najbardziej powszechny i opisywany jako neutralny. Odmiana 2 allelu ma wpływ na dłuższe życie w zdrowiu. Odmiana allelu 4 występuje w około 20% ogólnej populacji i w ponad połowie przypadków choroby Alzheimera. Jest też odpowiedzialna za przerwanie procesu przetwarzania insuliny przez neurony na poziomie receptorowym, co jest łączone z uszkodzeniami neuronów. Dieta wysokotłuszczowa może przyspieszyć proces insulinooporności receptorowej na poziomie neuronów u osób z allelem ApoE4. Niższa częstość występowania allelu ApoE4 charakteryzuje populację stulatków (34).

1.2.7. Cukrzyca jako stan przyspieszający starzenie

Cukrzyca staje się jednym z poważniejszych epidemiologicznych wyzwań zdrowotnych u osób starszych. W 2017 r. częstość występowania cukrzycy na świecie wśród osób powyżej 65 lat wynosiła 123 miliony. Szacuje się, że do 2045 r. liczba ta się podwoi. Starość kojarzy się ze słabnącą funkcją wydzielniczą komórek β trzustki i z występowaniem insulinooporności, a sytuację pogarsza rosnące z wiekiem ryzyko otyłości. Rozwój insulinooporności nasilają konsekwencje mniejszej aktywności ruchowej (nasilenie zapalenia, spadek produkcji ATP, nasilenie dysfunkcji mitochondriów). Cukrzyca poza przyspieszeniem rozwoju chorób serca i naczyń powoduje wzrost częstości wielkich zespołów geriatrycznych (zespołu kruchości, zaburzeń poznawczych, otępienia, nietrzymania moczu, upadków, złamań, niepełnosprawności, skutków ubocznych polifarmakologii w trakcie leczenia przeciwcukrzycowego).

Cukrzyca uruchamia patomechanizm tych chorób przez związek insulinooporności receptorowej[3] z nasileniem dysfunkcji mitochondriów, wzrostem produkcji RFT oraz wpływem insulinooporności na szlak mTOR i fosforylację białek, sterowaną przez kinazę syntazy glikogenu (GSK-3β). Te powiązania wyjaśniają częściowo rolę insulinooporności i hiperglikemii w powstawaniu hiperfosforylowanych białek tau i β-amyloidu, obserwowanych podczas szybszego rozwoju otępienia w cukrzycy. Metabolizm mózgu stawia wyjątkowo wysokie wymagania sprawności mitochondriów i naczyń, a z kolei te dwa czułe miejsca osłabia właśnie cukrzyca. Na opisane konsekwencje insulinooporności nakładają się też następstwa kumulacji zaawansowanych produktów glikacji powodowanych hiperglikemią.

Kliniczne rodzaje szkód narządowych pojawiających się w cukrzycy stanowią niemały problem dla starszego chorego oraz jego lekarza (niewydolność nerek, polineuropatia czuciowo-bólowa, niedowidzenie, ślepota, otępienie, zakażenia, amputacje). Przytoczone zespoły zostały opisane w rozdziale 8, poświęconym cukrzycy.

Diagnozowanie nierozpoznanych wcześniej przypadków cukrzycy jest kluczowym elementem całościowej oceny geriatrycznej (COG) i dlatego konieczne jest prowadzenie rannych pomiarów glikemii w połączeniu z oznaczeniem stężeń HbA1c lub wykonywanie testu doustnej tolerancji glukozy (po podaniu roztworu 75 g glukozy), wykonywanego z oznaczeniami co 30 minut. Badanie na czczo i 120 minut po wypiciu roztworu glukozy pomija osoby, które na skutek zaburzeń wczesnej fazy wydzielania insuliny mają hiperglikemię w pierwszych 90 minutach testu. Trwa debata nad optymalnymi celami terapeutycznymi mierzonymi stężeniami HbA1c u chorych z cukrzycą w zaawansowanej starości. Dla starszych chorych z zachowanym statusem poznawczym i funkcjonalnym wartości podawane przez międzynarodowe towarzystwa diabetologiczne są niższe o 1% i wynoszą od 6,5 do 7,5%, a w przypadku chorych z zespołem kruchości, wielochorobowością i ograniczonym czasem przeżycia od 7,5 do 8,5%, a nawet 9% dla osób w bardzo zaawansowanych etapach zespołu kruchości, gdy są głęboko zależnymi (35).

1.3. Uwarunkowania środowiskowe a długowieczność

Na proces starzenia wpływają liczne składowe stylu życia, z których podstawowe to dieta i jej kaloryczność, aktywność ruchowa, aktywność intelektualna oraz środowisko wzbogacane w stymulację emocjonalną i edukacyjno-poznawczą. Powszechna jest sytuacja, gdy pacjent pojawia się u lekarza z problemami, o których nie myślał, aż ich nie poczuł. Teoretyczne podstawy efektywności kontroli metabolizmu, zwłaszcza w zakresie przemian tłuszczów i węglowodanów nie towarzyszą ludziom w ich codziennym zabieganiu, a wiedza na temat stylu życia jest przywilejem mniejszości.

W zależności od posiadanej sprawności genetycznej każda osoba będzie w indywidualny sposób reagowała na wpływy zmieniającego się środowiskia, generując własne interakcje z nim w ciągu całego życia. Wypadkowy efekt relacji między czynnikami chorobowymi a prozdrowotnymi tworzy mapę deficytów, które zostały opisane we wcześniejszej części jako choroby związane z wiekiem (ryc. 1.1).

Tolerancja stanu chorobowego jest u osób długowiecznych na wysokim poziomie i dla nich, a zwłaszcza dla superstulatków (osoby w wieku powyżej 110 lat), stwierdzenie „co nie zabija, to wzmacnia” długo się sprawdza. Jean Calmen najdłużej żyjąca osoba na świecie paliła papierosy w zaawansowanej starości, co obrazuje jej poziom adaptacji do stresu związanego z narażeniem na substancje smoliste oraz na intoksykację nikotyną.

Tak dzieje się dzięki szczególnej sprawności homeostazy, którą posiadają osoby długowieczne. Charakteryzuje je wyjątkowo wysoka wydajność w znoszeniu kolejnych stymulacji wywoływanych przez występujący w całym życiu kontakt ze stresami.

Wśród wyróżników fenotypu stulatków są:

■ niska liczba chorób,

■ stan skóry pozbawionej zmian starczych,

■ niskie wartości ciśnienia krwi,

■ lepsze w stosunku do kontroli parametry metaboliczne i hormonalne (lepsza tolerancja glukozy, lepsza insulinowrażliwość, niższy poziom IGF-1, niższe wartości triglicerydów, cholesterolu całkowitego, LDL cholesterolu, niższy poziom wolnej T3 i wyższe poziomy TSH).

Charakteryzuje ich też lekko podwyższony poziom TSH z pogranicza subklinicznej niedoczynności tarczycy (TSH do 10 mIU/l), który według niektórych autorów jest powiązany z mniejszym tempem metabolizmu, co może mieć związek z dłuższym czasem życia. Pierwsze włączenie leczenia lewotyroksyną u osób długowiecznych powinno poprzedzić dwukrotne oznaczanie panelu badań hormonalnych w odstępie 3 miesięcy z nadzorem nad stanem krążenia, masą ciała i stanem funkcji poznawczych (36).

Stulatkowie charakteryzują się mniejszą intensywnością procesu metylacji DNA, typową dla nich przemianą glicerofosfolipidów, sfingolipidów, kwasu arachidonowego, tryptofanu oraz większą aktywnością cytochromu P450.

Wywiady ze sprawnymi stulatkami i dane historyczne dotyczące nawyków żywieniowych i stylu życia sugerują, że osoby te w dzieciństwie i wczesnej młodości żyły w środowisku, które było pozbawione czynników usposabiających do otyłości. Tkanki stulatków wykazują fenotyp podobny do występującego u dorosłych po diecie z ograniczeniami kalorycznymi.

Charakteryzuje ich nawyk regularnego spożywania posiłków i utrzymania dobrego rytmu snu. Przewlekły stan zapalny stulatków, jako reakcja adaptacyjna na stresy zewnątrz- i wewnątrzkomórkowe ma u nich mniejszą szkodliwość niż u osób młodszych bez cech długowieczności. Posiadają oni dobrze zachowaną funkcję systemu dopełniacza, zwiększoną sprawność funkcjonowania komórek T pamięci immunologicznej. Oprócz tego stwierdza się u nich spadek aktywności „naiwnych” komórek T CD95+, zdolnych do reagowania na nowe patogeny (36, 37).

Stwierdzone cechy układu odpornościowego stulatków nie są wspólne dla całej populacji starszych osób. Poznanie szczegółów tych odrębności może ujawnić nowe cele terapeutyczne i nowe wskazania do szczepień u osób starszych.

Stulatków wyróżnia też większa różnorodność mikroflory jelitowej z przemodelowaniem składu, w którym pojawia się wzrost rodzajów bakterii: Akkermansia sp., Bifidobacterium sp. i Christensenella sp. Duży wkład nad badaniami i opisem fenotypu stulatków mają prof. Claudio Franceschi i liczny zespół badaczy z nim współpracujących (38).

Autorzy proponują wydzielenie dwóch grup czynników aktywizujących zapalenie; jedna to sygnały molekularne o uszkodzeniu tzw. alarminy (damage-associated molecular patterns – DAMPs), druga to sygnały molekularne o obcych białkach (pathogen-associated molecular patterns – PAMPs). Pierwsze, pochodzące z tkanek właściciela (części uszkodzonych komórek, ATP, RFT, IL-1, białka szoku termicznego, kwas moczowy, fragmenty DNA komórek organizmu), powodują zapalenie jałowe, drugie to obce białka pochodzące z czynników zakaźnych lub toksyn (cukry i lipopolisacharydy ścian komórkowych, obce kwasy nukleinowe, obce związki chemiczne, flagelina).

Komórki immunologiczne uruchamiają reakcję zapalną o zmiennym natężeniu i zmiennej w czasie dynamice, którą poprzedza reakcja obcych cząsteczek z trzema kategoriami receptorów rozpoznania. Są to receptory toll-podobne − TLR (toll-like reeptor, od nazwy wcześniej odkrytych podobnych receptorów muszki owocowej), receptory dla produktów RAGE (receptor for advanced glycation end products) i receptory rozpoznania wzorców – PRR (pattern recognition receptors). Zapalenie jałowe mogą nasilać komórki nieimmunologiczne, w tym adipocyty, uszkodzone fibroblasty, komórki mięśniowe, śródbłonkowe i różne starzejące się komórki. Uzasadnia to rolę badania CRP jako markera nasilenia zapalenia w geriatrii.

Poza zapaleniem spowodowanym czynnikiem zakaźnym łagodny stan zapalny jest powodowany przez różne bodźce pochodzące z obcych immunologicznie produktów odżywczych, zmieniających aktywność mikroflory jelitowej, co z kolei wiąże się z aktywowaniem układu chłonnego jelit przez pobudzoną w ten sposób florę bakteryjną. W konsekwencji „obce”, cząsteczki nieznane pamięci immunologicznej ujawniają prozapalne działanie. Dla chorych z zespołem kruchości stymulacja zapalenia wydaje się pochodzić od cząsteczek uwalnianych jako konsekwencja śmierci (apoptozy) komórkowej oraz z rozpadu organelli komórkowych, komórek ulegających starzeniu i okresowych nawrotów infekcji ze źródeł skolonizowanych przewlekłych ognisk zapalnych np. w drogach moczowych (39).

Zarówno produkty katabolizmu białek i kwasów nukleinowych, jak i cząsteczki obce dla układów kontroli antygenowej są wykrywane przez powstałe w mechanizmie ewolucji sensory komórkowe i układ białek ubikwityny, powodując (podczas ich eliminacji) w układach krwionośnym, chłonnym i pokarmowym aktywację szlaków zapalnych opartych na NLRP-3 i NF-κB oraz systemie cGAS (syntazy cyklicznego GMP-AMP). System cGAS jest niezbędny do immunologicznej identyfikacji DNA pochodzącego z obcych źródeł. Aktywność tych szlaków wiąże się ze zdolnością do ograniczenia ekspansji obcych mikroorganizmów, stymulowania reakcji interferonowej oraz odpowiada za kontrolę odpowiedzi zapalnej (40).

Uszkodzenie błon komórkowych, zachodzące w trakcie stanu zapalnego, otwiera dostęp do puli fosfolipidów błonowych i aktywuje przez fosfolipazę A2 ścieżki przemian kwasu arachidonowego, który jest metabolizowany do biologicznych mediatorów przez trzy szlaki enzymatyczne: cyklooksygenazę, lipooksygenazę i cytochrom P450. Każdy szlak wytwarza związki aktywne, akcelerujące odpowiedź zapalną przez prostaglandyny, tromboksany i leukotrieny. Dynamika procesu zapalnego w jego kolejnym etapie uruchamia samoograniczenie dzięki lipoksynom. Kwas eikozapentaenowy pochodzący z pokarmu reprezentuje grupę niezbędnych nienasyconych kwasów tłuszczowych – NNKT. Metabolizowany jest do resolwin i protektyn, które ograniczają proces zapalny, łącząc tym samym używanie NNKT ze stylem życia i efektami diety śródziemnomorskiej (41).

Kwas acetylosalicylowy, hamując cyklooksygenazę, działa przeciwbólowo i przeciwagregacyjnie, a przez hamowanie procesu zapalnego jego zastosowanie w badaniach eksperymentalnych związanych z wydłużaniem życia było wykorzystywane w modelach doświadczalnych jedynie u gryzoni (42). Sam kwas acetylosalicylowy nie jest stosowany w profilaktyce pierwotnej miażdżycy u osób powyżej 70. r.ż z powodu powikłań krwotocznych (43).

Ważną obserwacją z zakresu badań gerontologicznych było stwierdzenie, że aktywizacja kaskady zapalnej może być zainicjowana przez adipokiny produkowane w nadmiarze przy otyłości, u osób z zespołem metabolicznym i zachodzi coraz łatwiej w miarę starzenia się organizmu. Ta postać zapalenia pozbawiona patogenu i uszkodzonych tkanek została nazwana zapaleniem sterylnym (zawiera się w kategorii zapalenia jałowego) (39). Przedłużone zapalenie skąpoobjawowe nie ma cech opisanych przez Celsusa (rubor, dolor, calor, tumor, functio laesa). Specyficzna regulacja zapalenia u osób długowiecznych ma odmienną regulację genetyczną i obraz fenotypowy. Z wiekiem centralna sygnalizacja na poziomie NF-κB staje się rozregulowana z przesunięciem w kierunku fenotypu zapalnego.

Osoby długowieczne zdają się utrzymywać tę kontrolę dłużej i na wyższym poziomie, a gdy u dotychczas sprawnej funkcjonalnie osoby stuletniej pojawia się niewiadomego pochodzenia wzrost CRP, bez widocznych cech zapalenia w tkankach, można się spodziewać załamania dotychczasowej homeostazy i jest to wskazanie do poszerzenia zakresu badań w kierunku skąpoobjawowej infekcji lub nowotworu. Schemat opisujący klasyczną reakcję zapalną przedstawiono na rycinie 1.4.

U osób starszych rośnie liczba stanów aktywujących układ immunologiczny przez niezakaźne czynniki pochodzące z nasilenia reakcji niespecyficznych i cząsteczki z tkanek uszkadzanych w procesach apoptozy, degeneracji i katabolizmu. Są to m.in.: fragmenty DNA i RNA, adenozyna z rozpadu ATP, białka szoku termicznego − HSP (heat shock proteins), AGE, nadtlenki lipidów − NTL, nadtlenoazotyn jako rodnikowa forma NO. Wpływ prozapalny mają też patologiczne białka trudniej degradowane do pojedynczych aminokwasów (β-amyloid), związki depozytowe odkładane w tkankach, które docierają ze środowiska, i z przemian metabolicznych (benzopireny, azbest, glin, mangan, żelazo, miedź i ołów w nadmiarze, kryształki cholesterolu, kwas moczowy, homocysteina).

Liczna literatura z zakresu zdrowia środowiskowego od ćwierć wieku dowodzi, że zamieszkiwanie w pobliżu zakładów przemysłowych i autostrad wpływa na przesunięcia trajektorii starzenia się przez modyfikacje epigenetyczne i genetyczne.

Rycina 1.4.

Kluczowe etapy szlaku zapalnego: uszkodzenie, infekcja, rekrutacja komórek odpornościowych i zapalnych, fagocytoza, oczyszczanie i wygaszenie zapalenia.

Sekwencję kluczowych procesów z udziałem komórek i cząsteczek zaangażowanych w reakcję zaznaczono od lewej do prawej strony rysunku. Etapy „zapalne” z cytokinogenezą zaznaczono na czerwono. Komórki wrodzonego i nabytego układu immunologicznego, które biorą udział w rekrutacji, fagocytozie i procesach eliminacji zapalenia zaznaczono na niebiesko; kluczowe etapy są pisane wielkimi literami. Po etapie rekrutacji komórkowej i nasilenia zapalenia pojawia się w okresie fagocytozy faza wygaszania zapalenia (specialised pro-resolving mediators − SPM). Biorą w niej udział związki (lipoksyny, resolwiny, protektyny, marezyny), których aktywność hamowania zapalenia jest zależna od rodzaju diety. W diecie śródziemnomorskiej upatruje się m.in. wpływu na efektywniejsze tłumienie przewlekłego zapalenia towarzyszącego łagodnym zaburzeniom poznawczym i otępieniu. Opracowano na podstawie (41).

Nadmiar czynników zapalnych uwalnianych z tkanki tłuszczowej powiązany z przekarmianiem i niedoborami aktywności fizycznej, obserwowany u osób w wieku przedprokreacyjnym i prokreacyjnym, jest kluczowym mechanizmem przyspieszającym starzenie. U osób w przedziale poprokreacyjnym i w późnej starości siła wpływu tego mechanizmu maleje.

Badania łączące skład diety z powstającym zapaleniem w tkance tłuszczowej i narastaniem stężenia CRP spowodowały, że w 2017 r. Komisja UE ogłosiła plan wprowadzenia restrykcji dotyczących maksymalnej zawartości akrylamidu w produktach spożywczych typu convenience (żywność wygodna), np. produkty dla dzieci, chipsy, płatki śniadaniowe. Spreparowane żywienie (akrylamid powstaje podczas procesu termicznego wysuszania), w odróżnieniu od naturalnych produktów w statystycznie istotny sposób wpływa na podniesienie stężenia CRP w surowicy (44).

Otyłość i zaburzenia związane z otyłością stały się dla obszarów rozwiniętych gospodarczo ogólnoświatowymi epidemiami. Nadmierny pobór pokarmów lub nadmiar immunologicznie obcych składników pokarmowych może uruchomić stan zapalenia skąpoobjawowego, a w konsekwencji wpłynąć na przyspieszenie starzenia się przez promocję chorób odpokarmowych, do których zalicza się choroby sercowo-naczyniowe, cukrzycę, chorobę zwyrodnieniową stawów i nowotwory (38).

Zjawiska te stają się ważne dla przetrwania, ale wraz z wiekiem ulegają stopniowemu rozprzężeniu, przekraczając próg, powyżej którego powstają patologie związane z wiekiem, co stanowi przykład plejotropii antagonistycznej. Także szybsze pojawienie się chorób przewlekłych pozostaje w związku z nadmiernym spożywaniem pokarmów w dzieciństwie. Zapalenie jest zjawiskiem dynamicznym, a jego ostateczny wynik w ocenie biochemicznej i klinicznej jest mocno „spersonalizowany”. Typ metabolizmu białek i tłuszczów obecny u stulatków odzwierciedla ich zdolność do adaptacji i efektywnego reagowania na narastający i przewlekły stan zapalny, co pozostaje w związku z długowiecznością. Komórkowe mechanizmy detoksykacyjne są u stulatków ustawione na innym, wyższym poziomie niż u pozostałej części populacji.

Kluczowy wpływ na taki stan ma genotyp stulatków, ich immunobiografia oraz dieta, co łącznie wpływa na natężenie zapalenia i jego indywidualną tolerancję – inflamaging, badania zaś indywidualnej przemiany węglowodanów, białek i tłuszczów z uwzględnieniem konsekwencji przemian oksydacyjnych i metabolizm prozapalny zachodzący przy przemianach tych produktów opisują odpowiednio: glukomika, metabolomika i lipidomika. Pozwalają one razem z oceną metylacji DNA na poziomie komórkowym określić wiek chronologiczny tkanek (45).

Zależności między efektywną kontrolą skąpoobjawowego zapalenia a utrzymaniem funkcji tkanek potwierdzono dla tkanki tłuszczowej, mięśniowej, naczyniowej i nerwowej. Przedłużona aktywność inflamasomów w makrofagach, komórkach makro- i mikrogleju zależna od czynników aktywizujących wywiera wpływ na neuroplastyczność i neuroregenerację (wpływ na utrzymanie sprawności poznawczej) oraz odpowiada za szybsze tempo starzenia się mózgu w chorobach neurodegeneracyjnych (46).

Proces zapalny z przedłużoną aktywacją inflamasomów w komórkach mikrogleju, śródbłonka, kości czy wątroby, który ma tendencję do przechodzenia w stan przewlekły, staje się jednym z czynników większej zapadalności na choroby wieku podeszłego (insulinooporność, cukrzycę typu 2, niealkoholowe stłuszczenie wątroby, chorobę Alzheimera, choroby układu sercowo-naczyniowego, sarkopenię, zespół kuchości, chorobę zwyrodnieniową stawów, osteoporozę, nowotwory), powodujących wzrost umieralności związanej z wiekiem (47).

Podczas pracy mięśni wzrasta produkcja przeciwzapalnych miokin oraz czynników neuroregeneracyjnych – BDNF (brain-derived neurotrophic factor), które obniżają poziom mediatorów zapalnych. Poza aktywnością ruchową również dieta i aktywność mikrobioty jelitowej wpływają na stan metaboliczny tkanki tłuszczowej, mózgowej, naczyniowej, mięśniowej i chrzęstnej (48). W terapiach eksperymentalnych chorób neurodegeneracyjnych oraz uszkodzeń pourazowych i poudarowych mózgu są wykorzystywane preparaty będące wyciągami białkowymi z frakcjami wykazującymi potencjał neuroregeneracyjny (49).

W normalnych warunkach organizmy ograniczają stan zapalny lokalnie, co pozwala usunąć tkanki martwicze. Przy większych uszkodzeniach, np. w urazach ze złamaniem biodra, może pojawić się stan, podczas którego lokalna kontrola jest niewydolna wobec zmian zapalnych (odczyn z zapaleniem jałowym) i pojawia się ogólnoustrojowa odpowiedź zapalna, prowadząca do zespołu ostrej niewydolności oddechowej − ALI (acute lung injury), w którym po złamaniu biodra ujawniają się zmiany zapalne w płucach. Niekiedy nawet drobne urazy (złamanie przedramienia loco typico) u osób z zespołem kruchości i zmniejszoną rezerwą fizjologiczną włączają wymykającą się kontroli, pourazową ogólnoustrojową reakcję zapalną. W opisanej sytuacji wykorzystanie oceny stężenia miRNA w surowicy może być użyteczne do oceny ogólnoustrojowej reakcji zapalnej.

Badania u ludzi i w modelach zwierzęcych wykazały, że między osobnikami młodymi a starszymi istnieje różnica w ekspresji miR-146a, miR-150 i wytwarzaniu cytokin prozapalnych (IL-6 i IL-10) obserwowanych przy złamaniu szyjki kości udowej. Stwierdzono, że miR-150 wykazuje kluczową rolę w kontroli wrodzonej odpowiedzi odpornościowej przez regulację trzech głównych linii limfocytarnych NK, B i T w zakresie ich rozwoju, dojrzewania i funkcji. Potwierdzono, że surowicze stężenia miR-146a i miR-150 korelowały z histologicznymi uszkodzeniami tkanki płucnej w ALI. Pomiary miRNA zaproponowano jako markery zagrożenia ostrym uszkodzeniem płuc występującym przy złamaniu biodra u osób starszych.

Zaproponowane podejście znajduje implikacje kliniczne w postaci szerszych wskazań do profilaktyki zapalenia płuc u osób w zaawansowanej starości ze złamaniami, w postaci przygotowującej gimnastyki oddechowej, podawania heparyny drobnocząsteczkowej i podawania antybiotyków przed zabiegiem, co jest już standardem w postępowaniu chirurgicznym u starszych chorych (50).

Dla gerontologów szczególnie interesującymi odkryciami były obserwacje o intensywnych, trwających całe życie wzajemnych oddziaływaniach między mózgiem a układem immunologicznym. Efektywniejsza kontrola przewlekłego stanu zapalnego, stwierdzana u osób aktywnych fizycznie, ma udowodniony korzystny wpływ na ośrodkowy układ nerwowy, czym tłumaczy się różnicę w tempie rozwoju chorób neurodegeneracyjnych związanych z wiekiem, w populacjach osób aktywnych i nieaktywnych fizycznie. Odkrycie oponowego układu limfatycznego (układu glimfatycznego) aktywizującego procesy detoksykacji mózgu w trakcie snu również podtrzymuje interakcje między zachowaniem rytmów dobowych i higieną snu a wpływami ograniczającymi produkcję, napływ oraz usuwanie cytokin zapalnych i neurotoksycznych białek w tkance mózgowej (51).

Efektem zmian zachodzących z wiekiem w układzie immunologicznym jest słabsza odpowiedź na nowo napotkane antygeny drobnoustrojów i szczepionki u osób starszych. Od 50 lat wiadomo, że układ odpornościowy u osób starszych przesuwa się w kierunku skąpoobjawowego zapalenia z częstszymi pozytywnymi wynikami badań w kierunku autoimmunizacji. Zarówno u osób z wielochorobowością wieku podeszłego, jak i u starszych zdrowych osób stwierdzono częstsze niż w młodszych przedziałach wieku występowanie przeciwciał przeciwjądrowych – ANA (antinuclear antibodies). Częstość występowania określono na 25–40% w obu grupach osób starszych, co dyskwalifikuje badanie jako swoiście istotne dla potwierdzenia chorób tkanki łącznej, gdy nie ma objawów klinicznych, ale stwierdza się ich obecność.

Występowanie ANA, a zwłaszcza przeciwciał przeciwko natywnemu DNA, u pacjentów z objawami chorób z autoagresji, takich jak toczeń, niektóre zapalenia nerek lub wątroby, pozostaje przydatnym wskaźnikiem diagnostycznym w geriatrii. Wzrost częstości pojawiania się ANA może być wytłumaczony malejącą tolerancją immunologiczną limfocytów B z wiekiem. Subpopulacja limfocytów B zdolnych do wytwarzania TNF-α rośnie u osób starszych, podczas gdy populacja limfocytów B zdolnych do wytwarzania IL-10 maleje (52). Markerem nieswoistym odpowiedzi immunologicznej typu komórkowego jest neopteryna, będąca wyznacznikiem aktywacji makrofagów.

Jej wzrost stwierdzono w infekcjach wirusowych, chorobach nowotworowych, chorobach z autoagresji i u osób starszych szczególnie obciążonych ryzykiem śmiertelności. Osoby stuletnie wykazywały mniejszy poziom aktywacji odpowiedzi typu komórkowego względem populacji 95-latków, mając status immunologiczny osób 80-letnich (53).

Ciekawym szlakiem łączonym z długowiecznością jest szlak regulacji wzrostu i masy ciała związany z czynnikiem wzrostu – GH. Jego funkcjonowaniem tłumaczy się ne-gatywną zależność wielkości ciała od długowieczności. Spośród plejotropowych wpływów GH powiązanych z procesem starzenia prawdopodobnymi są: wątrobowa regulacja ekspresji IGF-1, regulacja poziomu krążącego IGF-1, kontrola wzrostu i rozmiaru ciała, indukowanie insulinooporności i cukrzycy (widocznych w akromegalii), regulacja poziomu cytokin zapalanych, różnicowanie i szybsze wykorzystywanie puli komórek macierzystych. Ryzyko powstania cukrzycy i ułatwione powstawanie insulinooporności, podobnie jak i większa częstość nowotworów obserwowana przy wyższych stężeniach GH, wpływają na większą chorobowość i śmiertelność w stanach z przedłużonym, podwyższonym poziomem GH (54).

Jedną z przyczyn aktywujących proces zapalny w starzeniu są komórki biologicznie stare, nazywane potocznie komórkami „zombie” (senescent cells), wydzielające czynniki zewnątrzkomórkowe, w tym cytokiny zapalne i chemokiny, które przez wpływ autokrynny i parakrynny wzmacniają jednocześnie procesy zapalne i starzenia innych komórek. Poza komórkami starzejącymi się, które podsycają przewlekłe zapalenie, rozregulowując układ odpornościowy, do czynników prozapalnych zaliczono także dietę, otyłość i dysbiozę mikroflory jelitowej. Dieta wysokokaloryczna bogata w rafinowane cukry proste, nasycone kwasy tłuszczowe istotnie koreluje przez całe życie, również u osób starszych, ze zwiększonymi poziomami cytokin zapalnych i większym ryzykiem pomenopauzalnego raka piersi, raka jelita grubego, raka płuc u palaczy, białaczek, raka pęcherza moczowego i raka nosogardzieli. Te nowotwory noszą z tego tytułu określenie „odpokarmowych” (55).

Obserwacją ważną, a często bagatelizowaną, jest fakt, iż podwyższony poziom sterydów podawanych jako lecznicze terapie przewlekłe może sprzyjać patologiom chorobowym usposabiającym do szybszego starzenia. Sterydy przez swoje działania kataboliczne modyfikują fenotyp w kierunku szybciej się starzejącego. Przy zlecaniu chorym w zaawansowanej starości długotrwałych terapii sterydowych trzeba też uwzględniać poza znanymi wpływami: immunosupresyjnym, hipokaliemizującym, diabetogennym, sarkopenicznym, osteoporotycznym, wpływ proapoptotyczny, który może przyspieszyć rozwój chorób neurodegeneracyjnych i majaczenia (56).

Mechanizmem kontroli dynamiki procesów zapalnych i tlenoworodnikowych, które dostarczają z wiekiem większych ilości cytokin prozapalnych i RFT, jest system białek szoku termicznego, z których białko Hsp 70 (heat shock protein 70) najefektywniej buforuje konsekwencje narastającego w starości stanu zapalnego wywołanego stresem oksydacyjnym.

Kliniczne pogorszenia stanu chorych z zespołem kruchości i współistniejącą patologią neurodegeneracyjną, które pojawiają się po kilkudniowych upałach i w sytuacji narażenia na nie tej kategorii chorych, wynikają z pojawiającej się niewydolności tego systemu kontrregulacji przed przegrzaniem (57).

Modulacja opisanych szlaków związanych ze starzeniem ma udowodniony wpływ na zmianę jego tempa i czas manifestacji chorób związanych z wiekiem (age related diseases − ARD). Odbywa się to przez opisane w rozdziale liczne procesy komórkowe, takie jak autofagia, naprawa DNA, ochrona przez nadmiarem RFT oraz kontrolowanie cytokinogenezy.

Udowodniono, że kontrolowane stymulowanie wybranych szlaków metabolicznych przez środowiskowe wpływy na genom zawiadujący procesami metabolicznymi i komórkowymi oraz regulacja wpływów epigenetycznych mogą opóźnić tempo starzenia się, przez co zostanie opóźniona też faza ujawnienia się chorób przewlekłych. Uzyska się wydłużenie okresu życia w zdrowiu i wzrośnie odporność na stresy komórkowe.

Poza modyfikacjami stylu życia trwa poszukiwanie preparatów i nowych cząsteczek, w tym roślinnych, posiadających właściwości przeciwstarzeniowe. Efektami poszukiwań okazały się związki modyfikujące deacetylację i metylację DNA, związki usuwające selektywnie komórki biologicznie stare – senolityki, preparaty przeciwzapalne o mechanizmie innym niż glikokortykoidy i NLPZ. Okazało się, że naturalne związki (kurkumina, kwercetyna, resweratrol), preparaty wzmagające potencjał antyoksydacyjny i korygujące słabnącą neurotransmisję (glutation, witamina D, witamina PP, selen, tokoferol, lecytyna), znane od lat środki spożywcze i dietetyczne oraz leki (oliwa z oliwek, nienasycone kwasy tłuszczowe, metformina, pentoksyfilina), wpływając na szlaki powiązane ze starzeniem, mogą mieć wpływ na opóźnienie chorób z kategorii związanych z wiekiem. Niektóre z ich oddziaływań mogą modulować część opisanych szlaków metabolicznych, wywierając wpływy podobne jak w przypadku restrykcji kalorycznych (58, 59, 60).

Metformina, m.in. przez wpływ na zmniejszenie produkcji AGE i blokowanie mTOR, zastosowana od 50. r.ż. zmniejsza według niektórych doniesień ryzyko występowania otępienia. To o tyle istotne, że jeżeli udałoby się opóźnić wystąpienie otępienia o 10 lat, to koszty światowe leczenia choroby spadłyby o 50% i według Reisy Sperling wiele osób starszych umarłoby podczas tańca, a nie w domu opieki (61, 62).

Modulujący wpływ diety, stylu życia i potwierdzonych modeli terapii lekowej na ograniczenie aktywacji genów cytokin zapalnych, a przez to na choroby układu sercowo-naczyniowego, mózgu, mięśni i stawów, wydaje się niewystarczająco wykorzystany przez zdrowie publiczne w profilaktyce zdrowego starzenia się (63).

Piśmiennictwo

1. Sikora E., Bartosz G., Witkowski J. (red.): Biogerontologia. Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 2009.

2. Malaquin N., Tu V., Rodier F.: Assessing Functional Roles of the Senescence-Associated Secretory Phenotype (SASP). Methods Mol. Biol., 2019; 1896, 45–55. doi: 10.1007/978-1-4939-8931-7_6.

3. James L., Kirkland  J.L., Tchkonia T. i wsp.: The Clinical Potential of Senolytic Drugs. J. Am. Geriatr. Soc., 2017; 65(10): 2297–2301; https://doi.org/10.1111/jgs.14969.

4. Sikora E., Bielak-Żmijewska A., Mosieniak G.: Targeting normal and cancer senescent cells as a strategy of senotherapy. Ageing Research Reviews, 2019; 55; https://doi.org/10.1016/j.arr.2019.100941.

5. Alster O., Korwek Z.: Znaczniki starzenia komórkowego. Postępy Biochem., 2014; 60(2): 138−146.

6. Lopes-Paciencia S., Saint-Germain E., Rowell M.-C. i wsp.: The senescence – associsted secretory phenotype and its regulation. Cytokine, 2019; 117, 15–22. doi: 10.1016/j.cyto.2019.01.013.

7. Lee J.S.: Signaling in cellular senescence and aging. BMB Rep., 2019; 290, 52(1): 24–34. doi: 10.5483/BMBRep.2019.52.1.290.

8. Franceschi C., Garagnani P., Morsiani C. i wsp.: The Continuum of Aging and Age-Related Diseases: Common Mechanisms but Different Rates. Front. Med., 2018; 5, 6, 1−23. doi: 10.3389/fmed.2018.00061.

9. Martin P., MacDonald M., Margrett J. i wsp.: Resilience and longevity: Expert survivorship of centenarians. [W:] New frontiers in resilient aging: Life-strengths and well-being in late life (red. P.S. Fry, L.M. Keyes, 213−238). Cambridge University Press 2010.

10. Vo H.T., Laszczyk A.M., King G.D.: Klotho, the Key to Healthy Brain Aging? Brain Plast., 2018; 3(2): 183−194. doi: 10.3233/BPL-170057.

11. Doroszewska J., Kozubski W.: Molecular Basis of Senescence. INTECH. Open science, 2017; http://dx.doi.org/10.5772/intechopen.70214.

12. Pilling L.C., Kuo C-L., Sicinski K. i wsp.: Human longevity: 25 genetic loci associated in 389, 166 UK biobank participants. Aging (Albany NY), 2017; 9(12): 2504–2520. doi: 10.18632/aging.101334.

13. Herbig U., Sedivy J.M.: Regulation of growth arrest in senescence: telomere damage is not the end of the story. Mech. Ageing Dev., 2006; 127, 16–24.

14. Korwek Z., Alster O.: Rola szlaku indukowanego uszkodzeniami DNA w apoptozie i starzeniu komórkowym. Postępy Biochem., 2014; 60, 2, 248–259.

15. Sharpless N.E., DePinho R.A.: Telomeres, stem cells, senescence, and cancer. J. Clin. Invest., 2004; 113, 2, 160−168. doi: org/10.1172/JCI20761.

16. Schultheiss T.E., Wong J., Liu A. i wsp.: Image-guided total marrow or total lymphatic irradiation using helical tomotherapy. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 2006; 67(4): 1259−1267. doi: 10.1016/j.ijrobp.2006.10.047.

17. Wieruszewski P.M., Herasevich S., Gajic O. i wsp.: Respiratory failure in the hematopoietic stem cell transplant recipient. World J. Crit. Care Med., 2018; 16, 7, 5, 62–72. doi: 10.5492/wjccm.v7.i5.62.

18. Arai Y., Kamide K., Hirose N.: Adipokines and Aging: Findings From Centenarians and the Very Old. Front. Endocrinol., 2019; 10, 142. doi: 10.3389/fendo.2019.00142.

19. Larsson L., Degens H., Li M. i wsp.: Sarcopenia: Aging-Related Loss of Muscle Mass and Function. Physiol. Rev., 2019; 99(1): 427–511. doi: 10.1152/physrev.00061.2017.

20. Żebrowska A., Derejczyk J., Kłapcinska B.: The effect of age-related IGF-1 deficiency and the occurrence of cardiometabolic risk factors in the Polish population. J-STAGE home. C:\Users\Beata\Desktop\praca PZWL\geriatria\do roboty\dla bebe\BIOPHILIA,C:\Users\Beata\Desktop\praca PZWL\geriatria\do roboty\dla bebe\ 2017; 2, 73; https://doi.org/10.14813/ibra.2017.73.

21. 2.Vitale G., Pellegrino G., Vollery M. i wsp.: Role of IGF-1 System in the Modulation of Longevity: Controversies and New Insights From a Centenarians’ Perspective. Front Endocrinol., 2019; 10, 1–27. doi: 10.3389/fendo.2019.00027.

22. Derejczyk J., Kłapcińska B., Sołtysek R.: Ocena wybranych funkcji poznawczych u osób zdrowych i z elementami zespołu metabolicznego. Gerontol. Pol., 2005; 13, 2, 122−123.

23. Leszek J., Trypka E., Tarasov V.V. i wsp.: Type 3 Diabetes Mellitus − A Novel Implication of Alzheimers Disease. Curr. Top Med. Chem., 2017; 17(12): 1331−1335.

24. Ferreira L.S.S., Fernandes C.S., Vieira M.N.N. i wsp.: Insulin Resistance in Alzheimer’s Disease. Front. Neurosci., 2018; 12, 830. doi: 10.3389/fnins.2018.00830.

25. Derejczyk J., Kłapcińska B., Sadowska-Krępa E. i wsp.: Adolecscent Obesity Predicts Cardiovascular Risk. Recent Advances in Cardiovascular Risk Factors. Ed. Atiq M. Copyright. InTech., 2012; 275–290; www.intechopen.com.

26. Dobiásová M.: Atherogenic index of plasma [log(triglycerides/HDL-cholesterol)]: theoretical and practical implications. Clin. Chem., 2004; 50(7): 1113. doi:10.1373/clinchem.2004.033175.

27. Papadopoli D., Boulay K., Kazak L. i wsp.: mTOR as a central regulator of lifespan and aging. F1000Research, 2019; 8, 998. doi.org/10.12688/f1000research.17196.1.

28. Shimazu T., Hirschey M.D., Newman J. i wsp.: Suppression of oxidative stress by β-hydroxybutyrate, an endogenous histone deacetylase inhibitor. Science, 2013; 339(6116): 211−214. doi: 10.1126/science.1227166.

29. Garcia D., Hellberg K., Chaix A. i wsp.: Genetic Liver-Specific AMPK Activation Protects against Diet-Induced Obesity and NAFLD. Cell Reports, 2019; 26, 192–208.

30. Campisi J., Kapahi P., Lithgow G.J. i wsp.: From Discoveries in ageing research to therapeutics for healthy ageing. Nature, 2019; 571(7764): 183−192. doi: 10.1038/s41586-019-1365-2.

31. Grabowska W., Sikora E., Bielak-Żmijewska A.: Sirtuins, a promising target in slowing down the ageing process. Biogerontology, 2017; 18(4): 447−476. doi: 10.1007/s10522-017-9685-9. 

32. Rea I.M, Dellet M., Mills K.I.: ACUME2 Project. Living long and ageing well: is epigenomics the missing link between nature and nurture? Biogerontology, 2016; (17)1: 33–54. doi:10.1007/s10522-015-9589-5.

33. Khatiwala R.V., Zhang S., Xiuchun L. i wsp.: Inhibition of p16INK4A to Rejuvenate Aging Human Cardiac Progenitor Cells via the Upregulation of Anti-oxidant and NFκB Signal Pathways. Stem. Cell Rev., 2018; 14(4): 612–625. doi: 10.1007/s12015-018-9815-z.

34. Garatachea., Marin P. J., Santos-Lozano A. i wsp.: The ApoE Gene Is Related with Exceptional Longevity: A Systematic Review and Meta-Analysis. Rejuvenation Res. 2014; 18.1. doi: 10.1089/rej.2014.1605.

35. Longo M., Bellastella G., Maiorino M.I. i wsp.: Diabetes and Aging: From Treatment Goals to Pharmacologic Therapy. Front. Endocrinol., 2019; 10(45): 1–11.

36. Calsolaro V., Niccolai F., Pasqualetti G. i wsp.: Hypothyroidism in the Elderly: Who Should Be Treated and How? J. Endocr. Soc., 2018; 19, 3(1): 146–158. doi: 10.1210/js.2018-00207.

37. Longo V.D., Antebi A, Bartke A. i wsp.: Interventions to slow aging in humans: are we ready? Aging Cell., 2015; 14, 497–510.

38. Bianchini E., Pecorini S., De Biasi S. i wsp.: Lymphocyte Subtypes and Functions in Centenarians as Models for Successful Aging. [W:] Handbook of Immunosenescence (red. T. Fulop, C. Franceschi, K. Hirokawa, G. Pawelec). Springer 2018, Cham; https://doi.org/10.1007/978-3-319-645971_2-1.

39. Franceschi C., Campisi J.: Chronic inflammation (inflammaging) and its potential contribution to age-associated diseases. J. G69(1): 69, Suppl 1: S4−9. doi: 10.1093/gerona/glu057.

40. Xia P., Wang S., Ye B. i wsp.: A Circular RNA Protects Dormant Hematopoietic Stem Cells from DNA Sensor cGAS-Mediated Exhaustion. Immunity, 2018; 48, 688–701.

41. Rea I.M., Gibson D.S., McGilligan V. i wsp.: Age and Age-Related Diseases: Role of Inflammation Triggers and Cytokines. Front Immunol., 2018; 9, 586. doi: 10.3389/fimmu.2018.00586.

42. Nadon N.L., Strong R., Miller R.A. i wsp.: NIA interventions testing program: investigating putative aging intervention agents in a genetically heterogeneous mouse model. EBioMedicine., 2017; 21, 3–4.

43. Rubenfire M.: 2019 ACC/AHA Guideline on the Primary Prevention of Cardiovascular Disease American College of Cardiology. JACC, 2019.

44. Naruszewicz M., Zapolska-Downar D., Kośmider A. i wsp.: Chronic intake of potato chips in humans increases the production of reactive oxygen radicals by leukocytes and increases plasma C-reactive protein: a pilot study. Am. J. Clin. Nutr., 2009; 89(3): 773–777; http://www.foodnavigator.com/Policy/Commission-to-set-maximum-acrylamide-levels-in-ready-to-eat-foods.

45. Collino S., Montoliu I., Martin F-P.J. i wsp.: Metabolic Signatures of Extreme Longevity in Northern Italian Centenarians Reveal a Complex Remodeling of Lipids, Amino Acids, and Gut Microbiota Metabolism. PLoS One, 2013; 8, 3; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3590212/.

46. Schroder K., Tschopp J.: The inflammasomes. Cell, 2010; 140(6): 821–832.

47. Fougère B., Boulanger E., Nourhashémi F. i wsp.: Chronic Inflammation: Accelerator of Biological Aging J. Gerontol., 2017; 72(9): 1218–1225.

48. Di Benedetto S., Müller L., Wenger E. i wsp.: Contribution of neuroinflammation and immunity to brain aging and the mitigating effects of physical and cognitive interventions. Neurosci. Biobehav. Rev., 2017; 75, 114−128.

49. Ghaffarpasand F., Torabi S., Rasti A. i wsp.: Effects of cerebrolysin on functional outcome of patients with traumatic brain injury: a systematic review and meta-analysis. Neuropsychiatr. Dis. Treat., 2019; 15, 127−135. doi: 10.2147/NDT.S186865.

50. Rider P., Voronov E., Dinarello C.A. i wsp.: Alarmins: feel the stress. J. Immunol., 2017, 198, 4, 1395–1402.

51. Verheggen I.C.M., Van Boxtel M.P.J., Verhey J.F.A. i wsp.: Interaction between blood-brain barrier and glymphatic system in solute clearance. Neurosci. Biobehav. Rev., 2018; 90, 26–33.

52. Grygiel-Górniak B., Rogacka N., Puszczewicz M.: Antinuclear antibodies in healthy people and non-rheumatic diseases – diagnostic and clinical implications. Reumatologia, 2018; 56(4): 243–248. doi: 10.5114/reum.2018.77976.

53. Sotgia S., Zinellu A., Mangoni A.A. i wsp.: Cellular immune activation in Sardinian middle-aged, older adults and centenarians. Exp. Gerontol., 2017; 1, 99. 133−137. doi: 10.1016/j.exger.2017.10.005.

54. Bartke A.: Growth Hormone and Aging: Updated Review. World J. Mens. Health., 2019; 37, 1, 19−30. doi: 10.5534/wjmh.180018.

55. Leonardi G.C., Accardi G., Monastero R. i wsp.: Ageing: from inflammation to cancer. Immun. Ageing., 2018; 15, 1.

56. Clayton S.A., Jones S.W., Kurowska-Stolarska M. i wsp.: The role of microRNAs in glucocorticoid action. JBC, 2018; 293, 1965−1874. doi: 10.1074/jbc.R117.000366.

57. Martinez de Toda I., De La Fuente M.: The role of Hsp 70 in oxi-inflamm-aging and its use as a potential biomarker of lifespan. Biogerontology, 2015; 16, 6, 709−721.

58. Martel J., Ojcius D.M., Fei Ko Y. i wsp.: Antiaging effects of bioactive molecules isolated from plants and fungi. Med. Res. Rev., 2019; 39(5): 1515–1552. doi/epdf/10.1002/med.21559.

59. Bielak-Żmijewska A., Grabowska W., Ciołko A. i wsp.: The Role of Curcumin in the Modulation of Ageing. Int. J. Mol. Sci., 2019; 20(5): 1239. doi: 10.3390/ijms20051239.

60. Arbor S.: Where and How in the mTOR Pathway Inhibitors Fight Aging: Rapamycin, Resveratrol, and Metformin. IntechOpen, 2018. doi: 10.5772/intechopen.79338.

61. Scherrer J.F., Salas J., Floyd J.S. i wsp.: Metformin and Sulfonylurea Use and Risk of Incident Dementia. Mayo Clin. Proc., 2019; 94(8): 1444–1456. doi: 0.1016/j.mayocp.2019.01.004.

62. https://www.scientificamerican.com/article/20-big-questions-about-the-future-of-humanity/.

63. Rea I.M, Dellet M., Mills K.I.: ACUME2 Project. Living long and ageing well: is epigenomics the missing link between nature and nurture? Biogerontology, 2016; 17(1): 33–54. doi:10.1007/s10522-015-9589-5.

64. Rea I.M, Dellet M., Mills K.I.: ACUME2 Project. Living long and ageing well: is epigenomics the missing link between nature and nurture? Biogerontology, 2016; 17, 1, 33–54. doi: 10.1007/s10522-0159589-5.

2

Mam sto lat. Osoba stuletnia w środowisku jako pacjent

Jarosław Derejczyk

Dr Jarosław Derejczyk wyraża wdzięczność swoim nauczycielom i współpracownikom za stworzenie warunków do poznawania i dzielenia się tajnikami geriatrii. Żonie Annie dziękuje za nieocenione wsparcie podczas pracy nad książką.

2.1. Gerontologiczny punkt widzenia na proces starzenia i starość

W związku z tym, że wiek otwiera drogę chorobom, bardzo ważna jest identyfikacja tych stanów chorobowych w odpowiednim czasie, ponieważ odpowiadają one za przyczynę postępującej utraty sprawności i usposabiają do rosnącego z wiekiem prawdopodobieństwa śmierci. Obecnie, gdy żyjemy coraz dłużej, choroby związane z wiekiem wpływają na nasze życie przez okres 30–40 lat. Większość osób po 65. r.ż. ma jednocześnie kilka chorób przewlekłych, które choć coraz skuteczniej leczone, nadal pozostają nieuleczalne. Natomiast na świecie 100 000 osób umiera codziennie właśnie z powodu chorób związanych z wiekiem. Niemal epidemiczny wybuch liczby starszych osób przewlekle chorych stał się wyróżnikiem XXI w. i wiąże się nierozerwalnie z rozwojem cywilizacyjnym.

W 2016 r. za 15,2 mln zgonów na świecie (z 56,9 mln) odpowiedzialne były choroba niedokrwienna serca i udar mózgu. Taki trend utrzymuje się od 15 lat. W 2016 r. przewlekła obturacyjna choroba płuc spowodowała 3,0 mln zgonów i stanowiła trzecią przyczynę śmierci. Czwartą przyczyną były zakażenia dolnych dróg oddechowych, piątą choroba Alzheimera i inne otępienia. Nowotwory płuc stanowiły przyczynę 1,7 mln zgonów i znalazły się na pozycji szóstej, a cukrzyca, na pozycji siódmej, odpowiadała za śmierć 1,6 mln osób. Uwagę zwraca wzrost liczby zgonów z powodu otępienia w latach 2000–2016, które w roku 2000 były na pozycji czternastej, a w ciągu 16 lat przesunęły się na miejsce piąte (1). Do 18. r.ż. człowieka, w okresie wzrastania i dojrzewania, większość przytoczonych stanów chorobowych nie występuje, ale już od połowy życia obserwujemy wzrost zapadalności na te choroby, z największym nasileniem na 10 lat przed śmiercią.

Współczesne procesy demograficzne cechuje szybkie starzenie się społeczeństw widoczne w gwałtownie rosnącej liczebności osób powyżej 65. r.ż. Wzrost liczby seniorów charakteryzuje także tzw. zjawisko podwójnego starzenia (2). Oznacza to, że znacznie szybciej przybywa osób w starszych grupach wiekowych (w 1999 r. w grupie osób powyżej 60. r.ż., 12% osób ukończyło 80 lat, a w 2050 r. udział ten będzie wynosił 29%). Starzenie się i śmierć człowieka są wpisane w wymianę pokoleń i ewolucyjnie łączą się z prokreacją, która wraz z czasem na wychowanie potomstwa dzieli nasz okres życia na etapy: przedprokreacyjny, prokreacyjny i poprokreacyjny. Zdolność do prokreacji zaczyna się w podobnym wieku u obu płci, ale utrzymuje się dłużej u mężczyzn niż u kobiet. Ten fakt nie przekłada się na podobną długość życia, gdyż ta ostatnia jest ewolucyjnie sprzężona z płcią, dlatego na osiem kobiet dożywających 100 lat przypada jeden mężczyzna (3).

W kategorii demograficzno-społecznej umowne granice między etapami – przedprokreacyjnym, prokreacyjnym i poprokreacyjnym stanowią odpowiednio: wiek do 18. r.ż. i następnie do 60 lat, jako granice pierwszych dwóch etapów życia, trzeci etap zaś to lata po 60. r.ż. Światowa Organizacja Zdrowia (World Health Organization − WHO) uznała również wiek 60 lat za poziom demarkacyjny granicy starszego wieku. W szacunkach demograficznych Eurostatu i Organizacji Narodów Zjednoczonych (ONZ) zaproponowano trzy przedziały starości: starość młodą (young old) – 65−74 lata, starość (old) – 75–84 lata i najstarsze osoby starsze (oldest – old) – powyżej 85. r.ż. (4). W naukach o rozwoju ludności osobami długowiecznymi nazywane są osoby, które ukończyły co najmniej 90 lat. Według Szukalskiego należy się spodziewać szybkiego wzrostu populacji osób długowiecznych. Od 1955 r., kiedy rozpoczęto na świecie monitorowanie liczby superstulatków (supercentenarians, osoby mające co najmniej 110 lat), utrzymuje się stały wzrost tej populacji. W marcu 2019 r. żyło na całym świecie 36 osób w wieku powyżej 112 lat (5).

W minionym wieku mediana długości życia wzrosła do wartości nigdy nieosiąganej przez ludzkość. Maksymalna długość życia pozostaje od lat na podobnym poziomie. Zapewne osobą o najefektywniejszym dla długości życia rozkładzie matrycy genów, który dał gwarancję życia do 122 lat, była Jeanne Calment. Długość jej życia określa się niekiedy „limitem Calment”. Przodkowie Jeanne Calment we wcześniejszych pięciu pokoleniach mieli cechy długowieczności, co sugeruje u niej jako główną przyczynę długiego życia uwarunkowania genetyczne. Gdyby nie była osobą palącą, zapewne żyłaby jeszcze dłużej.

Charakterystyka zdrowotna populacji stulatków wskazuje, że u około 15% kobiet i u 30% mężczyzn nie stwierdza się żadnej choroby, a 25% stulatków nie ma deficytów poznawczych. Nawet jeżeli w mózgach osób stuletnich rozpoznaje się patomorfologiczne zmiany typowe dla choroby Alzheimera, to rzadziej niż u osób młodszych występują u nich kliniczne kryteria otępienia. Choroba nowotworowa pojawia się również rzadziej i częściej przebiega łagodnie.

Autorzy, którzy przeprowadzili analizę stanu poznawczego i funkcjonalnego 4121 osób długowiecznych, w wieku 95–110 lat, w której zastosowano cztery punkty odcięcia dla skali MMSE (Mini-Mental State Examination) (≤ 17 pkt, ≤ 20 pkt, ≤ 22 pkt, ≤ 23 pkt) i dwa dla skali ADL (≥ 1 kategorii, ≥ 2 kategorii), stwierdzili występowanie zespołu otępiennego w przypadku 35,96−75,61% osób, a upośledzenie sprawności funkcjonalnej u 67,64−91,55% badanych. Analiza regresji wykazała, że po 95. r.ż. nadal obserwuje się narastające z wiekiem ryzyko rozwoju utraty funkcji poznawczych, otępienia i upośledzenia sprawności czynnościowej, które jako deficyty zdrowotne zwalniają tempo występowania po ukończeniu 100. r.ż. (6).

Zmniejszenie śmiertelności w grupie stulatków również w Polsce okazało się większe niż założono w prognozie GUS z 2014 r. W 2016 r. szacunki dotyczące śmiertelności dziewięćdziesięciolatków pokryły się z faktycznymi wynikami – różnice wyniosły około 1%. Natomiast na koniec roku 2016 żyło w Polsce 4,9 tys. stulatków, chociaż spodziewano się 3,5 tys. takich osób.

Różnica w trafności oceny może pochodzić z posłużenia się szacunkami wspólnymi dla obu kategorii wiekowych osób długowiecznych, gdy tymczasem stulatkowie stanowią odrębną kategorię zdrowotną niż dziewięćdziesięciolatkowie i należy w przypadku tej grupy stosować inne kryteria szacowania.

Dynamiczny wzrost ciała, wysoka wydolność funkcjonalna i mniejsza liczba chorób charakteryzują etap przedprokreacyjny i prokreacyjny (tu wzrost zastępuje często zwiększająca się masa ciała), charakteryzujące się wysokimi stężeniami hormonów anabolicznych i płciowych, przygotowujących człowieka do tworzenia związków rodzinnych, prokreacji i wychowania potomstwa. Komórki linii płciowej – generatywne – starzeją się najwolniej, podczas gdy „okres gwarancyjny” pozostałych, somatycznych komórek ciała charakteryzuje się gorszą wymianą zużytych i uszkodzonych komponentów, co jest wyraźnie widoczne pod koniec okresu prokreacyjnego. Dzięki przesunięciu w okresie młodości zasobów energetycznych dla utrzymania prawidłowego zapisu DNA w komórkach linii płciowej potomstwo otrzymuje informację genetyczną z najmniejszą liczbą błędów (7). Etap poprokreacyjny rozpoczyna się wzrostem kumulacji błędów i charakteryzuje go ujawnianie się chorób przewlekłych, towarzyszących ludziom do końca życia.

Coraz efektywniejsze leki chroniące naczynia i serce pozwalają zmniejszyć skutki stanów chorobowych układu sercowo-naczyniowego i oddalić czas pojawienia się ich poważnych następstw. Niedrożności naczyń, złamania kości, zaburzenia rytmu serca, a nawet sztywność mięśni w trakcie neurodegeneracji, przebiegającej z zespołem parkinsonowskim, są leczone coraz efektywniej, z wykorzystaniem nowych rozwiązań medycyny zabiegowo-naprawczej. Na przełomie XIX i XX w. zabiegowe dziedziny medycyny przeżyły znaczący rozwój, ponieważ musiały sprostać oczekiwaniom dużej liczby osób potrzebujących interwencji operacyjnej. W efekcie, w XXI w. choroby i wszelkie uszkodzenia funkcji ciała nadal leczy się przede wszystkim operacyjnie, a nie za pomocą nieoperacyjnego naprawiania funkcji przewlekle uszkodzonych narządów (niekwalifikujących się do operacji), leczenia farmakologicznego i wsparcia opiekuńczo-pielęgnacyjnego − by uzyskać choć częściowy powrót do zdrowia.

Za taką filozofią podążały systemy rozliczenia świadczeń w opiece zdrowotnej, gdzie w przypadku osób starszych podejście terapeutyczne oparto na leczeniu jednego problemu chorobowego (operacja złamanego biodra, założenie stentu bądź graftu naczyniowego, wszczepienie rozrusznika, usunięcie zmętniałej soczewki). To podejście, nadal powszechnie obowiązujące, powoduje powstawanie kolejek i niezadowolenie pacjentów oczekujących na dobrze wycenione planowe zabiegi.

Okazało się, że opisane bariery generują rosnące koszty zabiegów i brak personelu, co nie pozwala sprostać oczekiwaniom licznej populacji osób potrzebujących leczenia w trybie pilnym i wymagających równoległej terapii wielu chorób przewlekłych.

Wydłużenie długości życia wymaga nowych rozwiązań, które pozwolą pokryć koszty zabiegów ratujących życie i operacji naprawczych, ale także koszty lepszej, bardziej dostępnej opieki geriatrycznej i wystandaryzowanej opieki długoterminowej. U osób młodych powinno zmienić się podejście do profilaktyki chorób występujących w okresie poprokreacyjnym. Natomiast w przypadku pacjentów w starszym wieku trzeba zmienić system kwalifikacji i oceny rokowania, dotyczący drogich planowych procedur zabiegowych, jak też dostęp do leczenia szpitalnego w trybie ostrym i do rehabilitacji. Zdarza się, że wykonuje się kosztochłonne procedury zabiegowe u chorych, którzy są uzależnieni od stałej opieki innych osób i taki zabieg nie jest w stanie tego naprawić.

Nie da się leczyć operacyjnie samoistnego nadciśnienia tętniczego, cukrzycy typu 2, odwapnienia kości, zaniku mięśni, obturacyjnej choroby płuc czy otępienia, a zaniedbania profilaktyki powodują wcześniejsze wystąpienie tych chorób i zwiększają liczbę utraconych lat życia w zdrowiu. Nie wypracowuje się dziś w wystarczający sposób zachowań prozdrowotnych u ludzi młodych. W wielu publicznych systemach ochrony zdrowia niedoceniana jest ciągle profilaktyka z wczesną interwencją przed ich przejściem w fazę przewleką, a co za tym idzie – trudno jest uzyskać finansowanie profilaktyki, gdyż środki przekazywane są głównie na medycynę interwencyjną i ratunkową oraz na częściowe pokrycie leczenia następstw chorób przewlekłych.

Pamiętając o tym, warto pomyśleć o przygotowaniu się na nadchodzące zmiany przez zaplanowanie i wdrożenie nowego podejścia do opieki medycznej, które będzie dotyczyło także świadczeń zdrowotnych i społecznych dla osób żyjących dłużej oraz długowiecznych, by zdrowie osób starszych stało się autentycznym priorytetem. Na podstawie przewidywań demograficznych sprzed 5 lat uznano, że w 2020 r. w Polsce będzie żyło 228,3 tys. osób w wieku 90−94 lat, 52,4 tys. osób w wieku 95−99 lat i 4,6 tys. osób w wieku powyżej 100 lat. Według danych GUS i ZUS w 2050 r. w Polsce będzie żyło około 60 000 stulatków, a w 2080 r. – 124 200 takich osób (ryc. 2.1) (8).

W 2030 r. populacja osób ≥ 65. r.ż. będzie liczyła 8,5 mln. W tej grupie 25% (2,13 mln), z racji zależności i potrzeb zarządzania wielochorobowością, będzie wymagać całościowej oceny geriatrycznej (COG) (9).

Rycina 2.1.

Liczba seniorów w Polsce według grup wiekowych w latach 1950−2050 (według P. Szukalskiego).

Corocznie w Polsce umiera kilkoro superstulatków, a ponad 100 osób w wieku 105−109 lat. W grupie osób długowiecznych przeważają kobiety, które stanowią ponad 90% populacji superstulatków. Średnia roczna śmiertelność w grupie wiekowej powyżej 110. r.ż. wynosi 50%, a wiek 110 lat dożywa 1 osoba na 1000 stulatków. W grupie superstulatków obserwuje się wzrost liczby osób z niezależnością funkcjonalną, w porównaniu z grupą stulatków. Natomiast rzadziej niż w grupie stulatków stwierdza się u nich nowotwory i otępienie. Obserwowana masa ciała i kaloryczność diety, którą stosowali i stosują stulatkowie są mniejsze względem grup młodszych, a poziom dehydroepiandrosteronu większy w porównaniu z grupą osób starszych bez cech długowieczności. Obecnie nie mamy pojedynczego markera klinicznego ani biochemicznego, który pozwoliłby przewidywać długość życia (5).

Najdłużej żyjąca osoba w Polsce to pani Tekla Juniewicz, która 10 czerwca 2020 r. obchodziła 114. urodziny, będąc w tym czasie 9. najdłużej żyjącą osobą na świecie.

2.2. Latarnia w ciemności – biogerontologia

W biogerontologii i geriatrii wykorzystuje się postęp wiedzy o starzeniu, starając się wyjaśniać kumulację chorób powiązaną z wiekiem i zapobiegać przedwczesnemu starzeniu, nie tracąc celów głównych. Są nimi wydłużenie życia w zdrowiu i utrzymanie poziomu sprawności gwarantującego autonomię na jak najdłuższy czas.

Wydaje się, że w perspektywie upływających lat życia tempo dystrybucji i redystrybucji produktów przemiany materii oraz wymiany oddechowej jest związane ze zmieniającym się stanem i funkcją ścian naczyń serca oraz drzewa oskrzelowego i płuc. Zmieniający się skład ściany naczyń i strukturalne zmiany w płucach zachodzą pod wpływem silnej ekspresji czynników prozapalnych i profibrotycznych. Modyfikacja tych dwóch procesów na poziomie genetycznym i komórkowym we wszystkich narządach może w przyszłości leżeć u podstaw terapii przeciwstarzeniowych.

Intensywność niekorzystnej w czasie przebudowy strukturalnej pozostaje w widocznym związku z tempem starzenia. Częstość nadciśnienia tętniczego w populacji po 80. r.ż. wzrasta odpowiednio do 72% u mężczyzn i 86% u kobiet, a częstość przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) między 20. a 80. r.ż. wzrasta z 3,3 do 13,3%. Podobnie spadek elastyczności mięśnia sercowego i płuc wpływają na większą częstość występowania rozkurczowej niewydolności serca i zmniejszenie powierzchni wymiany gazowej, ograniczając wydolność fizyczną (3, 10).

Proces przebudowy strukturalnej w niezauważalny sposób dotyka z biegiem lat kolejnych tkanek i narządów, z czego dla procesu starzenia kluczowe jest starzenie tkanki nerwowej, naczyniowej, mięśniowej, łącznej, chrzęstnej, kostnej i układu immunologicznego. Stwierdzane cechy przebudowy odpowiadają za różne tempo starzenia czy, interpretując inaczej, za rozbieżność między wiekiem kalendarzowym a wiekiem biologicznym i stanem funkcjonalnym. Ocena, która składa się na COG, wywodzi się z takiego patofizjologicznego podejścia do zmian komórkowych i wyjaśnia, dlaczego ktoś „uciekł” od swojego numeru PESEL i jest biologicznie młodszy, a w innym przypadku, dlaczego PESEL „wyprzedził” osobę i obserwujemy objawy przyspieszonego starzenia w młodszym wieku.

Zachodzący w czasie naszego życia ciągły proces modyfikacji struktury DNA jest regulowany przez acetylację i deacetylację białek histonowych, odpowiedzialnych za wzory ekspresji genów (kod histonowy modyfikujący osobniczą stabilność chromatyny), przez stopień metylacji DNA oraz przez niekodujące RNA (noncoding RNA – ncRNA). Do tej ostatniej kategorii zalicza się też mikro RNA – miRNA. To krótkoodcinkowe RNA (21−23 nukleotydów), mające kilkaset odmian, które sterują aktywnością 30% genów w czasie naszego życia, wyciszając w miarę upływu czasu jedne, a aktywizując inne geny. Kierują ono trajektorię naszego życia w stronę zespołów geriatrycznych lub w przeciwnym kierunku. System monitorujący i nadzorujący integralność genomu nosi nazwę szlaku odpowiedzi na uszkodzenie DNA (DNA damage response − DDR).

Zaburzona angiogeneza w postaci widocznych mikronaczyniaków, stwierdzana na skórze osób z chorobą małych naczyń (SVD), jest przykładem tego, że u pacjenta z widoczną na powierzchni skóry cechą fenotypową (mikronaczyniaki) można podejrzewać takie same zmiany w naczyniach mózgu, które mogą mieć wpływ na funkcje poznawcze tej osoby. Potwierdzeniem takiej hipotezy są dodatnie wyniki badań neuroobrazowych w przypadku nieprawidłowości w funkcjonowaniu pamięci u wybranych osób, u których stwierdzane są na skórze mikronaczyniaki − plamy rubinowe (11) (ryc. 2.2).

Zidentyfikowaną cechą przebudowy na poziomie komórkowym jest postępująca niestabilność funkcjonalna genomu[4], do której dochodzi pod wpływem bodźców środowiskowych (zewnętrznych) i systemowych (wewnętrznych) oraz czynników stresujących, modulujących chromatynę i tym samym genom. Te wpływy epigenetyczne, związane z metylacją DNA, modyfikacją histonów i rolą ncRNA, pozwalają wyjaśnić osobnicze modele ekspresji genów i transkrypcji. U poszczególnych osób w złożony proces zmiennego w czasie różnicowania morfologicznego i funkcjonalnego komórek są zaangażowane liczne enzymy: kinazy i fosfatazy białkowe, acetylo- i metylotransferazy, demetylazy, deaminazy, acetylazy, deacetylazy, sirtuiny (SIRT), enzymy związane z systemem ubikwityny, białka SUMO (small ubiquitin related protein modifiers), CREB (cAMP response element-binding protein), CBP (CREB-binding protein), które składają się na tzw. zegar epigenetyczny (12) (ryc. 2.3).

Rycina 2.2.

Plamy rubinowe.

Pacjent lat 64, leczony od 10 lat z powodu umiarkowanego nadciśnienia i od dwóch lat z powodu niezdiagnozowanego co do przyczyny, postępującego deficytu funkcji poznawczych. W badaniu stwierdzono: Mini-Mental State Examination (MMSE) − 24 pkt, zespół depresyjny (Geriatric Depression Scale − GDS) − 8/15 pkt, bez dolegliwości związanych z niewydolnością wieńcową i niewydolnością krążenia; łagodny przerost prostaty. Wykluczono cukrzycę, deficyty witamin B₁₂ i D₃, hiperhomocysteinemię. Uzyskano ujemny wywiad rodzinny w kierunku otępienia. Na całej skórze pacjenta widoczne średnio liczne małe mikronaczyniaki oraz kilka większych na skórze prawej połowy klatki piersiowej. W badaniu MRI mózgu, wykonanym z powodu deficytu funkcji poznawczych, stwierdzono (fragment opisu): „w sekwencji FLAIR i T2 uwidoczniono plamiste obszary zlokalizowane w okolicy podkorowej i okołokomorowej; największa ze zmian o wymiarze 7 × 5 mm zlokalizowana jest ku tyłowi od rogu tylnego komory bocznej po lewej stronie. W obrębie opisywanych obszarów nie uwidoczniono wzmocnienia ani restrykcji dyfuzji. Wnioski: dość liczne plamiste obszary demielinizacyjne, o charakterze naczyniowym w obu półkulach mózgu w obszarze nadnamiotowym w skali Fazekas 2”. Komentarz: Nadmierna angiogeneza w skórze jest coraz częściej łączona z SVD i z towarzyszącymi jej zaburzeniami regulacji na poziomie miRNA, co powinno wzbudzić diagnostyczną czujność i prowadzić do pogłębionej oceny czynników angiometabolicznych oraz oceny neuroobrazowej i neuropsychologicznej, by w razie potrzeby włączyć wczesną terapię.

Istotny wpływ korygujący na tempo opisanych przemian biochemicznych i epigenetycznych mają sirtuiny, które modulują starzenie przez deacetylację różnych cząsteczek sygnałowych, takich jak FOXO, NF-κB i p53. W ten sposób hamują zużywanie się telomerów, poprawiają efektywność naprawy uszkodzeń DNA, przyczyniając się do utrzymania integralności genomu (13).

Silniejsze efekty wpływów epigenetycznych na transkrypcję ujawniają się w okresie poprokreacyjnym przez: modyfikacje apoptozy, skracanie telomerów, utratę sprawności proteostazy[5], dysregulację metaboliczną, polegającą na zmianie czułości systemu wykrywania składników odżywczych, dysfunkcję mitochondrialną − z następowym uszkodzeniem makromolekuł, deficyt puli komórek macierzystych, zmienioną komunikację międzykomórkową i, co wydaje się kluczowe dla przebudowy tkankowej, przez nasilenie przewlekłego stanu zapalnego − inflammaging, które jest kluczowym zjawiskiem dla procesów starzenia. Generują go makrofagi i inne komórki układu odpornościowego, a także starzejące się komórki. Starzenie komórkowe jest przyspieszane głównie uszkodzeniami DNA i starzeniem mitochondriów, a jego konsekwencją jest właśnie pojawienie się przewlekłego stanu zapalnego inicjowanego w mechanizmie niezakaźnym. Z kolei konsekwencją opisanych zmian jest wykształcenie w komórce fenotypu starzeniowego (14, 15).

Metylacja DNA to modyfikacja biochemiczna sterowana przez metylotransferazy i demetylazy, polegająca na dołączeniu grupy metylowej CH₃ do pierścienia aromatycznego cytozyny przy węglu 5. W ciągu życia obserwuje się postępujący spadek zawartości grup metylowych w całym DNA. Może to być zależne zarówno od zmian środowiskowych, jak i genetycznych. Utrzymanie stabilności metylacji wydaje się być cechą istotną dla długowieczności. Powstała w procesie metylacji 5-metylocytozyna wpływa na ekspresję genetyczną w różny sposób, w różnych okresach życia. W przypadku bliźniaków mała różnica między nimi w metylacji DNA zwiększa się w miarę ich starzenia, co przekłada się na strukturę chromatyny i wyciszanie genów, najczęściej przez związanie czynników transkrypcji. Hipermetylacja bądź hipometylacja DNA, nazywane też sygnaturą metylacji, według aktualnych badań wiążą się z zaawansowaniem starzenia biologicznego.

Rycina 2.3.

Zegar epigenetyczny.

Interakcja między środowiskowymi czynnikami stresującymi mechanizmami ochronnymi, wywierając wpływ na aktywność metylacji i demetylacji DNA, może wzmacniać lub osłabiać stan funkcjonalny i wpływać na tempo starzenia. Opracowano na podstawie (12).

Od lat 30. minionego wieku wiadomo, że tempo starzenia najskuteczniej można zwolnić ograniczeniem kaloryczności diety – głodzeniem, co nie jest powszechnie akceptowane przez człowieka. Model zwierzęcy wydłużania życia, oparty na restrykcjach kalorycznych, dostarcza kolejnych dowodów na to, że głodówki opóźniają wytworzenie fenotypu starzeniowego (16).

Ograniczający długość życia człowieka proces starzenia rozpoczyna się w okresie przedstarczym, jeszcze na etapie prokreacyjnym, około 45. r.ż. i nasila się w kolejnych okresach starości, kończąc się wraz z naszym ostatnim tchnieniem. W minionym wieku średnia oczekiwana długość życia osiągnęła wzrost do wartości, jakiej nigdy nie obserwowano w rozwoju ludzkości. W dużym stopniu wpływ na to mają: rozwój nowoczesnej opieki zdrowotnej, szczególnie opieki nad ciężarną, rozwinięta opieka położnicza, neonatologiczna i pediatryczna, medycyna interwencyjno-naprawcza, medycyna stanów nagłych i wypadkowa, kardiologia zabiegowa, kardiofarmakologia, onkologia oraz skuteczniejsza ochrona przed infekcjami, z racjonalną antybiotykoterapią i szczepieniami ochronnymi.

W nadchodzących latach do dalszego wydłużenia średniej długości życia przyczynią się z pewnością: genomika, proteomika, metabolomika, medycyna regeneracyjna, a także medycyna spersonalizowana. Obecnie najważniejsze wydają się: wcześniejsza i skuteczniejsza profilaktyka chorób pojawiających się w późnej starości, tworzenie środowiska życia i pracy, które obniży poziom stresów społecznych i środowiskowych, opóźnienie wystąpienia chorób przewlekłych przez modyfikacje stylu życia, udostępnienie skuteczniejszych terapii hamujących neurodegenerację, profilaktyka infekcji i racjonalne stosowanie antybiotyków, terapie senolityczne – usuwające komórki z puli komórek zużytych, kumulujących się i niepodlegających biodegradacji. Rośnie znaczenie terapii modyfikowanymi komórkami macierzystymi − przywracającymi funkcje komórek zablokowanych przez upływ czasu i terapii z użyciem czynników wzrostu.

Interakcje między wpływami wynikającymi z postępu medycyny czy zmian środowiskowych a genami powiązanymi z zachowaniem zdrowia i długością życia ujawniają coraz częściej fenotypy o wydłużonej średniej długości życia i fenotypy z cechami długowieczności. Żyjemy w XXI w. dłużej, z rosnącą wokół nas populacją stulatków. Istotną rolę w wydłużaniu życia odgrywają też: poziom rozwoju cywilizacyjnego, dochód i wykształcenie społeczeństwa. Oczekiwana długość życia w dawnych latach, od prehistorii do średniowiecza, wynosiła 30 lat, w 1850 r. liczyła 40 lat, potem stale rosła, by w 2014 r. dojść już do 79 lat.

Starzenie może być definiowane jako postępujący i nieodwracalny proces utraty zdolności do kompensowania obciążeń środowiskowych, przebiegający ze spadkiem sprawności czynnościowej i narastającym ryzykiem ujawniania się chorób prowadzących do śmierci.

Przypisy

[1] Norma dla wskaźnika TG/HDL-C wynosi poniżej 3, a dla wskaźnik HOMA poniżej 2,5. Sposób wyliczenia wskaźników TG/HDL-C i HOMA: wskaźnik TG/HDL-C: (stężenie triglicerydów na czczo [mg/dl] / stężenie cholesterolu HDL na czczo [mg/dl]; wskaźnik HOMA: (stężenie insuliny na czczo [IU/ml] × stężenie glukozy na czczo [mmol/l] /22,5).

[2] Hariharan A., Hakeem A.R., Radhakrishnan S. i wsp.: The Role and Therapeutic Potential of NF-kappa-B Pathway in Severe COVID-19 Patients. Inflammopharmacol, 2020. doi.org/10.1007/s10787-020-00773-9.

[3] Receptor dla insuliny ma własności kinazy tyrozynowej włączonej w ścieżkę sygnałową kinazy 3-fosfatydyloinozytolu i kinazy białkowej AKT − PI3K-AKT.

[4] Zmiana aktywności genów z wyłączeniem zmian struktury pierwszorzędowej DNA, czyli z zachowaniem sekwencji genów.

[5] Zdolność do skutecznego rozpoznawania i usuwania białek patologicznych przy mniejszej produkcji białek strukturalnych, enzymatycznych, receptorowych, czynników transkrypcyjnych.