Niniejsza publikacja ukazała się dzięki wsparciu firm

© Copyright by Wydawnictwo Naukowe PWN S.A., Warszawa 2025

Wszystkie prawa zastrzeżone.

Przedruk i reprodukcja w jakiejkolwiek postaci całości bądź części książki bez pisemnej zgody wydawcy są zabronione.

Autorzy i Wydawnictwo dołożyli wszelkich starań, aby wybór i dawkowanie leków oraz wybór i metodyka zabiegów terapeutycznych w tym opracowaniu były zgodne z aktualnymi wskazaniami i praktyką kliniczną. Mimo to, ze względu na stan wiedzy, zmiany regulacji prawnych i nieprzerwany napływ nowych wyników badań dotyczących podstawowych i niepożądanych działań leków oraz zabiegów terapeutycznych, Czytelnik musi brać pod uwagę informacje zawarte w ulotce dołączonej do każdego opakowania leku oraz informacje producenta sprzętu lub autorów metod, aby nie przeoczyć ewentualnych zmian we wskazaniach i dawkowaniu leku oraz we wskazaniach i zasadach stosowania zabiegów terapeutycznych. Dotyczy to także specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności. Należy o tym pamiętać, zwłaszcza w przypadku nowych lub rzadko stosowanych substancji oraz nowych lub rzadko stosowanych metod terapeutycznych.

Recenzent: prof. dr hab. n. med. Halina Woś

Wydawca: Agnieszka Szlanta

Redaktor prowadzący: Aneta Lupa-Marcinowska

Redaktor: Anna Gidaszewska

Producent: Anna Bączkowska

Skład wersji elektronicznej na zlecenie Wydawnictwo Naukowe PWN S.A.:
Michał Latusek

Projekt okładki i stron tytułowych: Hubert Grajczak

Ryciny, o ile nie oznaczono inaczej, pochodzą ze zbiorów autorów.

eBook został przygotowany na podstawie wydania papierowego z 2025 r. (Wydanie I)

Warszawa 2025

ISBN: 978-83-01-24463-7

DOI: https://doi.org/10.53271/2025.087

Wydawnictwo Naukowe PWN S.A.

ul. G. Daimlera 2, 02-460 Warszawa

tel. 22 695 43 21

www.pwn.pl

Księgarnia wysyłkowa:

tel. 42 680 44 88; infolinia: 801 33 33 88

e-mail: wysylkowa@pzwl.pl

Informacje w sprawie współpracy reklamowej: BR.PZWL@pwn.pl

Fragment

Autorzy

Wykaz skrótów

Przedmowa

Rozdział 1. Czy mózg i wątroba potrafią
ze sobą rozmawiać? Odkrywanie neuro-wątrobowych interakcji - Piotr Kocełak

Rozdział 2. Wątroba w chorobach neurometabolicznych – wybrane zagadnienia - Joanna Taybert

Rozdział 3. Choroby wątroby u dzieci, w których mogą występować objawy neurologiczne - Irena Jankowska, Dorota Wicher

Rozdział 4. Świąd skóry w przebiegu chorób cholestatycznych wątroby - Sabina Więcek, Irena Jankowska

Rozdział 5. Encefalopatia wątrobowa - Marek Hartleb

Rozdział 6. Obraz ośrodkowego układu nerwowego w badaniu MR głowy u dzieci z chorobami wątroby - Magdalena Machnikowska-Sokołowska

Rozdział 7. Diagnostyka ASMD i choroby Gauchera – kiedy warto o nich pomyśleć - Patryk Lipiński

Rozdział 8. Glikogenozy wątrobowe - Magdalena Kaczor

Rozdział 9. Choroba Niemanna-Picka typu C - Emilia Wieszała

Rozdział 10. Wrodzone zaburzenia glikozylacji i deglikozylacji białek - Patryk Lipiński

Rozdział 11. Zmiany w obrębie układu nerwowego w przebiegu zespołu Alagille'a - Sabina Więcek, Irena Jankowska

Rozdział 12. Choroby peroksysomalne – zaburzenia ze spektrum zespołu Zellwegera - Patryk Lipiński

Rozdział 13. Zaburzenia gospodarki miedzi – spojrzenie neurologa i hepatologa

Rozdział 14. Dieta ketogenna w chorobach neurometabolicznych a wątroba - Magdalena Nowak, Justyna Paprocka

Rozdział 15. Polekowe uszkodzenie wątroby (DILI) - Monika Kałużna-Czyż

Pozostałe rozdziały dostępne w pełnej wersji e-booka.

Autorzy

Redaktorzy naukowi

dr hab. n. med. Sabina Więcek

Klinika Pediatrii, Katedry Pediatrii, Wydział Nauk Medycznych w Katowicach,
Śląski Uniwersytet Medyczny, Górnośląskie Centrum Zdrowia Dziecka w Katowicach

prof. dr hab. n. med. Justyna Paprocka

Konsultant Krajowy do spraw neurologii dziecięcej
Katedra i Klinika Neurologii Dziecięcej, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach, Górnośląskie Centrum Zdrowia Dziecka w Katowicach

prof. dr hab. n. med. Irena Jankowska

Klinika Gastroenterologii, Hepatologii, Zaburzeń Odżywiania i Pediatrii,
Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie

Autorzy:

prof. dr hab. n. med. Marek Hartleb

Klinika Gastroenterologii i Hepatologii, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach, Uniwersyteckie Centrum Medyczne w Katowicach

dr n. med. Magdalena Kaczor

Klinika Pediatrii, Żywienia i Chorób Metabolicznych, Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka”w Warszawie

dr n. med. Monika Kałużna-Czyż

Oddział Gastroenterologii i Pediatrii, Górnośląskie Centrum Zdrowia Dziecka w Katowicach

dr hab n. med. Piotr Kocełak

Katedra i Zakład Patofizjologii, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

dr hab. n. med. Patryk Lipiński

Uczelnia Medyczna im. Marii Skłodowskiej-Curie, Warszawa, Kliniczny Oddział Pediatrii, Szpital Bielański w Warszawie

dr n. med. Magdalena Machnikowska-Sokołowska

Katedra Radiologii i Medycyny Nuklearnej, WNMK, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach, Górnośląskie Centrum Zdrowia Dziecka w Katowicach

lek. Magdalena Nowak

Katedra i Klinika Neurologii Dziecięcej, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

prof. dr hab. n. med. Piotr Socha

Klinika Gastroenterologii, Hepatologii, Zaburzeń Odżywiania i Pediatrii,
Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie

dr n. med. Joanna Taybert

Klinika Wrodzonych Wad Metabolizmu i Pediatrii, Instytut Matki i Dziecka w Warszawie

dr n. med. Dorota Wicher

Zakład Genetyki Medycznej, Poradnia Genetyczna, Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie

lek. Emilia Wieszała

Oddział Pediatrii i Neurologii Wieku Rozwojowego, Górnośląskie Centrum Zdrowia Dziecka w Katowicach

Wykaz skrótów

AASLD American Association for the Study of Liver Disease; Amerykańskie Stowarzyszenie Badań nad Chorobami Wątroby

ACE-I angiotensin-converting-enzyme inhibitors; inhibitory konwertazy angiotensyny

ACLF acute-on-chronic liver failure; ostre uszkodzenie w przebiegu przewlekłej choroby wątroby

ACTH adrenocorticotropic hormone; adrenokortykotropowy hormon

ADK adenosine kinase; kinaza adenozyny

ADPKD autosomal dominant polycystic kidney disease; autosomalna dominująca wielotorbielowatość nerek

AGS Alagille syndrome; zespół Alagille’a 

AFP alpha fetoprotein; alfa-fetoproteina

1,5-AG anhydroglucitol

AIH autoimmune hepatitis; autoimmunizacyjne zapalenie wątroby

ALP alkaline phosphatase; fosfataza alkaliczna, inaczej fosfataza zasadowa

ALT alanine aminotransferase; aminotransferaza alaninowa

ARPKD autosomal recessive polycystic kidney disease; autosomalna recesywna wielotorbielowatość nerek

ASM acid sphingomyelinase; enzym kwaśna sfingomielinaza

ASMD acid sphingomyelinase deficiency typu A , dawniej choroba Niemanna i Picka typu A – deficyt kwaśnej sfingomielinazy typu A , postać niemowlęca wrodzona wada metabolizmu

ASMD typu A/B acid sphingomyelinase deficiency A/B; dawniej choroba Niemanna i Picka typu A/B – deficyt kwaśnej sfingomielinazy typu A/B

AST aspartate aminotransferase; aminotransferaza asparaginianowa

ATX autotaxin; autotaksyna

BBB blood-brain barrier; bariera krew-mózg

BBS Bardet-Biedl Syndrome; zespół Bardeta i Biedla

CCK cholecystokinin; cholecystokinina

CDDG congenital disorder of deglycosylation; wrodzone zaburzenie deglikozylacji

CDG congenital disorders of glycosylation; wrodzone zaburzenia glikozylacji białek

CEA carcinoembryonic Antigen; antygen carcinoembrionalny

CGM continuous glucose monitoring; system ciągłego pomiaru poziomu cukru we krwi

CK creatine kinase; kinaza kreatynowa

CMV cytomegalovirus; wirus cytomegalii (HHV-5)

DBS dried blood spot; badania aktywności enzymu w suchej kropli krwi

DI-AIH drug induced autoimmune hepatitis; autoimmunizacyjne zapalenie wątroby indukowane lekami

DILI drug induced liver injury; toksyczne uszkodzenie wątroby

EASL European Association for the Study of the Liver; Europejskie Stowarzyszenie Badań nad Wątrobą

EEG elektroencefalografia; badanie elektroencefalograficzne

EMA The European Medicines Agency; Europejska Agencja Leków

EBV Epstein-Barr virus; zwyczajowo wirus Epsteina-Barr (HHV-4)

EKG electrocardiogram; badanie elektrokardiograficzne

ENS enteric nervous system; układ nerwowy jelitowy

EOEE early-onset epileptic encephalopathy; encefalopatia padaczkowa o wczesnym początku

ERT enzyme replacement therapy; enzymatyczne terapie zastępcze

ESPGHAN The European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition; Europejskie Towarzystwo Gastroenterologii, Hepatologii i Żywienia Dzieci

EW encefalopatia wątrobowa

FBS Fanconi-Bickel syndrome; zespół Fanconiego i Bickela

FDA Food and Drug Administration; Agencja Żywności i Leków

FXR Farnesoid X receptor; receptor Fornezoidowy X

GBE Glycogen branching enzyme; enzym tworzący rozgałęzienia glikogenu

GGTP gamma glutamyl transpeptidase; gamma-glutamylotranspeptydaza

GC-MS gas chromatography-mass spectrometry; chromatografia gazowa sprzężona ze spektrometrią mas

G-CSF granulocyte colony-stimulating factor; czynnik wzrostu kolonii granulocytów

GD Gaucher disease; choroba Gauchera

GGN górna granica normy

GLP-1 glucagon-like peptide 1; glukagonopodobny peptyd 1

GLUT2 diabetic glucose transporter 2; transporter glukozy 2

Glut1DS diabetic glucose transporter 1 deficiency; niedobór transportera glukozy typu 1

GPI GPI-anchors defects ; zaburzenia biosyntezy glikosfingolipidów oraz kotwic glikozylofosfatydyloinozytolu

GPI-CDG GPI-anchors defects; zaburzenia syntezy kotwic glikozylofosfatydyloinozytolowych

GSD glycogen storage disease; choroba spichrzania glikogenu

GSH glutathione; glutation

HAV hepatitis A virus; wirus zapalenia wątroby typu A

HBV hepatitis B virus; wirus zapalenia wątroby typu B

HCC hepatocarcinoma; rak wątrobowokomórkowy

HCV hepatitis C virus; wirus zapalenia wątroby typu C

HDL High Density Lipoprotein; lipoproteina wysokiej gęstości

HE hepatic encephalopathy; encefalopatia wątrobowa

HHV-1 human herpes simplex virus 1; ludzki wirus opryszczki typu 1

HHV-3 human herpesvirus 3; ludzki herpeswirus typu 3, zwyczajowo ang. varicella-zoster virus (VZV); wirus ospy wietrznej i półpaśca

HHV-6 human herpesvirus 6; ludzki wirus herpes typu 6, zwyczajowo wirus rumienia nagłego (gorączki trzydniowej)

HILI herb induced liver injury; ziołowe uszkodzenie wątroby

HPA hypothalamic-pituitary-adrenal axis; oś podwzgórze-przysadka-nadnercza

HVA/VMA homovalinic acid/valinemandelic acid; kwas homowanilinowy/kwas wanilinomigdałowy

IBAT intestinal bile acid transporter; jelitowe transportery kwasów żółciowych

ICIMD International Classification of Inherited Metabolic Disorders; Międzynarodowa Klasyfikacja Wrodzonych Zaburzeń Metabolicznych

IEF isoelectric focusin; izoformy transferyny metodą IEF

IEM inborn errors of metabolism; wrodzone wady metabolizmu

INR international normalized ratio; wystandaryzowany współczynnik czasu protrombinowego

IRD infantile Refsum disease; niemowlęca choroba Refsuma

ISHEN International Society for Hepatic Encephalophaty and Nitrogen Metabolism. Międzynarodowe Towarzystwo Encefalopatii Wątrobowej oraz Metabolizmu Azotu

JS Joubert Syndrome; zespół Joubert

KD ketogenic diet; dieta ketogenna

LDL cholesterol (low-density lipoprotein); lipoproteina o niskiej gęstości

LGIT low-glycemic index treatment; dieta o niskim indeksie glikemicznym

LiverTox® livertox.nih.gov; strona internetowa dotycząca toksycznych uszkodzeń wątroby

LOLA L-ornithine L-aspartate; L-asparaginian L-ornityny

LPA lysophosphatidic acid; kwas lizofosfatydowy

LSD lysosomal storage disease; lizosomalne choroby spichrzeniowe

Lyso-SM lysosphingomyelin; lizosfingomielina

Lyso-Gl1 glucosphingosine; glukosfingozyna

LTx liver transplantation, przeszczepienie wątroby

MAD modified Atkins diet; modyfikowana dieta Atkinsa

MARS molecular adsorbent recirculating system; dializa albuminowa

MASLD metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease; choroba stłuszczeniowa wątroby związana z dysfunkcją metaboliczną

MCAHS multiple congenital anomalies-hypotonia-seizures; zespół mnogich wrodzonych wad-hypotoni-drgawek

MCP-1 monocyte chemoattractant protein-1; białko chemoatraktantu monocytów-1

MCT-KD medium chain triglyceride – ketonic diet; dieta ketogenna oparta na średniołańcuchowych trójglicerydach

MD Menkes disease; choroba Menkesa

MEDNIK MEDNIK syndrome; zespół MEDNIK

MHE minimal hepatic encephalopathy; minimalna encefalopatia wątrobowa

MKS Meckel-Gruber Syndrome; zespół Meckela i Grubera

MRI magnetic resonance; rezonans magnetyczny

MPI-CDG congenital disorders of glycosylation; wrodzone zaburzenia glikozylacji białek

MPS mucopolisaccharidoses; mukopolisacharydozy

MRS MR spectroscopy; spektroskopia MR

MT metalotioneines; metalotioneiny

NALD neonatal adrenoleukodystrophy; adrenoleukodystrofia noworodków

NFL neurofilament light chains; łańcuchy lekkie neurofilamentów

NGLY1 NGLY1 deficiency; deficyt N-glikanazy 1

NGS next generation sequencing; sekwencjonowanie nowej generacji

NIHF non-immune fetal edema; nieimmunologiczny obrzęk płodu

NMGA glutamate receptor; receptor glutaminianu

NO nitric oxige; tlenek azotu

NPC Niemann-Pick disease type C; choroba Niemanna-Picka typu C

NTS nucleus tractus solitarii; jądra pasma samotnego

OCA obeticholic acid; kwas obetycholowy

OHS occipital horn syndrome; zespół rogu potylicznego

OUN ośrodkowy układ nerwowy

PAM peptidyl-glycine alpha-amidating monooxygenase; monooksygenaza alfa-amidująca peptydylo-glicynę

PBC primary biliary cholangitis; pierwotne zapalenie dróg żółciowych

PDHD pyruvate dehydrogenase deficiency; deficyt dehydrogenazy pirogronianu

PET positron emission tomography; pozytonowa tomografia emisyjna

PFIC progressive familial intrahepatic cholestasis; postępująca rodzinna cholestaza wewnątrzwątrobowa

PGs prostaglandin; prostaglandyna

PI Pallidal Index; radiologiczny index gałki bladej

PWI perfusion; perfuzja

PXR pregnenone receptor X; receptor X pregnenonu

RFXα rifaximine-alfa; rifaksymina-alfa

RUCAM Roussel Uclaf Causality Assessment Method; metoda oceny przyczynowości Roussela Uclafa

SCAN komputerowy test mierzący szybkość i dokładność rozpoznawania liczb

SCO cytochrome c oxidase; oksydaza cytochromu c

SGLT2 sodium dependent-glucose transporters inhibitors; inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego typu 2

SHE subclinic hepatic encephalopathy; subkliniczna encefalopatia wątrobowa

SOD1 superoxide dismutase; dysmutaza ponadtlenkowa

SRTD short-rib thoracic dysplasia with or without polydactyly; dysplazje kostne ze skróceniem żeber z polidaktylią lub bez

SSK surowa skrobia kukurydziana

Test PSE portosystemic encephalopathy test; przyłóżkowy test oceny encefalopatii

TF transferrin isoformes; izoformy transferyny

TIPS transjugular intrahepatic portosystemic shunt; przezszyjne wewnątrzwątrobowe przetoki wrotno-systemowe 

TK tomografia komputerowa

TNF-α Tumor Necrosis Factor alpha; czynnik martwicy nowotworów alfa

TRH thyrotropin-releasing hormone; hormon uwalniający tyreotropinę

TSH thyroid-stimulating hormone; hormon pobudzający tarczycę, hormon tyreotropowy, tyreotropina

UDCA ursodeoxycholic acid; kwas ursodeoksycholowy

USG badanie ultrasonograficzne

WES whole exome sequencing; sekwencjonowanie całego egzomu

WGS whole genome sequencing; sekwencjonowanie całego genomu

WWM inborn error of metabolism; wrodzone wady metabolizmu

VIP vasoactive intestinal peptide; wazoaktywny peptyd jelitowy

VLDL very-long-chain fatty; bardzo długołańcuchowe kwasy tłuszczowe

VSGP vertical supranuclear gaze palsy; pionowe nadjądrowe niedowidzenie

ZS Zellweger syndrome, cerebrohepatorenal syndrome; zespół Zellwegera, zespół mózgowo-wątrobowo-nerkowy

ZSD Zellweger spectrum disorder; zaburzenia ze spektrum Zellwegera

Przedmowa

Monografia Pomiędzy mózgiem a wątrobą to unikatowe, wyjątkowe dzieło przedstawiające rzadkie choroby wątroby, w których występują objawy neurologiczne. Jest zbiorem wykładów, które zostały wygłoszone podczas Konferencji naukowej Spotkania Gastroenterologiczno-Neurometaboliczne „Między mózgiem a wątrobą” w Katowicach, uzupełnione o zagadnienia, które wówczas nie zostały poruszone. Postęp medycyny, jaki dokonuje się w XXI w., stawia przed nami wyzwania ponownego spojrzenia na zagadnienia objawów neurologicznych w chorobach wątroby, które jeszcze w XX w. były nieuleczalne.

Monografia łączy doświadczenia hepatologów, neurologów, radiologów, lekarzy zajmujących się chorobami metabolicznymi czy genetycznymi. Zawiera nowoczesną wiedzę i z całą pewnością będzie przydatna w praktyce codziennej każdego lekarza, zarówno pierwszego kontaktu, jak i pediatry, internisty lub neurologa.

Sabina Więcek, Justyna Paprocka, Irena Jankowska

Rozdział 1

Czy mózg i wątroba potrafią
ze sobą rozmawiać? Odkrywanie neuro-wątrobowych interakcji

Piotr Kocełak

Wprowadzenie

W ostatnich dekadach nauka dostarczyła licznych dowodów na istnienie złożonych i dynamicznych interakcji między różnymi układami i narządami w organizmie człowieka. Komunikacja między nimi odbywa się za pośrednictwem sieci nerwowych, hormonalnych, odpornościowych oraz metabolicznych, co zapewnia integralność funkcjonowania całego organizmu. Szczególne zainteresowanie wzbudza oś mózg-jelita (gut-brain axis), która stanowi przykład wielokierunkowego powiązania dwóch pozornie odległych układów: ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i przewodu pokarmowego [1, 2].

Współczesne badania wskazują, że oś mózg-jelita obejmuje nie tylko fizyczne połączenia w postaci nerwów, takich jak nerw błędny, ale także biochemiczne szlaki komunikacyjne, np. hormony, cytokiny i metabolity mikrobioty jelitowej. Komunikacja pomiędzy układami następuje także poprzez układ krążenia. Ta złożona sieć nie tylko reguluje procesy trawienia, ale także wpływa na nastrój, zachowanie oraz podatność na choroby.

Pojęcie osi mózg-jelita wywodzi się z badań nad układem nerwowym przewodu pokarmowego, określanym mianem „drugiego mózgu”. Już w latach 60. XX w. zaobserwowano, że przewód pokarmowy posiada własny układ nerwowy (tzw. układ nerwowy jelitowy, enteric nervous system, ENS) [3], który może funkcjonować autonomicznie, ale również współpracuje z ośrodkowym układem nerwowym. Pierwsze teorie o dwukierunkowej komunikacji między mózgiem a jelitami koncentrowały się na roli nerwu błędnego, który przenosi sygnały neuronalne z mózgu do jelit oraz pośredniczy w przekazywaniu informacji z jelit do mózgu. Jednak dopiero odkrycia w dziedzinie mikrobiologii jelitowej pozwoliły zrozumieć pełne znaczenie tej osi. Mikrobiota jelitowa, czyli zbiorowisko mikroorganizmów zamieszkujących przewód pokarmowy, została uznana za kluczowy element osi mózg-jelita, który wpływa na zdrowie psychiczne i fizyczne organizmu.

Wpływ osi mózg-jelita na organizm wykracza poza tradycyjnie pojmowane relacje między układami. Liczne badania wykazały, że zaburzenia mikrobioty jelitowej mogą być powiązane z chorobami neurologicznymi, takimi jak depresja, choroba Parkinsona, autyzm czy stwardnienie rozsiane. Jednocześnie przewlekły stres lub zaburzenia nastroju mogą prowadzić do zmian w składzie i funkcji mikrobioty jelitowej, co sugeruje istnienie pętli sprzężenia zwrotnego [4]. Odkrycia te stanowią podstawę do intensywnych badań nad strategiami terapeutycznymi ukierunkowanymi na modulację mikrobioty, w tym stosowanie probiotyków, prebiotyków czy psychobiotyków.

Badania nad funkcją jelit w regulacji systemowej odpowiedzi zapalnej zapoczątkowały powstanie teorii dotyczące osi komunikacyjnych między układami i narządami. W szczególności połączenie między jelitami a wątrobą (oś jelitowo-wątrobowa) dostarczyło pierwszych dowodów na to, że bariera jelitowa poprzez swoje działanie odpornościowe może wpływać na inne narządy. Hipotezę bezpośredniego połączenia funkcji pomiędzy jelitami a wątrobą zaproponował Marshall w 1998 r. [1]. Dowiedziono, że zaburzenie tej bariery, wywołane np. niedokrwieniem, prowadzi do translokacji endotoksyn bakteryjnych, które aktywują odpowiedź zapalną w wątrobie. Podobne mechanizmy zaobserwowano w przypadku zespołu systemowej odpowiedzi zapalnej (SIRS) oraz intensywnego wysiłku fizycznego, co sugeruje uniwersalny mechanizm leżący u podstaw interakcji między jelitami a innymi układami, w tym z mózgiem. To przełomowe odkrycie wytyczyło kierunki dalszych badań, które zidentyfikowały oś mózg-jelita jako kluczowy element w homeostazie organizmu. Bezpośrednie połączenie funkcjonalne pomiędzy jelitami, wątrobą a ośrodkowym układem nerwowym wykazano przez Wanga i wsp. w 2008 r. [2]. Przedmiotem ich badań była ocena wpływu spożycia różnych składników pokarmowych na wątrobowy metabolizm glukozy, który jest mediowany przez układ nerwowy [2].

Niniejszy rozdział ma na celu przedstawienie najważniejszych aspektów osi mózg-wątroba, w tym mechanizmów jej działania, wpływu na zdrowie psychiczne i fizyczne oraz potencjalnych możliwości zastosowań terapeutycznych. Szczególną uwagę poświęcono roli mikrobioty jelitowej, która jawi się jako kluczowy mediator tej interakcji, oraz najnowszym odkryciom naukowym, które rzucają nowe światło na złożoność relacji między mózgiem, wątrobą i jelitami.

Komunikacja pomiędzy ośrodkowym układem nerwowym a wątrobą

Komunikacja pomiędzy mózgiem a wątrobą jest dwukierunkowa. Obejmuje przekazywanie informacji poprzez układ krążenia oraz układ nerwowy. Sygnały przekazywane z układu nerwowego trafiają do układu krążenia i oddziałują na komórki wątroby oraz jelit. Składniki pokarmowe podlegające procesom wchłaniania w jelitach oraz metabolity bakterii jelitowych dostają się do krążenia wrotnego, docierają do wątroby i dalej, do ośrodkowego układu nerwowego. Wątrobowe produkty metabolizmu węglowodanów, białek i tłuszczów uwolnione do krążenia oddziaływają miejscowo na zakończenia aferentne nerwu błędnego oraz bezpośrednio docierają do OUN. Oddziałują także na komórki tworzące barierę jelitową, wpływając na procesy wchłaniania. Dzięki temu możliwe jest precyzyjne regulowanie procesów metabolicznych i neuronalnych, co zapewnia homeostazę organizmu. Zaburzenia tej komunikacji, spowodowane np. stanami zapalnymi, mogą prowadzić do zaburzeń funkcjonowania zarówno wątroby, jak i układu nerwowego, co jest obserwowane w licznych jednostkach chorobowych, takich jak encefalopatia wątrobowa czy przewlekłe stany zapalne.

W zrozumieniu komunikacji pomiędzy ośrodkowym układem nerwowym a wątrobą niezbędne jest uwzględnienie roli jelit, które wpływają na czynność zarówno mózgu jak i wątroby. Wzajemne zależności pomiędzy czynnością jelit, wątroby i ośrodkowego układu nerwowego są bardzo złożone, wiele mechanizmów nakłada się na siebie, a ich prawidłowe funkcjonowanie warunkuje homeostazę i odpowiada za właściwą reakcję adaptacyjną do zmieniających się warunków, w których funkcjonuje organizm [5, 6].

Mechanizmy komunikacji pomiędzy OUN a wątrobą:

1) transmisja cytokin do mózgu – konieczność pokonania bariery krew-mózg,

2) nerw błędny (nerw X),

3) regulacja epigenetyczna,

4) oddziaływanie toksycznych metabolitów,

5) metabolizm beta-amyloidu,

6) odpowiedź układu odpornościowego.

1. Transmisja cytokin do mózgu – konieczność pokonania bariery krew-mózg

Komórki Kupffera (wątrobowe makrofagi rezydujące w wątrobie) stanowią pierwszą linię odporności w wątrobie. Odgrywają kluczową rolę w odpowiedzi immunologicznej na antygeny, patogeny czy toksyny docierające do wątroby z krwią pochodzącą z układu wrotnego. LPS (lipopolisacharyd), będący głównym składnikiem ściany komórkowej bakterii Gram-ujemnych, jest silnym czynnikiem pobudzającym komórki Kupffera do produkcji cytokin prozapalnych:

a) TNF-α (Tumor Necrosis Factor alpha, czynnik martwicy nowotworów alfa) – działa pleiotropowo, indukuje stan zapalny, gorączkę, wzrost przepuszczalności naczyń.

b) IL-6 (Interleukin-6) – odgrywa istotną rolę w stymulacji odpowiedzi ostrej fazy (produkcja białek ostrej fazy w wątrobie), wpływa także na różnicowanie limfocytów B i T.

c) IL-1β (Interleukin-1 beta) – podobnie jak TNF-α, podnosi temperaturę ciała i uczestniczy w uruchamianiu kaskady zapalnej, aktywując m.in. komórki śródbłonka i leukocyty.

Komórki Kupffera zlokalizowane w zatokach wątrobowych rozpoznają LPS, m.in. za pomocą receptorów TLR4 (Toll-like receptor 4). Aktywacja tych receptorów uruchamia wewnątrzkomórkowe szlaki sygnałowe, prowadzące do wytworzenia i uwolnienia cytokin prozapalnych. Z kolei cytokiny te mogą aktywować kolejne komórki immunologiczne (np. neutrofile, makrofagi napływowe) oraz hepatocyty, co w efekcie może skutkować rozwojem stanu zapalnego o różnym nasileniu (w zależności od skali bodźca). Proces ten nazywamy kaskadą reakcji zapalnej.

Komórki Kupffera wytwarzają również czynniki przeciwzapalne (np. IL-10), dzięki czemu mogą regulować intensywność procesu zapalnego. Zaburzenie tej równowagi (np. w przewlekłych stanach zapalnych) może prowadzić do uszkodzenia wątroby, włóknienia czy nawet marskości. Prawidłowa czynność komórek Kupffera odpowiada za równowagę pro- i przeciwzapalną [7, 8].

Sygnalizacja odpowiedzi zapalnej zainicjowanej przez komórki zlokalizowane w wątrobie jest przekazywana do ośrodkowego układu nerwowego kilkoma szlakami, z których kluczowe to:

1.1. Droga nerwowa (nerw błędny)

a) Aferentne włókna nerwu błędnego (n. X) wykazują ekspresję receptorów dla cytokin (m.in. dla IL-1, TNF-α). Po związaniu receptorów z cytokinami następuje pobudzenie jąder pasma samotnego (NTS, nucleus tractus solitarii) w rdzeniu przedłużonym.

b) NTS, będąc głównym ośrodkiem integrującym sygnały trzewne, przekazuje impulsy do innych struktur mózgu, w tym do jąder przykomorowych (PVN, paraventricular nucleus) i innych jąder podwzgórza.

c) W dalszej kolejności może dojść do aktywacji osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA) lub innych układów neuroendokrynnych i neuromodulacyjnych, co wpływa na zachowanie homeostazy ustrojowej oraz indukcję reakcji zapalnej i gorączkowej [9, 10].

1.2. Droga humoralna (krążeniowa, przenikanie cytokin przez barierę krew-mózg)

1.2.1. Sygnalizacja przez komórki śródbłonka

a) Receptory dla IL-1 i TNF-α oraz aktywacja NF-κB

Komórki śródbłonka w naczyniach mózgowych wykazują ekspresję receptorów dla wielu cytokin prozapalnych (m.in. IL-1, TNF-α). Po związaniu się cytokin z receptorami wewnątrz śródbłonka dochodzi do aktywacji czynnika transkrypcyjnego NF-κB, który inicjuje ekspresję wielu mediatorów zapalnych.

b) Synteza prostaglandyn (PGs) i tlenku azotu (NO)

NF-κB pobudza m.in. ekspresję enzymów odpowiedzialnych za produkcję prostaglandyn (np. COX-2) i tlenku azotu (iNOS). Powstałe prostaglandyny (zwłaszcza PGE₂) oraz NO mogą działać jako wtórne przekaźniki, wpływając na aktywność neuronów w podwzgórzu czy strukturach układu limbicznego (ciało migdałowate), co przekłada się na regulację emocji, zachowania oraz odpowiedź gorączkową [11, 12].

c) Sygnalizacja IL-6 przez kompleks IL-6R/gp130

Interleukina 6 (IL-6) łączy się z rozpuszczalnym lub błonowym receptorem IL-6R, kompleks Il-6 z jej receptorem (Il-6-IL-6R) oddziałuje następnie z przezbłonową glikoproteiną gp130 na komórkach śródbłonka. To inicjuje aktywację kinaz Janus (JAK), a następnie fosforylację i translokację do jądra białek STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription). Efektem jest m.in. ekspresja genów zaangażowanych w odpowiedź ostrej fazy i dalsze modulowanie reakcji zapalnej [9, 13].

1.2.2. Sygnalizacja przez obszary mózgu pozbawione bariery krew-mózg

a) Cytokiny (np. IL-1β, IL-6, TNF-α), mediatory zapalenia oraz neuropeptydy mogą przenikać do mózgu w obszarach, w których bariera krew-mózg [BBB, blood-brain barrier] jest słabiej wykształcona lub jej nie ma (tzw. narządy okołokomorowe – circumventricular organs, CVO, np. narząd naczyniowy blaszki krańcowej – organum vasculosum laminae terminalis, OVLT, pole najdalsze, wyniosłość pośrodkowa [median eminence]).

b) Po przeniknięciu przez te obszary cząsteczki sygnałowe (cytokiny, białka ostrej fazy, inne czynniki zapalne) mogą oddziaływać na komórki śródbłonka, astrocyty i komórki mikrogleju, pobudzając wytwarzanie lokalnych cytokin i wywołując kaskadę reakcji zapalnych w strukturach mózgu.

c) W obszarach mózgu dochodzi m.in. do wzmożonej ekspresji MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1), która odpowiada za rekrutację komórek układu odpornościowego (monocyty, makrofagi) do OUN. Wzmacnia to lokalną odpowiedź zapalną i może wpływać na aktywność neuronów podwzgórza odpowiedzialnych za regulację łaknienia, pragnienia, termoregulacji, rytmu dobowego i odpowiedzi neuroendokrynnej [7, 12, 14].

1.2.3. Aktywacja lokalnych komórek glejowych w mózgu

a) W wyniku sygnalizacji humoralnej lub nerwowej przenikające do OUN cytokiny lub mediatory (NO – tlenek azotu lub PGs – prostaglandyny) aktywują lokalne komórki glejowe. Mikroglej i astrocyty rozpoczynają wytwarzanie kolejnych cytokin (IL-1β, TNF-α) i innych mediatorów zapalnych (np. prostaglandyn), co wzmacnia odpowiedź zapalną. Lokalny stan zapalny w mózgu może z kolei oddziaływać zwrotnie na neurony podwzgórza i struktury limbiczne (ciało migdałowate, hipokamp), wpływając na zachowania (np. motywację, nastrój, odczuwanie łaknienia, bólu, rytm dobowy oraz reakcje stresowe) [12]. Zmiana aktywności neuronów kory mózgowej oraz struktur podkorowych prowadzi do zmiany zachowania (tzw. sickness behavior) u osoby z rozwijającym się stanem zapalnym (także w wątrobie) [12].

1.2.4. Sprzężenie zwrotne

a) Aktywowane w procesie zapalnym struktury mózgu, w tym podwzgórze i pień mózgu, modulują odpowiedź w całym organizmie m.in. poprzez pobudzenie osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (oś HPA) i zwiększenie wydzielania glikokortykosteroidów oraz aktywację układu współczulnego.

b) Glikokortykosteroidy i katecholaminy z kolei wpływają na komórki układu odpornościowego obwodowo, modyfikując (często ograniczając) dalszą produkcję cytokin i regulując intensywność stanu zapalnego, działając immunosupresyjnie.

c) Dzięki temu utrzymuje się dynamiczna równowaga między odpowiedzią obronną (zapaleniem) a zabezpieczeniem organizmu przed nadmiernym stanem zapalnym, który mógłby prowadzić do uszkodzenia tkanek.

Podsumowując, ośrodkowy układ nerwowy otrzymuje sygnały o stanie zapalnym (rozpoczynającym się np. w wątrobie w odpowiedzi na bodźce płynące z jelit bądź działające ogólnoustrojowo) z obwodu zarówno drogą nerwową (przede wszystkim za pośrednictwem włókien aferentnych nerwu błędnego), jak i humoralną (poprzez przenikanie cytokin i innych mediatorów przez obszary o większej przepuszczalnej w barierze krew-mózg). Komunikacja ta umożliwia szybką reakcję podwzgórza i innych struktur mózgu, co prowadzi do uruchomienia odpowiedzi stresowej, zapalnej oraz termoregulacyjnej (gorączka). Jednocześnie istnieje szereg mechanizmów sprzężenia zwrotnego, które kontrolują intensywność tego procesu, zapobiegając nadmiernemu uszkodzeniu tkanek, i pomagają przywrócić homeostazę.

Zwiększenie przepuszczalności bariery krew-mózg może wynikać z działania cytokin prozapalnych – przede wszystkim TNF-α oraz IL-1β. W konsekwencji dochodzi do osłabienia funkcji ścisłych połączeń międzykomórkowych (tight junctions) w śródbłonku naczyń mózgowych, co umożliwia masywny napływ toksyn (m.in. amoniaku czy ksenobiotyków) do OUN. Takie zjawisko obserwujemy w ostrej niewydolności wątroby, co prowadzi do zaburzeń czynności mózgu, w tym do rozwoju encefalopatii wątrobowej o podłożu zapalnym i metabolicznym. W warunkach przewlekłego lub intensywnego stanu zapalnego dochodzi dodatkowo do lokalnej aktywacji mikrogleju i astrocytów w mózgu, co może potęgować efekt uszkodzenia bariery krew-mózg oraz skutkować nasileniem odpowiedzi zapalnej w OUN [15, 16].

2. Nerw błędny (nerw X)

2.1. Wątrobowe włókna czuciowe nerwu błędnego – wprowadzenie

• Monitorowanie mikrośrodowiska wątroby

Aferentne (czuciowe) włókna nerwu błędnego wychwytują zmiany stężeń składników odżywczych, cytokin i innych sygnałów metabolicznych w wątrobie. Odbywa się to poprzez pobudzenie chemoreceptorów oraz mechanoreceptorów znajdujących się na zakończeniach nerwów. Pobudzenie chemoreceptorów wrażliwych na zmianę stężeń glukozy czy kwasów tłuszczowych, ale także cytokin czy hormonów oraz mechanoreceptorów rozciągowych, które mogą reagować na zmiany objętości krwi żylnej wrotnej i ciśnienia w naczyniach wątrobowych, prowadzi sygnały włóknami aferentnymi do jądra pasma samotnego w rdzeniu przedłużonym, gdzie następuje wstępna integracja informacji pochodzących także z jelit, serca, płuc.

• Sprzężenie zwrotne z mózgu do wątroby

Zwrotna odpowiedź z ośrodkowego układu nerwowego (OUN) jest realizowana poprzez jądro grzbietowe nerwu błędnego (DMV, dorsal motor nucleus of the vagus) oraz eferentne włókna przywspółczulne nerwu błędnego lub ośrodki układu współczulnego w rdzeniu kręgowym. W efekcie do wątroby docierają sygnały pobudzające lub hamujące wątrobowe zakończenia nerwowe, co wpływa na wydzielanie trójglicerydów (np. w formie VLDL) i inne procesy metaboliczne w hepatocytach. Ostateczny efekt tej odpowiedzi zależy od wzajemnego napięcia (tonu) układów współczulnego i przywspółczulnego.

• Aktywność odruchu wątrobowo-błędnego

Odruchy wątrobowo-błędne łączą sygnały z wątroby, pnia mózgu i neuronów jelitowych. Dzięki temu organizm dostosowuje procesy metaboliczne (np. wydzielanie enzymów trawiennych, wydzielanie hormonów) do aktualnych potrzeb [17, 18].

2.2. Regulacja metabolizmu węglowodanów

• Wpływ nerwu błędnego na gospodarkę węglowodanową:

a) nerw błędny pośredniczy w wydzielaniu insuliny i glukagonu (zależnie od zapotrzebowania energetycznego);

b) włókna dośrodkowe reagują na zmieniające się stężenie glukozy we krwi żylnej wrotnej, przekazując sygnał do podwzgórza (ośrodek głodu i sytości);

c) po posiłku wzrost stężenia glukozy stymuluje wydzielanie insuliny i nasilenie glikogenogenezy w wątrobie, co zapobiega zbyt wysokiej hiperglikemii.

• Rola cytokin i hormonów jelitowych:

a) IL-6 wydzielana w wątrobie może hamować glukoneogenezę, co ogranicza nadmierne wytwarzanie glukozy podczas stanu zapalnego;

b) GLP-1 (glucagon-like peptide-1) – jego receptory znajdują się w obrębie jelit i poniżej komórek neuroendokrynnych. Nerw błędny odpowiada za pośredniczenie w efekcie inkretynowym (wzmożone wydzielanie insuliny w odpowiedzi na pokarm). Wagotomia osłabia tę odpowiedź;

c) kwasy żółciowe nasilają wydzielanie GLP-1, wzmacniając odpowiedź inkretynową.

2.3. Regulacja ośrodkowa

• Podwzgórze (poprzez sterowanie współczulną i przywspółczulną aktywnością nerwową) reguluje tempo glikogenolizy i glukoneogenezy.

• Nadmierna aktywność glukokinazy w komórkach hepatocytów może pobudzać NTS i hamować aktywność układu współczulnego, a także termogenezę, co wpływa na ogólny bilans energetyczny.

2.4. Regulacja metabolizmu lipidów

• Modulacja wydzielania VLDL-TG:

a) sygnały z podwzgórza, w tym neuropeptyd Y (NPY), zwiększają syntezę i uwalnianie trójglicerydów z wątroby poprzez stymulację układu współczulnego;

b) część podstawno-przyśrodkowa podwzgórza może działać przeciwnie, ograniczając wydzielanie VLDL-TG (z udziałem szlaków PKC-δ, K_ATP, NMDA).

• Wpływ leptyny i melanokortyn

a) leptyna, działając w OUN, nasila wypływ TG z wątroby, zmniejszając wytwarzanie lipidów w hepatocytach;

b) melanokortyna (układ POMC/CART) hamuje proliferację adipocytów i sprzyja utrzymaniu prawidłowej masy ciała.

• Adaptacja podczas głodzenia:

a) w czasie głodzenia, przy ograniczonych zapasach glikogenu, wątroba przechodzi na metabolizm lipidów (utlenianie kwasów tłuszczowych, produkcja ciał ketonowych);

b) wzrost stężenia aminokwasów (w czasie spożywania diety wysokobiałkowej) może pobudzać szlak mTOR, co hamuje lipazę lipoproteinową i może prowadzić do hipertriglicerydemii, przy dużej podaży białka oraz niedoborze węglowodanów [18].

2.5. Regulacja odżywiania i udział układu nagrody

• Informacje z jelit i wątroby trafiają do OUN przez nerw błędny:

a) PYY (peptyd YY) wiąże się z receptorem Y2 na włóknach aferentnych nerwu błędnego, sygnalizując sytość w jądrze pasma samotnego i hamując pobór pokarmu;

b) CCK (cholecystokinina) aktywuje receptory CCK-A, wzmagając uczucie sytości w podwzgórzu;

c) grelina działa odwrotnie – stymuluje uwalnianie noradrenaliny z NTS i pobudza ośrodek głodu [19].

• Regulacja hedonistyczna – układ nagrody

a) OEA (oleoylethanolamina) powstająca w jelicie cienkim, aktywuje receptor jądrowy PPARα, oddziałując na szlak istota czarna-prążkowie (droga mezolimbiczna), co wpływa na subiektywne odczuwanie przyjemności z jedzenia;

b) dopamina uwalniana do jądra półleżącego (nucleus accumbens) odpowiada za powstanie preferencji smakowych i wzmacnia pozytywne skojarzenia z przyjmowaniem pokarmu [20].

2.6. Oś żyła wrotna-wątroba-mózg i regulacja nagrody

• Lewy zwój guzkowy nerwu błędnego przekazuje sygnały z wątroby do struktur układu nagrody (m.in. pola brzusznego nakrywki – VTA i brzusznej części prążkowia). Mechanizm ten odpowiada za hedonistyczny aspekt odżywiania, motywację do poszukiwania pokarmu i doświadczanie przyjemności jedzenia.

• Prawy zwój guzkowy uczestniczy w homeostatycznej regulacji przyjmowania posiłku, głównie za pośrednictwem drogi nigrostriatalnej (związanej również z motoryką i kontrolą ruchów jelit) [21].

2.7. Podsumowanie

Nerw błędny odgrywa kluczową rolę w dwukierunkowej komunikacji między wątrobą a ośrodkowym układem nerwowym. Obejmuje to:

• regulację metabolizmu węglowodanów i lipidów (wydzielanie insuliny, glukagonu, VLDL);

• kontrolę spożycia pokarmu i równowagi energetycznej (sygnały sytości i głodu pochodzące z przyjęcia pokarmu i wypełnienie światła przewodu pokarmowego, wpływ na ośrodek nagrody);

• adaptację do głodzenia czy diety bogatej w różne makroskładniki (zależność szlaku mTOR oraz działania leptyny, NPY, melanokortyny w podwzgórzu, oddziaływanie na homeostatyczne oraz hedonistyczne aspekty poboru pokarmu).

Ścisła koordynacja między sygnałami z wątroby, jelit i ośrodkowego układu nerwowego pozwala organizmowi w sposób zintegrowany reagować na zmieniające się warunki żywieniowe i energetyczne, a także wpływa na zachowania żywieniowe (w tym hedonistyczny aspekt przyjmowania pokarmu).

Wiedza na temat wpływu nerwu błędnego na metabolizm węglowodanów, białek i tłuszczów jest niezwykle obszerna. Niniejsze opracowanie przedstawia jedynie wybrane zagadnienia, ponieważ pełne omówienie tematu wykracza poza ramy tego podręcznika.

3. Regulacja epigenetyczna

Regulacja epigenetyczna w komunikacji między mózgiem a wątrobą obejmuje szereg mechanizmów modyfikujących aktywność genów, strukturę chromatyny oraz stabilność genomu. Poniżej przedstawiono najważniejsze przykłady procesów epigenetycznych, które mogą wpływać na wzajemne oddziaływanie pomiędzy wątrobą a OUN:

3.1. Metylacja

• To proces przyłączania grup metylowych (–CH₃) do cytozyny w miejscach zwanych wyspami CpG (sekwencje bogate w cytozynę i guaninę). Dotyczy zarówno DNA, jak i RNA oraz histonów. Metylacja ma kluczowe znaczenie dla rozwoju organizmu, „wdrukowania genomowego” (imprinting), kontroli transkrypcji, organizacji chromatyny oraz stabilności genomu [22].

• W mózgu metylacja genów jest niezbędna do prawidłowego rozwoju i plastyczności neuronów [22]. Nieprawidłowa metylacja może prowadzić do zaburzeń w metabolizmie wątroby oraz dojrzewaniu OUN.

• Stan przedrzucawkowy może prowadzić do zmian w metylacji oraz ekspresji genów regulatorowych w mózgu i wątrobie płodu, wpływając na długofalowe konsekwencje zdrowotne i potwierdza wzajemne oddziaływanie wątroby oraz OUN [23].

3.2. Modyfikacja N⁶-metyloadenozynowa (m⁶A) w RNA

• Polega na przyłączeniu grupy metylowej do azotu w pozycji 6 adenozyny w mRNA (rzadziej w innych typach RNA). m⁶A w mRNA stanowi ważną, potranslacyjną modyfikację regulacyjną.

• Zmiany poziomu m⁶A wiążą się m.in. z aktywnością mózgu oraz jego zdolnością do reagowania na sygnały metaboliczne. Zmiana wzorca m⁶A w komórkach wątroby i mózgu umożliwia szybką regulację ekspresji genów w odpowiedzi na bodźce, np. zmiany poziomu glukozy, kwasów tłuszczowych czy hormonów.

• Prawidłowy proces metylacji w pozycji 6 adenozyny RNA w OUN jest zależny od wątrobowej produkcji grupy metylowej i chroni OUN przed negatywnymi skutkami stresu [24].

3.3. β-hydroksymaślan (β-HB)

• β-HB powstaje w wątrobie (np. podczas głodzenia lub spożywania diety niskowęglowodanowej) i transportowany jest z krwią do mózgu.

• β-hydroksymaślan hamuje deacetylazy histonowe (HDAC) w OUN, co prowadzi do zwiększonej transkrypcji genów neuroprotekcyjnych, m.in. BDNF (brain-derived neurotrophic factor) [25].

• Zwiększone stężenie BDNF zwiększa plastyczność synaptyczną oraz może chronić neurony przed skutkami stresu metabolicznego.

3.4.  microRNA (miRNA)

• miRNA to krótkie, jednoniciowe cząsteczki RNA, które wiążą się komplementarnie z docelowymi mRNA, prowadząc do zahamowania translacji lub degradacji transkryptu.

• Pełnią funkcję negatywnych regulatorów ekspresji genów; wiążąc się z mRNA, prowadzą do zahamowania translacji lub degradacji docelowych mRNA.

• W osi mózg-wątroba miRNA mogą modulować lipogenezę, a także wpływać na kluczowe funkcje związane z pracą OUN [26].

• Egzosomy pochodzące z mózgu (zawierające miRNA) mogą być wykrywane w krwiobiegu i trafiać do wątroby, gdzie zmieniają ekspresję genów hepatocytów [27].

• Przypuszcza się, że szlak komunikacji przenoszenia miRNA w ekzsosomach pomiędzy wątrobą a OUN może być istotny w procesach regeneracji, adaptacji do stresu metabolicznego czy reakcji zapalnych (np. rola w rozwoju chorób neurodegeneracyjnych czy stłuszczeniowej choroby wątroby – Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease, MASLD).

Mechanizmy epigenetyczne pozwalają na precyzyjne dostosowywanie procesów biochemicznych i metabolicznych do zmieniających się potrzeb organizmu. W efekcie możliwe jest kontrolowanie poziomu energii, dostępności składników odżywczych i utrzymanie homeostazy neuroendokrynnej. Odgrywają także istotną rolę w dwukierunkowej komunikacji między mózgiem a wątrobą. Dzięki tym procesom organizm może dynamicznie dostosowywać metabolizm, funkcje neuronalne oraz reakcje na bodźce środowiskowe w sposób wykraczający poza tradycyjne, czysto genetyczne regulacje.

Nieprawidłowości w tych szlakach mogą prowadzić do poważnych konsekwencji zdrowotnych, dlatego coraz większy nacisk kładzie się na badania nad epigenetyką jako potencjalnym celem terapii w chorobach metabolicznych i neurologicznych.

4. Oddziaływanie toksycznych metabolitów

Wątroba odgrywa kluczową rolę w detoksykacji ustroju, metabolizując lub usuwając substancje toksyczne powstające zarówno w procesach endogennych (m.in. katabolizm białek, przemiany azotowe), jak i dostarczane z zewnątrz (ksenobiotyki). W stanach niewydolności wątroby dochodzi do gromadzenia szkodliwych metabolitów, które mogą przekraczać barierę krew-mózg i wywoływać złożone reakcje neurotoksyczne.

Część z tych związków (np. amoniak, mleczan, mangan) nie tylko wywołuje bezpośrednie uszkodzenia neuronów i komórek glejowych, ale także uruchamia kaskadę procesów zapalnych (aktywizacja mikrogleju, uwalnianie cytokin) i zaburza homeostazę mózgu. Prowadzi to do powstania licznych objawów neurologicznych – określanych klinicznie encefalopatią wątrobową. Zrozumienie mechanizmów toksyczności metabolitów wątrobowych, a także sposobów ich powstawania i wpływu na oś mózg-wątroba, jest istotne nie tylko dla diagnostyki i leczenia powikłań neurologicznych w chorobach wątroby, lecz również dla poszukiwania nowych strategii terapeutycznych zapobiegających uszkodzeniom mózgu.

4.1. Amoniak

• Rola astrocytów i glutaminy:

a) w warunkach podwyższonego stężenia amoniaku (np. w ostrej lub przewlekłej niewydolności wątroby) astrocyty wychwytują nadmiar amoniaku (NH₃) i przekształcają go w glutaminę;

b) gromadzenie się glutaminy w komórkach glejowych wywołuje efekt osmotyczny, prowadząc do obrzęku astrocytów oraz zaburzeń równowagi wodno-elektrolitowej w mózgu;

c) w skrajnych przypadkach skutkuje to obrzękiem mózgu i śmiercią neuronów [28].

• Pobudzenie receptorów NMDA i zmiany morfologiczne:

a) podwyższony poziom amoniaku może zwiększać aktywność receptorów N-metylo-D-asparaginianu (NMDA), nasilając przewodnictwo pobudzające i sprzyjając neurotoksyczności;

b) opisywane są tzw. „astrocyty typu 2 choroby Alzheimera”, charakteryzujące się rozciągniętą cytoplazmą i dużymi jądrami komórkowymi; ich obecność korelowana jest z wysokim stężeniem amoniaku w mózgu [28].

• Pobudzenie układu odpornościowego w mózgu:

a) eksperymentalne podawanie amoniaku do mózgu zwierząt wywołuje aktywację mikrogleju i zwiększenie ekspresji IL-1β, co potwierdza udział procesu zapalnego w uszkodzeniu mózgu wywołanym amoniakiem [29];

b) TNF także odgrywa ważną rolę w przewlekłej niewydolności wątroby; w marskości wątroby dochodzi do nadekspresji genu TNF w mózgu, sam TNF, działając na komórki śródbłonka naczyń mózgowych, może dodatkowo zwiększać wychwyt amoniaku [28].

4.2. Mleczan

• Wzrost stężenia w niewydolności wątroby:

a) zarówno w ostrej, jak i przewlekłej niewydolności wątroby stwierdza się podwyższone stężenia mleczanu w mózgu [29];

b) stopień nasilenia hiperlaktatemii koreluje z objawami neurologicznymi (np. zaburzeniami przytomności, encefalopatią wątrobową), zmianami w obrazie EEG oraz aktywacją mikrogleju [30].

• Mechanizmy biochemiczne:

a) nagromadzenie mleczanu jest częściowo wynikiem hamowania przez amoniak enzymów cyklu Krebsa: dehydrogenazy α-ketoglutaranowej oraz fosfofruktokinazy-1 (odgrywa istotną rolę w glikolizie) [31];

b) ograniczona możliwość pełnego utleniania pirogronianu do CO₂ sprzyja konwersji pirogronianu do mleczanu, nasilając efekt kwasicy i uszkodzenie komórek nerwowych.

• Udział mediatorów zapalnych:

a) w ciężkich przypadkach encefalopatii wątrobowej (np. w stanie śpiączki) obserwuje się wzmożone wydzielanie IL-6 i TNF przez aktywowany mikroglej [32];

b) cytokiny pogłębiają miejscowy stan zapalny, co może dodatkowo prowadzić do uszkodzenia neuronów i astrocytów.

4.3. Mangan

• Gromadzenie się w zwojach podstawy mózgu:

a) w marskości wątroby dochodzi do zwiększonego odkładania się manganu w obszarach zwojów podstawy (m.in. w gałce bladej, jądrze ogoniastym);

b) wynika to zarówno z upośledzonego usuwania metali ciężkich przez wątrobę, jak i zjawiska przecieku wrotno-układowego (omijanie wątroby przez krew z przewodu pokarmowego) [33];

c) w badaniach MRI (obraz T1-zależny) można zaobserwować charakterystyczną zmianę sygnału związaną z odkładaniem manganu.

• Neurotoksyczne działanie manganu:

a) mangan może powodować martwicę komórek dopaminergicznych, sprzyjając objawom parkinsonizmu i zaburzeniom ruchowym [34];

b) mikroglej odgrywa kluczową rolę w procesie uszkodzenia układu dopaminergicznego, pod wpływem manganu mikroglej staje się aktywny i wydziela nadtlenek wodoru (H₂O₂) oraz tlenek azotu (NO), substancje o działaniu cytotoksycznym [35].

• Konsekwencje neurozapalne:

a) chroniczne narażenie na mangan w warunkach niewydolności wątroby prowadzi do utrzymującego się stanu zapalnego w mózgu, co może nasilać procesy neurodegeneracyjne;

b) pacjenci z marskością wątroby i upośledzoną funkcją detoksykacyjną narażeni są na postępujące zmiany neurologiczne, związane z uszkodzeniem zwojów podstawy mózgu.

W przebiegu zarówno ostrych, jak i przewlekłych chorób wątroby wiele metabolitów może osiągać toksyczne stężenia, przyczyniając się do powstawania encefalopatii wątrobowej i innych zaburzeń neurologicznych:

Zrozumienie roli toksycznych metabolitów w patogenezie zaburzeń neurologicznych otwiera drogę do potencjalnych strategii terapeutycznych (m.in. redukcji stężenia amoniaku czy modulacji stanu zapalnego), mających na celu zapobieganie lub łagodzenie encefalopatii wątrobowej i powikłań neurologicznych w niewydolności wątroby.

5. Zaburzenia metabolizmu β-amyloidu w komunikacji mózg-wątroba

Związek między wątrobą a mózgiem dotyczy nie tylko metabolizmu składników odżywczych i detoksykacji, lecz również usuwania i przekształcania białek o znaczeniu neurotoksycznym, takich jak β-amyloid (Aβ). Poniżej przedstawiono kluczowe aspekty roli wątroby w metabolizmie amyloidu, a także skutki uszkodzenia wątroby i towarzyszącego stanu zapalnego dla funkcjonowania układu nerwowego.

• Gospodarka białkami osocza:

a) wątroba jest głównym narządem odpowiedzialnym za utrzymanie homeostazy białek we krwi. Wytwarza wiele białek osocza oraz uczestniczy w wychwytywaniu i degradacji cząsteczek krążących, w tym także fragmentów β-amyloidu;

b) sprawna funkcja hepatocytów i makrofagów wątrobowych (komórek Kupffera) umożliwia częściowe zmniejszenie stężenia Aβ we krwi, co zmniejsza jego odkładanie w tkankach obwodowych i w mózgu [36].

• Usuwanie poprzez drogi żółciowe:

a) pewna część Aβ, podobnie jak inne toksyczne metabolity, może być wydalana do żółci, a następnie do przewodu pokarmowego;

b) uprawnione jest więc przypuszczenie, że zaburzenia przepływu żółci oraz uszkodzenia dróg żółciowych mogą wpływać na kumulację β-amyloidu w ustroju [37].

• Wpływ uszkodzenia hepatocytów:

a) niewydolność wątroby, stłuszczenie wątroby (MASLD, metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease – choroba stłuszczeniowa wątroby związana z dysfunkcją metaboliczną) czy uszkodzenia toksyczne (np. przez alkohol, leki) zmniejszają zdolność hepatocytów do wychwytu i metabolizowania β-amyloidu;

b) w efekcie rośnie jego stężenie we krwi, co ułatwia przenikanie Aβ do mózgu przez barierę krew-mózg (szczególnie gdy bariera jest uszkodzona przez cytokiny prozapalne) [36, 37, 38].

• Przewlekły stan zapalny:

a) towarzyszące chorobom wątroby zapalenie (wysokie stężenie TNF, IL-6, IL-1β) może dodatkowo nasilać dysfunkcję śródbłonka naczyń mózgowych, sprzyjając przedostawaniu się Aβ do ośrodkowego układu nerwowego [38];

b) cytokiny prozapalne produkowane w nadmiarze w wątrobie i uwalniane do krążenia mogą wywoływać neurozapalną odpowiedź mikrogleju i astrogleju w mózgu.

• Nasilenie zmian neurodegeneracyjnych:

a) β-amyloid jest kluczowym elementem patomechanizmu choroby Alzheimera (AD); jego zwiększone ilości sprzyjają tworzeniu blaszek amyloidowych i nasileniu zwyrodnienia neuronów;

b) upośledzona eliminacja Aβ przez wątrobę może stanowić jedno z ogniw łączących choroby wątroby z większym ryzykiem pogorszenia funkcji poznawczych [36, 37].

• Stres oksydacyjny i stan zapalny:

a) nadmiar β-amyloidu inicjuje kaskadę zdarzeń prowadzących do produkcji reaktywnych form tlenu (ROS), co dodatkowo uszkadza neurony i komórki glejowe;

b) w mózgu zwiększa się wydzielanie IL-6 i TNF, a także dochodzi do pobudzenia osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA), oba procesy podtrzymują przewlekły stan zapalny i hamują mechanizmy naprawcze oraz antyoksydacyjne [39, 40];

c) wątroba, pełniąc kluczową funkcję w utrzymaniu homeostazy białek w osoczu, w tym w metabolizmie β-amyloidu, odgrywa istotną rolę w zapobieganiu odkładania się tego neurotoksycznego peptydu w mózgu. Zaburzenia czynności wątroby, stan zapalny i wynikający z niego wzrost przepuszczalności bariery krew-mózg mogą przyspieszać patologiczne procesy neurodegeneracyjne, zwłaszcza te związane z chorobą Alzheimera. Ponadto stres oksydacyjny i nasilone wydzielanie cytokin (m.in. TNF, IL-6) tworzą błędne koło, w którym uszkodzenie wątroby sprzyja rozwojowi patologii w OUN, a z kolei neurozapalenie może wpływać na dalsze pogorszenie funkcji wątroby. Zrozumienie tych powiązań ma kluczowe znaczenie dla wczesnej diagnostyki, profilaktyki oraz poszukiwania nowych metod terapeutycznych nakierowanych na obniżenie poziomu β-amyloidu i zahamowanie progresji chorób neurodegeneracyjnych.

6. Odpowiedź układu odpornościowego

Odpowiedź immunologiczna w wątrobie i ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) odgrywa kluczową rolę w rozwoju wielu zaburzeń związanych z chorobami wątroby, w tym encefalopatii wątrobowej. Liczne komórki układu odpornościowego – makrofagi, komórki dendrytyczne czy limfocyty – wydzielają cytokiny prozapalne (m.in. TNF-α, IL-1β, IL-6), które mogą wpływać na funkcje mózgu za pośrednictwem naczyń krwionośnych i bariery krew-mózg (BBB). Poniżej przedstawiono najważniejsze mechanizmy takich oddziaływań.

• Wydzielanie TNF-α i IL-1β:

a) komórki odpornościowe w wątrobie (np. makrofagi wątrobowe – komórki Kupffera, monocyty, komórki dendrytyczne) oraz infiltrujące wątrobę limfocyty uwalniają TNF-α i IL-1β w odpowiedzi na czynniki zapalne (bakterie, endotoksyny, uszkodzenia hepatocytów). Te cytokiny przedostają się do krążenia i mogą wpływać na komórki śródbłonka naczyń mózgowych [7].

• Wtórne przekaźniki (PG, NO) w mózgu:

a) TNF-α i IL-1β pobudzają produkcję prostanoidów (np. PGE₂) oraz tlenku azotu (NO) w komórkach śródbłonka naczyń mózgowych;

b) wzrost stężenia NO może prowadzić do dysfunkcji neuronalnej; ponadto zahamowanie syntezy tlenku azotu (NOS) w modelach eksperymentalnych wykazuje działanie anksjolityczne (zmniejszające lęk), co wskazuje na udział NO w patologii zaburzeń nastroju towarzyszącym uszkodzeniom wątroby [41, 42].

• Aktywacja mikrogleju i przewlekły stan zapalny:

a) mikroglej, będący główną populacją komórek odpornościowych w mózgu, może zostać pobudzony przez cytokiny prozapalne docierające z wątroby (m.in. TNF-α, IL-1β). W odpowiedzi wydziela on chemokiny i czynniki nasilające stan zapalny w OUN. Współdziała w tym również TNF, który w wątrobie prowadzi do rekrutacji kolejnych monocytów oraz nasilenia odpowiedzi zapalnej [43];

b) chemokiny z rodziny CC (np. CCL2, CCL5) ułatwiają migrację monocytów z obwodu do mózgu, pogłębiając przewlekłe zapalenie [44];

c) w modelach chorób wątroby (np. marskości żółciowej) stwierdza się zwiększoną pobudliwość neuronów wywołaną obecnością czynników zapalnych i monocyto-makrofagów w tkance mózgowej [44].

• IL-6 i jej receptory:

a) jej rola została omówiona w punktach 1.2.1 oraz 1.2.2.

Rola jelit w aktywacji układu odpornościowego

W ostatnich latach coraz częściej podkreśla się znaczenie trójkąta jelito-wątroba-mózg, w którym kluczową rolę odgrywają interakcje między układem nerwowym a komórkami odpornościowymi przewodu pokarmowego. Według modelu przedstawionego przez Matsubara i wsp. (2021) [45] wątroba rejestruje sygnały pochodzące z mikrośrodowiska jelit (takie jak wzorce molekularne związane z drobnoustrojami – MAMPs) i przekazuje je drogą gałęzi wątrobowej lewego nerwu błędnego do lewego jądra pasma samotnego (NTS) w pniu mózgu. Następnie, w odpowiedzi zwrotnej pochodzącej z lewego jądra grzbietowego nerwu błędnego (DMV) i włókien eferentnych nerwu błędnego komórki prezentujące antygen (APC) w jelicie zwiększają ekspresję dehydrogenazy aldehydowej (ALDH), co prowadzi do syntezy kwasu retinowego (RA) i wpływa na liczbę obwodowych limfocytów T regulatorowych (pTreg). Proces ten odbywa się poprzez receptory muskarynowe (mAChR) stymulowane acetylocholiną i pozwala na utrzymanie homeostazy immunologicznej w obrębie jelit. W efekcie odpowiednio wyregulowana populacja komórek pTreg zapobiega nadmiernym reakcjom zapalnym oraz wspiera tolerancję na antygeny pochodzące z mikrobiomu jelitowego, co jest istotne nie tylko dla zdrowia przewodu pokarmowego, ale również dla funkcjonowania wątroby i mózgu [45].

Rycina 1.1.

Oś mózgowo-jelitowo-wątrobowa: złożone interakcje w regulacji homeostazy.
CCK – cholecystokinina, GABA – kwas gamma-aminomasłowy, GLP – peptyd glukagonopodobny typu 1, ENS – jelitowy układ nerwowy, FGF-19 – czynnik wzrostu fibroblastów 19, „Leaky gut” – wzrost przepuszczalności bariery jelitowej, LPS – lipopolisacharyd, MAMPs – microbe associated molecular patterns, mikrobiologiczne wzorce molekularne, SCFA – krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe, PYY – peptyd YY, Treg – limfocyty regulatorowe

Opisane mechanizmy immunologiczne prowadzą do aktywacji komórek wydzielających cytokiny i przyczyniają się do powstawania encefalopatii wątrobowej, czyli dysfunkcji czynności mózgu w przebiegu niewydolności wątroby, charakteryzującej się zaburzeniami świadomości, funkcji poznawczych i zmianami behawioralnymi. Przewlekłe zapalenie mózgu (spowodowane m.in. napływem monocytów i aktywacją mikrogleju) może dodatkowo pogłębiać te objawy.

Oś jelito-wątroba-mózg: integracja metabolizmu, odporności i sygnalizacji nerwowej

Dla pełnego zrozumienia interakcji pomiędzy OUN a wątrobą niezbędne jest uwzględnienie roli jelit oraz jelitowej flory bakteryjnej, które mają udokumentowane połączenia i wzajemne oddziaływanie zarówno z wątrobą [1], jak i OUN [4].

1) Rola mikrobioty jelitowej w trójkącie jelito-wątroba-mózg

Badania ostatnich lat podkreślają, że liczba komórek mikroorganizmów (mikrobioty) w organizmie człowieka jest porównywalna z liczbą komórek gospodarza (stosunek 1:1). Zdecydowana większość tych mikroorganizmów zasiedla jelita, tworząc tzw. mikrobiotę jelitową. Wywiera ona wpływ na:

• fizjologię organizmu – reguluje dojrzewanie i funkcje układu immunologicznego,

• metabolizm – uczestniczy w przemianach węglowodanów, białek i tłuszczów oraz w wytwarzaniu krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (SCFA),

• układ krążenia – bierze udział w metabolizmie cholesterolu i soli żółciowych,

• rozwój komórek nerwowych – wpływa na neurogenezę i plastyczność mózgu za pośrednictwem metabolitów (np. SCFA) oraz aminokwasów (np. tryptofanu).

Flora jelitowa (mikrobiota) tworzy złożoną sieć połączeń zarówno z jelitowym układem nerwowym (enteric nervous system, ENS), układem autonomicznym, jak i z ośrodkowym układem nerwowym (OUN). Efektem jest wielokierunkowa komunikacja obejmująca modulację neuroendokrynną, odpornościową i metaboliczną – tzw. oś mikrobiota-jelito-mózg [46].

2) Połączenie jelito-wątroba: kluczowy element komunikacji

Integralną częścią tej sieci jest również wątroba, która łączy się z jelitami poprzez:

A) Układ wrotny

• Metabolity wytwarzane przez mikroorganizmy (np. krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe, a także toksyny bakteryjne czy MAMPs – microbe-associated molecular patterns) dostają się do wątroby przez żyłę wrotną.

• Ich stężenie i rodzaj kształtują aktywność hepatocytów oraz komórek układu odpornościowego w wątrobie (makrofagów, komórek dendrytycznych).

B) Układ żółciowy

• Wątroba wydziela sole żółciowe oraz czynniki przeciwbakteryjne (np. defensyny), które z żółcią trafiają do jelit.

• Zapewnia to częściową kontrolę populacji bakterii w świetle jelita (hamuje nadmierny rozrost patogenów) oraz utrzymuje eubiozę (równowagę bakteryjną).

C) Krążenie ogólnoustrojowe

• Wzrost przepuszczalności bariery jelitowej (tzw. leaky gut) może prowadzić do przenikania endotoksyn czy czynników prozapalnych (TNF-α, IL-1β, IL-6) do krążenia [47].

• Trafiają one następnie do wątroby, gdzie nasilają stan zapalny i mogą prowadzić do uszkodzeń hepatocytów, stłuszczenia i włóknienia wątroby [48].

3) Integracja z ośrodkowym układem nerwowym

A) Jelitowy układ nerwowy jelitowy (ENS) i nerw błędny:

• ENS odgrywa rolę „mózgu jelitowego”, reagując na zmiany chemiczne i mechaniczne w świetle jelita, a następnie przekazując impulsy zarówno do innych odcinków przewodu pokarmowego, jak i do OUN za pośrednictwem nerwu błędnego;

• jednocześnie układ autonomiczny (włókna współczulne i przywspółczulne) reguluje motorykę jelit, ukrwienie oraz wydzielanie soków trawiennych, a także proliferację komórek nabłonkowych [46].

B) Odpowiedź układu nerwowego na stres:

• OUN, zwłaszcza poprzez oś podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA), może wywierać istotny wpływ na czynność układu pokarmowego podczas stresu, prowadząc np. do wzmożonej perystaltyki, zmian w wydzielaniu żółci i soku żołądkowego czy w regulacji przepływu krwi [49];

• nadmierny stres aktywuje układ współczulny, zwiększając przepuszczalność jelit i ryzyko translokacji bakteryjnej, co w konsekwencji może nasilać proces zapalny w wątrobie.

C) Neurotransmitery jelitowe i ich wpływ na mózg

• komórki nabłonka jelitowego oraz bakterie jelitowe syntetyzują neurotransmitery (serotoninę, dopaminę, GABA) lub ich prekursory (np. tryptofan) [50, 51];

• część z nich może oddziaływać bezpośrednio na receptory neuronów dośrodkowych nerwu błędnego albo (w formie prekursorowej), przenikać przez barierę krew-mózg i modulować aktywność ośrodkowego układu nerwowego [51].

4) Zaburzenia bariery jelitowej a konsekwencje dla wątroby i mózgu

A) Dysbioza i „leaky gut”:

• niekorzystne zmiany w składzie mikrobioty (np. spadek liczebności Lactobacillus, Bacteroides i Bifidobacterium) mogą osłabiać ścisłe połączenia między komórkami nabłonka jelitowego, co sprzyja migracji patogenów lub PAMPs do krążenia;

• taki stan prowadzi do przewlekłego stanu zapalnego, który może nasilać uszkodzenia wątroby (stłuszczenie, marskość) i wpływać na funkcje mózgu (osłabienie aktywności enzymów degradujących β-amyloid, nasilenie odpowiedzi immunologicznej w OUN) [52, 53].

B) Rola komórek odpornościowych:

• makrofagi, limfocyty T (zwłaszcza perynaczyniowe) oraz komórki NK w jelitach i wątrobie odgrywają kluczową rolę w utrzymaniu integralności nabłonka i w odpowiedzi obronnej;

• aktywacja tych komórek w odpowiedzi na endotoksyny i cytokiny (TNF-α, IL-1β, IFN-γ) przyczynia się do włóknienia i zapalenia wątroby [54], jak również do procesów neurozapalnych w mózgu (przez zwiększenie przepuszczalności bariery krew-mózg) [55].

5) Znaczenie kliniczne i perspektywy terapeutyczne

Trójkąt jelito-wątroba-mózg stanowi wielowarstwowy system, w którym sygnały metaboliczne, immunologiczne i nerwowe krążą bezustannie w celu utrzymania równowagi wewnętrznej. Zaburzenia jelitowej flory bakteryjnej prowadzą do poprawy bądź zaostrzenia przebiegu wielu chorób wątroby, wirusowych zapaleń wątroby typu B [56] i C [57], stłuszczenia wątroby (MASLD) [58], alkoholowej choroby wątroby [59], raka wątrobowokomórkowego [60] poprzez zmiany przepuszczalności bariery jelitowej [61], produkcję krótko- (SCFA) [62] i długołańcuchowych kwasów tłuszczowych (LCFA) [63], jelitową produkcję alkoholu [64], metabolizm choliny [65], wydzielanie czynnika adipocytów (FIAF, fasting-induced adipocyte factor) [66] oraz metabolizm beta-amyloidu [67].

Patrząc szerzej, konsekwencje dysbiozy jelitowej, uszkodzenia wątroby oraz dysregulacji osi HPA mogą prowadzić do całego spektrum patologii obejmujących nie tylko choroby metaboliczne i przewlekłe stany zapalne, ale także zaburzenia natury neuropsychiatrycznej. W coraz większej liczbie badań wskazuje się na udział trójkąta jelito-wątroba-mózg w rozwoju i/lub progresji takich schorzeń, jak:

• zaburzenia psychiczne (depresja, stany lękowe, schizofrenia),

• uzależnienia (od substancji psychoaktywnych, zaburzenia łaknienia),

• choroby neurodegeneracyjne (choroba Alzheimera, Parkinsona),

• zespół jelita drażliwego (IBS),

• padaczka,

• otyłość i powiązane z nią zaburzenia metaboliczne,

• zaburzenia lękowe i przewlekły ból,

• udar mózgu (rośnie liczba dowodów na rolę stanu zapalnego i dysbiozy w ryzyku i przebiegu udarów).

Układ jelito-wątroba-mózg za pośrednictwem układu nerwowego (zarówno autonomicznego, jak i ośrodkowego), układu immunologicznego oraz osi HPA stanowi punkt wspólny dla wielu procesów patologicznych. Zaburzenia jednego z elementów tej sieci mogą uruchamiać kaskadę zdarzeń, która prowadzi do następstw widocznych w innych obszarach (np. dysbioza jelitowa wywołuje stan zapalny w wątrobie i modulację neurotransmisji w mózgu). Dlatego tak istotne jest holistyczne podejście do diagnostyki i terapii, uwzględniające zarówno prawidłowe funkcjonowanie mikrobioty i przewodu pokarmowego, jak i kondycję wątroby oraz układu nerwowego [68, 69].

Znaczenie poznania mechanizmów komunikacji mózgu z wątrobą

Współczesne badania jednoznacznie wskazują, że mózg i wątroba pozostają w ścisłym i dwustronnym kontakcie, a ich prawidłowe współdziałanie jest niezbędne do utrzymania homeostazy w organizmie. Z jednej strony ośrodkowy układ nerwowy (OUN) wraz z układem autonomicznym reguluje procesy trawienia i wchłaniania w przewodzie pokarmowym, wpływając na aktywność wydzielniczą i metaboliczną wątroby. Z drugiej – wątroba i jelita pełnią funkcję sensorów środowiska wewnętrznego, dostarczając mózgowi szeregu informacji o zmieniającym się stężeniu glukozy, lipidów, aminokwasów czy wzorców molekularnych związanych z patogenami (PAMP). W sytuacji fizjologicznej taka dwukierunkowa komunikacja pozwala na szybką i skuteczną odpowiedź homeostatyczną, m.in. poprzez aktywowanie procesów glukoneogenezy czy glikogenolizy, zwiększanie lub zmniejszanie wydzielania trójglicerydów, a także modulację zachowań żywieniowych (głód, sytość). Podczas stresu lub stanu zapalnego pobudzona zostaje zarówno oś podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA), jak i część współczulna układu autonomicznego, co zwiększa mobilizację rezerw energetycznych i odpowiedź immunologiczną. Mechanizmy te obejmują zarówno regulację metaboliczną (np. utrzymanie prawidłowych stężeń glukozy i lipidów, dostosowywanie procesów trawienia, wchłaniania, magazynowania i uwalniania składników odżywczych), jak i odpowiedź na bodźce zewnętrzne (stres, stan zapalny) oraz sterowanie zachowaniami żywieniowymi (poczucie głodu i sytości o charakterze homeostatycznym i hedonistycznym). Dzięki dwukierunkowej komunikacji między wątrobą a ośrodkowym układem nerwowym (OUN) organizm może efektywnie adaptować się do zmiennych warunków energetycznych i środowiskowych.

Poniżej przedstawiono główne obszary, w których ta dwukierunkowa komunikacja odgrywa kluczową rolę w regulacji procesów fizjologicznych i adaptacyjnych.

1) Regulacja metaboliczna

• Utrzymanie prawidłowych stężeń glukozy i lipidów: wątroba i mózg współpracują w zakresie glikogenolizy, glukoneogenezy, lipolizy czy lipogenezy, co zapewnia ciągłe dostarczanie energii do tkanek [21].

• Adaptacja do zmiennych warunków energetycznych: poprzez sygnały nerwowe (m.in. nerw błędny) i hormonalne (np. insulina, glukagon, GLP-1) możliwe jest przestawienie metabolizmu węglowodanów i tłuszczów w zależności od zapotrzebowania [70].

2) Sterowanie przyjmowaniem pokarmu i układ nagrody

• Homeostatyczna kontrola głodu i sytości: neurony podwzgórza odbierają sygnały z wątroby, jelit (m.in. ghrelina, CCK, PYY) i tkanki tłuszczowej (leptyna), co pozwala regulować ilość przyjmowanego pożywienia [71].

• Hedonistyczne aspekty jedzenia: układ nagrody (pole brzuszne nakrywki – VTA, jądro półleżące – NAcc) może być modulowany przez sygnały z wątroby i przewodu pokarmowego, wpływając na preferencje smakowe oraz motywację do przyjmowania pokarmów wysokokalorycznych [72].

3) Reakcja na stres i stan zapalny

• Mobilizacja glukozy: aktywacja współczulna i osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA) w odpowiedzi na stres prowadzi do zwiększenia produkcji glukozy przez wątrobę [12].

• Modulacja zapalenia: wątroba pełni funkcję filtra immunologicznego, a uwalniane przez nią cytokiny lub hepatokiny mogą wpływać na aktywność komórek śródbłonka w mózgu i regulować procesy zapalne w OUN [7].

4) Rola jelit i mikrobioty

• Jelita jako sensor: zakończenia nerwowe i receptory jelitowe przekazują informacje o składzie pokarmu, stanie mikrobioty i obecnych patogenach poprzez nerw błędny oraz układy hormonalne [73].

• Mikrobiota a neuroprzekaźniki: bakterie jelitowe wytwarzają m.in. krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (np. maślan) czy neuroprzekaźniki (serotonina), które wpływają na nastrój i zachowanie [4].

Terapie modulujące oddziaływanie jelit, wątroby i ośrodkowego układu nerwowego (OUN)

Dynamiczny rozwój badań nad osią jelito-wątroba-mózg w ostatnich latach unaocznił, jak istotną rolę odgrywają interakcje między narządami w utrzymaniu homeostazy całego organizmu. Zrozumienie związków między mikroflorą jelitową, funkcją hepatocytów i regulacją ośrodkowego układu nerwowego (OUN) doprowadziło do wniosku, że zaburzenia na jednym poziomie mogą wywoływać kaskadę niekorzystnych zmian w pozostałych układach. W konsekwencji, szereg chorób przewodu pokarmowego, wątroby, a także chorób neurologicznych i psychiatrycznych zaczęto postrzegać jako wynik złożonych, wielokierunkowych mechanizmów oddziaływania pomiędzy narządami i układami. Odpowiedzią na rosnącą świadomość złożoności tych relacji jest ukierunkowanie terapii na wszystkie ogniwa tej sieci. Współczesne podejście terapeutyczne uwzględnia zarówno farmakologiczne modyfikacje mikrobioty jelitowej, regulację wydzielania kwasów żółciowych, jak i transporterów jonowych w jelitach i wątrobie.

Dzięki temu opracowano i wprowadzono do praktyki klinicznej skuteczne formy leczenia. Poniżej przedstawiono wybrane przykłady leków i interwencji opracowanych z myślą o zintegrowanym podejściu do osi jelito-wątroba. Postępy w poznaniu patogenezy udowadniają, jak ściśle powiązane są choroby tradycyjnie rozpatrywane w kategoriach gastroenterologicznych bądź neurologicznych i jak istotna jest współpraca interdyscyplinarna w ich diagnozowaniu i terapii.

1) Linaclotyd (2012)

W 2012 r. do stosowania w zespole jelita drażliwego z dominującymi zaparciami (IBS-C) oraz przewlekłych zaparciach idiopatycznych (CC, chronic constipation) zaakceptowano linaclotyd (Linaclotide). Jest on agonistą cyklazy guanylowej typu C (GC-C), pobudzającym komórki nabłonka jelitowego do zwiększenia produkcji cyklicznego GMP. Wzrost wewnątrzkomórkowego stężenia cGMP w jelicie powoduje zwiększenie wydzielania płynów i elektrolitów do światła jelita, co nasila perystaltykę oraz zmniejsza pobudliwość aferentnych włókien bólowych. W konsekwencji łagodzi dolegliwości bólowe typowe dla IBS-C [74].

2) Kwas obeticholowy (2016)

Do leczenia pierwotnej marskości żółciowej (PBC, primary biliary cirrhosis/cholangitis), szczególnie u pacjentów, którzy nie odpowiadają na kwas ursodeoksycholowy (UDCA) lub go nie tolerują, w 2016 r. wprowadzono kwas obeticholowy (OCA, obeticholic acid). Substancja ta jest agonistą receptora FXR (farnesoid X receptor) regulującego homeostazę kwasów żółciowych. Aktywacja FXR prowadzi do zmniejszenia syntezy kwasów żółciowych w wątrobie, ograniczenia toksycznego działania gromadzących się kwasów żółciowych oraz poprawy przepływu żółci i funkcji wątroby, co spowalnia progresję PBC [75].

3) Odewiksybat (2021)

U pacjentów z postępującą rodzinną cholestazą wewnątrzwątrobową (PFIC, progressive familial intrahepatic cholestasis) w 2021 r. zarejestrowano odewiksybat – inhibitor transportera kwasów żółciowych w jelicie krętym (IBAT). Blokując wchłanianie zwrotne kwasów żółciowych w końcowym odcinku jelita cienkiego, zmniejsza ich przepływ zwrotny do wątroby. W efekcie redukuje obciążenie hepatocytów kwasami żółciowymi, poprawia funkcję wątroby i ogranicza świąd – jeden z głównych objawów PFIC [76].

4) Kapsułka wibrująca (2022)

W 2022 r. zaakceptowano stosowanie kapsułki wibrującej (vibrating capsule) w leczeniu przewlekłych zaparć (w tym zaparć idiopatycznych). Urządzenie, mające postać niewielkiej kapsułki, po połknięciu delikatnie wibruje w przewodzie pokarmowym, stymulując ruchy perystaltyczne okrężnicy i ułatwia wypróżnienie. Działanie to ma charakter mechaniczny (bezpośrednie pobudzenie ściany jelita), a nie farmakologiczny, co ogranicza ryzyko niektórych działań niepożądanych typowych dla leków przeczyszczających [77].

Kierunki na przyszłość: trójkąt wątroba-mózg-serce

Najnowsze dane (np. z rozległych badań populacyjnych UK Biobank) [78] wskazują, że do złożonej osi jelita-wątroba-mózg należy włączyć również serce. Podkreśla się coraz wyraźniej fakt, że zaburzenia czynności wątroby (stłuszczenie, marskość), dysregulacja osi HPA (wzmożona aktywacja układu współczulnego, przewlekły stan zapalny) oraz uszkodzenia subkliniczne serca (np. nieprawidłowe wskaźniki przebudowy i wydolności lewej komory) mogą wzajemnie się nasilać i prowadzić do istotnie większego ryzyka chorób metabolicznych, neurodegeneracyjnych oraz sercowo-naczyniowych.

1) Współistnienie uszkodzeń subklinicznych i czynniki ryzyka

• Remodelling lewej komory (LV): zmiany strukturalne i funkcjonalne (np. pogrubienie ścian, spadek podatności) potwierdzone w badaniach obrazowych (rezonans magnetyczny, echokardiografia) wykazują istotny związek z chorobami wątroby i upośledzoną funkcją mózgu.

• Wpływ na czynność mózgu: nieprawidłowe funkcjonowanie układu sercowo-naczyniowego (np. zmniejszona podatność aorty, obniżona perfuzja mózgu) może prowadzić do zaburzeń poznawczych oraz nasilać ryzyko incydentów naczyniowo-mózgowych.

• Interakcja z wątrobą: u pacjentów ze stłuszczeniem wątroby (MASLD) czy marskością wątroby częściej stwierdza się subkliniczne zmiany w strukturze i funkcji lewej komory serca, co dodatkowo zwiększa ryzyko chorób układu sercowo-naczyniowego.

• Stan zapalny i stres oksydacyjny: przewlekle podwyższone stężenia cytokin (np. TNF-α, IL-6) oraz reaktywnych form tlenu mogą wpływać jednocześnie na metabolizm mózgu, hepatocytów i kardiomiocytów, inicjując błędne koło uszkodzeń.

• Hormony i neuroprzekaźniki: dysregulacja osi HPA wywołuje długotrwały wzrost poziomu kortyzolu i aktywacji współczulnej, co nie tylko pogłębia stan zapalny w wątrobie i sprzyja dysbiozie jelitowej, ale także prowadzi do nadmiernego obciążenia układu krążenia.

• Przepuszczalność bariery krew-mózg i endotelium naczyniowego: nadmierne przenikanie toksyn (np. endotoksyn bakteryjnych) do krążenia ogólnego wywołuje odległe skutki w postaci zmian naczyniowych w sercu oraz mózgu [78].

• W 2024 r. Amerykańskie Stowarzyszenie Kardiologiczne (AHA, American Heart Association) [79] opublikowało badania wskazujące na związek między chorobami serca, niewydolnością serca (HF), migotaniem przedsionków (AF) oraz chorobą wieńcową (CHD) a zwiększonym ryzykiem wystąpienia zaburzeń poznawczych i otępienia [79]. Dokument ten stanowi kompleksową analizę badań, która dostarcza przekonujących dowodów na nierozerwalny związek między zdrowiem serca i zdrowiem mózgu. Badania sugerują, że wczesna interwencja w przypadku chorób serca może zmniejszyć ryzyko rozwoju zaburzeń poznawczych w późniejszym życiu.

• Wspólne czynniki ryzyka, takie jak nadciśnienie, cukrzyca czy dyslipidemia, wpływają nie tylko na funkcję serca, ale także na funkcjonowanie mózgu, w tym metabolizm i usuwanie amyloidu. Badania pokazują, że wspólne mechanizmy zapalne są kluczowe w patogenezie zarówno chorób serca, jak i neurodegeneracyjnych, podkreślając rolę stanów zapalnych oraz stresu oksydacyjnego w tych schorzeniach.

• Najnowsze badania wskazują także na genetyczne powiązania między chorobami serca a zaburzeniami mózgu, co sugeruje, że niektórzy pacjenci mogą mieć wrodzoną predyspozycję do obu tych schorzeń. Z tego powodu wczesne wdrożenie zdrowych nawyków żywieniowych i aktywności fizycznej oraz unikanie palenia tytoniu, kontrola ciśnienia krwi oraz utrzymanie prawidłowego poziomu cholesterolu mogą zapobiegać nie tylko rozwojowi chorób serca, ale także opóźniać rozwój otępienia.

• Kontrola czynników ryzyka sercowo-naczyniowego okazała się korzystna dla zdrowia mózgu, ale zdrowie mózgu jest bardziej skomplikowane, obejmuje również takie czynniki, jak np. zaburzenia poznawcze wynikające z urazów głowy czy epilepsja. Zatem dalsze badania, jak skutecznie interweniować na poziomie serca w celu poprawy zdrowia mózgu, są niezbędne.

• Istnieje konieczność kompleksowej profilaktyki i wczesnej diagnostyki obejmujące nie tylko serce, ale i mózg. Zdrowie serca i mózgu powinno być traktowane jako jednostkowy system, w którym zmniejszenie ryzyka w jednym z obszarów może znacząco wpłynąć na poprawę funkcji drugiego, co jest kluczowe w zapobieganiu zaburzeniom poznawczym i otępieniu [79].

2) Perspektywy badawcze i kliniczne

A) Zintegrowana ocena wielonarządowa:

• Coraz częściej zaleca się prowadzenie diagnostyki wątroby, serca i mózgu w jednym protokole badań obrazowych (MRI, USG, ew. PET-CT), aby uchwycić wczesne, subkliniczne zmiany w każdym z tych narządów.

• Wielowymiarowa analiza biochemiczna (markery stanu zapalnego, funkcje śródbłonka, skład mikrobioty jelitowej) może pomóc w wykrywaniu zagrożeń na etapie, gdy objawy kliniczne nie są jeszcze wyraźne.

B) Farmakoterapia ukierunkowana na wspólne szlaki

• Modyfikacje mikroflory jelitowej (pre- i probiotyki, transplantacja mikrobioty) mogą poprawić metabolizm wątrobowy, co potencjalnie może poprawiać funkcję śródbłonka.

C) Personalizowana prewencja i rehabilitacja

• U osób z grupy wysokiego ryzyka (np. z otyłością, hiperlipidemią, MASLD, cukrzycą typu 2, nadciśnieniem tętniczym) niezbędne jest wczesne włączanie profilaktyki i leczenia wielonarządowego.

• Wczesne podjęcie diagnostyki i leczenia, a najlepiej profilaktyki może przeciwdziałać kumulacji zmian i zmniejszać ryzyko rozwinięcia chorób układu nerwowego, sercowo-naczyniowego i wątroby [78].

Włączenie serca do wielonarządowej perspektywy obok mózgu, wątroby i jelit otwiera nowe możliwości w zakresie profilaktyki, diagnostyki oraz terapii. Rosnąca liczba dowodów wskazuje, że subkliniczne uszkodzenia serca i naczyń mogą być ściśle powiązane z dysfunkcjami wątroby i mózgu, potęgując ryzyko chorób neurodegeneracyjnych, metabolicznych oraz sercowo-naczyniowych. Kontynuowanie badań nad mechanizmami tych współzależności – z uwzględnieniem analizy biomarkerów zapalnych, funkcji śródbłonka i mikrobioty – pozwoli na bardziej skuteczne opracowanie strategii leczniczych i prewencyjnych, uwzględniających wszystkie kluczowe ogniwa tego wielonarządowego układu. Wykrycie nieprawidłowości w jednym narządzie sygnalizuje możliwość wczesnej interwencji i może pozwolić zmienić trajektorię rozwoju choroby oraz poprawić jakość życia i całkowite przeżycie.

Piśmiennictwo

1. Marshall J.C. (1998). The gut as a potential trigger of exercise-induced inflammatory responses. 
Can J Physiol Pharmacol. 76: 479–84.

2. Wang Penny Y.T., Caspi L., Lam Carol K.L. i wsp.: Upper intestinal lipids trigger a gut-brain-liver axis to regulate glucose production. Nature. 2008; 452: 1012–6.

3. Furness J.B.: The enteric nervous system and neurogastroenterology. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2012 Mar 6; 9(5): 286–94.

4. Cryan J.F., Dinan T.G.: Mind-altering microorganisms: the impact of the gut microbiota on brain and behaviour. Nat Rev Neurosci. 2012 Oct; 13(10): 701–12.

5. Mayer E.A.: Gut feelings: the emerging biology of gut-brain communication. Nat Rev Neurosci. 2011 Jul 13; 12(8): 453–66. doi: 10.1038/nrn3071. PMID: 21750565; PMCID: PMC3845678.

6. Dinan T., Cryan J.: Brain-gut-microbiota axis – mood, metabolism and behaviour. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 14: 69–70 (2017). https://doi.org/10.1038/nrgastro.2016.200.

7. Ju C., Tacke F.: Hepatic macrophages in homeostasis and liver diseases: from pathogenesis to novel therapeutic strategies. Cell Mol Immunol. 2016 May; 13(3): 316–27. doi: 10.1038/cmi.2015.104. Epub 2016 Feb 24. PMID: 26908374; PMCID: PMC4856798.

8. Bilzer M., Roggel F., Gerbes A.L.: Role of Kupffer cells in host defense and liver disease. Liver Int. 2006 Dec; 26(10): 1175–86. doi: 10.1111/j.1478-3231.2006.01342.x. PMID: 17105582.

9. Maier S.F, Watkins L.R.: Cytokines for psychologists: implications of bidirectional immune-to-brain communication for understanding behavior, mood, and cognition. Psychol Rev. 1998 Jan; 105(1): 83–107. doi: 10.1037/0033-295x.105.1.83. PMID: 9450372.

10. Goehler L.E., Gaykema R.P., Hansen M.K. i wsp.: Vagal immune-to-brain communication: a visceral chemosensory pathway. Auton Neurosci. 2000 Dec 20; 85(1-3): 49–59. doi: 10.1016/S1566-0702(00)00219-8. PMID: 11189026.

11. Romanovsky A.A.: Thermoregulation: some concepts have changed. Functional architecture of the thermoregulatory system. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2007 Jan; 292(1): R37–46. doi: 10.1152/ajpregu.00668.2006. Epub 2006 Sep 28. PMID: 17008453.

12. Dantzer R., O’Connor J.C., Freund G.G. i wsp.: From inflammation to sickness and depression: when the immune system subjugates the brain. Nat Rev Neurosci. 2008 Jan; 9(1): 46–56. doi: 10.1038/nrn2297. PMID: 18073775; PMCID: PMC2919277.

13. Heinrich P.C., Castell J.V., Andus T.: Interleukin-6 and the acute phase response. Biochem J. 1990 Feb 1; 265(3): 621–36. doi: 10.1042/bj2650621. PMID: 1689567; PMCID: PMC1133681.

14. D’Mello C., Swain M.G.: Liver-brain interactions in inflammatory liver diseases: implications for fatigue and mood disorders. Brain Behav Immun. 2014 Jan; 35: 9–20. doi: 10.1016/j.bbi.2013.10.009. Epub 2013 Oct 16. PMID: 24140301.

15. Banks W.A.: Blood-brain barrier transport of cytokines: a mechanism for neuropathology. Curr Pharm Des. 2005; 11(8): 973–84. doi: 10.2174/1381612053381684. PMID: 15777248.

16. Felipo V., Butterworth R.F.: Neurobiology of ammonia. Prog Neurobiol. 2002 Jul; 67(4): 259–79. doi: 10.1016/s0301-0082(02)00019-9. PMID: 12207972.

17. Matsubara Y., Kiyohara H., Teratani T. i wsp.: Organ and brain crosstalk: The liver-brain axis in gastrointestinal, liver, and pancreatic diseases. Neuropharmacology. 2022 Mar 1; 205: 108915. doi: 10.1016/j.neuropharm.2021.108915. Epub 2021 Dec 15. PMID: 34919906.

18. Patterson T.T., Nicholson S., Wallace D. i wsp.: Complex Feed-Forward and Feedback Mechanisms Underlie the Relationship Between Traumatic Brain Injury and the Gut-Microbiota-Brain Axis. Shock. 2019 Sep; 52(3): 318–25. doi: 10.1097/SHK.0000000000001278. PMID: 30335675.

19. Geary N.: Endocrine controls of eating: CCK, leptin, and ghrelin. Physiol Behav. 2004 Jul; 81(5): 719–33. doi: 10.1016/j.physbeh.2004.04.013. PMID: 15234177.

20. Metz M., Beghini M., Wolf P. i wsp.: Leptin increases hepatic triglyceride export via a vagal mechanism in humans. Cell Metab. 2022 Nov 1;34(11): 1719–31.e5. doi: 10.1016/j.cmet.2022.09.020. Epub 2022 Oct 10. PMID: 36220067.

21. Morton G.J., Meek T.H., Schwartz M.W.: Neurobiology of food intake in health and disease. Nat Rev Neurosci. 2014 Jun; 15(6): 367–78. doi: 10.1038/nrn3745. PMID: 24840801; PMCID: PMC4076116.

22. Conole E.L.S., Stevenson A.J., Muñoz Maniega S. i wsp.: DNA Methylation and Protein Markers of Chronic Inflammation and Their Associations With Brain and Cognitive Aging. Neurology. 2021 Dec 7; 97(23): e2340-e2352. doi: 10.1212/WNL.0000000000012997. Epub 2021 Nov 17. PMID: 34789543; PMCID: PMC8665430.

23. Jeong H., Mendizabal I., Berto S. i wsp.: Evolution of DNA methylation in the human brain. Nat Commun. 2021 Apr 1; 12(1): 2021. doi: 10.1038/s41467-021-21917-7. PMID: 33795684; PMCID: PMC8017017.

24. Yan L., Wei J.A., Yang F. i wsp.: Physical Exercise Prevented Stress-Induced Anxiety via Improving Brain RNA Methylation. Adv Sci (Weinh). 2022 Aug; 9(24): e2105731. doi: 10.1002/advs.202105731. Epub 2022 Jun 1. PMID: 35642952; PMCID: PMC9404392.

25. Sleiman S.F., Henry J., Al-Haddad R. i wsp.: Exercise promotes the expression of brain derived neurotrophic factor (BDNF) through the action of the ketone body β-hydroxybutyrate. Elife. 2016 Jun 2; 5: e15092. doi: 10.7554/eLife.15092. PMID: 27253067; PMCID: PMC4915811.

26. Dos Santos J.A.C., Veras A.S.C., Batista V.R.G. i wsp.: Physical exercise and the functions of microRNAs. Life Sci. 2022 Sep 1; 304: 120723. doi: 10.1016/j.lfs.2022.120723. Epub 2022 Jun 17. PMID: 35718233.

27. Benito E., Kerimoglu C., Ramachandran B. i wsp.: RNA-Dependent Intergenerational Inheritance of Enhanced Synaptic Plasticity after Environmental Enrichment. Cell Rep. 2018 Apr 10; 23(2): 546–54. doi: 10.1016/j.celrep.2018.03.059. PMID: 29642011; PMCID: PMC5912949.

28. Claeys W., Van Hoecke L., Lefere S. i wsp.: The neurogliovascular unit in hepatic encephalopathy. JHEP Rep. 2021 Aug 11; 3(5): 100352. doi: 10.1016/j.jhepr.2021.100352. PMID: 34611619; PMCID: PMC8476774.

29. Proia P., Di Liegro C.M., Schiera G. i wsp.: Lactate as a Metabolite and a Regulator in the Central Nervous System. Int J Mol Sci. 2016 Sep 1; 17(9): 1450. doi: 10.3390/ijms17091450. PMID: 27598136; PMCID: PMC5037729.

30. Bosoi C.R., Zwingmann C., Marin H. i wsp.: Increased brain lactate is central to the development of brain edema in rats with chronic liver disease. J Hepatol. 2014 Mar; 60(3): 554–60. doi: 10.1016/j.jhep.2013.10.011. Epub 2013 Oct 26. PMID: 24512824.

31. Rose C., Ytrebø L.M., Davies N.A. i wsp.: Association of reduced extracellular brain ammonia, lactate, and intracranial pressure in pigs with acute liver failure. Hepatology. 2007 Dec; 46(6): 1883–92. doi: 10.1002/hep.21877. PMID: 17705298.

32. Oria M., Jalan R.: Brain lactate in hepatic encephalopathy: friend or foe? J Hepatol. 2014 Mar; 60(3): 476–7. doi: 10.1016/j.jhep.2013.11.029. Epub 2013 Dec 3. PMID: 24308990.

33. Tarnacka B., Jopowicz A., Maślińska M.: Copper, Iron, and Manganese Toxicity in Neuropsychiatric Conditions. Int J Mol Sci. 2021 Jul 22; 22(15): 7820. doi: 10.3390/ijms22157820. PMID: 34360586; PMCID: PMC8346158.

34. Martins A.C., Krum B.N., Queirós L. i wsp.: Manganese in the Diet: Bioaccessibility, Adequate Intake, and Neurotoxicological Effects. J Agric Food Chem. 2020 Nov 18; 68(46): 12893–903. doi: 10.1021/acs.jafc.0c00641. Epub 2020 Apr 29. PMID: 32298096.

35. Kirkley K.S., Popichak K.A., Afzali M.F. i wsp.: Microglia amplify inflammatory activation of astrocytes in manganese neurotoxicity. J Neuroinflammation. 2017 May 5; 14(1): 99. doi: 10.1186/s12974-017-0871-0. PMID: 28476157; PMCID: PMC5418760.

36. Zlokovic B.V.: Neurovascular pathways to neurodegeneration in Alzheimer’s disease and other disorders. Nat Rev Neurosci. 2011 Nov 3; 12(12): 723–38. doi: 10.1038/nrn3114. PMID: 22048062; PMCID: PMC4036520.

37. Tamaki C., Ohtsuki S., Iwatsubo T. i wsp.: Major involvement of low-density lipoprotein receptor-related protein 1 in the clearance of plasma free amyloid beta-peptide by the liver. Pharm Res. 2006 Jul; 23(7): 1407–16. doi: 10.1007/s11095-006-0208-7. Epub 2006 Jun 21. PMID: 16779710.

38. Deane R., Zlokovic B.V.: Role of the blood-brain barrier in the pathogenesis of Alzheimer’s disease. Curr Alzheimer Res. 2007 Apr; 4(2): 191–7. doi: 10.2174/156720507780362245. PMID: 17430246.

39. Butterfield D.A., Halliwell B.: Oxidative stress, dysfunctional glucose metabolism and Alzheimer disease. Nat Rev Neurosci. 2019 Mar; 20(3): 148–60. doi: 10.1038/s41583-019-0132-6. PMID: 30737462; PMCID: PMC9382875.

40. Berthoud H.R.: Vagal and hormonal gut-brain communication: from satiation to satisfaction. Neurogastroenterol Motil. 2008 May; 20 Suppl 1(0 1): 64–72. doi: 10.1111/j.1365-2982.2008.01104.x. PMID: 18402643; PMCID: PMC3617963.

41. Dhapola R., Hota S.S., Sarma P. i wsp.: Recent advances in molecular pathways and therapeutic implications targeting neuroinflammation for Alzheimer’s disease. Inflammopharmacology. 2021 Dec; 29(6): 1669–81. doi: 10.1007/s10787-021-00889-6. Epub 2021 Nov 23. PMID: 34813026; PMCID: PMC8608577.

42. Papageorgoulis A., Fallon P., Mpalantes N. i wsp.: Repeated but not acute exposure with a low dose range of the nitric oxide (NO) donor sodium nitroprusside (SNP) induces anxiolytic-like behaviour in a dose-independent manner in two different rat models of anxiety. Nitric Oxide. 2020 Jun 1; 99: 1–6. doi: 10.1016/j.niox.2020.03.005. Epub 2020 Mar 16. PMID: 32194244.

43. D’Mello C., Le T., Swain M.G.: Cerebral microglia recruit monocytes into the brain in response to tumor necrosis factoralpha signaling during peripheral organ inflammation. J Neurosci. 2009 Feb 18; 29(7): 2089–102. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3567-08.2009. PMID: 19228962; PMCID: PMC6666330.

44. Jordan S., Tung N., Casanova-Acebes M. i wsp.: Dietary Intake Regulates the Circulating Inflammatory Monocyte Pool. Cell. 2019 Aug 22; 178(5): 1102–14.e17. doi: 10.1016/j.cell.2019.07.050. PMID: 31442403; PMCID: PMC7357241.

45. Yuta Matsubara, Hiroki Kiyohara, Toshiaki Teratani, Yohei Mikami, Takanori Kanai: Organ and brain crosstalk: The liver-brain axis in gastrointestinal, liver, and pancreatic diseases. Neuropharmacology. doi.org/10.1016/j.neuropharm.2021.108915.

46. Agirman G., Hsiao E.Y.: SnapShot: The microbiota-gut-brain axis. Cell. 2021 Apr 29; 184(9): 2524.e1. doi: 10.1016/j.cell.2021.03.022. PMID: 33930299.

47. Bauer K.C., Littlejohn P.T., Ayala V.: Nonalcoholic Fatty Liver Disease and the Gut-Liver Axis: Exploring an Undernutrition Perspective. Gastroenterology. 2022 Jun; 162(7): 1858–1875.e2. doi: 10.1053/j.gastro.2022.01.058. Epub 2022 Mar 3. PMID: 35248539.

48. Parlesak A., Schäfer C., Schütz T. i wsp.: Increased intestinal permeability to macromolecules and endotoxemia in patients with chronic alcohol abuse in different stages of alcohol-induced liver disease. J Hepatol. 2000 May; 32(5): 742–7. doi: 10.1016/s0168-8278(00)80242-1. PMID: 10845660.

49. Herman J.P., McKlveen J.M., Ghosal S. i wsp.: Regulation of the Hypothalamic-Pituitary-Adrenocortical Stress Response. Compr Physiol. 2016 Mar 15; 6(2): 603–21. doi: 10.1002/cphy.c150015. PMID: 27065163; PMCID: PMC4867107.

50. Chang C.H., Lin C.H., Lane H.Y.: d-glutamate and Gut Microbiota in Alzheimer’s Disease. Int J Mol Sci. 2020 Apr 11; 21(8): 2676. doi: 10.3390/ijms21082676. PMID: 32290475; PMCID: PMC7215955.

51. Strandwitz P.: Neurotransmitter modulation by the gut microbiota. Brain Res. 2018 Aug 15; 1693(Pt B): 128–133. doi: 10.1016/j.brainres.2018.03.015. PMID: 29903615; PMCID: PMC6005194.

52. Mayer E.A., Nance K., Chen S.: The Gut-Brain Axis. Annu Rev Med. 2022 Jan 27; 73: 439–53. doi: 10.1146/annurev-med-042320-014032. Epub 2021 Oct 20. PMID: 34669431.

53. Tilg H., Adolph T.E., Trauner M.: Gut-liver axis: Pathophysiological concepts and clinical implications. Cell Metab. 2022 Nov 1; 34(11): 1700–18. doi: 10.1016/j.cmet.2022.09.017. Epub 2022 Oct 7. PMID: 36208625.

54. Zhou Z., Pan X., Li L.: Crosstalk between liver macrophages and gut microbiota: An important component of inflammation-associated liver diseases. Front Cell Dev Biol. 2022 Nov 22; 10: 1070208. doi: 10.3389/fcell.2022.1070208. PMID: 36483677; PMCID: PMC9723159.

55. Takata F., Nakagawa S., Matsumoto J. i wsp.: Blood-Brain Barrier Dysfunction Amplifies the Development of Neuroinflammation: Understanding of Cellular Events in Brain Microvascular Endothelial Cells for Prevention and Treatment of BBB Dysfunction. Front Cell Neurosci. 2021 Sep 13; 15: 661838. doi: 10.3389/fncel.2021.661838. PMID: 34588955; PMCID: PMC8475767.

56. Huang H., Ren Z., Gao X. i wsp.: Integrated analysis of microbiome and host transcriptome reveals correlations between gut microbiota and clinical outcomes in HBV-related hepatocellular carcinoma. Genome Med. 2020 Nov 23; 12(1): 102. doi: 10.1186/s13073-020-00796-5. PMID: 33225985; PMCID: PMC7682083.

57. Marascio N., De Caro C., Quirino A. i wsp.: The Role of the Microbiota Gut-Liver Axis during HCV Chronic Infection: A Schematic Overview. J Clin Med. 2022 Oct 8; 11(19): 5936. doi: 10.3390/jcm11195936. PMID: 36233804; PMCID: PMC9572099.

58. Han H., Jiang Y., Wang M. i wsp.: Intestinal dysbiosis in nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD): focusing on the gut-liver axis. Crit Rev Food Sci Nutr. 2023; 63(12): 1689–706. doi: 10.1080/10408398.2021.1966738. Epub 2021 Aug 18. PMID: 34404276.

59. Kong L., Chen J., Ji X. i wsp.: Alcoholic fatty liver disease inhibited the co-expression of Fmo5 and PPARα to activate the NF-κB signaling pathway, thereby reducing liver injury via inducing gut microbiota disturbance. J Exp Clin Cancer Res. 2021 Jan 7; 40(1): 18. doi: 10.1186/s13046-020-01782-w. PMID: 33413501; PMCID: PMC7788704.

60. Luo W., Guo S., Zhou Y. i wsp.: Hepatocellular Carcinoma: How the Gut Microbiota Contributes to Pathogenesis, Diagnosis, and Therapy. Front Microbiol. 2022 Apr 27; 13: 873160. doi: 10.3389/fmicb.2022.873160. PMID: 35572649; PMCID: PMC9092458.

61. Hu H., Lin A., Kong M. i wsp.: Intestinal microbiome and NAFLD: molecular insights and therapeutic perspectives. J Gastroenterol. 2020 Feb; 55(2): 142–58. doi: 10.1007/s00535-019-01649-8. Epub 2019 Dec 16. PMID: 31845054; PMCID: PMC6981320.

62. Samuel B.S., Shaito A., Motoike T. i wsp.: Effects of the gut microbiota on host adiposity are modulated by the short-chain fatty-acid binding G protein-coupled receptor, Gpr41. Proc Natl Acad Sci. U S A. 2008 Oct 28; 105(43): 16767–72. doi: 10.1073/pnas.0808567105. Epub 2008 Oct 17. PMID: 18931303; PMCID: PMC2569967.

63. Pujo J., Petitfils C., Le Faouder P. i wsp.: Bacteria-derived long chain fatty acid exhibits anti-inflammatory properties in colitis. Gut. 2021 Jun; 70(6): 1088–97. doi: 10.1136/gutjnl-2020-321173. Epub 2020 Sep 25. PMID: 32978245.

64. Zhu L., Baker S.S., Gill C. i wsp.: Characterization of gut microbiomes in nonalcoholic steatohepatitis (NASH) patients: a connection between endogenous alcohol and NASH. Hepatology. 2013 Feb; 57(2): 601–9. doi: 10.1002/hep.26093. Epub 2013 Jan 8. PMID: 23055155.

65. Sherriff J.L., O’Sullivan T.A., Properzi C. i wsp.: Choline, Its Potential Role in Nonalcoholic Fatty Liver Disease, and the Case for Human and Bacterial Genes. Adv Nutr. 2016 Jan 15; 7(1): 5–13. doi: 10.3945/an.114.007955. PMID: 26773011; PMCID: PMC4717871.

66. Porras D., Nistal E., Martínez-Flórez S. i wsp.: Intestinal Microbiota Modulation in Obesity-Related Non-alcoholic Fatty Liver Disease. Front Physiol. 2018 Dec 18; 9: 1813. doi: 10.3389/fphys.2018.01813. PMID: 30618824; PMCID: PMC6305464.

67. Chen C., Liao J., Xia Y. i wsp.: Gut microbiota regulate Alzheimer’s disease pathologies and cognitive disorders via PUFA-associated neuroinflammation. Gut. 2022 Nov; 71(11): 2233–52. doi: 10.1136/gutjnl-2021-326269. Epub 2022 Jan 11. PMID: 35017199; PMCID: PMC10720732.

68. Toledo A.R.L., Monroy G.R., Salazar F.E. i wsp.: Gut-Brain Axis as a Pathological and Therapeutic Target for Neurodegenerative Disorders. Int J Mol Sci. 2022 Jan 21; 23(3): 1184. doi: 10.3390/ijms23031184. PMID: 35163103; PMCID: PMC8834995.

69. Shobeiri P., Kalantari A., Teixeira A.L. i wsp.: Shedding light on biological sex differences and microbiota-gut-brain axis: a comprehensive review of its roles in neuropsychiatric disorders. Biol Sex Differ. 2022 Mar 25; 13(1): 12. doi: 10.1186/s13293-022-00422-6. PMID: 35337376; PMCID: PMC8949832.

70. Klok M.D., Jakobsdottir S., Drent M.L.: The role of leptin and ghrelin in the regulation of food intake and body weight in humans: a review. Obes Rev. 2007 Jan; 8(1): 21–34. doi: 10.1111/j.1467-789X.2006.00270.x. PMID: 17212793.

71. Schwartz M.W., Woods S.C., Porte D. Jr i wsp.: Central nervous system control of food intake. Nature. 2000 Apr 6; 404(6778): 661–71. doi: 10.1038/35007534. PMID: 10766253.57.

72. Kenny P.J.: Reward mechanisms in obesity: new insights and future directions. Neuron. 2011 Feb 24; 69(4): 664–79. doi: 10.1016/j.neuron.2011.02.016. PMID: 21338878; PMCID: PMC3057652.58

73. Carabotti M., Scirocco A., Maselli M.A. i wsp.: The gut-brain axis: interactions between enteric microbiota, central and enteric nervous systems. Ann Gastroenterol. 2015 Apr-Jun; 28(2): 203–209. PMID: 25830558; PMCID: PMC4367209.59

74. Lembo C.W., Lavins A., Shiff B.: (2012). Linaclotide for Irritable Bowel Syndrome With Constipation: A 26-Week, Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled Trial to Evaluate Efficacy and Safety. The American journal of gastroenterology. 107. 10.1038/ajg.2012.254.

75. Nevens F., Andreone P., Mazzella G. i wsp.: A Placebo-Controlled Trial of Obeticholic Acid in Primary Biliary Cholangitis. N Engl J Med. 2016 Aug 18; 375(7): 631–43. doi: 10.1056/NEJMoa1509840. PMID: 27532829.

76. Thompson R.J., Arnell H., Artan R. i wsp.: Odevixibat treatment in progressive familial intrahepatic cholestasis: a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022 Sep; 7(9): 830–42. doi: 10.1016/S2468-1253(22)00093-0. Epub 2022 Jul 1. PMID: 35780807.

77. Zhu J.H., Qian Y.Y., Pan J. i wsp.: Efficacy and safety of vibrating capsule for functional constipation (VICONS): A randomised, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. EClinicalMedicine. 2022 Apr 25; 47: 101407. doi: 10.1016/j.eclinm.2022.101407. PMID: 35518121; PMCID: PMC9062239.

78. McCracken C.R., Veldsman Z., Raman M. i wsp.: (2022) Multi-organ imaging demonstrates the heart-brain-liver axis in UK Biobank participants. Nature Communications. 13. 10.1038/s41467-022-35321-2.

79. Testai F.D., Gorelick P.B., Chuang P.Y. i wsp.: American Heart Association Stroke Council; Council on Cardiopulmonary, Critical Care, Perioperative and Resuscitation; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; and Council on Hypertension. Cardiac Contributions to Brain Health: A Scientific Statement From the American Heart Association. Stroke. 2024 Dec; 55(12): e425-e438. doi: 10.1161/STR.0000000000000476. Epub 2024 Oct 10. Erratum in: Stroke. 2025 Jan;56(1):e39. doi: 10.1161/STR.0000000000000483. PMID: 39387123.