Seria wydawana pod patronatem Kolegium Lekarzy Rodzinnych w Polsce

RADA PROGRAMOWA

Dr med. Maciej Godycki-Ćwirko

p.o. kierownik Zakładu Medycyny Rodzinnej i Medycyny Społeczności Lokalnych UM w Łodzi, prezes Kolegium Lekarzy Rodzinnych w Polsce

Prof. zw. tyt. med. J. Bożydar Latkowski

jako jeden z pierwszych organizował szkolenie lekarzy rodzinnych w Polsce, Zakład Medycyny Rodzinnej i Medycyny Społeczności Lokalnych UM w Łodzi

Prof. dr hab. n. med. Witold Lukas

kierownik Katedry i Zakładu Medycyny Rodzinnej SUM, członek Prezydium Zarządu Głównego Kolegium Lekarzy Rodzinnych w Polsce

Lek. Jacek R. Łuczak

radca w Biurze Głównego Inspektora Sanitarnego, członek Prezydium Zarządu Głównego Kolegium Lekarzy Rodzinnych w Polsce

Dr n. med. Artur Mierzecki

kierownik Samodzielnej Pracowni Kształcenia Lekarza Rodzinnego PUM w Szczecinie, członek Zarządu Głównego Kolegium Lekarzy Rodzinnych w Polsce

Dr med. Tomasz Tomasik

adiunkt w Zakładzie Medycyny Rodzinnej Katedry Chorób Wewnętrznych i Gerontologii UJ CM, członek Prezydium Zarządu Głównego Kolegium Lekarzy Rodzinnych w Polsce

Dr hab. med., prof. nadzw. UJ Adam Windak

konsultant krajowy w dziedzinie medycyny rodzinnej, kierownik Zakładu Medycyny Rodzinnej Katedry Chorób Wewnętrznych i Gerontologii UJ CM, wiceprezes Kolegium Lekarzy Rodzinnych w Polsce

© Copyright by Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2013

Wszystkie prawa zastrzeżone.

Przedruk i reprodukcja w jakiejkolwiek postaci całości bądź części książki bez pisemnej zgody wydawcy są zabronione.

Autorzy i Wydawnictwo dołożyli wszelkich starań, aby wybór i dawkowanie leków w tym opracowaniu były zgodne z aktualnymi wskazaniami i praktyką kliniczną. Mimo to, ze względu na stan wiedzy, zmiany regulacji prawnych i nieprzerwany napływ nowych wyników badań dotyczących podstawowych i niepożądanych działań leków, Czytelnik musi brać pod uwagę informacje zawarte w ulotce dołączonej do każdego opakowania, aby nie przeoczyć ewentualnych zmian we wskazaniach i dawkowaniu. Dotyczy to także specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności. Należy o tym pamiętać, zwłaszcza w przypadku nowych lub rzadko stosowanych substancji.

Recenzent: prof. dr hab. n. med. Witold Lukas

Redaktorzy ds. publikacji medycznych: Hanna Dubrowska, Stella Nowośnicka-Pawlitko

Redaktor merytoryczny: Magdalena Pluta

Korekta: Zespół

Strony tytułowe zaprojektowała: Lidia Michalak-Mirońska

eBook został przygotowany na podstawie wydania papierowego z 2013 r., (wyd. I)

Warszawa 2019

ISBN 978-83-200-5794-2

PZWL Wydawnictwo Lekarskie

02-460 Warszawa, ul. Gottlieba Daimlera 2

tel. 22 695 43 21

www.pzwl.pl

Księgarnia wysyłkowa:

tel. 42 680 44 88; infolinia: 801 33 33 88

email: wysylkowa@pzwl.pl

Skład wersji elektronicznej na zlecenie PZWL Wydawnictwa Lekarskiego: mobisfera.pl

Wprowadzenie

Odkrycie i opracowanie leków przeciwdrobnoustrojowych stało się przełomem w walce o zdrowie i życie człowieka. Jednocześnie narastające zużycie leków przeciwdrobnoustrojowych spowodowało rozpowszechnienie zjawiska antybiotykooporności.

Antybiotyki są jedyną taką grupą leków, że konsekwencje ich stosowania ponosi nie tylko pacjent, ale cały ekosystem, poprzez selekcję szczepów opornych i szerzenie się zakażeń przez nie powodowanych. Dlatego tak ważne jest racjonalne stosowanie antybiotyków. Najważniejsze hasła racjonalnej antybiotykoterapii to: stosowanie antybiotyków tylko w zakażeniach o dużym prawdopodobieństwie etiologii bakteryjnej, dobór antybiotyku skutecznego wobec stwierdzonego (lub najbardziej prawdopodobnego) patogenu, odpowiednia dawka leku i czas leczenia.

Hasła racjonalnej antybiotykoterapii są trudne do zrealizowania w warunkach podstawowej opieki zdrowotnej, gdzie rozpoznania i decyzje terapeutyczne są podejmowane najczęściej wyłącznie na podstawie obrazu klinicznego.

Różnorodność dostępnych antybiotyków i zmieniająca się wrażliwość drobnoustrojów sprawiają, że podejmowanie trafnych decyzji terapeutycznych jest coraz bardziej skomplikowane. Autorzy wyrażają nadzieję, że podręcznik okaże się przydatny w podejmowaniu najważniejszych decyzji dotyczących tego, czy i jaki antybiotyk należy podać.

Książka w zamierzeniach Autorów ma być przede wszystkim źródłem praktycznych informacji na temat doboru antybiotyków w lecznictwie ambulatoryjnym. Prezentując opcje terapeutyczne, kierowali się oni dostępnością leku w Polsce w lecznictwie otwartym. Świadomie pominięto antybiotyki stosowane w lecznictwie zamkniętym.

Poniżej przedstawiono definicje najczęściej używanych pojęć w kontekście stosowania leków przeciwdrobnoustrojowych w medycynie.

Lek przeciwdrobnoustrojowy — substancja o aktywności przeciwdrobnoustrojowej, umożliwiającej jej stosowanie w leczeniu chorób zakaźnych. Do tej grupy należą antybiotyki i chemioterapeutyki. W książce terminów „antybiotyki” oraz „antybiotykoterapia” używa się w szerszym kontekście (tzn. w odniesieniu do leków przeciwdrobnoustrojowych i terapii przeciw drobnoustrojom) z uwagi na powszechność stosowania takiej terminologii w Polsce.

Antybiotyk — lek przeciwdrobnoustrojowy posiadający naturalny wzorzec w przyrodzie. Antybiotyki można podzielić na naturalne, metabolity drobnoustrojów,

półsyntetyczne otrzymywane na drodze chemicznej modyfikacji naturalnego produktu i syntetyczne (są syntetycznie odtworzone na wzór naturalnej struktury). W książce termin „antybiotyk” stosuje się w szerszym kontekście jako synonim leku przeciwdrobnoustrojowego.

Chemioterapeutyk — związek syntetyczny niemający naturalnego wzorca w przyrodzie. Do tej grupy należą linezolid, fluorochinolony, sulfonamidy i trimetoprym. W innym znaczeniu termin ten odnosi się również do leków stosowanych w terapii nowotworów.

Oporność — termin odnoszący się do drobnoustrojów, które nie są hamowane przez stężenia leków przeciwdrobnoustrojowych w płynach ustrojowych gospodarza przy zalecanym dawkowaniu leku.

Wrażliwość — termin odnoszący się do drobnoustrojów, które są hamowane przez stężenia leków przeciwdrobnoustrojowych w płynach ustrojowych gospodarza przy zalecanym dawkowaniu leku.

Spektrum — termin określający zakres drobnoustrojów, wobec których lek jest aktywny. Wąskie spektrum oznacza aktywność tylko wobec wąskiej grupy drobnoustrojów (np. penicylina G). Szerokie spektrum odnosi się do leków aktywnych wobec dużej grupy drobnoustrojów zarówno Gram-dodatnich, jak i Gram-ujemnych (np. amoksycylina, cefalosporyny).

Wykaz skrótów

AAD | biegunka poantybiotykowa (ang. antibiotic-associated diarrhea)
ACIP | Komitet Doradczy ds. Szczepień Ochronnych (ang. Advisory Committee on Immunization Practices)
BFP | „pile tworzące wiązki” (ang. bundle-forming pili)
BL— | szczepy niewytwarzające β-laktamaz
BL+ | szczepy wytwarzające β-laktamazy
CagA | gen A związany z cytotoksycznością (ang. cytotoxin associated gene A)
CA-MRSA | zakażenie MRSA nabyte w społeczności lokalnej (ang. community acquired MRSA)
CFA | antygen czynnika kolonizacji (ang. colonisation factor antigen)
DNT t | toksyna dermonekrotyczna
EAEC | enteroadherentne E. coli (ang. enteroadherent E. coli)
ECM | macierz pozakomórkowa (ang. extra–cellular matrix)
EHEC | enterokrwotoczne E. coli (ang. enterohemorrhagic E. coli)
EIEC | enteroinwazyjne E. coli (ang. enteroinvasive E. coli)
EPEC | enteropatogenne E. coli (ang. enteropathogenic E. coli)
ESBL | β-laktamazy o rozszerzonym spektrum działania (ang. extended-spectrum β-lactamases)
ESS | śluz zewnątrzkomórkowy (ang. extracellular slime substance)
ETEC | enterotoksyczne E. coli (ang. enterotoxic E. coli)
ET | toksyna epidermolityczna (ang. exfoliative toxin)
FHA | hemaglutynina (ang. filamentous haemagglutinin)
GAS | paciorkowiec ropotwórczy (ang. Group A Streptococcus)
GISA | gronkowce złociste średnio wrażliwe na wankomycynę (ang. vancomycin or glycopeptide intermediate S. aureus)
GN | Gram-ujemne (ang. Gram-negative)
HUS | zespół mocznicowo-hemolityczny (ang. hemolytic-uraemic syndrome)
LPS | lipopolisacharyd
MBC | najmniejsze stężenie bakteriobójcze (ang. minimal bactericidal concentration)
MIC | najmniejsze stężenie hamujące (ang. minimal inhibitory concentration)
MRCNS | gronkowiec metycylinooporny koagulazoujemny (ang. methicillin resistant coagulaso-negative Staphylococcus)
MRSA | gronkowiec złocisty oporny na metycylinę (ang. methicillin resistant Staphylococcus aureus)
MRSE | gronkowiec skórny oporny na metycylinę (ang. methicillin resistant Staphylococcus epidermidis)
MSSA | gronkowiec złocisty wrażliwy na metycylinę (ang. methicillin susceptible Staphylococcus aureus)
MSSE | gronkowiec skórny wrażliwy na metycylinę (ang. methicillin susceptible >Staphylococcus epidermidis)
OMPs | białka zewnętrznej membrany (ang. outer membrane proteins)
PBP | białka wiążące penicylinę (ang. penicillin-binding proteins)
PMC | rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego (ang. pseudomembranous colitis)
PNSP | dwoinka zapalenia płuc o obniżonej wrażliwości na penicylinę (ang. penicillin non susceptible Streptococcus pneumoniae)
PRN | białko zewnętrznej membrany — pertaktyna
PRP | fosforan polirybozylorybitolu (ang. polyribosyl ribitol phosphate)
PTx | toksyna krztuścowa (ang. pertussis toxin)
SCCmec | kaseta gronkowcowa mec (ang. staphylococcal chromosome cassette mec)
SPI | wyspy patogenności Salmonella (ang. salmonella pathogenicity islands)
STEC | E. coli wytwarzające toksynę typu Shiga
STSS | zespół wstrząsu toksycznego (ang. streptococcal toxic shock syndrome)
TB | translokacja bakterii
TCT | cytotoksyna tchawicza (ang. tracheal cytotoxin)
TMP–SMX | trimetoprym—sulfametoksazol
TSS | zespół wstrząsu toksycznego (ang. toxic shock syndrome)
TSST | toksyna zespołu wstrząsu toksycznego (ang. toxic shock syndrome toxin)
VRE | enterokoki oporne na wankomycynę (ang. vancomycin resistant enterococci)
VRSA | wysokooporne gronkowce złociste (ang. vancomycin-resistant S. aureus)
ZDDO | zakażenie dolnych dróg oddechowych
ZUM | zakażenie układu moczowego
ZUO | zakażenie układu oddechowego

ROZDZIAŁ 1 ANTYBIOTYKI Sławomir Chlabicz

1.1. Antybiotyki stosowane w lecznictwie ambulatoryjnym, mechanizm działania i spektrum przeciwbakteryjne

1.1.A. Hamujące syntezę ściany komórkowej

1.1.1. Antybiotyki β-laktamowe

Antybiotyki β-laktamowe stanowią podstawową grupę leków przeciwbakteryjnych w opiece ambulatoryjnej ze względu na działanie bakteriobójcze i małą toksyczność. Do tej grupy należą penicyliny, cefalosporyny, karbapenemy i monobaktamy. Wszystkie zawierają w swojej strukturze pierścień β-laktamowy. Mechanizm działania polega na blokowaniu aktywności transpeptydaz biorących udział w syntezie peptydoglikanu ściany komórkowej bakterii. Bakterie z uszkodzoną ścianą ulegają następnie lizie pod wpływem enzymów autolitycznych. Bakterie naturalnie pozbawione ściany komórkowej (np. Mycoplasma, Chlamydia) nie są wrażliwe na działanie antybiotyków β-laktamowych.

Penicyliny

Penicyliny różnią się między sobą przede wszystkim aktywnością przeciw bakteriom Gram-ujemnym i opornością na działanie penicylinazy gronkowcowej (β-laktamazy — BL).

Penicyliny naturalne

Do tej grupy należą penicylina benzylowa (stosowana parenteralnie) oraz jej pochodne o przedłużonym działaniu (penicylina prokainowa i benzatynowa) oraz penicylina fenoksymetylowa (stosowana doustnie).

Penicylina benzylowa (podobnie jak jej pochodne) jest aktywna przede wszystkim w zakażeniach wywołanych przez bakterie Gram-dodatnie (Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae — możliwe szczepy S. pneumoniae o obniżonej wrażliwości na penicylinę (penicillin non-susceptible pneumococci — PNSP), Gram-ujemne ziarenkowce (Neisseria gonorrhoeae) i niektóre krętki (Treponemapallidum). Zwykle wykazuje słabą aktywność wobec pałeczek Gram-ujemnych, ponieważ zewnętrzna warstwa uniemożliwia dotarcie antybiotyku do punktu uchwytu w ścianie komórkowej (tab. 1.1).

Penicyliny naturalne są aktywne przede wszystkim w zakażeniach wywołanych przez paciorkowce (Streptococcus pyogenes. Streptococcus pneumoniae). Zwykle wykazują słabą aktywność wobec pałeczek Gram-ujemnych. W lecznictwie ambulatoryjnym zalecane przede wszystkim w leczeniu paciorkowcowego zapalenia gardła.

Tabela 1.1. Spektrum działania naturalnych penicylin

Bakterie

Gram-dodatnie

Streptococcus pyogenes

Streptococcus pneumoniae (występują szczepy PNSP)

Enterokoki (niektóre)

Gram-ujemne

Haemophilus influenzae (nie działa na szczepy BL+)*

Beztlenowe

Clostridium (z wyjątkiem C. difficile)

Krętki

Treponema pallidum

* Aktywność wobec H. influenzae słabsza niż aminopenicylin.

Wskazaniem do stosowania penicylin przeciwgronkowcowych (kloksacyna) są zakażenia skóry wywołane przez gronkowce MSSA lub MSSE.

Penicyliny przeciwgronkowcowe

Penicyliny przeciwgronkowcowe (metycylina, nafcylina, oksacylina, kloksacylina, dikloksacylina, flukloksacylina) charakteryzują się wąskim spektrum działania, ale są oporne na działanie β-laktamazy przeciwgronkowcowej. Dlatego mogą być stosowane w leczeniu zakażeń skóry wywołanych przez gronkowce MSSA wytwarzające penicylinazę. Zwykle wykazują mniejszą skuteczność w leczeniu zakażeń paciorkowcowych (tab. 1.2). W Polsce dostępna jest kloksacylina.

Tabela 1.2. Spektrum działania penicylin przeciwgronkowcowych

Bakterie

Gram-dodatnie

Staphylococcus aureus (nie działa na MRSA)

Staphylococcus epidermidis (nie działa na MRSE)

Penicyliny szerokowachlarzowe

Przedstawicielami tej grupy są ampicylina i amoksycylina. Zawdzięczają poszerzone spektrum działania zdolności penetracji zewnętrznej membrany bakterii Gram-ujemnych. Oprócz aktywności przeciw bakteriom Gram-dodatnim, takim jak paciorkowce i gronkowce BL-, wykazują aktywność przeciw bakteriom Gram-ujemnym: Haemophilus influenzae BL- i Escherichia coli (możliwa oporność w następstwie wytwarzania β-laktamaz). Amoksycylina charakteryzuje się spektrum podobnym do ampicyliny, ale większą biodostępnością po podaniu doustnym. Jest to podstawowy lek w leczeniu pozaszpitalnych zakażeń układu oddechowego o prawdopodobnej etiologii S. pneumoniae i II. influenzae (tab. 1.3).

Tabela 1.3. Spektrum działania penicylin szerokowachlarzowych (aminopenicylin)

Bakterie

Gram-dodatnie

Streptococcus pyogenes

Streptococcus pneumoniae (występują szczepy PNSP)

Enterokoki (możliwa oporność)

Staphylococcus aureus (nie działa na szczepy BL+ i MRSA)

Gram-ujemne

Haemophilus influenzae (nie działa na szczepy BL+)

Enterobacteriaceae (nie działa na szczepy BL+)

Beztlenowe

Clostridium (z wyjątkiem C. difficile)

Krętki

Borrelia burgdorferi

Penicyliny z inhibitorami β-laktamaz

Przykład tego rodzaju penicylin stanowi połączenie amoksycyliny z kwasem klawulanowym. Kwas klawulanowy jest pochodną penicylin bez istotnej aktywności przeciwbakteryjnej. Ma jednak duże powinowactwo do β-laktamaz produkowanych przez Staphylococcus aureus, a także niektóre bakterie Gram-ujemne, np. Escherichia coli, Haemophilus influenzae i bakterie beztlenowe. Kwas klawulanowy, wiążąc się z aktywnym miejscem β-laktamazy, powoduje zahamowanie jej aktywności enzymatycznej. Amoksycylina pozostaje więc aktywna i może się wiązać z białkami wiążącymi penicylinę (penicillin binding protein — PBP), prowadząc do niszczenia bakterii (tab. 1.4).

Tabela 1.4. Spektrum działania penicylin szerokowachlarzowych z inhibitorem β-laktamaz

Bakterie

Gram-dodatnie

Streptococcus pyogenes

Streptococcus pneumoniae (występują szczepy PNSP)

Enterokoki (możliwa oporność)

Staphylococcus aureus (nie działa na szczepy MRSA)

Gram-ujemne

Haemophilus influenzae

Enterobacteriaceae

Beztlenowe

Clostridium (z wyjątkiem C. difficile)

Bacteroides

Krętki

Borrelia burgdorferi

Amoksycylina oprócz aktywności przeciw bakteriom Gram-dodatnim: paciorkowcom i gronkowcom BL(-) wykazuje aktywność przeciw bakteriom Gram-ujemnym, np. Haemophilus influenzae BL(—). Jest podstawowym lekiem w leczeniu zakażeń układu oddechowego o prawdopodobnej etiologii S. pneumoniae i H. influenzae, takich jak:

zapalenie zatok;

zapalenie ucha środkowego;

pozaszpitalne zapalenie płuc.

Kwas klawulanowy ma duże powinowactwo do β-laktamaz produkowanych przez Staphylococcus aureus, a także niektóre bakterie Gram-ujemne, np. Escherichia coli, Haemophilus influenzae.

Cefalosporyny

Obejmują dużą grupę antybiotyków, pochodnych kwasu 7-aminocefalosporynowego. Wyróżniamy cztery generacje cefalosporyn, różniące się spektrum przeciwbakteryjnym, wrażliwością na hydrolityczne działanie β-laktamaz oraz właściwościami farmakokinetycznymi.

Cefalosporyny I generacji

Przedstawicielami tej grupy są cefaleksyna i cefadroksyl. Są one aktywne wobec paciorkowców (możliwość szczepów PNSP) oraz gronkowców (z wyjątkiem MRSA). Działają również na szczepy S. aureus BL+, a także na bakterie Gram-ujemne z gatunków Escherichia coli i Proteus mirabilis. Są też zwykle oporne na działanie β-laktamaz produkowanych przez te bakterie (szczepy wytwarzające ESBL unieczynniają cefalosporyny) (tab. 1.5). Słaba aktywność wobec H. influenzae ogranicza stosowanie cefalosporyn I generacji w zakażeniach układu oddechowego do bakteryjnych zapaleń gardła bądź migdałków.

Cefalosporyny I generacji działają na paciorkowce i gronkowce (z wyjątkiem MRSA) i niektóre Enterobacteriaceae (Escherichia coli. Proteus mirabilis). Wykazują słabą aktywność wobec H. influenzae. Najważniejsze wskazania do ich stosowania to:

bakteryjne zapalenie gardła:

zakażenia układu moczowego:

zakażenia skóry.

Tabela 1.5. Spektrum działania cefalosporyn I generacji

Bakterie

Gram-dodatnie

Streptococcus pyogenes

Streptococcus pneumoniae (występują szczepy PNSP)

Staphylococcus aureus (nie działa na szczepy MRSA)

Gram-ujemne

Escherichia coli

Proteus mirabilis

Cefalosporyny II generacji

Przedstawicielami tej grupy są cefaklor, cefuroksym oraz cefprozyl. W Polsce najczęściej stosowany jest spośród nich cefuroksym. Działają na paciorkowce (z wyjątkiem Enterococcus), gronkowce (nie MRSA), Enterobacteriaceae (np. Escherichia coli oraz bakterie beztlenowe (Bacteroides). Cefuroksym jest aktywny wobec Haemophilus influenzae (w tym BL+) i Moraxella catarrhalis (w tym BL+) (tab. 1.6).

Cefalosporyny II generacji działają na paciorkowce i gronkowce (z wyjątkiem MRSA) i niektóre Enterobacteriaceae. Cefuroksym jest aktywny wobec Haemophilus influenzae (w tym BL+) i Moraxella catarrhalis (w tym BL+).

Tabela 1.6. Spektrum działania cefalosporyn II generacji

Bakterie

Gram-dodatnie

Streptococcus pyogenes

Streptococcus pneumoniae (występują szczepy PNSP)

Staphylococcus aureus (nie działa na szczepy MRSA)

Gram-ujemne

Haemophilus influenzae (w tym BL+) Escherichia coli

Proteus mirabilis

Klebsiella pneumoniae

Cefalosporyny III generacji

Przedstawicielami tej grupy są ceftriakson, cefotaksym oraz ceftazydym. Charakteryzują się one szerokim spektrum działania obejmującym bakterie Gram-dodatnie i Gram-ujemne. Ceftazydym wykazuje aktywność wobec Pseudomonas aeruginosa. Ceftriakson i cefotaksym są często stosowane w leczeniu bakteryjnego zapalenia opon mózgowych, ze względu na swoją aktywność wobec trzech głównych patogenów bakteryjnych: Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae i Haemophilus influenzae. Ceftriakson znalazł też zastosowanie w profilaktyce poekspozycyjnej inwazyjnej choroby meningokokowej oraz w leczeniu postaci stawowej boreliozy (tab. 1.7).

Tabela 1.7. Spektrum działania cefalosporyn III generacji

Bakterie

Gram-dodatnie

Streptococcus pyogenes

Streptococcus pneumoniae

Gram-ujemne

Haemophilus in fluenzae (w tym BL+)

Escherichia coli

Proteus mirabilis

Klebsiella pneumoniae

Neisseria meningitidis

Krętki

Borrelia burgdorferi

1.1.2. Wankomycyna

Wankomycyna jest przedstawicielem antybiotyków glikopeptydowych. Działanie bakteriobójcze wynika z jej zdolności do hamowania biosyntezy ściany komórkowej bakterii (działanie podobne do β-laktamów, ale hamowany jest inny etap syntezy ściany). Wykazuje aktywność wobec bakterii Gram-dodatnich. Znalazła zastosowanie w leczeniu zakażeń MRSA. Przyjmowana doustnie nie wchłania się z przewodu pokarmowego i jest stosowana w leczeniu zakażeń Clostridium difficile przy braku odpowiedzi na leczenie metronidazolem.