© Copyright by PZWL Wydawnictwo Lekarskie, Warszawa 2012, 2017

Wszystkie prawa zastrzeżone.

Przedruk i reprodukcja w jakiejkolwiek postaci całości bądź części książki bez pisemnej zgody wydawcy są zabronione.

Autorzy i Wydawnictwo dołożyli wszelkich starań, aby wybór i dawkowanie leków w tym opracowaniu były zgodne z aktualnymi wskazaniami i praktyką kliniczną. Mimo to, ze względu na stan wiedzy, zmiany regulacji prawnych i nieprzerwany napływ nowych wyników badań dotyczących podstawowych i niepożądanych działań leków, Czytelnik musi brać pod uwagę informacje zawarte w ulotce dołączonej do każdego opakowania, aby nie przeoczyć ewentualnych zmian we wskazaniach i dawkowaniu. Dotyczy to także specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności. Należy o tym pamiętać, zwłaszcza w przypadku nowych lub rzadko stosowanych substancji.

Wydawca: Anna Plewa

Redaktor merytoryczny: Barbara Kowalska

Producent: Magdalena Preder, Monika Walczak

Projekt okładki i stron tytułowych: Lidia Michalak-Mirońska

Ilustracja na okładce: Tatiana/Fotolia

Skład wersji elektronicznej na zlecenie PZWL Wydawnictwa Lekarskiego: Michał Nakoneczny / hachi.media

eBook został przygotowany na podstawie wydania papierowego z 2017 r., (wyd. II)
Warszawa 2017

ISBN 978-83-200-5450-7

PZWL Wydawnictwo Lekarskie
02-460 Warszawa, ul. Gottlieba Daimlera 2
tel. 22 695 43 21
www.pzwl.pl

Księgarnia wysyłkowa:
tel. 42 680 44 88; infolinia: 801 33 33 88
e-mail: wysylkowa@pzwl.pl

WSTĘP

Z entuzjazmem oddajemy do rąk Czytelników drugie wydanie podręcznika „Farmakologia”. Zostało ono nie tylko w całości poprawione i zaktualizowane, lecz także znacznie rozszerzone. Podjęliśmy się arcytrudnego przedsięwzięcia, aby pod względem zawartości nasz oryginalnie polski podręcznik stał się ad extremum nie tylko równorzędny z wiodącymi podręcznikami farmakologii na świecie, ale też w pełni przystawalny do obowiązujących w Polsce na kierunkach medycznych wymogów programowych dla nauk przedklinicznych w powiązaniu z wiedzą o chorobach wewnętrznych. Ze względów dydaktycznych kluczowe było dla nas zaprezentowanie w podręczniku mechanizmów działania leków, a mniej ważne opisywanie skutków ich działania. W konsekwencji niezbędne okazało się zwiększenie objętości podręcznika o około 200 stron oraz o ponad 50 rycin i diagramów (obecnie jest ich ponad 150) i kilkanaście tabel.

Podręcznik wzbogaciliśmy o następujące rozdziały:

w zakresie farmakologii ogólnej: „Powstawanie i rodzaje leków” z szerokim opisem szybko rozwijających się leków biologicznych i terapii komórkowych oraz procesu wdrażania nowego leku do lecznictwa;

w zakresie farmakologii ośrodkowego układu nerwowego: „Leczenie stwardnienia rozsianego”;

w zakresie leków używanych w zwalczaniu infekcji: „Zarys medycyny podróży”;

w zakresie leków układu oddechowego: „Leczenie zwłóknienia płuc” oraz „Leczenie mukowiscydozy”;

w zakresie wybranych zagadnień specjalnych: „Leki lifestyle” oraz „Farmakologiczne aspekty dopingu w sporcie”.

Ponadto znacznie poszerzyliśmy, w tym także od strony kliniczno-terapeutycznej, niektóre dotychczasowe rozdziały, np. takie jak „Leki układu krążenia”, „Leki układu autonomicznego” oraz „Leki wpływające na układ krzepnięcia”. We wszystkich rozdziałach wprowadziliśmy jednolite struktury opisu tła choroby i grup leków, a także poszczególnych omawianych przez nas substancji. Tak dalece, jak tylko było to możliwe, w nazewnictwie leków posiłkowaliśmy się rekomendowaną przez WHO listą międzynarodowych niezastrzeżonych nazw leków (rINN).

Podręcznik uaktualniano o najnowsze odkrycia i trendy badawcze praktycznie do ostatniego dnia. Dodano opisy ponad 100 nowych, ważnych leków, zwłaszcza w zakresie tak szybko rozwijających się działów farmakologii, jak: immunofarmakologia, leczenie przeciwnowotworowe, zwalczanie infekcji oraz leczenie metabolicznych chorób cywilizacyjnych. Podczas selekcji materiałów zrezygnowaliśmy (niekiedy z żalem, bo do historii farmakologii deklarujemy bardzo mocne przywiązanie) z wymieniania wielu leków i wyjaśniania wielu teorii, które stały się już zwyczajnie przestarzałe.

Składam podziękowania za wszystkie dotychczasowe opinie i nadal pozostajemy bardzo życzliwi dla wszelkich uwag, które mogą przyczynić się do dalszego udoskonalania podręcznika.

Pragnę też dołączyć słowa mojego najwyższego uznania przede wszystkim dla Autorów podręcznika, a następnie dla zespołu wydawców Wydawnictwa Lekarskiego PZWL, który nad tą edycją pracował.

Prof. dr hab. n. med. Ryszard Korbut

Kierownik Katedry Farmakologii Wydziału Lekarskiego
Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego

PRZEDMOWA DO I WYDANIA

W skali dotąd nieznanej rozwój metodologii badawczej niemal codziennie wzbogaca farmakologiczną wiedzę na temat mechanizmów działania leków i ich potencjalnych zastosowań. W ostatnich latach odkryto wiele nowych molekularnych mechanizmów, które wyjaśniają oddziaływanie substancji terapeutycznych na wszystkich poziomach ustroju, od komórki i jej jądra poczynając. Poszerzyła się też gama nieznanych dotąd mediatorów sygnału transdukcji pomiędzy receptorem a skutkiem farmakologicznym. Nowe, racjonalne sposoby leczenia, zasadzające się na molekularnych mecha-nizmach działania leków, słusznie wtargnęły do powszechnej praktyki klinicznej i wywierają piętno na wszystkich dotychczasowych sposobach farmakoterapii.

Jak dotąd, mimo istnienia wielu dobrych podręczników farmakologii, jedynym skutecznym sposobem na nadążanie za pełnym obrazem różnorodnych aspektów w tej dziedzinie było czasochłonne czytanie najlepszych czasopism naukowych na bieżąco. Niniejszy podręcznik Farmakologia został skonstruowany tak, aby dostarczyć czytelnikowi najbardziej aktualnej wiedzy o lekach i ich zasto-sowaniach wprost z najlepszych międzynarodowych źródeł. Co jednak ważniejsze, prezentowane wiadomości starannie wyselekcjonowano pod względem merytorycznym oraz skondensowano ich objętość, aby dostosować je zarówno do potrzeb programowych studiów medycznych oraz klini-cznej praktyki, jak i do potrzeb tych osób, które posiadły zaledwie podstawową wiedzę z zakresu farmakologii.

Podręcznik napisali pod moją redakcją naukową lekarze farmakolodzy: dr hab. n. med. Rafał Olszanecki, dr n. med. Paweł Wołkow oraz dr hab. n. med. Jacek Jawień. Razem mamy kilku-dziesięcioletnie doświadczenie naukowe oraz dydaktyczne w dziedzinie farmakologii na uniwer-syteckim wydziale lekarskim. Znaczną zaletą książki jest jej skondensowana forma przy jedno- czesnej przejrzystości. Zawdzięczamy ją w dużej mierze naszej akademickiej rutynie w nauczaniu farmakologii, ale też wcześniejszym sukcesom wydawniczym.

Na koniec pragnę wyrazić swoje najserdeczniejsze podziękowania Autorom Farmakologii, jak również wszystkim innym osobom, które bez chwili wahania zdecydowały się zainwestować swój czas i intelekt, aby publikacja ta mogła powstać i ukształtować się w obecnej formie. Pozostaje-my otwarci na wszelkie uwagi, które mogą się przyczynić do dalszego udoskonalenia podręcznika w jego kolejnych wydaniach.

Prof. zw. dr hab. n. med. Ryszard Korbut

Katedra Farmakologii Collegium Medicum
Uniwersytetu Jagiellońskiego

ROZDZIAŁ I
Farmakologia ogólna

Rafał Olszanecki, Jacek Jawień

I-1. Farmakologia – powstawanie i rodzaje leków – Rafał Olszanecki

I-2. Farmakodynamika – Jacek Jawień

I-1. FARMAKOLOGIA – POWSTAWANIE I RODZAJE LEKÓW

Rafał Olszanecki

Farmakologia

Farmakologia (z gr. phármakon – lek i logos – wiedza) jest nauką o lekach, lekiem zaś nazywamy substancję, która zmienia funkcjonowanie materii żywej w taki sposób, że może to być wykorzystane w celu zwalczania choroby. Istotą farmakologii jest poznanie mechanizmu działania leku na poziomie molekularnym, tkankowym i narządowym, a także całego organizmu w kontekście etiologii i patogenezy choroby, a więc odpowiedź na pytanie, dlaczego lek działa tak, jak działa. Zrozumienie mechanizmu działania w kontekście patofizjologii choroby i indywidualnych różnic pomiędzy pacjentami pozwala lekarzowi i farmaceucie na świadome użycie leku, racjonalną ocenę potrzeby jego stosowania i podjęcie decyzji co do zmian w terapii. Tego typu wiedza, niezależnie od regularnie publikowanych wytycznych leczenia poszczególnych chorób, pozostaje niezbędną częścią wykształcenia medyka i farmaceuty, a także każdego uczonego biorącego udział w procesie opracowywania nowego leku.

Farmakologia, jako nauka o mechanizmach działania leków, jest nauką doświadczalną – opartą na eksperymentach prowadzonych in vitro oraz na modelach zwierzęcych, natomiast uzupełnienie wiedzy o mechanizmach wpływu leków na patogenezę choroby oraz ocenę skuteczności leku umożliwiają dane zbierane w czasie eksperymentów medycznych i badań klinicznych z udziałem pacjentów (patrz niżej). Praktyczne aspekty zastosowania leków w klinice bada farmakologia kliniczna, w zakresie której ostatnio, na podstawie wiedzy uzyskanej dzięki wykorzystaniu zasad medycyny opartej na faktach do analizy wielkiej ilości badań klinicznych, wyodrębniła się farmakoterapia oparta na faktach, zajmująca się krytyczną analizą skuteczności klinicznej i działań niepożądanych leków.

Coraz większe zrozumienie genetycznych i molekularnych podstaw zmienności osobniczej zarówno w zakresie etiopatogenezy schorzeń dotychczas uznawanych za jednolite, jak i w zakresie odpowiedzi na leczenie doprowadziło do powstania nowych dziedzin wiedzy farmakologicznej – farmakogenetyki i farmakogenomiki. Z kolei nowoczesna analiza czynników decydujących o rozpowszechnieniu i kosztach stosowania poszczególnych leków zaowocowała rozwojem farmakoepidemiologii oraz farmakoekonomiki.

Z wszystkich tych dziedzin, a także z chemii leków czerpie farmacja, zajmująca się naukowo-technicznymi aspektami opracowywania i produkcji różnych postaci leków oraz warunkami bezpiecznego i zgodnego ze wskazaniami ich stosowania w klinice.

Rodzaje leków

Istnieje wiele klasyfikacji leków. Dla lekarza praktyka użyteczne jest pogrupowanie leków według ich zastosowania. Dla celów edukacyjnych i naukowych leki można klasyfikować ze względu na ich strukturę chemiczną lub – w szerszym ujęciu – budowę (np. za lek można w pewnym sensie uznać wirus onkolityczny stosowany w terapii wybranych nowotworów), a także ze względu na mechanizm działania.

W ujęciu klasycznym lekiem była substancja drobnocząsteczkowa (o masie cząsteczkowej niższej niż 500 Da), obecnie bardzo dużo leków (ponad 200 zarejestrowanych!) to leki wielkocząsteczkowe – peptydy, białka i kwasy nukleinowe. Związane jest to z gwałtownym rozwojem tzw. leków biologicznych (biofarmaceutyków), czyli produktów leczniczych, w których jedna (lub więcej) z zastosowanych substancji aktywnych została wytworzona metodami biotechnologicznymi. Leki te to najczęściej rekombinowane białka (np. enzymy, przeciwciała), zwykle poddane drobnym zmianom w sekwencji aminokwasowej lub w stopniu glikozylacji cząsteczki, a czasem także sprzęgnięciu z łańcuchami glikolu polietylenowego w celu poprawy cech farmakokinetycznych (PEG, pegylacja). Do leków biologicznych można również zaliczyć swoiste łańcuchy RNA i DNA, także w formie oligonukleotydów. Szersza definicja terapii biologicznych obejmuje również złożone produkty dostępne na rynku, np. przeciwnowotworowe szczepionki terapeutyczne oparte na wirusach onkolitycznych (rozdział VIII), wektory wykorzystywane w terapii genowej czy komórki (często genetycznie modyfikowane), np. wykorzystywane w medycynie regeneracyjnej komórki macierzyste (patrz ramka). Najbliższe lata przyniosą z pewnością dalszy dynamiczny rozwój leków biologicznych w szerokim znaczeniu tego terminu.

Biorąc pod uwagę mechanizm działania, leki mogą działać, przyłączając się do swoistych, wybranych biocząsteczek, które tradycyjnie nazywane są molekularnymi punktami uchwytu (tak działa zdecydowana większość leków), lub mogą wykazywać działanie nieswoiste, „rozlane”, np. zmieniać płynność błon komórkowych – tak działa alkohol etylowy i niektóre starsze wziewne środki znieczulenia ogólnego. Należy jednak pamiętać, że główne mechanizmy działania tych środków, zwłaszcza nowocześniejszych, zależą od ich wpływu na swoiste molekularne punkty uchwytu – kanały jonowe (patrz rozdział IV-5).

Przyłączenie się leku skutkuje czasową lub trwałą zmianą funkcji biocząsteczki i co za tym idzie zmianą funkcjonowania komórki, tkanki, organu i/lub całego organizmu.

Klasycznie molekularnymi punktami uchwytu są białka pełniące w naszym organizmie funkcje błonowych kanałów jonowych, błonowych lub wewnątrzkomórkowych receptorów dla substancji endogennych czy enzymów biorących udział w metabolizmie. Należy dodać, że molekularnym punktem uchwytu często jest biocząsteczka występująca w „obcym” organizmie, np. w bakterii czy pierwotniaku.

Leki drobnocząsteczkowe mogą łączyć się z biocząsteczkami niekowalencyjnie i odwracalnie (częściej) lub kowalencyjnie, trwale modyfikując jej strukturę. Niekiedy wiąże się to z trwałym uszkodzeniem receptora, enzymu lub DNA (np. tak działają leki alkilujące DNA i białka w terapii przeciwnowotworowej).

Rozwój leków biologicznych zaowocował pojawieniem się preparatów o niespotykanych dotychczas mechanizmach działania. Na przykład przeciwciała mogą łączyć się z białkami (np. cytokinami) we krwi, a powstające kompleksy usuwane są z krążenia (podobnie do przeciwciał działają rekombinowane rozpuszczalne receptory dla cytokin). Przeciwciała mogą również łączyć się z białkami powierzchniowymi komórek, co może blokować ich wzajemne interakcje lub powodować ich zniszczenie. Liczne przykłady tego typu leków znajdują się w rozdziałach dotyczących immunofarmakologii (rozdział VI) oraz leczenia przeciwnowotworowego (rozdział VIII). W zakresie rzadkich schorzeń genetycznych, spowodowanych mutacjami uszkadzającymi pojedyncze, ważne metabolicznie enzymy, stosuje się obecnie terapię substytucyjną, opartą na podawaniu rekombinowanych, aktywnych enzymów (patrz rozdział XI, w części dotyczącej leczenia chorób sierocych). Dokładne poznanie działania rybosomu i procesu translacji umożliwiło opracowanie leków wykorzystujących różne strategie „omijania” istniejącej mutacji i korektę defektu genetycznego bez konieczności stosowania wciąż dość niedopracowanej i ryzykownej klasycznej terapii genowej opartej na podawaniu wektora dostarczającego prawidłowy gen do komórek. Takimi lekami są np. ATALUREN w leczeniu mukowiscydozy (rozdział IX-3) czy ETEPLIRSEN w leczeniu niektórych wariantów dystrofii mięśniowej Duchenne’a (rozdział XI, „Leki sieroce”). W niniejszym podręczniku Czytelnik znajdzie wiele innych przykładów podobnych niekonwencjonalnych mechanizmów działania leków biologicznych.

Z punktu widzenia funkcjonowania różnych leków na rynku należy również wspomnieć o podziale leków na leki oryginalne (nowatorskie substancje wdrożone do leczenia danych schorzeń i podlegające ochronie patentowej zwykle przez okres 20–25 lat) oraz leki generyczne („zamienniki” leków oryginalnych, zazwyczaj dużo tańsze, wprowadzane przez różne firmy po wygaśnięciu ochrony dla leku oryginalnego). Leki generyczne w porównaniu z oryginalnymi zawierają tę samą substancję aktywną, w tej samej ilości, mają tę samą postać farmaceutyczną i dostępność biologiczną (patrz rozdział X-1) oraz powinny wykazywać takie samo działanie terapeutyczne. Ogólnie uważa się, że zamiana leku oryginalnego na generyczny nie powinna skutkować zauważalnymi różnicami w skuteczności i bezpieczeństwie terapii. Należy jednak podkreślić, że leki generyczne mogą zawierać inne substancje pomocnicze, co może powodować uchwytne różnice w działaniu klinicznym „generyków” względem leków oryginalnych.

Obecnie przybywa na rynku leków biologicznych, dla których wygasła już ochrona patentowa. Pojawiających się „zamienników” nie określamy jednak mianem leków generycznych, lecz leków biopodobnych. Ogólnie lek biopodobny to lek biologiczny, który został opracowany w taki sposób, aby był jak najbardziej podobny do oryginalnego leku biologicznego (leku referencyjnego). Substancja czynna leku biopodobnego i jego leku referencyjnego jest zasadniczo tą samą substancją biologiczną, jednak inaczej niż w wypadku leków drobnocząsteczkowych leki te mogą się nieco różnić. Wynika to z dość dużej naturalnej zmienności dużych biocząsteczek wytwarzanych metodami biotechnologicznymi (najczęściej leki tego typu powstają jako mieszaniny różniących się nieco cząsteczek), a także z różnic związanych z (najczęściej) innym niż w wypadku leku referencyjnego złożonym procesem produkcji leku biopodobnego (np. różne linie komórkowe użyte do biosyntezy, różne procesy oczyszczania i inne). Lek biopodobny powinien mieć taki sam profil bezpieczeństwa (np. związany ze wzbudzaniem odpowiedzi immunologicznej gospodarza) i skuteczności jak lek referencyjny, należy jednak podkreślić, że trudno ocenić wpływ wspomnianych wyżej różnic na bezpieczeństwo i skuteczność wyłącznie na podstawie testów analitycznych. Z powyższych względów nie zaleca się automatycznego zastępowania oryginalnych leków biologicznych lekami biopodobnymi, a każda tego typu decyzja wymaga analizy specyfiki pacjenta, schorzenia i właściwości leku i powinna być podejmowana indywidualnie.

Terapia genowa i terapie komórkowe

Oba rodzaje terapii znajdują się na styku transplantologii i medycyny regeneracyjnej. Szczegółowe informacje na temat tych nowych, ale dynamicznie rozwijających się obszarów leczenia Czytelnik znajdzie w odpowiednich monografiach. W podręczniku farmakologii przedstawione zostaną jedynie ogólne wiadomości, ważne z punktu widzenia wiedzy ogólnej studentów kierunków medycznych.

Terapia genowa polega na wprowadzaniu do komórek organizmu człowieka odpowiednich fragmentów kwasów nukleinowych w celu wywołania efektu terapeutycznego. W ujęciu klasycznym do komórek zawierających uszkodzony, dysfunkcjonalny gen zostaje wprowadzony gen prawidłowy, a celem tej „substytucyjnej” terapii jest leczenie chorób genetycznych spowodowanych mutacjami monogenowymi. Obecnie coraz częściej stosuje się również wprowadzenie genu w celu wywołania zwiększonej ekspresji swoistego białka (terapia „addytywna”) oraz podawanie kwasów nukleinowych w celu „wyciszenia” ekspresji odpowiednich genów (antysensowne nukleotydy, siRNA) – oba podejścia są projektowane w celu leczenia schorzeń o wieloczynnikowej etiopatogenezie (nowotwory, choroba Parkinsona, choroby układu krążenia, choroby zapalne). Terapia genowa może dotyczyć organizmu we wczesnym stadium zarodkowym (terapia germinalna, obecnie budząca wciąż wiele kontrowersji natury bioetycznej) lub organizmu ukształtowanego (terapia somatyczna). Terapia somatyczna może być prowadzona in vivo (podawanie materiału genetycznego do organizmu, direct delivery) lub ex vivo (poddanie transformacji genetycznej komórek pobranych od pacjenta, a następnie ich reinfuzja, cell-based delivery). Podstawowe dwa wyzwania terapii genowej pozostają niezmienne od z górą 25 lat: (1) skuteczne dostarczenie do komórek i utrzymanie skutecznej ekspresji terapeutycznego genu oraz (2) bezpieczeństwo dla pacjenta (związane przede wszystkim ze stosowaniem wirusowych wektorów będących nośnikami terapeutycznych genów). Spośród wektorów wirusowych obecnie najczęściej stosowane są: retrowirusy i lentiwirusy (np. wirus mysiej białaczki Moloneya, MLV; wirus HIV), a także adenowirusy oraz wirusy związane z adenowirusami (AAV). Wektory retrowirusowe i lentiwirusowe (z wyjątkiem tzw. lentiwirusów nieintegrujących z genomem) wbudowują się w genom gospodarza i wykazują stabilną ekspresję. Mogą jednak spowodować uszkodzenia DNA (mutageneza insercyjna). Wektory adenowirusowe nie integrują się z genomem gospodarza, wykazują silną, ale krótkotrwałą ekspresję, a główną ich wadą jest to, że są silnie immunogenne (około 90% ludzi posiada przeciwciała przeciw adenowirusom) i wywołują reakcję zapalną. Bezpieczniejsze wśród wektorów adenowirusowych są tzw. wektory gutless (pozbawione praktycznie wszystkich kodujących sekwencji). Wciąż pracuje się nad bezpiecznymi wektorami opartymi także na innych wirusach (HSV, EBV, pokswirusy, alfawirusy). Większość z toczących się obecnie na świecie kilku tysięcy badań klinicznych dotyczy zastosowań terapii „addytywnej” w zwalczaniu nowotworów. Jedynym zarejestrowanym produktem do leczenia defektu monogenowego jest ALIPOGEN TIPARWOWEK (Glybera®) – patrz „Leki sieroce” w rozdziale XI). Terapia genowa w klasycznym ujęciu, mimo wielu badań jest wciąż nieosiągalna na szerszą skalę, natomiast przybywa produktów z grupy antysensownych nukleotydów (leki omówione szerzej w rozdziałach VI i VIII niniejszego podręcznika).

Terapie z użyciem komórek stosowane są coraz częściej w zwalczaniu nowotworów (patrz rozdział VIII), a zastosowanie komórek macierzystych hematopoezy (HSCs) w celu autologicznego lub allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego staje się rutyną. Komórki macierzyste pozostają niezróżnicowane i wykazują unikatową zdolność do namnażania się i różnicowania w komórki wyspecjalizowane. Z tego względu mogą stanowić bardzo użyteczne narzędzie regeneracji uszkodzonych tkanek, potencjalnie skuteczne w leczeniu zarówno uszkodzeń ostrych (przerwanie rdzenia kręgowego, zawał mięśnia sercowego), jak i przewlekłych schorzeń degeneracyjnych i zwyrodnieniowych. Wśród komórek macierzystych można wyróżnić kilka typów różniących się plastycznością (potencją), natomiast wciąż jednym z podstawowych niebezpieczeństw ich stosowania jest ryzyko wytworzenia przez nie tkanek rakowych. Embrionalne komórki macierzyste (ESCs) mogą zostać wyizolowane z blastocysty i charakteryzują się pluripotentnością (mogą różnicować się we wszystkie tkanki). Dorosłe komórki macierzyste występują w tkankach dorosłego organizmu i są multipotentne (mogą różnicować się jedynie w kilka typów komórek). Istnieje wiele podtypów dorosłych komórek macierzystych (komórki macierzyste hematopoezy, mezenchymalne komórki macierzyste, nerwowe komórki macierzyste, sercowe komórki macierzyste). Płodowe komórki wyizolowane z krwi pępowinowej (a występujące także w wielu tkankach pozazarodkowych) pod kątem potencji lokują się pomiędzy komórkami embrionalnymi a dorosłymi – ich zaletą jest to, że po implementacji nie tworzą tkanek rakowych. W 2006 roku udało się przeprogramować komórki somatyczne (fibroblasty) do stadium rozwoju embrionalnego przez wprowadzenie do nich retrowirusa z genami czterech czynników transkrypcyjnych zaangażowanych w podtrzymanie pluripotencji. Co więcej, niedawno uzyskano podobny efekt bez zmian genetycznych, stosując jedynie zestawy odpowiednich związków chemicznych. Terapie oparte na komórkach macierzystych już są testowane w kontekście regeneracji mięśnia sercowego po zawale, leczenia krytycznego niedokrwienia kończyn dolnych, terapii powikłanych i trudno gojących się uszkodzeń tkanek (przetoka okołoodbytnicza), leczenia choroby Parkinsona i innych schorzeń niepoddających się tradycyjnym metodom terapeutycznym. Niedawno zarejestrowana została pierwsza terapia komórkowa, oparta na komórkach macierzystych rąbka rogówki, do leczenia uszkodzeń pooparzeniowych rogówki oka (Holoclar®).

Należy podkreślić, że niestety wielu pseudonaukowców i wiele firm oferuje niesprawdzone, a często również niebezpieczne terapie komórkami macierzystymi o rzekomo cudownej skuteczności. Z pewnością terapie komórkowe to bardzo obiecujący kierunek medycyny, należy jednak pamiętać, że znajdują się one dopiero w początkowym stadium opracowywania, a ich skuteczność i bezpieczeństwo wymagają prowadzenia dalszych badań. Wiele aktualnych informacji dotyczących terapii genowej i komórkowej można znaleźć na stronie Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu/ pod hasłem Advanced therapy medicinal products.

Powstawanie leku

Lek, tzn. gotowy do użycia przez pacjentów z określonych wskazań produkt, powstaje w ciągu wielu lat. Proces powstawania leku dzieli się na trzy główne fazy:

Fazę wynalazku (wybór molekularnego punktu uchwytu, wybór związku wiodącego).

Fazę przedkliniczną (testy in vitro oraz in vivo na modelach zwierzęcych, podstawowe badania toksyczności i farmakokinetyki).

Fazę kliniczną (badania kliniczne pod kątem bezpieczeństwa i skuteczności na zdrowych ochotnikach i pacjentach).

Proces opracowywania i wdrażania leku przedstawiono schematycznie na rycinie I-1.

Najdłużej (kilka–kilkanaście lat) trwa faza wynalazku, której tempo na początku nadają badania podstawowe, prowadzone przede wszystkim przez jednostki naukowe uniwersytetów i instytutów badawczych przy użyciu modeli in vitro oraz modeli zwierzęcych. Faza ta służy głównie znalezieniu wartościowego molekularnego punktu uchwytu, którego najważniejsze cechy to:

ważny, czynny udział w patogenezie choroby (w grę wchodzi udowodniony związek przyczynowo-skutkowy, a nie jedynie asocjacja czy korelacja);

podatność na modulowanie za pomocą leków – druggability (np. o wiele łatwiej zaprojektować inhibitora enzymu niż jego aktywatora);

możliwość stworzenia maksymalnie prostego testu in vitro, który posłuży do szybkiego i wydajnego poszukiwania związku o pożądanych właściwościach.

Z chwilą wytypowania punktu uchwytu w proces powstawania leku włącza się przemysł farmaceutyczny, przy udziale którego, w toku zautomatyzowanych procedur i testów (patrz ramka) z tysięcy związków chemicznych wybierane są te, które względem punktu uchwytu działają najsilniej, wydają się obarczone najmniejszą toksycznością i dobrze rokują co do dalszych badań in vivo. Na tym etapie związki „kandydaci” są także badani wstępnie pod kątem swoistości działania (nie powinny działać in vitro na kilkanaście–kilkadziesiąt znanych, „typowych” punktów uchwytu w komórkach). Ten etap kończy się z chwilą wyboru tzw. związków wiodących (lead compounds), które przechodzą do dalszych badań.

Rycina I-1. Schematyczne ujęcie etapów opracowywania nowego leku. Wskazano typowy czas trwania poszczególnych faz oraz „kamienie milowe” procesu. Szczegóły w tekście. POM – proof of mechanism, badanie w celu potwierdzenia mechanizmu działania leku; POC – proof of concept, potwierdzenie teorii terapeutycznego działania leku; lead compounds – związki wiodące.

Jak się szuka i znajduje lead compounds

W przypadku poszukiwania leków drobnocząsteczkowych do selekcji obiecujących związków stosuje się podejście oparte na wysokoprzepustowych technikach skriningu (HTS – high throughput screening). Z biblioteki związków (tysiące – setki tysięcy – miliony) na podstawie wyników prostego i powtarzalnego testu in vitro (patrz wyżej) wykonywanego przy użyciu biorobotów wybiera się kilkadziesiąt najsilniej działających substancji. Istnieje wiele modyfikacji podejścia HTS – można poprzedzać je analizą in silico i skrinigowi poddawać jedynie wstępnie wytypowane serie związków. Innym podejściem jest znalezienie pośród dużo mniejszej biblioteki związków takiego fragmentu cząsteczki związku, który odpowiada za słabe wiązanie się z punktem uchwytu, a następnie w kolejnych krokach modyfikowanie tego fragmentu, aby uzyskać związki wiążące się silnie (FBLD – fragment-based lead discovery). W tym podejściu konieczne jest stosowanie metod dających dogłębną informację o naturze wiązania się leku z punktem uchwytu, np. wielu odmian jądrowego rezonansu magnetycznego (NMR) oraz krystalografii białek. Spośród leków biologicznych dość podobny proces selekcji przechodzą np. aptamery. Aptamery to oligonukleotydy lub peptydy, które są projektowane tak, aby wiązały się na zasadzie przestrzennego dopasowania do danych molekularnych punktów uchwytu. Takie wiązanie zapewnia o wiele wyższą wybiórczość względem „celu” niż jakiekolwiek inne powinowactwo (np. reakcja antygen–przeciwciało). Technologia SELEX (systematic evolution of ligands by exponential enrichment) umożliwia systematyczne podejście do tworzenia i optymalizacji aptamerów. Pierwszym etapem tworzenia aptameru jest wykreowanie biblioteki losowych odcinków kwasu nukleinowego lub krótkich peptydów i przesiew pod kątem siły wiązania się z danym punktem uchwytu. Ten etap coraz częściej wykonywany jest wstępnie in silico. Następnie przeszukuje się biblioteki pod kątem wiązania się z celem, oczyszcza kompleksy aptamer–cząsteczka, poddaje szczegółowej analizie wiązanie z cząsteczką. Wydaje się, że już w niedalekiej przyszłości, ze względu na łatwość wytwarzania i podatność na modyfikacje (znakowanie, przyłączanie innych cząsteczek), aptamery zastąpią antysensowne oligonukleotydy i przeciwciała.

W fazie przedklinicznej lek testowany jest in vitro oraz na modelach zwierzęcych (także ex vivo, na wyizolowanych narządach). Oprócz badań prowadzonych nadal pod kątem odpowiedzi na pytania o szczegóły mechanizmu działania leku ta faza powinna dać odpowiedzi na następujące pytania:

czy podanie związku nie powoduje wyraźnych, groźnych działań, takich jak skurcz oskrzeli, zaburzenia rytmu serca, wahania ciśnienia krwi i poważne zaburzenia neurologiczne;

czy związek nie wykazuje genotoksyczności w typowych testach;

jaka jest maksymalna tolerowana dawka (zwykle badane na dwóch gatunkach zwierząt w czasie 28-dniowego podawania związku) – analizowane są podstawowe parametry życiowe oraz mikroskopowo i biochemicznie tkanki zwierząt;

jakie są właściwości farmakokinetyczne związku u zwierząt laboratoryjnych (ADME studies – absorption, distribution, metabolism, elimination);

jakie są możliwości techniczne i potencjalne koszty produkcji na większą skalę; jaka jest stabilność związku w różnych formach farmaceutycznych; jak przygotować optymalny preparat pod kątem dalszych badań klinicznych (kwestie chemiczno-farmaceutyczne).

Należy podkreślić, że wiele związków „wypada” z dalszych badań na tym etapie ze względów bezpieczeństwa, niekorzystnych parametrów farmakokinetycznych lub problemów technicznych związanych z wytwarzaniem i stabilnością. Wiele badań przedklinicznych kontynuowanych jest jeszcze przez kilka lat, kiedy toczą się już badania fazy klinicznej (np. testy wpływu związku na płodność itp.). Trzeba dodać, że przeprowadzone maksymalnie starannie, zgodnie z zasadami GLP (good laboratory practice), badania fazy przedklinicznej minimalizują ryzyko odrzucenia związku w fazie badań klinicznych, co jest niezwykle kosztowne.

W fazie klinicznej prowadzone są badania z udziałem ludzi. W ujęciu klasycznym badania kliniczne dzieli się na:

Badania I fazy: prowadzone na niedużych grupach zdrowych ochotników (20–80 osób) pod kątem występowania groźnych działań niepożądanych (ostrych zaburzeń czynności serca, ciśnienia krwi, zaburzeń oddechowych, uszkodzeń narządów miąższowych). W tej fazie testuje się także, jak badani tolerują lek (pod kątem występowania takich dolegliwości, jak bóle i zawroty głowy, nudności i wymioty, biegunka itp.). Badane są również dane dotyczące farmakokinetyki leku. W tej fazie możliwa jest wstępna ocena farmakodynamicznego działania leku (patrz rozdział I-2), np. przez zbadanie, czy u zdrowych ochotników testowany lek przeciwbólowy zmniejszy odczuwanie bodźców bólowych (badanie w celu potwierdzenia mechanizmu działania leku – POM – proof of mechanism).

Już ta wstępna faza badań, choć prowadzona na zdrowych, młodych ludziach nie jest pozbawiona ryzyka. W styczniu 2016 roku w Rennes (Francja) prowadzono badania I fazy nad potencjalnym nowym lekiem, określonym skrótem BIA 10-2474. Oddziałuje on na ludzki system endogennych kannabinoidów. Lek miał być stosowany w leczeniu wielu chorób: od stanów lękowych do choroby Parkinsona, nadciśnienia tętniczego oraz otyłości, a także w leczeniu przewlekłego bólu w stwardnieniu rozsianym. Początkowo w badaniu brało udział 128 ochotników, z czego połowa otrzymywała losowo substancję, a druga połowa placebo. Po kilku dniach dawkę leku zwiększono i otrzymało ją sześciu ochotników, podczas gdy dwóch dostało placebo. Wtedy nagle doszło do serii poważnych niepożądanych działań (powikłań), dotyczących aż pięciu z sześciu badanych, w tym do jednego zgonu.

Badania II fazy: prowadzone są na niedużych grupach pacjentów (100–300 osób) pod kątem skuteczności terapeutycznej (potwierdzenie teorii terapeutycznego działania leku – POC – proof of concept), maksymalnej tolerowanej dawki oraz odpowiedniego doboru dawki, równoważącej skuteczność i działania niepożądane. Często lek badany jest u pacjentów z różnymi związanymi patogenetycznie schorzeniami w celu ewentualnego dookreślenia wskazań.

Na przykład LOSMAPIMOD – inhibitor biorącej udział w zapaleniu kinazy aktywowanej mitogenami p38 – jest badany pod kątem skuteczności w całej gamie schorzeń o podłożu zapalnym. W trakcie badań II fazy tego leku z jednej strony uzyskano obiecujące wyniki w leczeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płucnej, a z drugiej stwierdzono brak skuteczności w leczeniu ostrych zespołów wieńcowych. Obiecujące są także wyniki zastosowania LOSMAPIMODU w leczeniu bólu neuropatycznego i depresji (także w tych schorzeniach wielką rolę odgrywa zapalenie).

Badania III fazy: są to badania prowadzone na tysiącach pacjentów – wieloośrodkowe, randomizowane i podwójnie zaślepione z użyciem placebo (ani pacjent, ani lekarz prowadzący nie wie, czy chory dostaje placebo czy lek; patrz ramka na str. 9), ukierunkowane na porównanie skuteczności nowego leku względem już stosowanych. Często badania tego typu trwają latami (zwłaszcza jeśli dotyczą schorzeń przewlekłych, a lek testuje się w bardzo różnych konfiguracjach z wieloma lekami dostępnymi na rynku). Zazwyczaj lek będący w końcu III fazy badań klinicznych jest rejestrowany do użycia (z określeniem wskazań). Z reguły w trakcie III fazy badań ocena skuteczności leku staje się mniej entuzjastyczna niż ta formułowana podczas II fazy. Zdarza się więc, że na tym etapie badania nad nowym lekiem mogą być wstrzymane.

Należy podkreślić, że badania kliniczne stanowią bardzo szerokie pojęcie i nie ograniczają się jedynie do testowania nowego leku – gros badań prowadzonych w reżimie III fazy badań klinicznych dotyczy optymalizacji terapii z użyciem różnych kombinacji już dostępnych na rynku leków. Takim badaniem było badanie CAST (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial), w którym wszystkim chorym z rozpoznaniem ostrego zawału serca podawano leki antyarytmiczne z grupy Ic według klasyfikacji Vaughana Williamsa (FLEKAINID, ENKAINID). Już po 10 miesiącach przerwano pierwszy etap badania CAST. Było to spowodowane wystąpieniem 33 zgonów w grupie 730 chorych, którzy przyjmowali te leki (w tym samym czasie w prawie tak samo licznej grupie placebo wystąpiło 9 zgonów). Badana w drugim etapie CAST MORYCYZYNA także zwiększała śmiertelność. Ten „dramat badania CAST” przesądził o zamknięciu badania. Szybko okazało się, że leki antyarytmiczne mogą prowokować groźne dla życia zaburzenia rytmu (proarytmia) i nie każdego chorego należy poddawać takiej terapii (patrz rozdzial IX-6).

Badania IV fazy: polegają na obowiązku zbierania danych dotyczących stosowania leku przez pacjentów pod kątem występowania rzadkich działań niepożądanych lub szczególnych efektów działania leku u wybranych pacjentów (zawężenie wskazań). Bardzo rzadko na tym etapie dochodzi do wycofania leku.

Spektakularne przykłady z ostatnich lat obejmują wycofanie z użycia ROFEKOKSYBU – wybiórczego inhibitora COX-2 (patrz rozdział V), który jak się okazało, zwiększał tendencję do zakrzepicy i zawałów serca, oraz CERIWASTATYNY – silnie działającej statyny (parz rozdział IX-6), która niebezpiecznie często powodowała groźne uszkodzenie mięśni.

Wprowadzenie leku na rynek to proces bardzo długotrwały i kosztowny. Z każdą fazą koszty wdrażania leku rosną, a co z tym idzie wzrasta ryzyko finansowe. Poniesione koszty wdrożenia nowego leku (dochodzące niekiedy do kilku miliardów dolarów!) firmy farmaceutyczne „odbijają” sobie w cenie leku przez 20–25 lat ochrony patentowej (patrz wyżej).

Co ciekawe, pomimo ciągłego wzrostu nakładów na opracowywanie nowych leków roczna liczba nowych rejestracji od lat 90. XX wieku sukcesywnie spada. Być może jest to spowodowane dopuszczaniem na rynek tylko naprawdę skutecznych i bezpiecznych nowych leków, a być może rację mają ci, którzy poddają krytyce przemysł farmaceutyczny za brak chęci podjęcia ryzyka, inwestowania w prawdziwie innowacyjne leki i promowanie „me-too innovation” (nazywanego także „follow-up innovation”) – wdrażania leków o sprawdzonych i znanych mechanizmach działania.

Naturalne jest, że styk olbrzymich pieniędzy i badań klinicznych może sprzyjać różnego rodzaju nieprawidłowościom (patrz ramka). Bardzo istotna w tym kontekście jest rola państwowych instytucji nadzorujących proces wdrażania leku oraz wdrażanie odpowiednich mechanizmów kontroli badań. Wiele użytecznych informacji o badaniach klinicznych znajdzie Czytelnik na stronach Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych (http://www.urpl.gov.pl/pl/produkty-lecznicze/nasze-zadania), a także na stronie http://www.badaniaklinicznewpolsce.pl/.

Wierny ogrodnik

Jednym z kamieni milowych na drodze do zaostrzenia nadzoru nad próbami klinicznymi stały się zdarzenia związane z badaniem prowadzonym w 1996 roku przez firmę Pfizer w nigeryjskiej miescowości Kano nad wdrożeniem do leczenia gruźlicy fluorochinolonu – TROWAFLOKSACYNY. Lek podano około 200 dzieciom, spośród których 11 zmarło, a u wielu pojawiły się poważne działania niepożądane. Sporną kwestią pozostaje, czy badania prowadzone były pod odpowiednim nadzorem i z zachowaniem zasad. Nie wchodząc w rozstrzygnięcia tej bardzo skomplikowanej i, jak się później okazało, wielowątkowej sprawy, należy podkreślić, że zwróciła ona uwagę świata na problem „taniego” i niezgodnego ze standardami prowadzenia badań klinicznych w biedniejszych rejonach globu.

Wydarzenia w Kano posłużyły za kanwę powieści sensacyjnej Johna le Careé „The Constant Gardener”, na podstawie której w 2005 roku powstał obsypany nagrodami film pod tym samym tytułem („Wierny ogrodnik”, reż. Fernando Meirelles, 2005), pozostawiający u widza wstrząsające wrażenie bezbronności mieszkańców „zapomnianego kontynentu” wobec interesów bezwzględnych międzynarodowych korporacji i intryg politycznych.

Placebo i nocebo

Uważa się, że Hieronim ze Strydonu, który w latach 382–406 przekładał Biblię z hebrajskiego i greki na łacinę, popełnił nieścisłość w tekście psalmu 116 („Dziękczynienie uratowanego od śmierci”), tłumacząc werset 9., brzmiący dosłownie: „Będę chodził w obecności Pańskiej w krainie żyjących”, jako „Placebo Domino in regione vivorum”, co znaczy raczej „Spodobam się Panu...”. Jego tłumaczenie Biblii (Wulgata) było pierwszą książką wydaną drukiem i aż po wiek XX kanonicznym tekstem Kościoła zachodniego. Stąd wzięło się określenie „placebo” (po raz pierwszy użyte w 1785 roku w słowniku medycznym New Medical Dictionary), które oznacza substancję lub procedurę (np. chirurgiczną – ang. sham procedure) maksymalnie neutralną i teoretycznie niemającą wpływu na przebieg choroby u pacjenta, jak najbardziej podobną w formie/przebiegu do właściwego leku/właściwej procedury, stosowaną jako kontrolę do nich, przede wszystkim w badaniach klinicznych. Konieczność stosowania placebo jako kontroli w badaniach wynika z występowania „efektu placebo” – poprawy stanu zdrowia po zastosowaniu placebo (z kolei „efekt nocebo” oznacza występowanie u pacjenta działań niepożądanych po zastosowaniu placebo). Analiza piśmiennictwa wskazuje, że efekt placebo występuje (z dużą zmiennością) u około 35% pacjentów leczonych z powodu różnego rodzaju dolegliwości bólowych. W 1978 roku Jon Levine i wsp. wykazali ważną rolę endorfin w przeciwbólowym efekcie placebo. Obecnie uważa się, że kluczową rolę w efekcie placebo, w szerszym niż tylko odczuwanie bólu kontekście (np. w zakresie działania przeciwdepresyjnego), odgrywa dopamina – główny mediator układu nagrody, a także cholecystokinina (przeciwbólowe działanie placebo może być znoszone przez antagonistów jej receptorów). Z punktu widzenia neurofizjologii obszarem mózgu kluczowym dla przeciwbólowego efektu placebo wydaje się kora przedczołowa, która odpowiada za „oczekiwanie dobrego działania” leku i uruchamia wspomniane wyżej szlaki neurotransmisji. Psychologicznie kluczowe dla wystąpienia efektu placebo jest pozytywne nastawienie pacjenta co do spodziewanego działania leku (i odwrotnie, przewidywanie negatywnych skutków zażycia leku odpowiada za efekt nocebo). Przyjmuje się, że efekt placebo, głównie objawowy i dotyczący przede wszystkim subiektywnych odczuć chorego, może także dotyczyć mechanizmów głębiej związanych z patogenezą schorzenia i powodować zmniejszenie nasilenia obiektywnych wykładników choroby. Na przykład dane z eksperymentów prowadzonych w różnych zwierzęcych modelach stresu wskazują na możliwość modulowania ogólnoustrojowych reakcji zapalnych i funkcji układu immunologicznego przez wpływ na OUN. Wydaje się, że wzajemne powiązania pomiędzy OUN a układem odpornościowym ułatwiają temu ostatniemu sprawniejszą walkę, np. z nowotworami. O ile placebo, podawane najczęściej w reżimie podwójnie ślepej próby, zajęło stałe miejsce w protokołach badań klinicznych, o tyle wciąż budzi kontrowersje pytanie, czy etycznie uzasadnione może być stosowanie placebo w codziennej praktyce u nieświadomych tego pacjentów (np. w leczeniu przeciwbólowym). Oczywiste natomiast w kontekście powyższych rozważań jest to, że podanie placebo jako swoistego testu na „histerię” u pacjenta jest wysoce niewłaściwe – obecność dolegliwości reagujących na placebo nie wyklucza organicznego tła choroby!

I-2. FARMAKODYNAMIKA

Jacek Jawień

Lekiem nazywamy substancję chemiczną, która zmienia czynność fizjologiczną żywej materii w taki sposób, że może to być wykorzystane w celu zwalczania choroby.

Reakcja ustroju na lek jest proporcjonalna do logarytmu zastosowanej dawki. Dlatego rozpatruje się zależność efektu farmakologicznego od dawki leku w układzie semilogarytmicznym, w którym oś rzędnych odpowiada natężeniu efektu leku (w procentach maksymalnej reakcji), natomiast oś odciętych stanowią logarytmy podanych dawek. W takim układzie zależność efektu od dawki przebiega liniowo (rycina I-2).

Dawkę, która wywołuje w 50% przypadków maksymalny efekt leczniczy, nazywamy ED₅₀ (effective dose 50%), natomiast dawkę, która charakteryzuje się 50% śmiertelnością – LD₅₀ (lethal dose 50%).

Miarą bezwzględnej aktywności leku jest wartość ED₅₀ – im jest ona niższa, tym większa jest bezwzględna aktywność leku.

Miarą względnej aktywności leku jest tzw. wskaźnik leczniczy (index therapeuticum), tj. stosunek LD₅₀ do ED₅₀ – im jest on wyższy, tym większe są względna aktywność leku i bezpieczeństwo jego stosowania klinicznego.

Farmakodynamika jest to opis wpływu leku na funkcje lub struktury biologiczne (w jaki sposób lek wpływa na organizm).

Rycina I-2. Wpływ dawki na efekt działania leku: A – dawka leku przedstawiona w skali liniowej; B – dawka leku przedstawiona w skali logarytmicznej.

W ujęciu klasycznym lekiem może być substancja o małej masie cząsteczkowej działająca poprzez swoisty receptor (patrz niżej), wpływająca na aktywność enzymu (aktywator, inhibitor, induktor lub inhibitor indukcji), łącząca się z makrocząsteczkami i zaburzająca ich strukturę (np. lek alkilujący DNA) lub oddziałująca w sposób nieswoisty (np. przez wpływ na płynność błon komórkowych).

Obecnie coraz częściej lekami są jednak cząsteczki o dużej masie – peptydy i białka (przeciwciała, rozpuszczalne receptory) oraz kwasy nukleinowe (np. antysensowne oligonukleotydy) – nazywane lekami biologicznymi.

Receptory

Receptory farmakologiczne są to błonowe lub wewnątrzkomórkowe białka, które po połączeniu (endogennego, fizjologicznego) liganda ze specyficznym miejscem wiążącym mogą wywołać przekaźnictwo (transdukcję) sygnału (aktywowanie interakcji receptor–efektor).

Podobnie do endogennych (fizjologicznych) ligandów również leki mogą wchodzić w interakcję z receptorami.

Aktywnością wewnętrzną (intrinsic activity) nazywamy zdolność leku do wywoływania efektu po połączeniu z receptorem. Miarą aktywności wewnętrznej jest tzw. relatywna aktywność wewnętrzna α. Odpowiada ona ilorazowi efektu wywoływanego przez dany ligand (EA) i maksymalnego efektu możliwego w danym systemie biologicznym (Em):

α ∼ EA / Em.

Maksymalna relatywna aktywność wewnętrzna wynosi 1.

Agonistą nazywamy substancję, która wykazuje zarówno powinowactwo do receptora, jak i aktywność wewnętrzną.

Agoniści o aktywności wewnętrznej równej 1 określani są jako pełni agoniści, zaś o aktywności wewnętrznej większej od 0, a mniejszej od 1 – jako częściowi agoniści (partial agonist). Substancje takie mają właściwości pełnych agonistów oraz – w obecności pełnego agonisty – antagonistów.

Receptor może występować w dwóch stanach (konformacjach): nieaktywnym (spoczynkowym) i aktywnym (zaktywowanym). Oba występują w dynamicznej równowadze, która w razie braku liganda przesunięta jest zwykle całkowicie w kierunku stanu nieaktywnego. Jeśli jednak receptory także bez obecności liganda mogą się znaleźć w stanie aktywowanym, mówi się o receptorach o konstytutywnej aktywności (np. receptor GABAA). W tych warunkach ligand, który wiąże się preferencyjnie z receptorem w stanie nieaktywnym, może spowodować przesunięcie stanu równowagi w tym kierunku. Takie substancje określamy mianem odwrotnych agonistów, ponieważ zmniejszają one stan aktywności konstytucyjnej.

W klasycznej terminologii odwrotnemu agoniście będzie przypisywana ujemna aktywność wewnętrzna. Jego działanie może zostać zniesione przez antagonistę dla jego miejsca wiązania.

Antagonistą nazywamy substancję, która wykazuje powinowactwo do receptora, ale nie przejawia aktywności wewnętrznej (aktywność wewnętrzna równa 0).

Antagonista kompetytywny wiąże się w sposób odwracalny do miejsca efektorowego (receptora, enzymu itp.) w tym samym miejscu co agonista. Podanie agonisty może wyprzeć cząsteczki antagonisty z miejsca efektorowego. Krzywe Ariënsa dla wszystkich stężeń antagonisty pozostają do siebie równoległe i równoległe do krzywej odpowiedzi na agonistę bez antagonisty (rycina I-3).

Antagonista niekompetytywny wiąże się w innym miejscu niż agonista. Podanie agonisty nie może wyprzeć cząsteczki antagonisty z miejsca efektorowego. Krzywe Ariënsa w miarę zwiększania się stężenia antagonisty przesuwają się w prawo, lecz również spłaszczają (rycina I-3).

Mieszany agonista-antagonista występuje, gdy jest wiele typów określonej grupy receptorów i dany związek działa różnie na poszczególne receptory (np. receptory opioidowe typu µ, σ, κ).

Rycina I-3. Wpływ antagonistów leku – kompetytywnego i niekompetytywnego (krzywe Ariënsa). EC – effective concentration.

Ostatnio wprowadzono dwa nowe pojęcia: funkcjonalna selektywność agonistyczna i superagonista.

Funkcjonalna selektywność agonistyczna (biased agonism) odnosi się do zdolności liganda do aktywowania tylko jednej z kilku dróg sygnałowych receptora. Na przykład KARWEDYLOL stabilizuje konformację receptorów β-adrenergicznych w postaci niezwiązanej z białkiem Gs, a promuje szlaki zależne od arestyny (patrz także: „Desensytyzacja receptorów związanych z białkiem G”).

Superagonista jest typem agonisty zdolnym do wywołania odpowiedzi maksymalnej większej niż agonista endogenny. Na przykład GOZERELINA jest superagonistą receptora dla hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH).

Regulacja receptorowa

Down-regulation (regulacja „w dół”) – utrzymujące się zwiększone stężenie agonisty może „odwrażliwiać” receptory lub zmniejszać ich liczbę, co spowodowane jest internalizacją receptorów (uciekaniem w głąb komórki) lub ich nasilonym rozkładem. Powoduje to zmniejszenie siły działania leku po pewnym czasie stosowania w stosunku do siły na początku terapii (np. gdy DOBUTAMINA jest stosowana dożylnie w niewydolności serca, już po 72 godzinach jej siła działania słabnie).

Up-regulation (regulacja „w górę”) – wystąpienie „nadwrażliwości” lub zwiększenie liczby receptorów (np. wskutek długotrwałego podawania antagonisty).

Zmiany liczby receptorów zachodzą najczęściej w skali dni–tygodni.

Typy receptorów

Bezpośrednia kontrola kanału jonowego (receptor jonotropowy):

następuje pobudzenie komórki poprzez hiperpolaryzację lub depolaryzację błony komórkowej;

szybkość pobudzenia to milisekundy;

przykładami mogą być: receptor nikotynowy czy receptor GABAA (rycina I-4).

Pośrednie (przez białko G) wiązanie z enzymem lub kanałem jonowym (receptor metabotropowy):

następuje pobudzenie lub hamowanie aktywności komórki poprzez drugi przekaźnik bądź otwarcie kanału jonowego przez podjednostkę białka G;

szybkość pobudzenia to sekundy;

przykładami mogą być: wszystkie receptory muskarynowe lub wszystkie receptory adrenergiczne;

inaczej zwane seven transmembrane domain receptors (7-TM receptors), ponieważ α-helisy białkowe budujące ten typ receptora 7-krotnie „przebijają” błonę komórkową.

Bezpośrednia kontrola fosforylacji białka:

następuje pobudzenie komórki poprzez fosforylację białek komórkowych;

szybkość pobudzenia to minuty;

przykładem może być receptor insulinowy.

Rycina I-4. Typy receptorów: A – bezpośrednia kontrola kanału jonowego (receptor jonotropowy); B – pośrednie (przez białko G) wiązanie z enzymem lub kanałem jonowym (receptor metabotropowy); C – bezpośrednia kontrola fosforylacji białka; D – kontrola transkrypcji DNA.

Kontrola transkrypcji DNA:

następuje pobudzenie komórki przez transkrypcję odcinka DNA – po połączeniu agonisty z receptorem cytoplazmatycznym i przejściu tego kompleksu do jądra komórki (gdzie odgrywa on rolę czynnika transkrypcyjnego);

szybkość pobudzenia to godziny;

przykładem może być receptor estrogenowy.

Receptor w tym przypadku ma zwykle charakterystyczną strukturę, tzw. palce cynkowe – dwie pętle po około 15 aminokwasów każda splecione razem wiązką czterech reszt cysteiny, otaczających atom cynku. Ta struktura znajduje się w domenie wiążącej DNA, a „palce” pomagają w owinięciu się wokół helisy DNA.

Białka G

Białka G pełnią rolę przekaźnika (transducer) w procesie przekazywania sygnału od receptorów do efektorów. Są zbudowane z trzech podjednostek: α, β i γ. Pod wpływem przyłączenia agonisty do receptora następuje odłączenie GDP od podjednostki α i przyłączenie guanozynotrifosforanu (GTP) (rycina I-5).

Niektóre toksyny bakteryjne (toksyna cholery, toksyna krztuśca) wykazują zdolność modyfikowania aktywności białek G.

Za odkrycie białek G i wyjaśnienie ich roli w przekazywaniu informacji w komórce Martin Rodbell i Alfred Gilman otrzymali w 1994 roku Nagrodę Nobla.

Z białkiem Gq są związane receptory: M₁, M₃ i α₁ – przez aktywację fosfolipazy C następuje rozszczepienie fosfolipidu błony komórkowej: difosforanu fosfatydyloinozytolu (PIP₂) na trifosforan inozytolu (IP₃) i diacyloglicerol (DAG) (rycina I-6), co skutkuje zwiększeniem się cytoplazmatycznego stężenia jonów wapnia (Ca²⁺) (przez receptory dla IP₃ w siateczce śródplazmatycznej). Z kolei DAG aktywuje kinazy białkowe typu C.

Rycina I-5. Działanie białka G w transdukcji sygnału w komórce. A, B, C i D to kolejne etapy cyklu pobudzenia przez agonistę receptora zależnego od białka G. Po zakończeniu cyklu układ powraca do stanu A. A, B, C i D – to kolejne etapy cyklu pobudzenia przez agonistę receptora zależnego od bialka G. Po zakończeniu cyklu układ powraca do stanu A.

Rycina I-6. Struktura difosforanu fosfatydyloinozytolu (PIP₂), pokazująca miejsca działania fosfolipazy A₂ (PLA₂) i C (PLC) w celu produkcji aktywnych mediatorów komórkowych.

IP₃ jest cząsteczką rozpuszczalną w wodzie i dyfunduje z błony komórkowej. Ta cząsteczka sygnałowa drugiego rzędu powoduje gwałtowne uwolnienie jonów wapnia z wewnątrzkomórkowych magazynów – siateczki śródplazmatycznej (ER – reticulum endoplasmaticum). W niej to akumulowane są zasoby dzięki działaniu białek transportujących, takich jak pompa wapniowa (Ca²⁺ –ATP-aza). Związanie IP₃ do specyficznych kanałów wapniowych w błonie siateczki śródplazmatycznej skutkuje otwarciem tych kanałów (będących receptorami IP₃), co z kolei umożliwia wypływ jonów wapnia z siateczki do cytoplazmy.

Jon wapnia jest sam z siebie cząsteczką sygnałową: może się wiązać z białkami, włączając w to powszechnie występujące białko sygnalizacyjne, zwane kalmoduliną, i enzymami, takimi jak kinaza białkowa C. W taki właśnie sposób zwiększone stężenie wapnia rozpoczyna procesy takie, jak skurcz mięśni gładkich, rozkład glikogenu i uwalnianie pęcherzyków.

DAG pozostaje w błonie komórki, gdzie aktywuje kinazę białkową C, która fosforyluje reszty seryny i treoniny wielu docelowych białek. Wyspecjalizowane domeny tej kinazy, wiążące DAG, do jego związania wymagają również związania wapnia. DAG oraz IP₃ działają wspólnie: IP₃ wywołuje zwiększenie stężenia wapnia, a ten z kolei ułatwia aktywację kinazy białkowej C. Zarówno IP₃, jak i DAG działają krótko, ponieważ ulegają przekształceniu w inne cząsteczki w wyniku fosforylacji, a także innych reakcji.

Rycina I-7. Kaskada fosfatydyloinozytolu. Hydroliza 4,5-difosforanu fosfatydyloinozytolu (PIP₂) do diacyloglicerolu (DAG) i 1,4,5-trifosforanu inozytolu (IP₃) prowadzi do uwolnienia jonów wapnia (w wyniku otwarcia przez IP₃ kanałów jonowych siateczki śródplazmatycznej – ER) oraz do aktywacji kinazy białkowej C (wskutek wiązania kinazy białkowej C z DAG w błonie). Jony wapnia, wiążąc się z kinazą białkową C, ułatwiają jej aktywację.

Z białkiem Gs są związane receptory β₁, β₂ i β₃ oraz dopaminergiczne typu 1 (D₁). Następuje aktywacja cyklazy adenylowej i wzrost produkcji wewnątrzkomórkowej wtórnego przekaźnika: cyklicznego adenozynomonofosforanu (cykliczny AMP, cAMP), który działa m.in. na kinazę białkową A (PKA – protein kinase A).

Z białkiem Gi są związane receptory α₂ i M₂. Następuje zahamowanie aktywności cyklazy adenylowej i spadek produkcji wewnątrzkomórkowej cAMP.

Desensytyzacja (odwrażliwienie) receptorów związanych z białkiem G

Zmniejszenie aktywności receptorów związanych z białkiem G odbywa się na drodze dwóch mechanizmów:

Regulowane przez wtórne przekaźniki kinazy białkowe A oraz C fosforylują receptory GPCR (G-protein coupled receptor ) i redukują ich wiązanie się z białkami G.

Kinazy fosforylują związane z agonistą receptory GPCR, zwiększając ich zdolność wiązania się z białkiem β-arestyną. Białko to związawszy się z receptorem, uniemożliwia jego dalsze wiązanie się z białkiem G. Następuje internalizacja receptora do cytoplazmy i jego degradacja w lizosomie.

β-arestyna jest to cytozolowe białko, które uczestniczy m.in. w procesie desensytyzacji receptorów związanych z układem efektorowym przez białko G. Po ufosforylowaniu C-końcowego fragmentu receptora adrenergicznego przez swoistą kinazę (GRK2 lub GRK3) dochodzi do wiązania β-arestyny, która uniemożliwia przyłączanie białka G w warunkach długotrwałej stymulacji katecholaminergicznej. Konsekwencją fosforylacji i wiązania β-arestyny jest przerwanie kaskady przekazywania sygnału i szybko następujący proces internalizacji receptora.

Na przykład KARWEDYLOL stabilizuje konformację receptorów β-adrenergicznych w postaci niezwiązanej z białkiem Gs, a promuje szlaki zależne od arestyny. Ponieważ długotrwała stymulacja receptorów adrenergicznych powoduje przerost i apoptozę kardiomiocytów, taki mechanizm działania KARWEDYLOLU może tłumaczyć jego wysoką skuteczność w terapii niewydolności serca.

Cykliczny AMP jako wtórny przekaźnik

Cykliczny AMP – obok takich substancji, jak jony wapnia, cykliczny guanozynomonofosforan (cykliczny GMP, cGMP), DAG i IP₃ – jest klasycznym „wtórnym przekaźnikiem” (second messenger) informacji w komórce (od receptora do efektora).

Powstaje z adenozynotrifosforanu (ATP) pod wpływem działania cyklazy adenylowej (enzym ten jest zwykle pobudzany lub hamowany przez białka G, należące do określonego receptora):

ATP → cAMP + PPi (2 reszty fosforanowe z ATP)

Cykliczny AMP jest z kolei aktywatorem licznych kinaz białkowych typu A, które fosforylują wiele białek w komórce, prowadząc do ich pobudzenia i rozpoczęcia określonych działań metabolicznych.

Cykliczny AMP jest rozkładany przez enzym fosfodiesterazę (PDE) do 5′-AMP:

cAMP → 5′-AMP

Hamując fosfodiesterazę (PDE III w mięśniu sercowym przez MILRYNON czy PDE IV w oskrzelach przez CILOMILAST), powoduje się, że stężenie cAMP nie ulega zmniejszeniu, a jego działanie utrzymuje się dłużej.

PDE V natomiast powoduje rozkład cGMP (hamuje ją SYLDENAFIL w ciałach jamistych lub w naczyniach w nadciśnieniu płucnym).

Wiele leków wpływa na wewnątrzkomórkowe stężenie cAMP. Z punktu widzenia praktycznego warte wzmianki jest działanie cAMP w mięśniach gładkich naczyń i oskrzeli oraz w mięśniu sercowym.

Skurcz w mięśniu gładkim zależy od fosforylacji lekkich łańcuchów miozyny przez odpowiednią kinazę (MLCK – myosin light chain kinase) pobudzaną przez kalmodulinę połączoną z jonami wapnia. Zwiększenie stężenia cAMP w komórce mięśnia gładkiego powoduje aktywację kinazy zależnej od cAMP, która fosforyluje kinazę lekkich łańcuchów miozyny (MLCK). Uniemożliwia to aktywację MLCK przez kompleks kalmoduliny i jonów wapnia oraz prowadzi do rozkurczu mięśnia.

Inaczej jest w mięśniu sercowym: kinaza zależna od cAMP fosforyluje kanały wapniowe typu L na błonie komórek (powoduje to zwiększony napływ jonów wapnia do wnętrza kardiomiocytów w czasie skurczu) oraz Ca²⁺–ATP-azę siateczki sarkoplazmatycznej (nasila to wypompowywanie jonów wapnia z cytoplazmy do siateczki w trakcie rozkurczu). W dłuższej perspektywie cAMP zwiększa zawartość jonów wapnia w siateczce i ich obrót w cytoplazmie kardiomiocytu w czasie cyklu pracy serca. Skutkuje to zwiększeniem siły skurczu (działanie inotropowe dodatnie), a także polepszeniem rozkurczu (działanie lusitropowe dodatnie), który podobnie jak skurcz jest zjawiskiem zużywającym wiele energii.

Z praktycznego punktu widzenia istotne jest również działanie cAMP w płytkach krwi (hamowanie agregacji).

Za odkrycie roli cAMP jako wtórnego przekaźnika Earl Sutherland  Jr. otrzymał w 1971 roku Nagrodę Nobla.

Wapń jako „król wtórnych przekaźników”

Cechą wapnia, która przesądziła o tak szczególnym potraktowaniu tego kationu przez naturę, jest jego niezwykła zdolność do odwracalnego wiązania się z białkami i przez to do regulowania ich funkcji. Jest to wynikiem korzystnej kombinacji właściwości chemicznych kationu wapnia w środowisku wodnym, tj. dużego promienia oraz małej gęstości ładunku na zewnętrznych powłokach elektronowych (co umożliwia tworzenie wiązań koordynacyjnych z makrocząsteczkami).

Z jonami wapnia dobrze wiążą się zarówno atomy tlenu obdarzone ładunkiem ujemnym (z łańcuchów bocznych glutaminianu czy asparaginianu), jak i atomy tlenu pozbawione ładunku (grupy karbonylowe łańcucha głównego oraz atomy tlenu łańcuchów bocznych glutaminy i asparaginy). Zdolność do tworzenia wiązań koordynacyjnych z kilkoma (6–8) atomami tlenu równocześnie pozwala jonom wapnia oddziaływać z różnymi segmentami białka, a także indukować zasadnicze zmiany konformacyjne.

Odwracalne wiązanie wapnia z białkami zachodzi przy małych stężeniach tego kationu – zbyt duże stężenie jonów wapnia trwale zmienia właściwości białek i jest dla komórek zabójcze.

W stanie równowagi wewnątrzkomórkowe stężenie jonów wapnia musi być utrzymywane na niskim poziomie, aby zapobiec powstawaniu oraz wytrącaniu bardzo słabo rozpuszczalnych soli węglanowych i fosforanowych wapnia. Jest ono regulowane dzięki systemom transportu, które usuwają jony wapnia z komórki.

W toku ewolucji powstały zatem liczne mechanizmy utrzymujące stężenie wolnego jonu wapnia w cytoplazmie ([Ca²⁺]i) na bezpiecznym niskim poziomie (około 25 000 razy niższym niż w płynie zewnątrzkomórkowym). Przy zachowanej integralności błony komórkowej i kiedy nie jest ona depolaryzowana, [Ca²⁺]i wynosi około 100 nmol/l, a ewentualny nadmiar wapnia komórka natychmiast buforuje: wiążąc go ze specjalnymi białkami, transportując do zbiorników siateczki śródplazmatycznej gładkiej (za pomocą pompy wapniowej) lub magazynując w mitochondriach.

Kanały, przez które wapń wchodzi do komórki, to:

kanały regulowane zmianą potencjału (VOCC – voltage-operated calcium channels) – miejsce działania blokerów kanałów wapniowych (takich jak nifedypina);

kanały otwierane przez połączenie cząsteczki kanału ze swoistym ligandem (receptor-operated channels);

kanały otwierane, gdy następuje zubożenie zasobów wapnia w siateczce śródplazmatycznej (store-operated channels); kanały te występują w błonie komórkowej i otwierają się, gdy magazyny wapnia w siateczce śródplazmatycznej są wyczerpane.

Kanały, przez które wapń wychodzi z cytoplazmy, to:

kanały wapniowe zależne od ATP;

SERCA (sarco/endoplasmic reticulum Ca2+–ATP-ase) – zależne od ATP kanały wapniowe, pompujące w mięśniówce jony wapnia z cytoplazmy do sarkoplazmy podczas rozkurczu;

wymienniki jonów sodu/jony wapnia.

Miejsca wymiany wapnia pomiędzy cytozolem a siateczką śródplazmatyczną to:

receptory dla IP₃ na siateczce śródplazmatycznej (są głównym mechanizmem, przez który aktywacja błonowych receptorów związanych z białkami G prowadzi do zwiększenia stężenia wewnątrzkomórkowego jonów wapnia);

receptory rianodynowe (RyR), które występują w siateczce sarkoplazmatycznej mięśni poprzecznie prążkowanych. Lek blokujący te kanały (DANTROLEN) jest używany w leczeniu hipertermii złośliwej.

Wydzielanie mediatorów przez synapsę

Impulsy nerwowe wywołują reakcję w mięśniach gładkich, mięśniu sercowym, mięśniach szkieletowych, gruczołach wewnątrzwydzielniczych oraz neuronach postsynaptycznych przez uwalnianie swoistych neuroprzekaźników chemicznych. Poznanie pośrednictwa chemicznego przenoszenia impulsów nerwowych dało podstawy naszej wiedzy na temat mechanizmów działania leków w tych miejscach.

Najwcześniejsza propozycja mechanizmu neurohumoralnego została przedstawiona w początkach XX wieku. Niezależnie od siebie Max Heinrich Lewandowsky i John Newport Langley zauważyli podobieństwo pomiędzy wpływem iniekcji wyciągu z nadnerczy a pobudzeniem nerwów współczulnych. W 1905 roku Thomas Renton Elliott wraz z Langleyem wysunęli przypuszczenie, że bodźce w nerwach współczulnych uwalniają niewielkie ilości substancji podobnej do ADRENALINY (EPINEFRYNY). Dwa lata później Walter E. Dixon ogłosił koncepcję, że nerw błędny uwalnia substancję podobną do muskaryny, która działa jako chemiczny przekaźnik swych impulsów. W 1914 roku Henry Dale przeprowadził badania nad farmakologicznymi własnościami ACETYLOCHOLINY (Ach) i innych estrów choliny, a także rozróżnił działania nikotynopodobne oraz muskarynopodobne.

Rozpoczęte w 1921 roku badania Ottona Loewiego dostarczyły pierwszych bezpośrednich dowodów na chemiczne pośrednictwo w przewodzeniu impulsów nerwowych przez uwalnianie swoistych środków chemicznych. Loewi stymulował nerw błędny serca żaby poddawanego perfuzji, a płyn perfuzyjny stykał się z sercem drugiej żaby. Stwierdzono, że drugie serce żabie reaguje po krótkim opóźnieniu tak samo jak pierwsze. W ten sposób dowiedziono, że z pierwszego narządu uwalniana jest substancja, która zwalnia częstość pracy drugiego. Loewi nazwał tę substancję Vagusstoff („substancja nerwu błędnego”). Następnie przedstawił dowody, że jest nią ACETYLOCHOLINA. Na początku lat 30. XX wieku Dale wykazał, że jest ona także neuroprzekaźnikiem w płytkach nerwowo-mięśniowych i zwojach autonomicznych.

Za odkrycie chemicznej transmisji impulsów nerwowych sir Henry Dale i Otto Loewi otrzymali w 1936 roku Nagrodę Nobla.

W ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym, a także w komórkach wydzielających hormony głównym mechanizmem uwalniania przekaźników jest egzocytoza. W procesie tym mediator znajduje się w wewnątrzkomórkowych pęcherzykach, które w odpowiedzi na zwiększone stężenie wapnia w komórce zlewają się z błoną komórkową i pozbywają się swojej zawartości. W neuronach proces ten jest rozpoczynany przez potencjał czynnościowy, który depolaryzuje błonę komórkową. W wyniku tego otwierają się zależne od napięcia kanały wapniowe.

Egzocytoza jest punktem kulminacyjnym cyklu pęcherzyka synaptycznego. Po opróżnieniu pęcherzyk ulega endocytozie i wraca do wnętrza zakończenia nerwowego, gdzie zlewa się z błoną endosomalną. Endosomalne zawiązki nowych pęcherzyków pobierają przekaźnik z cytozolu i ponownie łączą się z błoną presynaptyczną. Cykl ten jest kontrolowany przez różne białka kierujące, związane z błoną komórkową (synaptotaksyna) i pęcherzykami (synaptobrewina, synaptotagmina).

Tlenek azotu i eikozanoidy są przykładami uwalniania przekaźnika, które polega na dyfuzji oraz jest niezależne od pęcherzyków i egzocytozy. Przekaźniki nie są magazynowane, lecz wydostają się z komórki natychmiast po zsyntetyzowaniu.

Za odkrycie białek SNARE, które biorą udział w rozpoznawaniu i fuzji pęcherzyków z błoną komórkową, Thomas Südhof otrzymał w 2013 roku Nagrodę Nobla.

Botulina

Jad kiełbasiany, inaczej toksyna botulinowa, botulinotoksyna lub botulina (łac. botulus – kiełbasa), to białkowa, należąca do neurotoksyn egzotoksyna, wytwarzana przez beztlenowe bakterie – laseczki Clostridium botulinum.

Toksyczne działanie toksyny botulinowej polega na trwałym połączeniu z płytką nerwowo-mięśniową i porażeniu skurczu mięśnia. Dokonuje tego przez fragmentację białka SNAP-25, niezbędnego do wydzielania acetylocholiny z zakończeń presynaptycznych. Do powrotu przekazywania impulsów dochodzi stopniowo wraz z tworzeniem się nowych zakończeń nerwowo-mięśniowych.

Zastosowanie toksyny botulinowej w medycynie

Edward Schantz wraz z Alanem B. Scottem byli pionierami terapeutycznego zastosowania botuliny używanej od końca lat 70. XX wieku – najpierw w leczeniu zeza, a później w medycynie estetycznej.

Stosuje się ją przede wszystkim w stanach chorobowych, które charakteryzują się nadmiernym, nieprawidłowym napięciem mięśniowym, np. w kurczu powiek, połowiczym kurczu twarzy, kręczu karku, stopie końsko-szpotawej, achalazji przełyku, nadmiernej potliwości (toksyna botulinowa hamuje wytwarzanie potu w gruczołach potowych) oraz w nadmiernej spastyczności mięśni. Oprócz tego znajduje także zastosowanie w medycynie kosmetycznej jako środek przeciwzmarszczkowy, efektywny w niwelowaniu zmarszczek mimicznych. Preparat toksyny botulinowej stosowany w tych celach znany jest pod nazwą Botox. Podaje się go w iniekcji podskórnej w pożądanym miejscu. Efekt utrzymuje się około 6 miesięcy.

Tolerancja na leki

W wyniku długotrwałego stosowania leku lub zażywania dużych dawek może nastąpić zmniejszenie efektu działania:

tachyfilaksja (odwrażliwienie) – obserwowana jest w krótkim czasie (najczęściej minuty), po kilkakrotnym podaniu leku;

tolerancja – występuje po dłuższym (najczęściej godziny, dni) stosowaniu leku.

ROZDZIAŁ II
Leki autonomicznego układu nerwowego

Jacek Jawień

II-1. Wstęp

II-2. Leki wpływające na przekaźnictwo cholinergiczne

II-3. Leki wpływające na złącze nerwowo-mięśniowe

II-4. Leki wpływające na przekaźnictwo adrenergiczne

II-1. WSTĘP

Autonomiczny układ nerwowy obejmuje wszystkie drogi zstępujące z ośrodkowego układu nerwowego z wyjątkiem ruchowego unerwienia mięśni szkieletowych. Kontroluje: mięśnie gładkie (trzewne i naczyniowe), wydzielanie egzokrynne (a także częściowo endokrynne), częstość akcji i siłę skurczu serca oraz niektóre procesy metaboliczne.

W większości przypadków (ale nie we wszystkich) układy współczulny i przywspółczulny mają przeciwstawne działanie. Aktywność tego pierwszego zwiększa się w sytuacjach stresowych (fight, flight or freeze), drugiego dominuje zaś w stanach nasycenia i wypoczynku (rest or digest ).

Tabela II-1. Główne efekty narządowe autonomicznego układu nerwowego

NARZĄD

UNERWIENIE

WSPÓŁCZULNE

TYP

RECEPTORA

UNERWIENIE PRZYWSPÓŁCZULNE

TYP RECEPTORA

SERCE

Wzrost: częstości i siły skurczów, automatyzmu układu przewodzącego

β₁

Spadek: częstości akcji serca i siły skurczu przedsionków

M₂

NACZYNIA KRWIONOŚNE MIĘŚNI SZKIELETOWYCH

Rozkurcz

β₂

Brak działania

–

GRUCZOŁY POTOWE SKÓRY

Wydzielanie potu (unerwiane przez sympatyczne włókna cholinergiczne)

M₃

Brak działania

–

MIĘŚNIE PRZYWŁOSOWE SKÓRY

Piloerekcja

α₁

Brak działania

–

POZOSTAŁE NACZYNIA KRWIONOŚNE ORGANIZMU

Skurcz

α₁

Brak działania

–

OSKRZELA

Rozkurcz, brak działania na gruczoły

β₂

Skurcz, wzrost wydzielania gruczołów

M₃

PRZEWÓD POKARMOWY

Spadek perystaltyki, skurcz zwieraczy, brak działania na gruczoły

α₁, α₂, β₂

Wzrost perystaltyki,

rozkurcz zwieraczy, wzrost wydzielania gruczołów

M₃

GRUCZOŁY ŚLINOWE

Wydzielanie niewielkiej ilości gęstej śliny

α₁

Wydzielanie obfitej ilości wodnistej śliny

M₃

NERKA

Wydzielanie reniny przez aparat przykłębuszkowy

β₁

Brak działania

–

RDZEŃ NADNERCZY

Wydzielanie adrenaliny i noradrenaliny

Nn (zwojowy, znajdujący się na komórkach chromochłonnych rdzenia)

Brak działania

–

WĄTROBA

Glikogenoliza, glukoneogeneza

α₁, β₂

Brak działania

–

ŹRENICA OKA

Rozszerzenie

α₁

Zwężenie

M₃

MIĘSIEŃ rzęskowy oka

Rozluźnienie przy patrzeniu w dal

β₂

Skurcz przy patrzeniu z bliska

M₃

GRUCZOŁY ŁZOWE

Brak działania

–

Wydzielanie

M₃

MACICA

Rozkurcz macicy ciężarnej

β₂

Brak działania

–

Skurcz macicy ciężarnej

α₁

MĘSKIE ORGANY PŁCIOWE

Ejakulacja

α₁

Erekcja

M₃

PĘCHERZ MOCZOWY

Szyja – skurcz

α1A

Szyja – rozkurcz

M₃

Trzon – rozkurcz

β₂

Trzon – skurcz

M₃

II-2. LEKI WPŁYWAJĄCE NA PRZEKAŹNICTWO CHOLINERGICZNE

Neurony cholinergiczne i adrenergiczne autonomicznego układu nerwowego

Nerwami cholinergicznymi nazywamy nerwy, których zakończenia wydzielają acetylocholinę, nerwami adrenergicznymi zaś nerwy, których zakończenia wydzielają noradrenalinę.

Cholinergiczne są wszystkie przedzwojowe włókna autonomicznego układu nerwowego, a także wszystkie pozazwojowe włókna układu przywspółczulnego.

W obrębie układu współczulnego możemy mieć do czynienia z jedną z trzech możliwości:

W większości przypadków włókna pozazwojowe są adrenergiczne.

W przypadku unerwienia gruczołów potowych włókna pozazwojowe są włóknami cholinergicznymi.

W przypadku rdzenia nadnerczy komórki chromochłonne (gromadzące w swych pęcherzykach aminy katecholowe) zachowują się tak, jakby były komórkami zwojowymi pozbawionymi aksonów. Odpowiadają bowiem na przekazane im przez przedzwojowe cholinergiczne włókno współczulne pobudzenie uwolnieniem adrenaliny i noradrenaliny do krwiobiegu zamiast wytworzeniem bodźca elektrycznego w nieistniejącym włóknie pozazwojowym. Ich podobieństwo do komórek zwojowych podkreśla również fakt posiadania na powierzchni cholinergicznych receptorów typu Nn (rycina II-1).

Z kolei w obrębie układu somatycznego włókna nerwowe uwalniają na swych zakończeniach acetylocholinę, działającą na płytkę nerwowo-mięśniową (receptory cholinergiczne typu Nm), pobudzającą mięsień szkieletowy do skurczu.

Rycina II-1. ACETYLOCHOLINA (Ach) i NORADRENALINA (NA) jako przekaźniki obwodowego układu nerwowego. Nm – receptor nikotynowy, podtyp płytki nerwowo-mięśniowej; Nn – receptor nikotynowy, podtyp zwojowy; M – receptor muskarynowy.

Odkrycie farmakologicznego działania ACETYLOCHOLINY stało się możliwe dzięki badaniom prowadzonym nad nadnerczami. Od dawna było wiadomo, że wyciągi z nadnerczy powodowały wzrost ciśnienia krwi na skutek zawartej w nich adrenaliny.

W 1900 roku Reid Hunt wykazał, że po jej usunięciu następował spadek ciśnienia krwi zamiast jego wzrostu. Mimo że z badań Hunta wynikało, że to ACETYLOCHOLINA jest odpowiedzialna za ten spadek, to jednak znaczenie fizjologiczne tej substancji było w tym okresie zupełnie nieznane i pozostała ona tylko ciekawostką farmakologiczną do czasu, gdy odkryto jej kluczową rolę – jako przekaźnika.

Za odkrycie neuroprzekaźników, mechanizmu ich składowania, uwalniania i inaktywacji (koncepcja transmisji synaptycznej) Sir Bernard Katz, Ulf von Euler oraz Julius Axelrod otrzymali w 1970  roku Nagrodę Nobla.

W badaniach nad aktywnością farmakologiczną ACETYLOCHOLINY w roku 1914 Henry Dale wyróżnił dwa rodzaje działania, które nazwał muskarynowym i nikotynowym.

Muskarynowe działanie ACETYLOCHOLINY można odtworzyć przez podanie MUSKARYNY (aktywnego składnika trującego grzyba Amanita muscaria) i zablokować za pomocą małych dawek ATROPINY. Efekty muskarynowe odpowiadają objawom pobudzenia przywspółczulnego.

Po zablokowaniu objawów muskarynowych za pomocą ATROPINY większe dawki ACETYLOCHOLINY powodują wystąpienie innych objawów, niemal identycznych z tymi, jakie wywołuje NIKOTYNA. Zalicza się do nich: pobudzenie zwojów autonomicznych, pobudzenie mięśni poprzecznie prążkowanych oraz wydzielanie adrenaliny z rdzenia nadnerczy.

Muskarynowe receptory cholinergiczne

Wszystkie receptory muskarynowe są receptorami metabotropowymi (związanymi z białkiem G).

Receptor M₁:

zwany „neuronalnym”;

występuje w neuronach ośrodkowego układu nerwowego oraz zwojach (jelitowych, autonomicznych);

transdukcja sygnału następuje przez białko Gq, a następnie wzrost stężenia trifosforanu inozytolu (IP₃) i diacyloglicerolu (DAG);

aktywacja receptora wywołuje: pobudzenie ośrodkowego układu nerwowego, zwiększenie wydzielania soku żołądkowego, nasilenie perystaltyki przewodu pokarmowego;

selektywnym antagonistą jest PIRENZEPINA.

Receptor M₂:

zwany „sercowym”;

występuje w sercu (przedsionki, tkanka przewodząca) oraz zakończeniach presynaptycznych neuronów;

transdukcja sygnału następuje przez białko Gi, a następnie spadek wewnątrzkomórkowej produkcji cyklicznego adenozynomonofosforanu (cykliczny AMP, cAMP);

aktywacja receptora wywołuje spadek częstości skurczów serca oraz hamowanie presynaptyczne, a co za tym idzie spadek czynności neuronów.

Receptor M₃:

zwany „gruczołowym”;

występuje w gruczołach egzokrynowych, mięśniówce gładkiej oraz na śródbłonku naczyniowym;

transdukcja sygnału następuje przez białko Gq, a następnie wzrost stężenia IP₃;

aktywacja receptora wywołuje wzrost wydzielania gruczołów, skurcz mięśni gładkich oraz rozkurcz naczyń krwionośnych (przez działanie tlenku azotu syntetyzowanego w śródbłonku).

Leki pobudzające muskarynowy receptor cholinergiczny nazywamy lekami cholinomimetycznymi, a hamujące go – cholinolitycznymi.

Leki cholinomimetyczne

Agoniści muskarynowi

Są to leki cholinomimetyczne działające bezpośrednio na receptory muskarynowe w błonie postsynaptycznej obwodowej synapsy parasympatycznej.

Efekty sercowo-naczyniowe tych leków polegają na zwolnieniu akcji serca (bradykardia) oraz na zmniejszeniu objętości wyrzutowej serca. Zachodzi także uogólnione rozszerzenie naczyń (zależne od śródbłonka naczyń i wywoływane przez tlenek azotu), a te dwa wspólne efekty wywołują spadek ciśnienia tętniczego krwi.

Mięśnie gładkie, odmiennie od naczyniowych mięśni gładkich, kurczą się w odpowiedzi na agonistów muskarynowych. Aktywność perystaltyczna przewodu pokarmowego zwiększa się, co może powodować ból o charakterze kolki. Ponadto kurczą się mięśnie gładkie pęcherza i oskrzeli.

Z pobudzenia gruczołów egzokrynowych wynika pocenie się, łzawienie, ślinienie i sekrecja oskrzelowa. Jednoczesny wzrost wydzielania w oskrzelach oraz ich skurcz mogą utrudnić oddychanie.

Nerwy przywspółczulne zaopatrują biegnący wokół tęczówki mięsień zwieracz źrenicy oraz wpływający na kształt soczewki mięsień rzęskowy. Skurcz mięśnia rzęskowego w odpowiedzi na pobudzenie receptorów muskarynowych pociąga ciało rzęskowe, zmniejszając w ten sposób napięcie więzadła podtrzymującego soczewkę, co zwiększa grubość soczewki i zmniejsza jej ogniskową. Ten odruch przywspółczulny ma znaczenie w akomodacji do bliskiego widzenia. Mięsień zwieracz źrenicy nie tylko się kurczy, zwężając źrenicę (miosis), lecz także moduluje ciśnienie wewnątrz gałki ocznej.

W jaskrze (glaucoma) odpływ cieczy wodnistej ulega osłabieniu, gdy źrenica jest rozszerzona z powodu zmiany kształtu tęczówki zamykającej kąt przesączania, co powoduje wzrost ciśnienia śródgałkowego. Pobudzenie mięśnia zwieracza źrenicy przez agonistów muskarynowych zmniejsza w tych okolicznościach ciśnienie śródgałkowe.

Wskazania:

atonia przewodu pokarmowego;

hipotonia pęcherza moczowego;

jaskra z zamkniętym kątem przesączania;

próby prowokacyjne w diagnostyce astmy oskrzelowej;

zatrucie ATROPINĄ.

Przeciwwskazania:

astma oskrzelowa;

czynna choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy;

stany skurczowe przewodu pokarmowego;

niedrożność dróg moczowych i dróg żółciowych;

choroba Parkinsona;

ciężkie niedociśnienie;

zaburzenia przewodzenia w sercu;

zawał mięśnia sercowego;

nadczynność tarczycy (niebezpieczeństwo migotania przedsionków i innych zaburzeń rytmu).

Działania niepożądane:

nudności, wymioty;

biegunka;

zwężenie źrenic (miosis), łzawienie, zaburzenia widzenia;

ślinotok;

pocenie się;

bradykardia.

ACETYLOCHOLINA (ACH)

Dostępna jako środek pomocniczy przy zabiegach przeprowadzanych na oku w celu uzyskania szybkiego zwężenia źrenicy. Jest syntetyzowana w neuronach cholinergicznych z choliny i acetylokoenzymu A przy udziale enzymu acetylotransferazy cholinowej. Z kolei jest rozkładana przez acetylocholinoesterazę (rycina II-2).

Istnieją dwa główne rodzaje cholinoesterazy: acetylocholinoesteraza (esteraza acetylocholinowa, AChE) – związana zwykle z błoną neuronu, swoista wobec acetylocholiny i odpowiedzialna za jej rozkład w synapsie cholinergicznej, a także butyrylocholinoesteraza (pseudocholinoesteraza, BChE), która jest względnie nieselektywna i występuje w osoczu oraz wielu tkankach.

KARBACHOL

Ester choliny z kwasem karbaminowym (NH₂-COOH). Działa podobnie jak ACETYLOCHOLINA, lecz dłużej, gdyż bardzo wolno podlega hydrolizie przez acetylocholinoesterazę. Stosowany w leczeniu pooperacyjnej atonii jelit i pęcherza moczowego, a także miejscowo do worka spojówkowego w celu obniżenia ciśnienia śródgałkowego w przypadku istnienia przeciwwskazań do podawania PILOKARPINY w jaskrze pierwotnej zamykającego się kąta.

BETANECHOL

Ester β-metylocholiny z kwasem karbaminowym. Stosowany w pooperacyjnej hipotonii pęcherza moczowego lub przewodu pokarmowego.

METACHOLINA

Ester β-metylocholiny z kwasem octowym. Lek stosowany w badaniach nadmiernej reaktywności oskrzeli w diagnostyce astmy.

MUSKARYNA

Alkaloid pochodzenia roślinnego (z grzybów Amanita muscaria), od którego wzięły nazwę receptory muskarynowe. Lek stosowany w farmakologii eksperymentalnej.

PILOKARPINA

Alkaloid pochodzenia roślinnego, z liści krzewu potoślinu (Pilocarpus jaborandi). Lek stosowany w jaskrze z zamkniętym kątem przesączania, w przypadku zatruć ATROPINĄ i innymi cholinolitykami, do pobudzania czynności gruczołów ślinowych po radioterapii oraz w zespole Sjögrena w celu zwiększenia wydzielania łez i śliny. Wykorzystywany także w próbie potowej (jako lek napotny) w diagnostyce mukowiscydozy (rycina II-2).

Rycina II-2. Agoniści muskarynowi.

W 1869 roku Oswald Schmiedeberg wyodrębnił z grzybów Amanita muscaria alkaloid – MUSKARYNĘ. O tym, że żucie liści południowoamerykańskich krzewów z rodzaju Pilocarpus powoduje wzmożone ślinienie się, wiedzieli od dawna tubylcy. Pierwsze eksperymenty zostały przeprowadzone jednak dopiero w 1874 roku przez brazylijskiego lekarza Symphronio Coutinho. PILOKARPINA została wyizolowana rok później i wkrótce potem Adolf Weber opisał działanie tego alkaloidu na źrenice oraz na gruczoły potowe i ślinianki. METACHOLINA (β-metylowy analog ACETYLOCHOLINY) analizowana była przez Hunta i Taveau już w 1911 roku. KARBACHOL i jego analog β-metylowy – BETANECHOL, zostały zsyntetyzowane i zbadane w latach 30. XX wieku.

Inhibitory acetylocholinoesterazy

Są to leki cholinomimetyczne (parasympatykomimetyczne) działające pośrednio, tzn. za pośrednictwem endogennej acetylocholiny, której rozkład został zahamowany.

Jak już wspomniano, w ustroju istnieją dwa rodzaje cholinoesterazy: acetylocholinoesteraza właściwa, odpowiedzialna za rozkład acetylocholiny w synapsie cholinergicznej, związana z błoną synaptyczną neuronu i swoista wobec ACETYLOCHOLINY, oraz butyrylocholinoesteraza, względnie nieselektywna, występująca w osoczu i wielu tkankach. ACETYLOCHOLINA podana dożylnie działa bardzo krótko, co wynika z jej szybkiej hydrolizy w osoczu.

Inhibitory acetylocholinoesterazy hamują enzymatyczny rozkład ACETYLOCHOLINY i powodują gromadzenie się tego przekaźnika we wszystkich synapsach cholinergicznych.

Wśród inhibitorów acetylocholinoesterazy znajdują się: leki, trucizny stosowane jako środki owadobójcze w rolnictwie (pestycydy) oraz gazy bojowe. Zasadnicza różnica między lekami a truciznami w tej grupie inhibitorów polega na tym, że leki są powoli hydrolizowane przez enzym, natomiast trucizny łączą się w sposób nieodwracalny z cząsteczką acetylocholinoesterazy.

Wskazania:

jaskra z zamkniętym kątem przesączania;

diagnostyka i leczenie miastenii;

zatrucia lekami cholinolitycznymi;

odwrócenie bloku nerwowo-mięśniowego;

choroba Alzheimera.

Przeciwwskazania:

astma oskrzelowa;

czynna choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy;

stany skurczowe przewodu pokarmowego;

niedrożność dróg moczowych i dróg żółciowych;

choroba Parkinsona;

ciężkie niedociśnienie;

zaburzenia przewodzenia w sercu;

zawał mięśnia sercowego;

nadczynność tarczycy (niebezpieczeństwo migotania przedsionków i innych zaburzeń rytmu).

Działania niepożądane:

nudności, wymioty;

biegunka;

zwężenie źrenic (miosis), łzawienie, zaburzenia widzenia;

ślinotok;

pocenie się;

bradykardia.

FIZOSTYGMINA jest alkaloidem otrzymywanym z wysuszonych, dojrzałych nasion bobu kalabarskiego (Physostigma venenosum) – byliny spotykanej w tropikalnej części Afryki Zachodniej. Roślina ta była niegdyś stosowana przez tubylcze plemiona jako „trucizna próby” w procesach. Czysty alkaloid został wyodrębniony przez niemieckich chemików Jobsta i Hessego w 1864 roku i nazwany FIZOSTYGMINĄ. Po raz pierwszy lek ten wykorzystał terapeutycznie Ludwig Laqueur w 1877 roku do leczenia jaskry.

NEOSTYGMINĘ wprowadzono do lecznictwa w 1931 roku jako środek pobudzający przewód pokarmowy, a później wykazano jej skuteczność również w objawowej terapii miastenii.

Wiele związków badano także pod kątem działania owadobójczego i jako pierwszy szeroko wykorzystywanym insektycydem stał się paration (będący estrem kwasu tiofosforowego).

EDROFONIUM

Ma zbyt krótki czas działania do stosowania terapeutycznego, używane jest zatem w diagnostyce miastenii.

Miastenia (myasthenia gravis) jest to przewlekła choroba, charakteryzująca się nużliwością (szybkim zmęczeniem i osłabieniem) mięśni szkieletowych. Przyczyną miastenii jest autoimmunologiczny atak własnych przeciwciał chorego, skierowanych przeciwko receptorom dla acetylocholiny na płytce nerwowo-mięśniowej (Nm). Wynikiem tego jest spadek liczby receptorów nikotynowych w obrębie mięśni szkieletowych.

Podstawowym objawem choroby jest nadmierna męczliwość mięśni manifestowana jako: opadanie powiek, diplopia, zmiana mimiki (tzw. uśmiech poprzeczny), opadanie żuchwy, osłabienie gryzienia, żucia i połykania pokarmów nasilające się w miarę jedzenia, osłabienie głosu, niewyraźna mowa, opadanie głowy, osłabienie mięśni rąk w czasie wykonywania zwykłych czynności (mycie, czesanie, golenie się), osłabienie siły mięśni nóg przy chodzeniu, upadki podczas biegu, a nawet zaburzenia oddychania.

FIZOSTYGMINA

Jest to alkaloid bobu kalabarskiego (Physostigma venenosum) o dobrej przenikalności do ośrodkowego układu nerwowego. Substancja stosowana w leczeniu ciężkich zatruć lekami parasympatykolitycznymi.

NEOSTYGMINA

Jako czwartorzędowy związek amoniowy nie jest w stanie przeniknąć bariery krew–mózg. Stosowana w leczeniu miastenii, w pooperacyjnej atonii jelit i pęcherza moczowego, jako antidotum w przypadku zatruć ATROPINĄ lub innymi lekami cholinolitycznymi oraz do odwrócenia bloku nerwowo-mięśniowego w zatruciu lekami zwiotczającymi niedepolaryzującymi.

PIRYDOSTYGMINA

Lepiej się wchłania i dłużej działa niż NEOSTYGMINA. Lek stosowany w leczeniu miastenii.

EKOTIOPAT, DYFLOS

Mają długi czas działania. Stosowane w kroplach do oczu do leczenia jaskry z zamkniętym kątem przesączania.

DONEPEZYL, GALANTAMINA, RYWASTYGMINA

Przenikają do ośrodkowego układu nerwowego. Zalecane w leczeniu objawowym łagodnych i średnio ciężkich postaci demencji w chorobie Alzheimera (patrz rozdział IV-8).

Zatrucie inhibitorami acetylocholinoesterazy

Estry kwasu fosforowego, tiofosforowego, pirofosforowego i fosfonowego, podobnie jak estry kwasu karbaminowego, znalazły szerokie zastosowanie w rolnictwie jako środki ochrony roślin – ze względu na bardzo dobre przenikanie przez osłonki chitynowe (przenikają też dobrze przez skórę). Wszystkie te związki należą do grupy toksycznych substancji, wywołujących zatrucia u ludzi. Ich działanie związane jest z obecnością reszt dialkilofosforanowej i dialkilokarbaminianowej, które wiążąc się z wieloma enzymami typu hydrolaz, inaktywują je. Najważniejsze z punktu widzenia praktycznego jest wybiórcze wiązanie się tych grup z seryną esterazowego centrum butyrylocholinoesterazy surowiczej i acetylocholinoesterazy w synapsach nerwowych.

Objawy zatrucia można podzielić na trzy grupy:

muskarynowe: obfite pocenie się, ślinienie, łzawienie, wydzielanie śluzu w oskrzelach, nudności i wymioty, bolesne kurcze jelit, wzmożona perystaltyka, biegunka, ucisk w klatce piersiowej, duszność o charakterze astmatycznym, sinica, zwężenie źrenic, bradykardia;

nikotynowe: drżenie włókienkowe mięśni, drętwienie, ogólne osłabienie mięśniowe, zesztywnienie mięśni, drgawki kloniczno-toniczne o charakterze epileptycznym;

z ośrodkowego układu nerwowego: wzmożenie pobudliwości nerwowej, uczucie lęku – niepokoju (majaczenie), niestałość emocjonalna, koszmary senne, apatia, zawroty i bóle głowy, zniesienie wrażliwości na ból, wreszcie zaburzenia świadomości (śpiączka).

Zatrucia inhibitorami acetylocholinoesterazy stanowią poważny problem toksykologii klinicznej; wiążą się ze znaczną śmiertelnością, wynoszącą 10–15%.

Zasadniczą metodą leczenia jest stosowanie ATROPINY, która znosi objawy muskarynowe zatrucia. SIARCZAN ATROPINY podaje się dożylnie, domięśniowo lub podskórnie w dawkach adekwatnych do ciężkości zatrucia i tak często powtarzanych, aby wystąpiły wyraźne cechy atropinizacji w postaci: poszerzenia źrenic, suchości skóry, ustąpienia wzmożonej sekrecji w drogach oddechowych oraz przyspieszenia akcji serca.

Ważnym elementem leczenia jest także podawanie reaktywatorów acetylocholinoesterazy – „oksymów” (PRALIDOKSYM, OBIDOKSYM). Mają one zdolność reaktywacji zablokowanego enzymu, ale tylko we wczesnym okresie i jedynie w przypadku związków fosforoorganicznych, nie zaś karbaminianów.

Leki cholinolityczne (antagoniści muskarynowi)

Antagoniści receptorów muskarynowych zwani są także parasympatykolitykami, ponieważ wybiórczo blokują aktywność układu przywspółczulnego.

Główne efekty ich działania to:

hamowanie wydzielania gruczołów;

suchość w jamie ustnej;

tachykardia;

rozszerzenie źrenicy i porażenie akomodacji;

rozkurcz mięśniówki gładkiej (jelit, oskrzeli, przewodów żółciowych, pęcherza moczowego);

hamowanie wydzielania soku żołądkowego;

wpływ na ośrodkowy układ nerwowy (pobudzający po ATROPINIE i hamujący z niepamięcią po HIOSCYNIE) – m.in. działanie przeciwwymiotne oraz przeciwparkinsonowskie.

Wskazania:

skurcze mięśniówki gładkiej przewodu pokarmowego, dróg żółciowych i moczowych, powodujące często dolegliwości bólowe (kolki);

zaburzenia rytmu serca z bradykardią;

wyłączenie odruchów nerwu błędnego oraz zmniejszenie wydzielania śluzu w drogach oddechowych w trakcie znieczulenia ogólnego;

przed badaniem dna oka, a także w zapaleniu tęczówki i ciała rzęskowego – w celu rozszerzenia źrenic (mydriasis);

astma oskrzelowa, przewlekłe obturacyjne zapalenie oskrzeli;

choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy (leki selektywne dla receptorów M₁);

choroba lub zespół Parkinsona;

zatrucie inhibitorami acetylocholinoesterazy.

Przeciwwskazania:

jaskra;

przerost gruczołu krokowego;

niedrożność dróg moczowych;

niedrożność przewodu pokarmowego;

ostrożnie w chorobie niedokrwiennej serca.

Działania niepożądane:

zatrzymanie moczu;

zaparcia;

rozszerzenie źrenic, niewyraźne widzenie, światłowstręt;

podwyższenie ciśnienia śródgałkowego;

suchość w jamie ustnej;

zmniejszenie wydzielania potu.

Dwa naturalnie występujące związki: ATROPINA i HIOSCYNA (SKOPOLAMINA) są alkaloidami roślinnymi, występującymi w pospolitych w Polsce roślinach psiankowatych. Pokrzyk wilcza jagoda (Atropa belladonna) zawiera głównie ATROPINĘ, zaś bieluń dziędzierzawa (Datura stramonium) – HIOSCYNĘ. Są to trzeciorzędowe związki amoniowe, dobrze rozpuszczalne w tłuszczach, przechodzące przez barierę krew–mózg.

Preparaty belladony były znane w starożytności Hindusom i stosowane przez lekarzy przez wiele wieków. W okresie Imperium Rzymskiego oraz w średniowieczu krzew wilczej jagody używano często do wywołania słabo widocznego i przewlekłego zatrucia. To skłoniło szwedzkiego badacza Karola Linneusza w XVIII wieku do nazwania tego krzewu Atropa belladonna – od Atropos: najstarszej z trzech bogiń losu (w mitologii greckiej były to mojry, w mitologii rzymskiej – parki), która przecinała nić życia.

Nazwa bella donna (piękna pani) pochodzi z kolei od wykorzystywania tego preparatu przez Włoszki w okresie renesansu w celu rozszerzenia źrenic (w kroplach do oczu). Wiadomo, że współczesne modelki stosują ten sam sposób.

Dokładne badanie działań belladony datuje się od wyizolowania przez Meina w 1831 roku ATROPINY w czystej postaci. W 1867 roku Albert von Bezold i Bloebaum wykazali, że substancja ta blokowała wpływ na serce po stymulacji nerwu błędnego, a w 5 lat później Heidenhain stwierdził, że uniemożliwia ona wydzielanie śliny, wywoływane przez stymulację struny bębenkowej.

ATROPINA

Nieselektywny antagonista receptorów M, dobrze się wchłania po podaniu doustnym, pobudza ośrodkowy układ nerwowy. Substancja stosowana w premedykacji anestezjologicznej, w przypadku zatruć inhibitorami cholinoesterazy, w bradykardii (po podaniu atropiny w dawce do 1 mg, początkowo występuje bradykardia, wywołana pobudzeniem ośrodka nerwu błędnego. Dopiero podanie większej dawki atropiny wywołuje „klasyczną” tachykardię, spowodowaną porażeniem receptorów M₂ w układzie przewodzącym serca), stanach skurczowych dróg moczowych i żółciowych, przy zwiększonej perystaltyce jelit. Należy do leków uwalniających bezpośrednio histaminę z mastocytów (obok TUBOKURARYNY i MORFINY).

HIOSCYNA (SKOPOLAMINA)

Ma właściwości podobne do ATROPINY, ale działa depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy. Wskazania do podawania leku są analogiczne jak w przypadku ATROPINY. Ponadto substancja używana jest w zapobieganiu chorobie lokomocyjnej i jej leczeniu (patrz rozdział IX-4). Obecnie HIOSCYNĘ zastępuje się jednak preparatami o większym bezpieczeństwie stosowania.

TROPIKAMID

Stosowany w celu rozszerzenia źrenic (mydriasis) i porażenia mięśni rzęskowych, co skutkuje niemożnością akomodacji oka (cykloplegia).

CYKLOPENTOLAT

Wskazania jak w przypadku TROPIKAMIDU; lek długo działający.

IPRATROPIUM

Jest to czwartorzędowa pochodna amoniowa, dlatego słabo wchłania się przez błony biologiczne. Wykorzystano ten fakt przez podawanie tego związku w postaci inhalacji – jako lek rozszerzający oskrzela. Zastosowanie kliniczne: przewlekła obturacyjna choroba płuc oraz astma oskrzelowa (patrz niżej) (rycina II-3).

TIOTROPIUM

Pochodna IPRATROPIUM o 10-krotnie silniejszym działaniu (patrz niżej).

PIRENZEPINA

Selektywny antagonista receptorów M₁, stosowany w leczeniu choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy.

BENZATROPINA

Stosowana w chorobie Parkinsona i w zespołach parkinsonowskich na różnym tle (także polekowych) (patrz rozdział IV-9).

Rycina II-3. Niewielka różnica w budowie chemicznej pomiędzy ATROPINĄ a IPRATROPIUM powoduje, że BROMEK IPRATROPIUM staje się czwartorzędową pochodną amoniową (słabo wchłanialną przez błony biologiczne) i może być podawany wziewnie do oskrzeli, działając antagonistycznie na receptory M₃ w oskrzelach, nie wchłaniając się równocześnie do organizmu i nie wywołując niepożądanych objawów ubocznych.

Udział układu nerwu błędnego w reakcji oskrzelowej jest duży i przejawia się fizjologicznym napięciem mięśni oskrzeli (zmniejsza to przestrzeń martwą), a także działaniem licznych receptorów, których pobudzenie wywołuje skurcz oskrzeli na zasadzie odruchu aksonowego. Korzystne jest hamowanie receptorów muskarynowych typu M₁ (ze zwojów autonomicznych, potęgujące transmisję cholinergiczną) oraz M₃ (z mięśni gładkich oskrzeli), niekorzystne zaś hamowanie receptorów typu M₂ (autoreceptory na zakończeniach presynaptycznych, osłabiające transmisję cholinergiczną).

ATROPINA była jednym z najstarszych leków stosowanych w leczeniu astmy oskrzelowej, ale wywoływała mukostazę (ze względu na hamowanie czynności układu śluzowo-rzęskowego), dlatego wyszła z użycia. Do leków antycholinergicznych wrócono z chwilą zsyntetyzowania pochodnych ATROPINY i HIOSCYNY, które prawie były pozbawione ubocznych działań ATROPINY. W połowie lat 70. XX wieku wyprodukowano pochodną ATROPINY – IPRATROPIUM, który nie wywoływał typowych dla ATROPINY objawów niepożądanych.

IPRATROPIUM znalazło szczególne zastosowanie w leczeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, gdzie niwelując wzmożone napięcie cholinergiczne, może poprawić czynność wentylacyjną płuc. W przypadku tej choroby wykazuje większe działanie bronchodylatacyjne niż β₂-agoniści.

Stosuje się go również w astmie oskrzelowej. Jest w tym wypadku głównie lekiem wspomagającym, uzupełniającym i używanym doraźnie, poprawiającym wentylację płuc. Zaczyna działać później niż β₂-agonista krótko działający. Receptory M₃, na które działa IPRATROPIUM, są rozmieszczone w dużych oskrzelach, natomiast receptory β-adrenergiczne są usytuowane głównie w małych obwodowych oskrzelach. Stąd łączenie obu leków, np. IPRATROPIUM z FENOTEROLEM. Biorąc pod uwagę różny ich punkt działania, podanie obu razem daje lepszy efekt rozkurczający oskrzela.

Mankamentem IPRATROPIUM jest brak swoistości działania. Chociaż lek ten wpływa głównie na receptory M₃, czasem hamuje również autoreceptory M₂. Następstwem tego może być paradoksalny bronchospazm po inhalacji leku.

Najnowszy lek z tej grupy – TIOTROPIUM – w porównaniu z IPRATROPIUM bardzo wolno odłącza się od receptorów M₁ i M₃, a szybciej od M₂. Dlatego siła działania TIOTROPIUM jest około 10-krotnie większa niż IPRATROPIUM (patrz rozdział IX-3).

Zatrucie atropiną

Pacjent (zazwyczaj dziecko) po przypadkowym spożyciu „jagód” (owoce wilczej jagody, nasiona lulka czarnego, bielunia dziędzierzawego) jest:

rozpalony jak piec (pobudzenie ośrodka termoregulacyjnego);

ślepy jak nietoperz (rozszerzone źrenice);

suchy jak pieprz (porażenie wydzielania gruczołów potowych);

czerwony jak burak (uwolnienie histaminy z mastocytów i rozszerzenie naczyń skórnych);

niespokojny jak tygrys w klatce (pobudzenie psychomotoryczne ośrodkowego układu nerwowego).

Receptor nikotynowy

Jonotropowy receptor nikotynowy (rycina II-4) składa się z dwóch typów:

neuronalnego (Nn), znajdującego się w zwojach autonomicznych oraz w ośrodkowym układzie nerwowym;

mięśniowego (Nm), znajdującego się w płytce nerwowo-mięśniowej.

Typ Nn jest odpowiedzialny za przewodnictwo zwojowe, typ Nm – za przewodnictwo nerwowo-mięśniowe w mięśniach szkieletowych.

Rycina II-4. Budowa receptora nikotynowego.

Agoniści receptora Nn

NIKOTYNA

Prototyp substancji o działaniu zwojowym, alkaloid pirydynowy, znajdujący się w liściach tytoniu (Nicotiana tabacum). W małych dawkach pobudza, a w dużych poraża receptory Nn w zwojach wegetatywnych.

Antagoniści receptora Nn

TRIMETAFAN

Obniża ciśnienie tętnicze krwi. Do niedawna lek był stosowany w stanach nagłych (przełom nadciśnieniowy, nadciśnienie złośliwe) oraz w zabiegach chirurgicznych.

TRIMETAFAN podawany jest dożylnie. Ma gwałtowne, silne działanie; szybko rozwija się tolerancja na lek. Objawy niepożądane działania leku, związane z zahamowaniem układu przywspółczulnego, to: suchość w jamie ustnej, zablokowanie wydzielania soku żołądkowego, rozszerzenie źrenic, zaburzenia akomodacji. Obserwowana jest wyraźna hipotonia ortostatyczna.

Efekty zwojowej blokady układu autonomicznego wymieniono w tabeli II-2.

Tabela II-2. Efekty zwojowej blokady układu autonomicznego

ORGAN

PRZEWAŻAJĄCA KOMPONENTA AUTONOMICZNA

EFEKT BLOKADY ZWOJOWEJ (RECEPTORA Nn)

Tętnice

Współczulna (adrenergiczna)

Rozszerzenie naczyń, hipotonia (szczególnie ortostatyczna)

Żyły

Współczulna (adrenergiczna)

Wazodylatacja, spadek powrotu żylnego do serca, spadek wyrzutu sercowego

Serce

Przywspółczulna (cholinergiczna)

Tachykardia

Źrenica

Przywspółczulna (cholinergiczna)

Rozszerzenie źrenicy (mydriasis)

Mięsień rzęskowy soczewki

Przywspółczulna (cholinergiczna)

Cykloplegia (soczewka bardziej wklęsła, nastawiona na widzenie dalekie)

Przewód pokarmowy

Przywspółczulna (cholinergiczna)

Spadek napięcia i perystaltyki, spadek wydzielania, zaparcia

Pęcherz moczowy

Przywspółczulna (cholinergiczna)

Zatrzymanie moczu

Gruczoły ślinowe

Przywspółczulna (cholinergiczna)

Suchość w jamie ustnej (xerostomia)

Gruczoły potowe

Współczulna (cholinergiczna)

Brak potu (anhydrosis)

II-3. LEKI WPŁYWAJĄCE NA ZŁĄCZE NERWOWO-MIĘŚNIOWE

Są to związki zwiotczające mięśnie poprzecznie prążkowane, działające na receptor Nm w płytce nerwowo-mięśniowej mięśni szkieletowych.

Związki niedepolaryzujące

Wykazują powinowactwo do receptorów Nm, nie mają jednak aktywności wewnętrznej, dlatego w sposób kompetytywny wypierają acetylocholinę z miejsca wiązania, zapobiegając w ten sposób depolaryzacji, a tym samym również skurczowi mięśnia (dawna nazwa: leki pachykurarowe).

Stosowane są w anestezjologii jako środki zwiotczające. Prototypem tych związków jest kurara, używana przez Indian południowoamerykańskich do zatruwania strzał do łuków i dmuchawek.

Związki niedepolaryzujące wywołują wiotkie porażenie mięśni poprzecznie prążkowanych u wszystkich gatunków zwierząt.

Za odkrycie substancji paraliżujących mięsień szkieletowy Daniel Bovet otrzymał w 1957 roku Nagrodę Nobla.

TUBOKURARYNA

W związku z występowaniem działań niepożądanych związanych z uwalnianiem histaminy z mastocytów (patrz ATROPINA), m.in. skurczu oskrzeli i spadku ciśnienia krwi, została zastąpiona przez nowsze substancje.

PANKURONIUM

Pierwszy związek tego typu o budowie steroidowej. Cechuje się krótkim okresem od podania do wystąpienia efektu i średnio długim czasem działania (rycina II-5).

WEKURONIUM

Cechuje się 3-krotnie krótszym od PANKURONIUM okresem działania.

ROKURONIUM

Cechuje się 6-krotnie słabszą siłą działania od WEKURONIUM.

ATRAKURIUM

Ma nietypowy mechanizm eliminacji z ustroju (spontaniczna nieenzymatyczna degradacja w osoczu).

CISATRAKURIUM

Czysty izomer ATRAKURIUM, powodujący mniejszy wyrzut histaminy i mający 3-krotnie silniejsze działanie.

MIWAKURIUM

Nowy lek, o budowie zbliżonej do ATRAKURIUM, szybko inaktywowany przez cholinoesterazę osoczową.

Szczególny typ rozkładu ATRAKURIUM, CISATRAKURIUM i MIWAKURIUM umożliwia bezpieczniejsze używanie tych leków u chorych z niewydolnością wątroby lub nerek.

Za pomocą inhibitorów acetylocholinoesterazy (NEOSTYGMINY) można odwrócić blok niedepolaryzacyjny.

Przedstawicielem zupełnie nowej grupy leków jest SUGAMMADEKS (SRBA – selective relaxant binding agent). Jest to pochodna γ-cyklodekstryny, silnie i wybiórczo wiążąca się z ROKURONIUM oraz nieco słabiej z WEKURONIUM. Nie łączy się w znaczącym stopniu z innymi lekami. SUGAMMADEKS stosowany jest do odwracania niedepolaryzacyjnego bloku nerwowo-mięśniowego wywołanego ROKURONIUM i WEKURONIUM oraz w przypadku przedawkowania tych leków zwiotczających.

Związki depolaryzujące

Wykazują powinowactwo do receptorów Nm, mają także aktywność wewnętrzną, dlatego wywołują depolaryzację płytki nerwowo-mięśniowej (dawna nazwa: leki leptokurarowe). Uniemożliwiają jednak natychmiastową jej repolaryzację, gdyż znacznie wolniej ulegają rozkładowi. Ponieważ w celu pobudzenia skurczowego mięśnia konieczna jest seria następujących po sobie kolejno impulsów elektrycznych, ostateczny efekt działania tych leków to blokada płytki nerwowo-mięśniowej, czego skutkiem jest zwiotczenie mięśnia.

Związki depolaryzujące wywołują u ssaków wiotkie porażenie mięśni poprzecznie prążkowanych, natomiast u płazów i ptaków długotrwały przykurcz mięśni.

Za pomocą inhibitorów acetylocholinoesterazy nie można odwrócić bloku depolaryzacyjnego – przeciwnie, w przypadku ich podania następuje nasilenie działania zwiotczającego.

SUKSAMETONIUM (SUKCYNYLOCHOLINA)

Jest estrem kwasu bursztynowego (succinus) z dwoma cząstkami choliny (stąd nazwa: SUKCYNYLOCHOLINA) – w związku z tym ma budowę chemiczną podwojonej cząsteczki ACETYLOCHOLINY. Jest obecnie jedynym terapeutycznie stosowanym środkiem zwiotczającym mięśnie o działaniu depolaryzującym (rycina II-5).

Działania niepożądane SUKSAMETONIUM: bradykardia, zwiększenie stężenia we krwi jonów potasu, wzrost ciśnienia śródgałkowego, przedłużone zwiotczenie (genetycznie uwarunkowana wada, polegająca na obecności atypowej cholinoesterazy), złośliwa hipertermia (wada dziedziczona autosomalnie dominująco, występująca u niektórych pacjentów).

Rycina II-5. PANKURONIUM jako steroidowa pochodna TUBOKURARYNY (A) oraz SUKCYNYLOCHOLINA, będąca strukturalnie „podwojoną cząsteczką ACETYLOCHOLINY” (B). (Niebieska kreska oznacza podział SUKCYNYLOCHOLINY na dwie identyczne cząsteczki ACETYLOCHOLINY).

II-4. LEKI WPŁYWAJĄCE NA PRZEKAŹNICTWO ADRENERGICZNE

Biosynteza amin katecholowych

Aminy katecholowe są to pochodne β-fenyloetyloaminy – rodnik fenylowy podstawiony jest w pozycji 3. i 4. grupami hydroksylowymi; tworzy się w ten sposób układ katecholu (rycina II-6). Biogennymi aminami katecholowymi są: adrenalina (epinefryna), noradrenalina (norepinefryna) i dopamina.

Rycina II-6. Struktury β-fenyloetyloaminy i układu katecholu.

Biosynteza amin katecholowych zachodzi w neuronach adrenergicznych oraz w komórkach chromochłonnych rdzenia nadnerczy. W mitochondriach tych komórek aminokwas tyrozyna pod wpływem enzymu hydroksylazy tyrozyny przechodzi w dihydroksyfenyloalaninę (DOPA) (rycina II-7). W cytoplazmie DOPA pod wpływem dekarboksylazy DOPA przekształca się w DOPAMINĘ (inhibitorem tej reakcji jest KARBIDOPA).

Przy udziale β-hydroksylazy dopaminy tworzona jest NORADRENALINA. Tu kończy się synteza w neuronach adrenergicznych.

W komórkach chromochłonnych rdzenia nadnerczy zachodzić może jeszcze jedna reakcja, katalizowana przez N-metylotransferazę fenyloetanoloamin, prowadząca do powstania ADRENALINY.

Rycina II-7. Biosynteza amin katecholowych.

Odkrywcą adrenaliny był w roku 1895 krakowski fizjolog Napoleon Cybulski. Prawie równocześnie tego odkrycia dokonali także George Oliver i Edward Schafer z University College w Londynie.

Receptory adrenergiczne

Adrenergiczną teorię receptorową stworzył Raymond P. Ahlquist z Georgii. W 1948 roku założył on, że odpowiedź organu na aminy sympatykomimetyczne jest zdeterminowana przez liczbę oraz rozmieszczenie dwóch typów receptorów: α i β.

Wykazał on, że receptory α najsilniej pobudzają ADRENALINA i NORADRENALINA, a skutkiem tego działania jest skurcz naczyń. Natomiast efektem pobudzenia receptorów typu β była stymulacja serca i relaksacja mięśniówki gładkiej. Na receptory β najsilniej wpływała IZOPRENALINA, a następnie ADRENALINA.

W uznaniu zasług Raymond P. Ahlquist otrzymał w 1976 roku Nagrodę Laskera.

W 1967 roku Lands wyróżnił receptory β₁ i β₂. W 1990 roku Johan Zaagsma zidentyfikował receptor β₃.

Receptory α₁:

działają za pośrednictwem białka Gq;

drugim przekaźnikiem są IP₃ i DAG, a następnie jony wapnia (Ca²⁺);

powodują skurcz mięśni gładkich (z wyjątkiem przewodu pokarmowego);

selektywnym agonistą jest np. FENYLEFRYNA;

selektywnym antagonistą jest np. PRAZOSYNA (także TERAZOSYNA, DOKSAZOSYNA).

Receptory α₂:

działają za pośrednictwem białka Gi;

drugim przekaźnikiem jest spadek produkcji cAMP;

powodują hamowanie uwalniania neuroprzekaźników (działając hamująco jako receptory presynaptyczne), obniżenie ciśnienia krwi (działając w CSN) oraz agregację płytek krwi;

ich selektywnym agonistą jest np. KLONIDYNA;

ich selektywnym antagonistą jest np. JOHIMBINA.

Istnieją dwa główne podtypy receptorów α₂:

α2A zlokalizowane głównie w ośrodkowym układzie nerwowym w korze i strukturach odpowiadających za czuwanie; ich pobudzenie powoduje działanie uspokajające i nasenne; selektywnymi agonistami receptora α2A w ośrodkowym układzie nerwowym są DEKSMEDETOMIDYNA oraz MIWAZEROL, nowe leki uspokajające stosowane w anestezji; ich działanie odwraca selektywny antagonista tego podtypu receptorów α – ATIPAMEZOL;

α2B zlokalizowane w pniu mózgu w ośrodkach odpowiadających za regulację odśrodkowej impulsacji sympatycznej i napięcie zwieraczy przedwłośniczkowych (RVM – rostral ventrolateral medulla, strefa presyjna); pobudzanie tych receptorów hamuje impulsację sympatyczną oraz obniża ciśnienie tętnicze krwi. KLONIDYNA działa hipotensyjnie przez te receptory.

Receptory β₁:

działają za pośrednictwem białka Gs;

drugim przekaźnikiem jest wzrost produkcji cAMP;

wpływają na zwiększenie częstości i siły skurczu mięśnia sercowego (dodatni efekt chronotropowy i inotropowy);

powodują uwalnianie reniny z aparatu przykłębuszkowego nerek;

selektywnym agonistą jest np. DOBUTAMINA;

selektywnym antagonistą jest np. ATENOLOL (także METOPROLOL, ACEBUTOLOL).

Receptory β₂:

działają za pośrednictwem białka Gs;

drugim przekaźnikiem jest wzrost produkcji cAMP;

przez działanie kinazy białkowej A (PKA) powodują rozkurcz mięśni gładkich: rozszerzenie oskrzeli i naczyń, rozkurcz mięśni trzewnych (patrz tabela II-1);

powodują glikogenolizę w wątrobie;

selektywnym agonistą jest np. SALBUTAMOL (także SALMETEROL).

Receptory β₃:

działają za pośrednictwem białka Gs;

drugim przekaźnikiem jest wzrost produkcji cAMP;

powodują lipolizę w tkance tłuszczowej.

Istnieją także receptory β₃ w sercu i w śródbłonku naczyń (odpowiedzialne za wazodylatację powodowaną przez tlenek azotu w odpowiedzi na NEBIWOLOL – β-bloker trzeciej generacji).

Leki sympatykomimetyczne

Aminy katecholowe

ADRENALINA

Stosowana jest w akcji reanimacyjnej, a także we wstrząsie anafilaktycznym oraz jako dodatek do leków znieczulenia miejscowego (powodujący skurcz naczyń). Działa w równym stopniu na receptory α i β.

NORADRENALINA

Działa głównie na receptory α. Stosowana jest w niewydolności serca z zaawansowaną hipotonią oraz we wstrząsie septycznym. Po podaniu dożylnym leku następuje zwolnienie czynności serca ze względu na odruchową wagotonię spowodowaną gwałtownym wzrostem ciśnienia tętniczego krwi (w związku z silnym działaniem noradrenaliny na receptory skurczowe α w naczyniach krwionośnych). Zjawiska tego nie obserwuje się w odnerwionym sercu (po przeszczepieniu) (tabela II-3).

DOPAMINA

W dawce 0,5–5 µg/kg mc./minutę aktywuje głównie receptory dopaminergiczne w nerkach, rozkurcza naczynia nerkowe i zwiększa diurezę. W dawce 5–10 µg/kg mc./minutę stymuluje przede wszystkim receptory β₁ w sercu. Natomiast w dawce powyżej 10 µg/kg mc./minutę aktywuje głównie receptory α₁, wywołując uogólniony skurcz naczyń krwionośnych. Dlatego w dawkach 2–3 µg/kg mc./minutę (tzw. dawkach nerkowych lub diuretycznych) stosowana jest w leczeniu ostrej niewydolności nerek oraz w stanach zagrożenia rozwojem niewydolności nerek. Z kolei w dawkach powyżej 5 µg/kg mc./minutę jest podawana jako lek o działaniu inotropowym dodatnim w ostrej niewydolności serca, w ciężkim zaostrzeniu przewlekłej niewydolności serca, a także we wstrząsie septycznym.

Należy pamiętać, że w organizmie DOPAMINA oprócz układu sercowo-naczyniowego odgrywa ważną rolę w OUN (patrz rozdział IV) oraz w przewodzie pokarmowym (patrz rozdział IX-4).

Leki sympatykomimetyczne pobudzające receptory α

FENYLEFRYNA

Jest to amina sympatykomimetyczna o działaniu naczyniokurczącym (selektywny agonista receptorów α₁). W postaci pozajelitowej stosuje się ją jako lek ułatwiający utrzymanie prawidłowych wartości ciśnienia tętniczego krwi podczas znieczulenia przewodowego czy ogólnego, a także jako środek wspomagający w leczeniu wstrząsu i niedociśnienia tętniczego. W postaci doustnej jest składnikiem preparatów złożonych (najczęściej w połączeniu z lekami przeciwhistaminowymi, przeciwkaszlowymi oraz przeciwbólowymi).

Działania niepożądane FENYLEFRYNY: lęk, niepokój, nerwowość, osłabienie, bladość powłok, zaburzenia oddychania, zaburzenia oddawania moczu, bezsenność, omamy, drgawki, zaburzenia widzenia wynikające z porażenia akomodacji i rozszerzenia źrenicy, może wystąpić odruchowa bradykardia.

NAFAZOLINA i KSYLOMETAZOLINA

Stosowane miejscowo w ostrym oraz przewlekłym nieżycie nosa na tle stanów zapalnych i alergicznych, a w postaci kropli do oczu w ostrym zapaleniu spojówek.

TETRYZOLINA

Stosowana w leczeniu objawowym prostego, nieinfekcyjnego zapalenia spojówek, wywołanego czynnikami fizycznymi lub alergią, oraz w nieżycie nosa i zapaleniu zatok.

Tabela II-3. Wpływ podania dożylnego ADRENALINY, NORADRENALINY i IZOPRENALINY na parametry układu krążenia u człowieka

ADRENALINA (POBUDZA W RÓWNYM STOPNIU RECEPTORY α I β)

NORADRENALINA

(POBUDZA GŁÓWNIE RECEPTORY α)

IZOPRENALINA

(POBUDZA GŁÓWNIE RECEPTORY β)

CIŚNIENIE TĘTNICZE KRWI:

skurczowe

średnie

rozkurczowe

↑↑

↑

↓

↑↑↑

↑↑↑

↑↑↑

↑

↓↓

↓↓↓

Częstość skurczów serca

(uderzenia na minutę)

↑

↓

↑↑

Opór obwodowy naczyń krwionośnych

↓

↑↑↑

↓↓↓

Działania niepożądane: częste i długotrwałe stosowanie TETRYZOLINY może spowodować przekrwienie błony śluzowej i nawrót objawów chorobowych. Ponadto lek może wywołać rozwój zespołu suchego oka lub niedokrwienie przedniego odcinka gałki ocznej.

MIDODRYNA

Stosowana w leczeniu samoistnej hipotonii ortostatycznej.

Działania niepożądane: wysokie ciśnienie tętnicze krwi w pozycji leżącej i siedzącej, parestezje, świąd (głównie skóry głowy), dreszcze, gęsia skórka, zaburzenia oddawania moczu (parcie na mocz, częstomocz i zatrzymanie moczu).

DROKSYDOPA

Najnowszy lek, stosowany w neurogennej hipotonii ortostatycznej (występującej często np. w chorobie Parkinsona). W organizmie przy udziale dekarboksylazy DOPA jest zamieniana na noradrenalinę.

Leki sympatykomimetyczne pobudzające receptory β

IZOPRENALINA

W przeszłości stosowana w zaburzeniach rytmu serca (blokach), obecnie rzadko wykorzystywana.

ORCYPRENALINA

Stosowana w przejściowych zaburzeniach przewodnictwa w sercu, niewymagających elektroterapii ani wszczepienia rozrusznika.

DOBUTAMINA

Stosowana we wstrząsie kardiogennym, w ciężkiej przewlekłej niewydolności serca z małą pojemnością minutową, a także w diagnostyce kardiologicznej choroby niedokrwiennej serca (próba dobutaminowa).

Leki sympatykomimetyczne pobudzające głównie receptory β₂

Przez zmiany rodzaju grup podstawnych wiążących się z atomem azotu pierścienia adrenaliny udało się stworzyć preparaty, które prowadzą głównie do pobudzenia receptorów β₂. W ten sposób zmniejszono niepożądane działanie nasercowe nieselektywnych leków β-adrenomimetycznych. Mimo to selektywność β₂-adrenomimetyków wobec receptorów β₂ nie jest absolutna, lecz jedynie względna. Oznacza to, że w przypadku stosowania większych dawek należy się liczyć ze skutkami ubocznymi ze strony serca.

β₂-sympatykomimetyki wykorzystuje się przede wszystkim w terapii astmy oskrzelowej oraz przewlekłej obturacyjnej choroby płuc. SALBUTAMOL i FENOTEROL są ponadto stosowane jako leki hamujące skurcze macicy (leki tokolityczne) w przypadku zagrażającego poronienia lub przedwczesnej akcji porodowej.

SALBUTAMOL, FENOTEROL i TERBUTALINA

Leki krótko działające.

SALMETEROL

Nowy, długo działający β₂-mimetyk, mający dodatkowe właściwości przeciwzapalne.

FORMOTEROL

Działa jak SALMETEROL, z tym, że istnieją różnice w początku działania: FORMOTEROL przejawia aktywność po 1–3 minutach od podania, natomiast SALMETEROL – po 10–20 minutach.

Leki pobudzające receptory dopaminergiczne

FENOLDOPAM

Wybiórczy agonista receptorów dopaminowych D₁, słaby antagonista receptorów α₂-adrenergicznych. Szybko działający lek rozkurczający naczynia tętnicze i obniżający ciśnienie tętnicze krwi. Jest stosowany we wlewie dożylnym w leczeniu ciężkiego nadciśnienia tętniczego pierwotnego lub wtórnego, w tym fazy złośliwej nadciśnienia.

Lek ten stosuje się wyłącznie w warunkach szpitalnych (nie dłużej niż przez 48 godzin), gdy konieczne jest szybkie obniżenie ciśnienia tętniczego krwi.

Leki o pośrednim działaniu sympatykomimetycznym

Działanie tych leków polega na uwalnianiu noradrenaliny z pęcherzyków synaptycznych współczulnych zakończeń nerwowych oraz na hamowaniu jej zwrotnego wchłaniania ze szczeliny synaptycznej do neuronu presynaptycznego.

EFEDRYNA

Związek uzyskiwany z ziela przęśli (Ephedra vulgaris). Jest to najczęściej stosowany lek zwężający naczynia krwionośne w przebiegu spadków ciśnienia tętniczego krwi w czasie znieczulenia. Silnie pobudza ośrodkowy układ nerwowy.

PSEUDOEFEDRYNA

Jest izomerem D EFEDRYNY, pozbawionym działania ośrodkowego. Obwodowo oddziałuje podobnie jak ADRENALINA, ośrodkowo – słabiej niż AMFETAMINA. Lek stosuje się w celu obkurczania naczyń w śluzówce w nieżycie nosa, zapaleniu zatok oraz zapaleniu górnych dróg oddechowych. Substancję tę można też znaleźć w wielu preparatach złożonych.

Leki blokujące wychwyt amin katecholowych

Wyróżniamy tzw. wychwyt I („neuronalny”) – przez zakończenia presynaptyczne neuronów oraz wychwyt II („tkankowy”) – przez mięśnie gładkie, mięsień serca i śródbłonek. W wychwycie I noradrenalina jest silniej pobierana niż adrenalina, w wychwycie II zaś jest odwrotnie.

Inhibitorem wychwytu I jest KOKAINA oraz trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, inhibitorem wychwytu II zaś są glikokortykosteroidy. W ten sposób leki te pośrednio pobudzają układ adrenergiczny.

Metaboliczna degradacja katecholamin

Endogenne i egzogenne katecholaminy są metabolizowane przez dwa enzymy: monoaminooksydazę (MAO) i katecholo-O-metylotransferazę (COMT).

MAO to enzym występujący w wielu tkankach ustroju, zlokalizowany w mitochondrium. Zaburzenia działania tego enzymu prowadzą do chorób afektywnych oraz zaburzeń ciśnienia tętniczego.

MAO-A zlokalizowany jest w tkance nerwowej, gdzie odpowiada za degradację serotoniny, noradrenaliny oraz dopaminy.

MAO-B znajduje się w tkankach pozanerwowych. Największe powinowactwo wykazuje do dopaminy, a następnie do serotoniny i noradrenaliny.

COMT to enzym zlokalizowany w cytozolu, uczestniczący w degradacji katecholamin, takich jak: dopamina, adrenalina lub noradrenalina. Ponieważ niepoprawna regulacja stężenia katecholamin prowadzić może do stanów chorobowych, COMT jest celem w niektórych terapiach, np. w chorobie Parkinsona.

Końcowym metabolitem katecholamin jest kwas wanilinomigdałowy (VMA), którego stężenie w moczu jest znacznie podwyższone u pacjentów z guzem chromochłonnym rdzenia nadnerczy (phaeochromocytoma).

Leki α-adrenolityczne

Alkaloidy sporyszu

Sporysz jest przetrwalnikiem buławinki czerwonej (Claviceps purpurea), która rośnie na zbożach. Zanieczyszczenie jadalnego ziarna przez ten toksyczny grzyb pasożytniczy było przez wieki przyczyną wielu przypadków śmiertelnych. W średniowieczu pojawiały się epidemie zatruć, z charakterystycznymi objawami w postaci zgorzeli stóp, nóg, rąk i ramion. Choroba została nazwana „ogniem świętego Antoniego”.

Ponadto sporysz był wykorzystywany jako „zioło” w położnictwie – jego dramatyczny efekt aborcyjny znany jest od ponad 2000 lat.

Są to częściowi agoniści i częściowi antagoniści receptorów α-adrenergicznych, dopaminergicznych i serotoninowych. Charakteryzują się zatem złożonym zakresem działania, a jako leki „stare” – nieswoistością.

ERGOTAMINA

Stosowana w napadach migreny, w położnictwie po wydaleniu łożyska, w krwawieniach połogowych.

DIHYDROERGOTAMINA

Stosowana w leczeniu napadów migreny oraz w hipotonii ortostatycznej.

DIHYDROERGOKRYPTYNA

Stosowana w profilaktyce migreny.

DIHYDROERGOTOKSYNA

Mieszanina DIHYDROERGOTAMINY, DIHYDROERGOKRYSTYNY i DIHYDROERGOKRYPTYNY, stosowana w zaburzeniach sprawności funkcji mózgowych w podeszłym wieku.

Inne nieselektywne leki α-adrenolityczne

FENOKSYBENZAMINA

Alkilująca pochodna β-chloroetyloaminy, prowadząca do nieselektywnej nieodwracalnej blokady (alkilacji) receptorów α-adrenergicznych. Charakteryzuje się długim działaniem. Stosowana jest w terapii przełomów nadciśnieniowych, szczególnie w przebiegu guza chromochłonnego rdzenia nadnerczy, a także w okołooperacyjnej kontroli ciśnienia tętniczego krwi przy chirurgicznym leczeniu phaeochromocytoma. Może być także podawana w zaburzeniach oddawania moczu, w przypadku których wzmożone napięcie zwieracza cewki moczowej jest wynikiem nadmiernej stymulacji receptorów α.

FENTOLAMINA

Krótko działający nieselektywny antagonista receptorów α-adrenergicznych. Lek stosowany zapobiegawczo i leczniczo w przebiegu phaeochromocytoma w okresie okołooperacyjnym.

Selektywni antagoniści receptorów α₁-adrenergicznych

PRAZOSYNA

Krótko działający lek, stosowany w leczeniu nadciśnienia tętniczego w monoterapii oraz w połączeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, a także w chorobie Raynauda i w zaburzeniach oddawania moczu związanych z łagodnym przerostem gruczołu krokowego. Ponieważ nie blokuje receptorów α₂ występujących w presynaptycznych zakończeniach nerwowych, nie upośledza zwrotnego hamowania uwalniania noradrenaliny. Dlatego nie wywołuje tachykardii, jako objawu ubocznego.

PRAZOSYNA była pierwszym lekiem wybiórczo blokującym receptory α₁-adrenergiczne, wprowadzonym do leczenia nadciśnienia tętniczego na początku lat 70. XX wieku.

Działania niepożądane: najczęściej po podaniu pierwszej dawki leku występuje hipotonia ortostatyczna (tzw. efekt pierwszej dawki) – lek należy stosować na początku w małych dawkach przed snem.

TERAZOSYNA, BUNAZOSYNA i DOKSAZOSYNA

Wskazania jak w przypadku PRAZOSYNY. Cechują się dłuższym czasem działania.

URAPIDYL

Wywiera dodatkowe ośrodkowe działanie obniżające ciśnienie krwi, związane z pobudzeniem receptorów serotoninowych typu 5-HT1A w ośrodku naczynioruchowym w mózgu. Stosowany w stanach nagłych związanych z nadciśnieniem tętniczym.

TAMSULOZYNA, ALFUZOSYNA

Stosowane w łagodnym przeroście gruczołu krokowego (działając na receptory α1A w zwieraczu pęcherza moczowego, powodują jego rozluźnienie) (patrz tabela II-1).

Leki sympatykolityczne

GUANETYDYNA

Blokuje uwalnianie noradrenaliny z tzw. płytkich magazynów neuronalnych pod wpływem stymulacji neuronów („zamraża” noradrenalinę). Obecnie bardzo rzadko stosowana w nadciśnieniu tętniczym. Lek najczęściej podawany w leczeniu odruchowej dystrofii współczulnej.

REZERPINA

Alkaloid otrzymywany z korzenia Rauvolfia serpentina. Wiąże się trwale z pęcherzykami, w których magazynowane są aminy katecholowe w neuronach, przez co blokuje zdolność przechowywania noradrenaliny i dopaminy („wypłukuje” aminy katecholowe oraz serotoninę w centralnym systemie nerwowym – stąd wywołuje depresję, jako niepożądany objaw uboczny terapii). Niezmagazynowane aminy katecholowe są następnie metabolizowane w cytoplazmie neuronów, co powoduje efekt sympatykolityczny. Jest to „stary” lek, obecnie bardzo rzadko stosowany w nadciśnieniu tętniczym.

Jest on jednocześnie dobrym przykładem na to, jak nieswoistość dawnych leków powodowała często bardzo groźne objawy uboczne. W nowoczesnej farmakoterapii głównym celem jest uzyskanie leków jak najbardziej swoistych (specyficznych).

KLONIDYNA

Obniża ciśnienie tętnicze krwi przez selektywne pobudzenie receptorów α₂ zlokalizownych na neuronach strefy presyjnej w rdzeniu przedłużonym. Hamuje to odśrodkową impulsację sympatyczną i zmniejsza napięcie zwieraczy przedwłośniczkowych. Lek działa także na obwodzie – pobudza presynaptyczne receptory α₂, przez co hamuje uwalnianie noradrenaliny z zakończeń współczulnych. Stosowany jest w leczeniu nadciśnienia tętniczego.

Nagłe przerwanie terapii KLONIDYNĄ może powodować zespół odstawienny, który obejmuje: bóle głowy, uczucie lęku, drżenie, bóle brzucha, pocenie się i tachykardię. Typowe objawy pojawiają się 18–36 godzin po odstawieniu leku.

GUANFACYNA

Obniża ciśnienie tętnicze krwi przez działanie podobne do KLONIDYNY. Stosowana w leczeniu nadciśnienia tętniczego.

METYLDOPA

Prolek przekształcany w α-metylonoradrenalinę o ośrodkowym działaniu przeciwnadciśnieniowym. α-Metylonoradrenalina pobudza ośrodkowe presynaptyczne receptory α₂, co wywołuje spadek aktywności neuronów adrenergicznych. Lek stosowany w nadciśnieniu tętniczym, zwłaszcza w okresie ciąży (jako jeden z niewielu leków bezpiecznych dla płodu). Może powodować anemię hemolityczną.

Leki β-adrenolityczne (β-blokery)

Leki te wprowadzono do kardiologii na początku lat 60. XX wieku. Ich strukturę zaplanowano na podstawie znajomości funkcji, jaką pełnią poszczególne ugrupowania chemiczne w cząsteczce IZOPRENALINY. Leki β-adrenolityczne zawierają zwykle łańcuch boczny IZOPRENALINY, lecz jej jądro katecholowe, odpowiedzialne za aktywność wewnętrzną, wymienione jest na inne ugrupowania arylowe, najczęściej odsunięte od łańcucha bocznego dodatkowym mostkiem oksymetylenowym (rycina II-8).

Leki te stworzył sir James Black, aby przeciwdziałać nadmiernej stymulacji adrenergicznej serca w dławicy piersiowej wysiłkowej. Jako pierwsi ich skuteczności w leczeniu nadciśnienia tętniczego dowiedli w 1964 roku Brian Prichard i Peter Gillam. Z kolei w 1975 roku Finn Waagstein wykazał kliniczną poprawę po podaniu β-blokerów w niewydolności serca. W 1981 roku badania norweskie pokazały dużą korzyść ze stosowania tych leków po zawale mięśnia sercowego. Wreszcie w 1986 roku w badaniu klinicznym ISIS-1 udowodniono, że podawanie dożylne β-adrenolityków w ostrym zawale mięśnia sercowego zmniejsza śmiertelność.

Za pracę naukową prowadzącą do stworzenia PROPRANOLOLU Nagrodę Nobla w 1988 roku otrzymał sir James Black.

W zależności od właściwości β-blokery dzieli się na trzy generacje:

I – nieselektywne, blokujące oba podtypy receptorów β: PROPRANOLOL, NADOLOL, SOTALOL, BUPRANOLOL, METYPRANOLOL, PENBUTOLOL, TYMOLOL;

II – kardioselektywne: ACEBUTOLOL, ATENOLOL, BETAKSOLOL, BISOPROLOL, TALINOLOL, CELIPROLOL, METOPROLOL, NEBIWOLOL, ESMOLOL (krótko działający lek antyarytmiczny); są one pozbawione licznych pozasercowych działań niepożądanych, przy czym poszczególne leki różnią się stopniem kardioselektywności (najbardziej kardioselektywne to: BISOPROLOL, BETAKSOLOL i NEBIWOLOL);

III – wielofunkcyjne (hybrydowe) lub wazodylatacyjne, łączące właściwości blokowania receptorów β z działaniem rozszerzającym naczynia o różnych mechanizmach:

LABETALOL, BUCINDOLOL i obecnie najważniejszy z nich KARWEDYLOL – mają dodatkową zdolność blokowania receptorów α₁ (zatem są to równocześnie β₁- i α₁-antagoniści);

CELIPROLOL – wykazuje dodatkowo silne działanie agonistyczne wobec receptorów β₂ (zatem jest to równocześnie β₁-antagonista i β₂-agonista!);

NEBIWOLOL – w jego działaniu naczyniorozszerzającym pośredniczy mechanizm aktywacji szlaku przemian α-arginina/tlenek azotu (NO) w śródbłonku.

β-blokery z wewnętrzną aktywnością sympatykomimetyczną (ISA – intrinsic sympathomimetic activity) to: ACEBUTOLOL, OKSPRENOLOL, ALPRENOLOL, PINDOLOL, CELIPROLOL, LABETALOL . Zmniejszają one efekt bradykardii, typowej dla większości β-blokerów, co może być przydatne w niektórych sytuacjach klinicznych. Ponadto wywierają ujemne działanie inotropowe przy znacznie słabszym ujemnym efekcie chronotropowym. Poza tym, jeśli chodzi o gospodarkę lipidową, β-blokery powodują wzrost stężenia frakcji cholesterolu VLDL i spadek HDL (LDL pozostaje bez zmian), dlatego korzystniejsze są tu β-blokery z ISA.

β-blokery działają na serce chronotropowo, inotropowo, batmotropowo i dromotropowo ujemnie.

Wskazania:

choroba niedokrwienna serca (ale nie w postaci dławicy Prinzmetala) – w chorobie niedokrwiennej serca β-adrenolityki powodują ekonomizację zużycia tlenu i zmniejszają zapotrzebowanie na krew – zaburzoną przez obecność zwężającej światło naczynia blaszki miażdżycowej w tętnicach wieńcowych. Jeśli chodzi o dławicę Prinzmetala (variant angina), jest to jedyna postać choroby niedokrwiennej serca, której podłożem nie jest obecność blaszki miażdżycowej i która polega na skurczu zdrowej tętnicy wieńcowej. W tej postaci stosujemy blokery kanału wapniowego;

nadkomorowe zaburzenia rytmu (β-blokery tworzą klasę II leków antyarytmicznych według klasyfikacji Vaughana Williamsa, choć SOTALOL należy do klasy III);

niewydolność serca (ale nie ciężka, niewyrównana);

nadciśnienie tętnicze;

guz chromochłonny rdzenia nadnerczy (jako terapia dodatkowa przed leczeniem operacyjnym);

wady wrodzone serca ze zwężeniem drogi odpływu komory prawej (zespół Fallota oraz inne wady złożone z podzastawkowym zwężeniem tętnicy płucnej);

kardiomiopatia przerostowa (szczególnie forma zwężająca);

zespół wypadania płatków zastawki przedsionkowo-komorowej lewej;

wrodzony zespół długiego QT;

zespół Marfana;

omdlenia odruchowe;

jaskra;

nadczynność tarczycy;

profilaktyka migrenowych bólów głowy.

Przeciwwskazania:

objawowa bradykardia (ryzyko nasilenia),

objawowa hipotonia (ryzyko nasilenia),

blok przedsionkowo-komorowy (AV) II lub III stopnia (ryzyko nasilenia),

zespół chorego węzła zatokowo-przedsionkowego (ryzyko wywołania bloku serca),

ciężka niewyrównana niewydolność serca (ryzyko nasilenia),

astma (ryzyko wywołania lub nasilenia skurczu oskrzeli wskutek zablokowania receptorów β₂).

Nie stanowią przeciwwskazania do stosowania β-blokerów:

przewlekła obturacyjna choroba płuc (jeśli nie ma istotnego skurczu oskrzeli);

cukrzyca (β-blokery nieselektywne mogą jednak tłumić niektóre ostrzegawcze objawy hipoglikemii – drżenie i tachykardię, hipoglikemia zaś jest typowym, groźnym powikłaniem insulinoterapii, np. gdy pacjent zaaplikował sobie poranną insulinę, a nie zjadł odpowiedniego śniadania);

depresja;

choroba tętnic obwodowych (ponieważ dysponujemy β-adrenolitykami wazodylatacyjnymi).

W leczeniu nadciśnienia tętniczego skojarzone leczenie β-blokerem i diuretykiem może zwiększyć ryzyko wystąpienia cukrzycy.

Działania niepożądane:

bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy;

skurcz tętnic obwodowych i upośledzenie obwodowej perfuzji tkankowej w przypadku ciężkiej choroby tętnic obwodowych (obecnie są do dyspozycji β-blokery o właściwościach wazodylatacyjnych);

zmęczenie, ból głowy, zaburzenia snu, bezsenność i „żywe” sny, depresja (wskutek działania na ośrodkowy układ nerwowy, zwłaszcza po PROPRANOLOLU).

Blokując w sercu receptory adrenergiczne β₁, leki te zmniejszają częstość skurczów serca (działanie chronotropowe ujemne) i zmniejszają kurczliwość mięśnia sercowego (działanie inotropowe ujemne). Wypadkowym efektem jest spadek zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen – zjawisko pożądane w leczeniu choroby wieńcowej. Poprawa ukrwienia mięśnia sercowego występuje również dzięki wydłużeniu fazy rozkurczu – podokresu cyklu sercowego decydującego o wielkości perfuzji wieńcowej.

β-bloker w nadciśnieniu tętniczym może oddziaływać korzystnie wielokierunkowo. Podstawowym mechanizmem jest zmniejszenie kurczliwości lewej komory. Pozytywny wpływ ma także zmniejszenie uwalniania reniny z aparatu przykłębuszkowego oraz działanie ośrodkowe na centralny system nerwowy, zmniejszające aktywność sympatyczną. Niektóre z β-blokerów rozszerzają naczynia, co również dodatkowo obniża ciśnienie tętnicze krwi.

W świetle najnowszych doniesień β-blokery nie wpływają na zmniejszenie śmiertelności w niepowikłanym nadciśnieniu tętniczym, dlatego nie powinny być stosowane w terapii początkowej tego schorzenia. U pacjentów z dławicą piersiową zaś w prewencji pierwotnej nie redukują ryzyka zawału mięśnia sercowego. Ponadto zwiększają prawdopodobieństwo pojawienia się cukrzycy. Jednak wciąż pozostają wysoce efektywne w leczeniu ostrego zawału mięśnia sercowego, niewydolności krążenia oraz w prewencji wtórnej choroby niedokrwiennej serca po zawale mięśnia sercowego.

Wiele β-blokerów podlega efektowi „pierwszego przejścia” (jest to wychwytywanie przez wątrobę i metabolizowanie leku, zanim osiągnie on krążenie duże; przy doustnym zażywaniu danego preparatu dawka musi być wówczas znacznie wyższa niż przy innych drogach podania), a szczególnie: PROPRANOLOL, KARWEDYLOL, METOPROLOL, LABETALOL, OKSPRENOLOL, ACEBUTOLOL i NEBIWOLOL.

Biologiczne okresy półtrwania wybranych β-blokerów wynoszą: OKSPRENOLOLU – 2 godziny, PROPRANOLOLU – 3 godziny, ACEBUTOLOLU – 4 godziny, METOPROLOLU – 4 godziny, CELIPROLOLU – 6 godzin, ATENOLOLU – 8 godzin, KARWEDYLOLU – 8 godzin, NEBIWOLOLU – 10 godzin, BISOPROLOLU – 11 godzin.

Stosowanie β-adrenolityków w niewydolności serca

Podawanie tych działających inotropowo ujemnie leków w niewydolności krążenia logicznie wydaje się wyłącznie przeciwwskazane. A jednak nie do końca tak jest!

Istotne klinicznie korzyści dla pacjenta w przypadku zastosowania β-blokerów wynikają z blokowania patofizjologicznych mechanizmów kompensacyjnych organizmu, w tym nadmiernej aktywacji układu adrenergicznego, która towarzyszy sercu niewydolnemu. Serce jest wówczas jak gdyby osłaniane „tarczą” β-adrenolityków przed okładającym je „batem” katecholaminowym. „Bat” ten zaś może doprowadzić do poważnych zaburzeń rytmu serca, znacznie pogarszając stan pacjenta z niewydolnością.

Należy jednak pamiętać, że nie wolno stosować β-blokerów w niewydolności serca u niewyrównanego hemodynamicznie pacjenta (gdy ciśnienie skurczowe wynosi poniżej 100 mm Hg), aby nie pogorszyć jego stanu – jest to przeciwwskazanie!

Kompensacja polega na zmniejszeniu liczby receptorów β na powierzchni błony komórkowej i ich internalizacji. Skutkiem klinicznym tych zmian receptorowych jest ujemny efekt inotropowy, dlatego β-bloker, powodując odwrócenie tych zjawisk, paradoksalnie polepsza wydajność pracy serca. Do ekonomizacji pracy niewydolnego serca prowadzi również działanie chronotropowe ujemne β-blokerów. Im większa wyjściowa częstość rytmu serca i im bardziej uda się ją zmniejszyć, tym lepszy efekt kliniczny β-blokera u chorego z niewydolnością serca.

W niewydolności serca następuje zmniejszanie wzmożonej aktywności neurohormonalnej przez blokadę receptorów adrenergicznych β₁ i β₂ – zmniejszenie uwalniania reniny, zwolnienie rytmu serca, poprawa kurczliwości „zamrożonych” obszarów mięśnia sercowego, zmniejszenie zapotrzebowania na tlen, poprawa napełniania lewej komory, zwolnienie procesu przebudowy lewej komory, a nawet jego częściowe cofnięcie. KARWEDYLOL (szczególnie chętnie stosowany w niewydolności serca) blokuje także receptor adrenergiczny α₁, dzięki czemu zmniejsza obciążenie następcze oraz – w odróżnieniu od leków kardioselektywnych – hamuje uwalnianie noradrenaliny do szczeliny synaptycznej (dzięki blokadzie presynaptycznego receptora β₂).

Okazuje się, że KARWEDYLOL nie jest klasycznym β-antagonistą, lecz β-agonistą, jednak aktywującym tylko jedną z kilku dróg sygnałowych receptora („biased agonist”). Stabilizuje on konformację receptorów β-adrenergicznych w postaci niezwiązanej z białkiem Gs, a promuje szlaki zależne od arestyny. Ponieważ długotrwała stymulacja receptorów adrenergicznych powoduje przerost i apoptozę kardiomiocytów, taki mechanizm działania karwedylolu może tłumaczyć jego wysoką skuteczność w terapii niewydolności serca.

Rycina II-8. Struktury chemiczne b-blokerów.

ROZDZIAŁ III
Środki znieczulające miejscowo

Rafał Olszanecki

Pobudliwość i zdolność do przewodzenia impulsów elektrycznych zależą od działania w błonie komórkowej złożonego systemu kanałów, przenośników oraz pomp jonowych. Kanały sodowe regulowane zmianą potencjału błony (voltage-dependent, NaV) biorą udział w powstawaniu, a także przewodzeniu potencjału czynnościowego w komórkach tkanek pobudliwych (tkanka nerwowa i mięśniowa, komórki neuroendokrynne).

Kanały NaV są celem działania kilku częściowo pokrywających się grup leków: znieczulających miejscowo, niektórych przeciwpadaczkowych (FENYTOINA, KARBAMAZEPINA) oraz antyarytmicznych klasy I. Poza lekami na kanały NaV wpływa (w różny sposób) wiele toksyn pochodzenia naturalnego (patrz ramka).

Należy pamiętać, że oprócz kanałów sodowych regulowanych zmianą potencjału błony istnieją również kanały otwierające się po połączeniu z ligandem (np. receptory nikotynowe aktywowane acetylocholiną). Z kolei takie leki jak AMILORYD i TRIAMTEREN działają blokująco na jeszcze inny typ kanałów sodowych – ENaC – zlokalizowany głównie (choć nie tylko) na komórkach nabłonkowych cewek nerkowych, indukowany przez aldosteron i odpowiadający tam za resorpcję zwrotną sodu (Na⁺).

Kanały NaV – działanie leków i toksyn

Do poznania roli kanałów NaV w zjawisku pobudliwości błony komórkowej doprowadziły badania Alana Hodgkina i Andrew Huxleya (Nagroda Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny w 1963 roku). Kanały NaV biorą udział w powstawaniu pierwszej fazy potencjału czynnościowego (faza „0”, „nadstrzał”). Składają się z podjednostki α (podjednostka główna, tworząca por dla jonów, filtr selektywności i układy bramkujące regulowane zmianą potencjału błony) oraz 4 podjednostek dodatkowych β1–4 (wspomagają regulację bramkowania i biorą udział w oddziaływaniach z innymi białkami błony). Podjednostka α jest to duże białko (około 260 kDa) pofałdowane w 4 domeny (DI–IV), z których każda ma 6 segmentów przezbłonowych (S1–6). Segmenty S4 w każdej z domen, zbudowane z aminokwasów wykazujących w fizjologicznym pH ładunek dodatni, tworzą strukturę „bramki” (nazywanej bramką aktywacyjną lub bramką „m”) niepozwalającej kationom sodu na przejście przez kanał. Jednocześnie struktura ta pełni rolę czujnika potencjału błony – w odpowiedzi na jej depolaryzację „bramka” zmienia konformację, tak że segmenty S4 odblokowują napływ kationów sodowych. Z kolei zlokalizowana wewnątrz komórki ruchoma pętla białkowa pomiędzy DIII i DIV funkcjonuje jako inaktywująca kanał „kulka na łańcuszku” (bramka „h”), zatykająca por dla jonów już w 1–2 ms po jego otwarciu spowodowanym depolaryzacją błony. Przyjmuje się, że kanał może występować na błonie w trzech stanach konformacyjnych: spoczynkowym (bramka „m” zamknięta, bramka „h” otwarta; kanał gotowy do otwarcia), otwartym (obie bramki otwarte; stan ten trwa 1–2 ms) oraz inaktywowanym (bramka „m” otwarta, bramka „h” zamknięta do czasu powrotu błony do potencjału spoczynkowego; jest to okres refrakcji, w którym kanał nie może zostać otwarty). Na rycinie III-1 schematycznie przedstawiono podjednostkę α kanału, teorię jej funkcjonowania i miejsca działania związków chemicznych.

Tak jak w wypadku innych kanałów jonowych, substancje chemiczne mogą wpływać na działanie kanału sodowego, blokując por dla jonów (bezpośrednio lub allosterycznie) bądź modyfikując układ bramkowania kanału (najczęściej wpływając na mechanizmy odpowiadające za inaktywację kanału).

Środki znieczulające miejscowo (ŚZM) działają dwutorowo: blokując por dla jonów od strony cytoplazmatycznej po przedostaniu się do komórki (droga hydrofilowa) oraz łącząc się z S6 domeny IV od strony lipidów błony komórkowej (droga hydrofobowa). Na drodze hydrofilowej leki łączą się z podjednostką α, kiedy kanał jest otwarty, a w przypadku drogi hydrofobowej – kiedy kanał jest w stanie inaktywacji. W obu przypadkach połączenie z lekiem stabilizuje czasowo daną konformację kanału. Te okoliczności decydują o tym, że siła działania środków znieczulenia miejscowego na populację kanałów na błonie komórki jest wprost proporcjonalna do liczby kanałów aktywowanych oraz częstości ich aktywacji (use-dependency). Cecha ta powoduje preferencyjne hamowanie patologicznie „nadczynnych” kanałów i ma kliniczne znaczenie w przypadku stosowania środków znieczulających miejscowo jako preparatów antyarytmicznych i przeciwpadaczkowych.

W jadach kilku gatunków zwierząt i w niektórych roślinach występują związki silnie działające na kanały NaV. Tetrodotoksyna (TTX), wytwarzana przez żyjące w morzu bakterie, kumuluje się w tkankach (szczególnie w wątrobie i jajnikach) ryb rozdymkokształtnych (rodzaj Tetraodontidae) (japońska nazwa fugu). Ich mięso uważane jest w Japonii za wyjątkowy przysmak dzięki szczególnego rodzaju uczuciu „łaskotania” podniebienia i języka, zależnym od działania śladowych ilości toksyny. Przyrządzeniem ryby do jedzenia mogą się zajmować jedynie certyfikowani kucharze (odnotowano przypadki śmiertelnego zatrucia po niefachowym przygotowaniu dania). Saksitoksyna (STX) występuje w morskich organizmach (Dinoflagellatae i niektórych sinicach), które czasem – nadmiernie się rozmnażając – tworzą zjawisko „czerwonego przypływu” (małże mogą zgromadzić duże ilości tej toksyny i stać się silnie trujące dla ludzi, wywołując tzw. paralytic shellfish poisoning). Zarówno tetrodotoksyna, jak i saksitoksyna blokują por jonowy w podjednostce α od zewnątrz, niezależnie od tego, czy kanał jest otwarty, czy inaktywowany. Co ciekawe, istnieje przynajmniej 9 odmian podjednostki α, a niektóre kanały (w sercu oraz włóknach czuciowych) nie są wrażliwe na tetrodotoksynę. Obie toksyny są nieocenionymi narzędziami w badaniach laboratoryjnych.

Wiele różnych substancji moduluje działanie układu bramkującego kanał NaV w ten sposób, że „uczula” go na zmiany potencjału błony lub opóźnia inaktywację kanału. Należą do nich liczne toksyny zwierzęce: batrachotoksyna (ze skóry kolorowych żab tropikalnych), β- i α-toksyny niektórych gatunków skorpiona (również kurtoksyna skorpiona południowoafrykanskiego), brewetoksyny i ciguatoksyny (z organizmów rodzaju Dinoflagellatae), μ-konotoksyna ślimaka morskiego, toksyna ukwiału morskiego, wersutoksyna (australijskich pająków rodzajów Hadronyche i Atrax), a także roślinne: weratrydyna (z ciemiężycy białej), akonityna (z tojadu) czy grajanotoksyna (z rododendrona). Podobnie działają również niektóre insektycydy (DDT, pyretryny). Wszystkie te substancje powodują depolaryzację błon w tkankach pobudliwych, co może się objawiać drżeniami mięśni, drgawkami oraz zaburzeniami rytmu serca, włącznie z migotaniem komór.

Pierwszym środkiem znieczulenia miejscowego była KOKAINA (wyizolowana z Erythroxylon cocaprzez Alberta Niemanna w 1860 roku), zastosowana w 1884 roku do znieczulenia rogówki oka przez Karla Kollera, przyjaciela Zygmunta Freuda. Przez 30 lat substancja ta pozostawała głównym tego typu lekiem stosowanym w okulistyce i stomatologii. W 1905 roku Alfred Einhorn zsyntetyzował PROKAINĘ, która do otrzymania w 1943 roku przez Bengta Lundqvista i Nilsa Löfgrena LIDOKAINY była podstawowym znieczulającym miejscowo środkiem.

Rycina III-1. Kanały NaV na włóknach nerwowych. A – molekularna budowa podjednostki α kanału NaV. Wskazano elementy tworzące umowne „bramki”, które biorą udział w otwarciu i inaktywacji kanału; B – trzy stany konformacyjne kanału sodowego odpowiadające cyklowi pobudzenia i inaktywacji kanału; C – ułożenie podjednostki α w błonie komórkowej z miejscem działania substancji blokujących i modulujących bramkowanie (szczegóły w ramce).

Budowa chemiczna i molekularny mechanizm działania

Środki znieczulenia miejscowego są to amfipatyczne związki o wspólnym planie budowy cząsteczki. Składa się ona z części lipofilnej (pierścienia aromatycznego) połączonej 3–7-węglowym łańcuchem („łącznikiem” zawierającym wiązanie estrowe lub amidowe) ze zjonizowaną w pH fizjologicznym hydrofilną grupą aminową (trzecio- lub czwartorzędową) (rycina III-2).

Podstawowy mechanizm działania środków znieczulających miejscowo polega na blokowaniu kanałów NaV w błonie włókien nerwowych (patrz ramka). Aby lek mógł działać, musi się dostać do otwartego poru kanału od strony cytoplazmatycznej (tzw. droga hydrofilna). Ważna jest również tzw. hydrofobowa droga działania – lek, kotwicząc w lipidach błony komórkowej, lipofilną częścią swej cząsteczki „sięga” (ważna długość łącznika!) zjonizowaną grupą aminową do segmentu S6 podjednostki α kanału i stabilizuje go w stanie inaktywacji.

Działanie środków znieczulających miejscowo na kanał NaV zależy więc od jego stanu czynnościowego (leki oddziałują przede wszystkim na kanały otwarte oraz inaktywowane). Cecha ta (use-dependency) oznacza w praktyce silniejsze działanie na populację kanałów podlegających częstej aktywacji (co ma swoje znaczenie kliniczne w przypadku leczenia arytmii oraz napadów padaczkowych). Ponieważ zarówno na drodze hydrofilnej, jak i hydrofobowej dana substancja ma do pokonania barierę lipidów błony komórkowej, kluczowe dla siły i czasu działania leku są jego lipofilność oraz stan jonizacji cząsteczki.

Rycina III-2. Struktury chemiczne środków znieczulających miejscowo. Należy zwrócić uwagę na charakter wiązania – estrowego lub amidowego.

Należy podkreślić, że w interakcję z kanałem musi wejść postać zjonizowana, przez błony przenikać zaś może postać niezjonizowana leku. Wszystkie środki znieczulenia miejscowego są słabymi zasadami o pKa pomiędzy 7,6 a 9,3, w tkankach z pH fizjologicznym występują więc przeważnie w formie zjonizowanej, co zmniejsza możliwość ich przenikania przez błony. Jeszcze większe trudności w przenikaniu przez błony lipidowe lek ma w tkankach z toczącym się procesem zapalnym, gdzie pH jest niższe. Z kolei kwaśne środowisko wnętrza komórki powoduje przewagę postaci zjonizowanej leku (blokującej kanał).

Te złożone zależności działania od chemii leku mają swoje implikacje kliniczne. Na przykład dodanie 1–2 ml 8,4% NaHCO₃ do roztworu środka miejscowo znieczulającego znacznie przyspiesza wystąpienie znieczulenia (podniesienie pH sprzyja postaci niezjonizowanej, która szybciej przenika przez błony). Kilkakrotne podanie leku w tę samą okolicę powoduje zanik jego działania (tachyfilaksja). Chociaż mechanizm tego zjawiska nie jest do końca wyjaśniony, może ono wynikać z tego, że preparaty do wstrzyknięć środków znieczulających miejscowo produkowane są w formie roztworów ich chlorowodorków lub wodorowęglanów o pH 5–5,5 (roztwory z domieszką ADRENALINY wykazują pH około 2,5). Przy kilkakrotnym podaniu w tą samą okolicę kwaśne roztwory leku są początkowo buforowane przez tkanki, jednak rozwijająca się miejscowa kwasica sprzyja postaci zjonizowanej i pogarsza z czasem przenikanie danego środka przez błony. Z kolei podgrzanie preparatu do temperatury ciała obniża nieco jego pKa i przyspiesza działanie leku.

Biorąc pod uwagę elektrofizjologię błony komórkowej, hipokaliemia – powodując hiperpolaryzację błony – pogarsza skuteczność blokady kanału NaV przez środki miejscowo znieczulające. Podobny wpływ wywiera hiperkalcemia. Hiperkaliemia, hipokalcemia oraz hipermagnezemia nasilają działanie tych leków.

Czas działania środka znieczulającego miejscowo zdeterminowany jest głównie przez okres, w jakim lek pozostaje w anatomicznym miejscu działania – decydują o tym głównie: lipofilność leku (im bardziej lipofilny, tym dłuższe działanie) oraz stopień unaczynienia tkanki (im bardziej unaczyniona, tym krócej działa lek; dodatek środka obkurczającego naczynia wydłuża działanie środka znieczulającego miejscowo). Siła wiązania się leku z białkami ma mniejsze znaczenie dla jego czasu działania.

Oprócz działania na kanał NaV środki znieczulenia miejscowego mogą blokować inne typy kanałów (kanały potasowe oraz kanały wapniowe), jednak w stężeniach dużo wyższych niż wymagane do działania na kanał sodowy. Wykazano również, że środki znieczulenia miejscowego mogą hamować działanie białek G – zwłaszcza białka Gq, i hamować efekty pobudzenia przez receptory metabotropowe, współpracujące z tym białkiem (np. M₁, M₃, AT₁). Działanie to może być w części odpowiedzialne za niektóre ogólnoustrojowe działania tych leków i coraz częściej podnoszone ich „dodatkowe” działania (patrz dalej).

Efekty fizjologiczne

Siła działania środków znieczulających miejscowo zależy głównie od stężenia, w jakim są użyte (należy jednak pamiętać, że dana substancja ulega w końcu wchłonięciu, ewentualne skutki niepożądane są więc zależne od dawki). Obecność osłonki mielinowej nieco polepsza warunki działania leku (oddziałuje on na kanały zgrupowane w przewężeniach Ranviera). W celu zahamowania przewodnictwa musi zostać zablokowana większość kanałów w obrębie 2–3 kolejnych przewężeń – ze względu na liczbę kanałów i odległości pomiędzy przewężeniami łatwiej blokowane są włókna o mniejszej średnicy. Najłatwiej zahamować przewodnictwo w małych zmielinizowanych włóknach typu B i Aδ, natomiast dość „oporne” na działanie leków są włókna typu C.

Teoretyczna kolejność wyłączania przewodzenia jest następująca:

włókna przedzwojowe autonomiczne;

włókna czuciowe przewodzące czucie bólu i temperatury;

włókna czuciowe przewodzące czucie dotyku i ucisku;

włókna ruchowe.

W przypadku znieczulenia nerwów i pni nerwowych ważną rolę odgrywa także lokalizacja poszczególnych włókien w pęczku – w nerwach zaopatrujących kończyny włókna motoryczne przebiegają w zewnętrznej części pęczka i nierzadko ulegają działaniu leku jako pierwsze (w tych pniach nerwowych włókna czuciowe z proksymalnych części kończyny biegną bardziej zewnętrznie od włókien zaopatrujących dystalne części, co powoduje wcześniejsze wystąpienie znieczulenia części proksymalnych).

Środki znieczulenia miejscowego wykazują słabe działanie blokujące płytkę nerwowo-mięśniową.

Silne działanie na komórki układu przewodzącego serca odpowiada za działanie antyarytmiczne tych leków, a także za powodowanie arytmii (proarytmie).

KOKAINA (przez hamowanie wychwytu zwrotnego NORADRENALINY) wykazuje obwodowe działanie sympatykomimetyczne oraz zwiększa transmisję noradrenergiczną w ośrodkowym układzie nerwowym.

Ostatnio coraz częściej podkreśla się dodatkowe właściwości środków znieczulających miejscowo. Ich kationowe formy (z wyjątkiem ROPIWAKAINY) wykazują działanie przeciwbakteryjne, przeciwwirusowe i przeciwgrzybiczne. Leki te oddziałują również przeciwzapalnie (hamują adhezję krwinek białych, zwłaszcza neutrofili, do śródbłonka oraz aktywność licznych rodzajów komórek układu immunologicznego). Wiele spośród środków znieczulających miejscowo ma właściwości antyoksydacyjne. Udowodniono ich własności stabilizujące mastocyty (głównie formy niezjonizowane), a także modulujące powstawanie eikozanoidów (stymulacja powstawania prostacykliny, hamowanie syntezy prostaglandyny E₂). Wykazano również hamujący wpływ LIDOKAINY na receptory NMDA. Działanie to może być odpowiedzialne za coraz częściej podnoszone ośrodkowe (kora czuciowa) działanie przeciwbólowe środków znieczulających miejscowo (oczywiście stosowanych w dawkach niepowodujących zatrucia).

Farmakokinetyka i podział preparatów

Ze względu na rodzaj wiązania w łańcuchu pośrednim środki znieczulenia miejscowego dzieli się na: estry i amidy. Związki o budowie estrów są bardzo szybko (w ciągu minut) metabolizowane przez esterazy osoczowe, amidy zaś metabolizowane są w wątrobie na drodze N-dealkilacji oraz przez amidazy. Teoretycznie działanie estrów jest więc z reguły krótsze niż amidów (należy jednak pamiętać, że powyższe informacje dotyczą t1/2 w przestrzeni wewnątrznaczyniowej, a leki stosowane są głównie do tkanek, gdzie rozkład estrów jest dużo powolniejszy).

ARTYKAINA jest lekiem należącym do amidów o swoistej budowie: zamiast pierścienia benzenowego zawiera pierścień tiofenowy (co polepsza jej rozpuszczalność w tłuszczach) połączony z grupą estrową, która jest szybko metabolizowana przez esterazy osoczowe. Te cechy powodują, że działanie ARTYKAINY rozwija się szybko, lek działa krótko i jest uznawany za bezpieczniejszy niż inne środki znieczulenia miejscowego.

Leki znieczulające miejscowo wraz z najważniejszymi cechami przedstawiono w tabeli III-1.

Tabela III-1. Leki znieczulające miejscowo

LEK (NAZWA HANDLOWA)

DAWKA MAKSYMALNA (DLA OSOBY DOROSŁEJ)

POCZĄTEK DZIAŁANIA

CZAS DZIAŁANIA

WZGLĘDNA SIŁA DZIAŁANIA (LIDOKAINA = 1)

ESTRY

PROKAINA (Polocainum)

> 1000 mg

Wolny

Krótki

0,25

CHLOROPROKAINA (Nessicaina)

800–1000 mg

Szybki

Krótki

0,5

TETRAKAINA (Pantokaina)

120 mg

Wolny

Długi

4

BENZOKAINA1

200–300 mg

KOKAINA2

Około 160 mg

Szybki

Krótki

Około 0,5

AMIDY

LIDOKAINA (Lignocainum)

500 mg

Szybki

Pośredni

1

ARTYKAINA

300 mg

Szybki

Krótki

1

PRYLOKAINA

600 mg

Szybki

Pośredni

0,75

ETIDOKAINA

300 mg

Szybki

Długi

4

MEPIWAKAINA

400–500 mg

0,5

BUPIWAKAINA (Marcaine)

200–300 mg

Wolny

Długi

4

ROPIWAKAINA (Intropin)

300 mg

Szybki

Długi

4

LEWOBUPIWAKAINA (Chirocaina)

300 mg

Szybki

Długi

4

Leki o innej budowie niż estry i amidy – PRAMOKSYNA (eter), DYCYKLONINA (keton), FENAKAINA (pochodna FENETYDYNY) – praktycznie nie są używane.

1 Stosowana wyłącznie powierzchniowo (charakterystyka zbliżona do lidokainy).

2 Ze względu na działanie euforyzujące rzadko podawana.

W ostatnich latach szybko postępują prace nad nowymi formami farmaceutycznymi środków znieczulenia miejscowego, zapewniającymi przedłużone, wyrównane uwalnianie substancji czynnej i przez to mniejsze ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych (ich ryzyko w dużym stopniu zależy od wystąpienia nagłego, przejściowego wzrostu stężenia leku we krwi). Przykładowo, korzystną farmakokinetykę leku można uzyskać umieszczając go w różnego rodzaju liposomach – pęcherzykach otoczonych błoną lipidową. Dostępna jest już liposomalna BUPIWAKAINA (Exparel™), z powodzeniem stosowana w analgezji pooperacyjnej (np. po usunięciu hemoroidów czy bunionektomii), wykazująca długie (do 96 godzin) działanie po pojedynczym nastrzyknięciu operowanej okolicy. Trwają pracę nad innymi formami o przedłużonym uwalnianiu (patrz dalej).

Działania niepożądane

Środki miejscowo znieczulające zastosowane z zachowaniem prawidłowej procedury podania i bez przekraczania dawki maksymalnej (patrz tabela III-1) rzadko wywołują poważne objawy niepożądane. Ponieważ toksyczność względem ośrodkowego układu nerwowego oraz układu sercowo-naczyniowego zależy głównie od wystąpienia przejściowego wzrostu stężenia leku we krwi, ważne jest nie tylko, aby stosować najmniejszą skuteczną objętość roztworu, ale także zminimalizować ryzyko omyłkowego podania do naczynia (podawanie cienką igłą, aspiracja w celu upewnienia się, że nie nakłuto naczynia).

Po wchłonięciu zbyt dużej dawki leku i/lub omyłkowym jego podaniu dożylnym mogą się pojawić skutki uboczne ze strony ośrodkowego układu nerwowego oraz układu sercowo-naczyniowego.

Działanie na ośrodkowy układ nerwowy zależy od szczytowego stężenia leku we krwi (rycina III-3). Przy mniejszych stężeniach dominują efekty pobudzenia układu limbicznego (strach, niepokój z towarzyszącą gadatliwością lub odwrotnie – z zamilknięciem pacjenta), następnie pojawiają się parestezje z zakresu unerwienia przez nerwy czaszkowe (mrowienie w okolicach ust, metaliczny smak, oczopląs, szum w uszach, odczuwanie silnych zapachów przypominające napady padaczki skroniowej), pobudzenie ruchowe (drżenia kończyn, drgawki), wreszcie – w ciężkim zatruciu – śpiączka. Zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego częściej obserwowano po coraz rzadziej stosowanej PROKAINIE (powodowała ona prawdopodobnie wystąpienie zespołu Hoigné po omyłkowym, dożylnym podaniu BENZYLOPENICYLINY PROKAINOWEJ – patrz rozdział VII-3). Z kolei KOKAINA w stężeniach dużo mniejszych od toksycznych dla ośrodkowego układu nerwowego wywołuje działanie euforyzujące (skutek wpływu na przewodnictwo noradrenergiczne w ośrodkowym układzie nerwowym).

Toksyczność sercowo-naczyniowa środków znieczulających miejscowo obserwowana jest rzadziej niż ich działanie na ośrodkowy układ nerwowy (nie dotyczy to KOKAINY, która wykazuje silne właściwości adrenergiczne i często wywołuje wzrost ciśnienia tętniczego krwi oraz tachykardię, zwiększając ryzyko wystąpienia zawału mięśnia sercowego, a także udaru mózgu). W przypadku większości leków mogą się pojawić objawy naczyniowe (rozszerzenie naczyń i hipotonia) oraz sercowe (bradykardia, spadek kurczliwości mięśnia sercowego, bloki przewodnictwa i inne zaburzenia rytmu serca). BUPIWAKAINA i ETIDOKAINA charakteryzują się zwiększoną kardiotoksycznością – wykazują większe powinowactwo do kanałów zlokalizowanych w sercu, a także – w przeciwieństwie do LIDOKAINY – na dłużej łączą się z białkami kanału, wywołując efekt kumulacji. Ponieważ szczególnie kardiotoksyczny okazał się prawoskrętny izomer BUPIWAKAINY, do leczenia wprowadzono bezpieczniejszą LEWOBUPIWAKAINĘ. O długim czasie wiązania z kanałem decyduje w bupiwakainie grupa butylowa – ROPIWAKAINA zawierająca grupę propylową w cząsteczce łączy się z kanałem na krócej, przez co jest bezpieczniejsza. W celu przywrócenia prawidłowego potencjału komórek serca w zatruciu BUPIWAKAINĄ można zastosować LEMIKOLINĘ (pochodną KROMAKALIMU), otwierającą ATP-zależne kanały potasowe i powodującą hiperpolaryzację błony komórkowej. Niestety, z uwagi na obecność ATP-zależnych kanałów potasowych na komórkach mięśni gładkich naczyń powoduje to zwykle nasilenie hipotonii (przez dalszy rozkurcz naczyń). Ze względu na długi czas działania oraz silne wiązanie się z kanałem NaV resuscytacja w zatruciach BUPIWAKAINĄ jest niesłychanie trudna i musi być długotrwała. W leczeniu ciężkich krążeniowych powikłań zatrucia środkami znieczulenia miejscowego zastosowanie znajdują podawane dożylnie emulsje tłuszczowe (intravenous lipid emulsions, ILE), np. 20% emulsja tłuszczowa, zawierająca lipidy o długich łańcuchach – Intralipid® 20%. Chociaż mechanizm działania emulsji nie jest do końca jasny, uważa się, że „wyciągają” one lipofilne środki znieczulenia miejscowego z tkanek (serca i ośrodkowego układu nerwowego) do krwi, i tworzą w niej nieaktywny farmakodynamicznie rezerwuar leku.

Rycina III-3. Typowe objawy zatrucia LIDOKAINĄ w zależności od stężenia leku we krwi.

Obserwowane są również inne działania niepożądane:

Reakcje alergiczne występują głównie w przypadku stosowania estrów (ich prekursorem jest kwas para-aminobenzoesowy, składnik licznych kosmetyków). Krzyżowa reakcja pomiędzy estrami i amidami jest bardzo rzadka.

Methemoglobinemia może się pojawić po zastosowaniu dużych dawek PRYLOKAINY, która jest metabolizowana do o-toluidyny, powodującej powstawanie methemoglobiny. Leczenie (rzadko potrzebne) polega na dożylnym podaniu BŁĘKITU METYLENOWEGO lub WITAMINY C.

Toksyczność miejscowa objawia się uszkodzeniem nerwów (zależnym prawdopodobnie od wtórnych zaburzeń w wewnątrzkomórkowym metabolizmie jonów wapnia – Ca²⁺) z obrzękiem włókien (występuje on głównie po CHLOROPROKAINIE i LIDOKAINIE podanych podpajęczynówkowo jako przejściowe podrażnienie korzeni nerwowych). Po iniekcji domięśniowej może się pojawić martwica. Obserwowano również toksyczne działanie dodatków do roztworów (martwica w przypadku stosowania ADRENALINY, uszkodzenie nerwów przez konserwanty – np. metyloparaben, szczególnie toksyczny przy podaniu podpajęczynówkowym). BUPIWAKAINA w doświadczeniach na zwierzętach wykazuje silne właściwości chondrotoksyczne (iniekcje dostawowe!).

Zastosowanie kliniczne

Leki stosowane są do różnych typów znieczulenia miejscowego, w mniejszych dawkach jako współanalgetyki w terapii bólu neuropatycznego (patrz rozdział V-9), a także w leczeniu komorowych zaburzeń rytmu serca (LIDOKAINA dożylnie). Dożylne wlewy LIDOKAINY pod kontrolą ciśnienia tętniczego krwi stosowane bywają również w objawowym leczeniu szumów usznych.

Rodzaje znieczulenia miejscowego

Znieczulenie powierzchniowe: środek podawany jest na powierzchnię skóry, oka lub błon śluzowych jamy ustnej, nosa, drzewa oskrzelowego (jako aerozol) i dróg moczowych. Najmniejszą skuteczność wykazuje nałożenie leku na nieuszkodzoną skórę (słabo przenika on przez warstwę rogową naskórka). Najczęściej stosuje się LIDOKAINĘ w postaci żelu, plastrów lub maści (2–5%), aerozolu (10%) oraz roztworu (4%), rzadziej TETRAKAINĘ, AMETOKAINĘ i BENZOKAINĘ (lek używany tylko do znieczulenia powierzchniowego, składnik różnego rodzaju tabletek do ssania oraz maści dostępnych bez recepty). Znieczulenie powierzchniowe wykorzystywane jest typowo w przypadku instrumentacji w jamie nosowej, drogach moczowych (cewnikowanie) lub oskrzelach (bronchoskopia). KOKAINA (dawka maksymalna około 3 mg/kg mc.) jest bardzo rzadko stosowana w znieczuleniu rogówki i błon śluzowych w otolaryngologii (ze względu na własne działanie sympatykomimetyczne obkurcza naczynia błon śluzowych oraz ogranicza krwawienie). Eutektyczną mieszaninę LIDOKAINY i PRYLOKAINY (2,5%/2,5%) o konsystencji oleistej cieczy – tzw. maść EMLA (eutectic mixture of local anaesthetics) – używa się najczęściej w postaci opatrunku okluzyjnego na skórę lub plastrów.

Znieczulenie nasiękowe: środek wstrzykiwany jest do tkanki, np. w okolicę rany przed jej zaopatrzeniem chirurgicznym. Można podawać większość leków (najczęściej używa się LIDOKAINY 0,25–0,5%). Podobnie jak w przypadku znieczulenia powierzchniowego należy pamiętać, aby nie przekroczyć dawki maksymalnej. Działanie danego preparatu można przedłużyć, dodając do niego niewielką ilość substancji obkurczającej naczynia (ADRENALINA, NORADRENALINA, FELIPRESYNA, ORNIPRESYNA). Ze względu na ryzyko martwicy roztworów z substancjami obkurczającymi naczynia nie wolno stosować do znieczulania narządów końcowych (palce rąk i stóp, nos, broda, prącie). Podanie leków obkurczających może spowodować groźny wzrost ciśnienia tętniczego krwi. Maksymalna dawka adrenaliny u osoby dorosłej nie powinna przekroczyć 0,25 mg.

Znieczulenie przewodowe (regionalne): lek podaje się w sąsiedztwo przebiegu nerwów lub splotów nerwowych, przerywając przewodzenie bodźców z zakresu unerwienia. Ten typ znieczulenia jest często stosowany w stomatologii i chirurgii szczękowej, a także w zabiegach na kończynach. Czas blokady wydłuża dodanie do środków znieczulenia miejscowego kortykosteroidów (DEKSAMETAZONU) lub opioidów (BUPRENORFINY). Blokady nerwów oraz splotów nerwowych mogą być również częścią długotrwałego leczenia przeciwbólowego.

Odcinkowe znieczulenie dożylne (blokada Biera, rok 1908): polega na podaniu środka znieczulającego do żył kończyny, z których została wcześniej usunięta krew (uniesienie kończyny, a następnie napompowanie mankietu uciskowego). Mankiet zapobiega przedostaniu się leku do krążenia ogólnego (stopniowe zwalnianie mankietu zaczyna się najwcześniej po 20 minutach). Ten rodzaj znieczulenia, dość niebezpieczny, jest obecnie rzadko stosowany.

Znieczulenie rdzeniowe (podpajęczynówkowe): środek podaje się do przestrzeni podpajęczynówkowej (ryc. III-4) (opis techniki, a także wynikających z niej korzyści i powikłań znajdzie Czytelnik w podręcznikach anestezjologii). Ze względu na przemieszczanie się w płynie mózgowo-rdzeniowym leku, aby zapobiec jego dostaniu się do poziomu rdzenia przedłużonego i porażeniu ważnych życiowo ośrodków, często stosuje się tzw. roztwory hiperbaryczne (środek znieczulający zmieszany z 5–7,5% glukozą, o gęstości względnej 1030–1040), hipobaryczne (gęstość względna mniejsza niż 1004) i izobaryczne wraz z odpowiednim ułożeniem chorego (roztwory hiperbaryczne opadają, hipobaryczne unoszą się ku górze, izobaryczne działają zaś w miejscu wstrzyknięcia). Znieczulenie rdzeniowe, podobnie jak zewnątrzoponowe, wykorzystywane jest w przypadku wielu rodzajów operacji przeprowadzanych na dolnej połowie ciała. Niekiedy w celu podwyższenia jego skuteczności do leku znieczulenia miejscowego dodaje się opioidy (FENTANYL) lub agonistów receptora α₂ (DEKSMEDETOMIDYNĘ, KLONIDYNĘ). Typowo po tym rodzaju znieczulenia (jak również po znieczuleniu zewnątrzoponowym) może się pojawić retencja moczu. Częste są również objawy blokady sympatycznej (hipotonia, bradykardia). Należy także uważać na możliwość porażenia nerwów międzyżebrowych i upośledzenia wentylacji.

Znieczulenie zewnątrzoponowe (nadtwardówkowe): polega na podaniu środka znieczulającego do przestrzeni zewnątrzoponowej (ryc. III-4) (lek działa na korzenie tylne rdzeni). Znieczulenie to jest bardzo często stosowane w przypadku różnych operacji przeprowadzanych na dolnej połowie ciała, także w trakcie porodu i u chorych nieprzygotowanych do anestezji ogólnej. Technika ta używana jest również w celu analgezji pooperacyjnej oraz w leczeniu przewlekłych dolegliwości bólowych. Stosowane są często dodatki do roztworów leku znieczulającego w postaci ADRENALINY lub FENTANYLU. Typowo po znieczuleniu może wystąpić retencja moczu.

Rycina III-4. Warunki anatomiczne i miejsce podania środka znieczulenia miejscowego przy znieczuleniu podpajęczynówkowym i nadoponowym. Środek najczęściej podaje się na poziomie L1/L2–L4/L5, gdzie rdzeń kręgowy przechodzi w kanale kręgowym w ogon koński (cauda equina). Opona twarda styka się z oponą pajęczą – jedynie w sytuacji patologicznej może dojść do powstania przestrzeni podtwardówkowej.

Kierunki badań nad nowymi środkami znieczulającymi miejscowo

Badania, spowodowane coraz szerszym stosowaniem środków znieczulających miejscowo w długotrwałej terapii bólu, koncentrują się na opracowaniu preparatów o lepszej kontroli uwalniania substancji czynnej (preparaty o wolnym uwalnianiu). Prace dotyczą preparatów opartych na liposomach, a także innych nośników dla leków: mikro- i nanosfer, hydrożeli zawierających kwas hialuronowy oraz syntetycznych biodegradowalnych polimerów.

Spośród nowszych leków nadzieje budzą: długo działający BUTAMBEN (aminobenzoesan butylu, BAB), który właśnie wszedł do badań klinicznych pod kątem leczenia przewlekłych dolegliwości bólowych, TONIKAINA (N-β-fenyloetylolidokaina), aktywna 9 razy dłużej niż LIDOKAINA (przy czym blokada czuciowa trwa znacznie dłużej niż blokada ruchowa), czy N-BUTYLOTETRAKAINA (u zwierząt blokada czuciowa po podaniu tego leku trwa 2 tygodnie!). Nową grupą związków blokujących kanały sodowe są arylofurfuramidy (RALFINAMID). Duże zainteresowanie budzi użycie niektórych neurotoksyn jako środków znieczulenia miejscowego do leczenia dolegliwości bólowych. Pierwsze badania wykazały skuteczność NEOSAKSITOKSYNY (izolowanej z sinic i dinoflagellatae) w leczeniu bólu pooperacyjnego.

ZYKONOTYD, lek opracowany w trakcie badań nad właściwościami konotoksyn izolowanych ze ślimaków morskich, to bloker kanałów wapniowych typu N o sile działania po podaniu rdzeniowym wielokrotnie większej niż siła MORFINY. Lek ten (preparat Prialt) już wszedł do arsenału środków stosowanych w leczeniu przewlekłych bólów neuropatycznych.

Miejscową skuteczność środków znieczulających podnosi dodanie – oprócz substancji obkurczających naczynia – np. KAPSAICYNY. Uważa się również, że dodatek dekstranów i nasycenie tkanki dwutlenkiem węgla (przez zwiększenie kwaśności wewnątrz komórek) również nasilają działanie tej grupy leków.

ROZDZIAŁ IV
Leki ośrodkowego układu nerwowego

Paweł Wołkow

IV-1. Ogólna organizacja ośrodkowego układu nerwowego

IV-2. Leki uspokajające i nasenne

IV-3. Leki stosowane w zaburzeniach czynności elektrycznej ośrodkowego układu nerwowego

IV-4. Opioidowe leki przeciwbólowe

IV-5. Środki znieczulenia ogólnego i ogólne zasady anestezji chirurgicznej

IV-6. Leki przeciwpsychotyczne (neuroleptyki)

IV-7. Leki przeciwdepresyjne i stabilizujące nastrój

IV-8. Leczenie zespołów otępiennych

IV-9. Leczenie choroby Parkinsona i innych zaburzeń układu pozapiramidowego

IV-10. Wpływ alkoholu na ośrodkowy układ nerwowy

IV-11. Psychoanaleptyki i psychodysleptyki

IV-1. OGÓLNA ORGANIZACJA OŚRODKOWEGO UKŁADU NERWOWEGO

Neuroprzekaźniki i neuromodulatory

Ośrodkowy układ nerwowy składa się z mózgu oraz rdzenia kręgowego. Bodźce ze świata zewnętrznego docierają do mózgu z narządów zmysłu i receptorów czucia za pośrednictwem nerwów czaszkowych lub aferentnych szlaków nerwowych, przebiegających przez rdzeń kręgowy. Bodźce pierwotne ulegają filtrowaniu, przetworzeniu oraz integracji, np. z zasobami pamięci. W reakcji na tak przetworzone informacje mózg steruje odpowiedziami, np. ruchowymi i emocjonalnymi.

Neurony uczestniczące w procesach przyjmowania i analizowania bodźców oraz reakcji na nie przekazują między sobą sygnały przy użyciu substancji przekaźnikowych, tj. neuroprzekaźników i neuromodulatorów. Zaburzenia funkcjonowania ośrodkowego układu nerwowego bardzo często są związane z nieprawidłowym wydzielaniem tych substancji lub z błędną sygnalizacją za ich pośrednictwem.

W regulacji transmisji sygnału w ośrodkowym układzie nerwowym większą niż przypuszczano uprzednio rolę odgrywają komórki glejowe, dawniej uważane jedynie za rodzaj „rusztowania” i komórek odżywczych, na których wspierały się neurony. Na komórkach glejowych wykryto wiele receptorów oraz transporterów dla neuroprzekaźników i neuromodulatorów. Transportery te mogą wpływać na proces przekazania sygnału pomiędzy neuronami, np. uczestnicząc w sprawnym usuwaniu uwolnionych presynaptycznie neuroprzekaźników czy neuromodulatorów. Dzięki temu ich działanie jest ograniczone w przestrzeni i nie mają one wpływu na odległe regiony mózgu.

Komórki okołoneuronalne wydzielają także neurotrofiny, mogące wpływać na wzrost i regenerację neuronów, np. czynnik wzrostowy nerwu (NGF – nerve growth factor) oraz czynnik neurotroficzny mózgopochodny (BDNF – brain derived neurotrophic factor).

Warto wspomnieć, że wykazano również istnienie sygnalizacji elektrotonicznej, za pośrednictwem synaps elektrycznych (gap junctions), zbudowanych z położonych naprzeciw siebie dwóch koneksonów, z których każdy należy do jednej komórki. Koneksony – każdy składający się z 6 podjednostek białkowych, zwanych koneksynami – umożliwiają szybką wymianę ładunków elektrycznych oraz małych cząsteczek, pozwalając na sprawną komunikację pomiędzy leżącymi obok siebie komórkami.

Różnica między neuroprzekaźnikami i neuromodulatorami polega przede wszystkim na skali czasowej działania – neuromodulatory działają wolniej, raczej w skali minut, godzin lub nawet dni. Zmieniają one bowiem np. ekspresję genów w neuronach, co ułatwia lub utrudnia późniejszą sygnalizację za pomocą neuroprzekaźników. Tymczasem neuroprzekaźniki klasyczne działają bardzo szybko, w ciągu milisekund lub sekund.

Osobną grupę mediatorów stanowią przekaźniki gazowe, np. tlenek azotu lub tlenek węgla, które przesyłają sygnał dyfuzyjnie do okolicznych komórek, nie są więc ograniczone połączeniami synaptycznymi jak klasyczne neuroprzekaźniki.

Większość omawianych poniżej leków działających na poziomie ośrodkowego układu nerwowego to substancje ingerujące w proces przekazywania sygnału w synapsach nerwowych. Są to najczęściej agoniści lub antagoniści receptorów dla neuroprzekaźników albo inhibitory enzymów biorących udział w syntezie tych substancji.

Substancje przekaźnikowe są syntetyzowane zazwyczaj w zakończeniach synaptycznych neuronów. W niektórych przypadkach synteza ma miejsce wewnątrz komórek nerwowych, po czym związki te trafiają do zakończeń synaptycznych za pośrednictwem transportu aksonalnego. W zakończeniach nerwowych substancje przekaźnikowe są magazynowane w pęcherzykach neuronalnych. Pod wpływem docierającego do zakończeń synaptycznych potencjału czynnościowego dochodzi do depolaryzacji błony komórkowej neuronów i napływu do wnętrza tych komórek jonów wapnia (Ca²⁺).

Sprzężenie kanałów wapniowych z pęcherzykami dokonuje się przy udziale białka neureksyny. Pod wpływem wapnia dochodzi do połączenia pęcherzyków neuronalnych z błoną komórkową i wylania zawartości pęcherzyków wraz z przekaźnikami do szczeliny synaptycznej. Jony wapnia umożliwiają interakcję białek pęcherzykowych – synaptobrewiny, synaptotagminy oraz białka SNAP-25 – z białkami presynaptycznej błony komórkowej, np. z syntaksyną.

Tabela IV-1. Molekularne miejsca działania leków ośrodkowego układu nerwowego

MIEJSCE DZIAŁANIA

MECHANIZM DZIAŁANIA

PRZYKŁAD LEKU

ZASTOSOWANIE

Synteza neuroprzekaźnika

Zwiększenie dostępności substratu

LEWODOPA

Choroba Parkinsona

Gromadzenie neuroprzekaźnika

Zablokowanie transportu neuroprzekaźnika do pęcherzyków presynaptycznych

REZERPINA

Nadciśnienie (lek obecnie niestosowany ze względu na ryzyko wywołania depresji)

Uwalnianie neuroprzekaźnika

Wzrost uwalniania

METYLFENIDAT

ADHD (zespół nadpobudliwości psychoruchowej z niedoborem uwagi)

Wychwyt neuroprzekaźnika

Zablokowanie wychwytu

FLUOKSETYNA

Depresja

Rozkład neuroprzekaźnika

Zahamowanie rozkładu

DONEPEZYL

Choroba Alzheimera

Aktywacja receptora

Agonista receptorowy

MORFINA

Ból

Blokada receptora

Antagonista receptorowy

KLOZAPINA

Schizofrenia

Przekazanie sygnału

Zablokowanie powstania wtórnych przekaźników

LIT (SOLE LITU)

Choroba afektywna dwubiegunowa

Przewodnictwo neuronalne

Zablokowanie potencjałów czynnościowych

LIDOKAINA

Znieczulenie miejscowe

Rycina IV-1. Depolaryzacja i hiperpolaryzacja neuronów: A – podprogowy bodziec depolaryzujący nie powoduje powstania potencjału czynnościowego; B – silny bodziec depolaryzujący wywołuje potencjał czynnościowy; C – bodziec hiperpolaryzujący nie powoduje potencjału czynnościowego i przejściowo zmniejsza wrażliwość neuronu na inne bodźce.

Kompleks odpowiedzialny za egzocytozę pęcherzyków neuronowych składa się z około 60 białek. Niektóre z nich są celem działania toksyn. Neureksyna jest miejscem wiązania α-latrotoksyny, toksyny pająka znanego pod nazwą „czarna wdowa” (Latrodectus mactans). Laseczki tężca produkują tetanospazminę, a laseczki jadu kiełbasianego – botulinotoksynę, substancje, które dokonują hydrolizy synaptobrewiny. We wszystkich wymienionych przypadkach dochodzi do poważnych, czasem groźnych dla życia zaburzeń przewodnictwa nerwowego.

Substancje przekaźnikowe po uwolnieniu do synapsy działają przede wszystkim na receptory zlokalizowane w błonie postsynaptycznej. Stymulują jednak także receptory presynaptyczne, których główną rolą jest powstrzymanie dalszego uwalniania neuroprzekaźników.

Neuroprzekaźniki częściowo dyfundują poza szczelinę synaptyczną, gdzie ulegają wychwytowi lub są rozkładane. Jednak w większości przypadków do rozłożenia cząsteczek neuroprzekaźnika dochodzi już po pobudzeniu receptorów postsynaptycznych. Część molekuł dyfunduje zwrotnie do błony presynaptycznej, gdzie oprócz wspomnianego pobudzenia receptorów presynaptycznych mogą także ulegać wychwytowi. Taki sposób wychwytu pozwala na ponowne włączenie neuroprzekaźników do pęcherzyków neuronalnych i ich wykorzystanie przy okazji nadejścia kolejnego potencjału czynnościowego. Neuroprzekaźniki, łącząc się ze swymi receptorami postsynaptycznymi, mogą wywołać zarówno pobudzenie, jak i zahamowanie neuronów postsynaptycznych.

Do najważniejszych substancji przekaźnikowych zalicza się:

aminokwasy hamujące (jednokarboksylowe): kwas γ-aminomasłowy (γ-aminobutyric acid, GABA), glicynę, β-alaninę, taurynę;

aminokwasy pobudzające (dikarboksylowe): kwas glutaminowy, kwas asparaginowy;

aminy: acetylocholinę, dopaminę, noradrenalinę, serotoninę, histaminę;

puryny, pirymidyny i ich pochodne: adenozynę, adenozynodifosforan (ADP), adenozynotrifosforan (ATP), urydynodifosforan (UDP), urydynotrifosforan (UTP);

neuroprzekaźniki gazowe: tlenek azotu i tlenek węgla;

peptydy: enkefaliny, endorfiny, dynorfiny, substancję P, tachykininy;

inne, słabiej zbadane: np. kwas arachidonowy, steroidy, kannabinoidy.

Rycina IV-2. Mechanizm działania neuroprzekaźników: A – wpływ na kanały jonowe; B – wpływ na receptory sprzężone z białkami G, działającymi na kanały jonowe bezpośrednio lub za pośrednictwem wtórnych przekaźników; C – wpływ na kinazy tyrozynowe; D – działanie przekaźników o budowie steroidowej.

Aminokwasy hamujące

Kwas γ-aminomasłowy (GABA) – najważniejszy neuroprzekaźnik hamujący w mózgu

Szlaki syntezy aminokwasów hamujących i pobudzających są ze sobą ściśle powiązane – GABA powstaje z kwasu glutaminowego. Jest najbardziej rozpowszechnionym mediatorem hamującym – zarówno w mózgu, jak i w rdzeniu kręgowym; w tym ostatnim miejscu istotną rolę mediatora hamującego odgrywa także glicyna.

GABA wywiera swój wpływ za pośrednictwem:

jonotropowych receptorów GABAA i GABAC;

metabotropowego receptora GABAB.

Najważniejszy dla działania GABA i licznych leków ingerujących w szlak GABA-ergiczny jest receptor GABAA, tworzący kanał dla jonów chlorkowych.

Receptor GABAA (rycina IV-6) jest jednym z najbardziej złożonych kompleksów receptorowych w organizmie ludzkim. Należy do rodziny kanałów jonowych aktywowanych ligandem (ligand gated ion channel), do której zalicza się też receptor nikotynowy (pobudzany fizjologicznie acetylocholiną), receptory glicynowe oraz podtyp 3A receptora serotoninowego (5-HT3A).

Klasycznie receptor GABAA, znajdywany w synapsie w błonie neuronów postsynaptycznych, zbudowany jest z 5 podjednostek, spośród których dwie są podjednostkami α, dwie – podjednostkami β, a jedna jest podjednostką γ. Sklonowane zostały geny dla sześciu rodzajów podjednostek α, trzech podjednostek β oraz trzech podjednostek γ.

Rycina IV-3. Przekaźnictwo sygnałów w ośrodkowym układzie nerwowym. Przekazanie sygnału wzdłuż szlaków nerwowych (np. wzdłuż szlaku neuronów A, B i C) bywa złożone i często zależy od obecności dodatkowej stymulacji. W tym przypadku neuron A hamuje przekazanie sygnału wzdłuż szlaku B–C. Jeśli dodatkowo pobudzony zostanie neuron D, to poprzez jego wpływ na neuron A hamowanie szlaku B–C będzie jeszcze silniejsze. Jeśli jednak pobudzony zostanie neuron E, szlak B–C może zostać pobudzony do pewnego stopnia, niezależnie od stanu pobudzenia neuronu A. Neuron F może z kolei zahamować działanie neuronu A i uniezależnić szlak neuronalny B–C od wpływu neuronu A. Miliardy podobnych połączeń decydują o skomplikowanym przekaźnictwie sygnału wzdłuż szlaków nerwowych w ośrodkowym układzie nerwowym.

Rycina IV-4. Metabolizm GABA i kwasu glutaminowego. Szlaki przemian GABA i kwasu glutaminowego są ze sobą blisko związane.

Rycina IV-5. Podstawowy schemat działania neuroprzekaźników. Napływ jonów wapnia pod wpływem nadejścia potencjału czynnościowego (PCz) (1) prowadzi do egzocytozy neuroprzekaźnika do szczeliny synaptycznej (2), co w zależności od rodzaju neuroprzekaźnika wywołuje przepływ jonów (3) lub aktywację receptorów sprzężonych z białkami G (4) w neuronach postsynaptycznych. Ponadto mogą być aktywowane receptory presynaptyczne (5), wychwyt zwrotny neuroprzekaźnika (6), jego rozkład do nieaktywnych metabolitów (7) oraz wychwyt do okolicznych tkanek (np. komórek glejowych) (8).

Każda z podjednostek ma podobną budowę przestrzenną: dużą N-końcową domenę zewnątrzkomórkową, cztery odcinki przezbłonowe, dużą domenę wewnątrzkomórkową i niewielką C-końcową domenę zewnątrzkomórkową. Wszystkie 5 podjednostek niejako otacza otwór kanału, przez który w chwili pobudzenia receptora przepływają do wnętrza komórki jony chlorkowe, hiperpolaryzując neuron i zmniejszając w ten sposób jego pobudliwość.

Możliwość użycia do budowy receptora różnych podjednostek spośród wymienionych α, β i γ (np. receptor α₁β₂γ₂ versus receptor α₄β₁γ₃) sprawia, że receptory GABAA są molekularnie heterogenną populacją kompleksów białkowych, różniącą się budową np. w zależności od lokalizacji w ośrodkowym układzie nerwowym.

Dodatkowo w lokalizacjach pozasynaptycznych spotyka się receptory GABAA zawierające także inne, nieklasyczne podjednostki, np. δ, ε, θ lub π, a w przypadku receptora jonotropowego GABAC również jedną z trzech podjednostek σ.

Rycina IV-6. Miejsca wiążące na receptorze GABAA.

Każdy receptor GABAA na stykach pomiędzy podjednostkami α i β przyłącza cząsteczkę GABA uwolnioną z neuronów presynaptycznych (łącznie na każdy receptor przypadają dwie cząsteczki GABA). Na receptorach GABAA znajdują się także miejsca wiązania wielu endogennych molekuł, które allosterycznie wpływają na wiązanie GABA do swego receptora oraz jego funkcję. Do substancji tych należą neurosteroidy, np. pregnenolon i dehydroepiandrosteron, które zwiększają siłę działania GABA. Przeciwnie oddziałują pochodne siarczanowe tych neurosteroidów, hamując receptor GABAA. Indukujący sen, oleamid, amid kwasu tłuszczowego, aktywuje receptory GABAA.

Inny jonotropowy receptor GABA, tj. GABAC, wykorzystujący do swej budowy nietypowe podjednostki (σ), jest znajdowany głównie w siatkówce oka.

Receptor metabotropowy GABAB jest spotykany przede wszystkim w rdzeniu kręgowym – zarówno presynaptycznie, jak i postsynaptycznie. Aktywacja receptorów GABAB presynaptycznych ma za zadanie zmniejszyć dalsze uwalnianie GABA, natomiast aktywacja receptorów GABAB postsynaptycznych – stymulację za pośrednictwem białek G zahamowania cyklazy adenylowej (dlatego receptor GABAB jest metabotropowy), ale także otwarcie kanałów potasowych oraz zamknięcie kanałów wapniowych.

Wspomniane kanały potasowe związane z receptorem GABAB należą do grupy kanałów GIRK (G-protein coupled inwardly rectifying potassium channels – kanały potasowe regulowane przez białka G, spełniające funkcję „prostownika” dokomórkowego). Funkcją tych kanałów jest umożliwienie dużo łatwiejszego przepływu jonów potasu do wnętrza komórki niż ich wypływu na zewnątrz komórki. Jest to uzyskiwane za pośrednictwem jonów magnezu, które blokują przepływ jonów przez światło kanału. Dopiero usunięcie tej blokady (np. pod wpływem aktywowanych białek G) pozwala na przepływ jonów potasowych. Kanały te nie są regulowane przezbłonowym potencjałem elektrycznym ani różnicą stężeń jonów potasu na zewnątrz i wewnątrz komórki, ale tzw. elektrochemicznym gradientem jonów potasowych, tzn. różnicą między potencjałem błonowym a potencjałem równowagi jonów potasowych.

Receptor GABAA jest miejscem wiązania wielu substancji i leków: benzodiazepin, ich antagonisty FLUMAZENILU, barbituranów, glikokortykosteroidów, PIKROTOKSYNY, FUROSEMIDU, PENICYLINY i alkoholu.

Do istotnych substancji modulujących transmisję GABA należą wywołujące drgawki (stosowane eksperymentalnie, do oceny u zwierząt efektywności leków przeciwdrgawkowych):

hamujące syntezę GABA allyloglicyna (inhibitor dekarboksylazy kwasu glutaminowego) oraz IZONIAZYD (lek przeciwgruźliczy, inhibitor kinazy pirydoksalowej);

hamująca uwalnianie GABA i glicyny toksyna tężca;

kompetytywni antagoniści receptora GABAA BIKUKULINA i GABAZYNA;

niekompetytywny antagonista receptora GABAA (bloker kanału chlorkowego) PIKROTOKSYNA.

Drgawki hamują (stosowane klinicznie np. w leczeniu padaczki) następujące leki:

inhibitor wychwytu GABA (inhibitor transportera dla GABA, GAT-1) TIAGABINA;

inhibitor rozkładu GABA (przez transaminazę GABA) WIGABATRYNA;

agoniści receptora GABAA GABOKSADOL oraz niestosowany klinicznie ze względu na skłonność do wywoływania psychozy MUSCYMOL, a także benzodiazepiny i barbiturany.

Agonistą receptora GABAB o działaniu rozluźniającym mięśnie szkieletowe, np. w stanach spastyczności pourazowej, jest BAKLOFEN.

Glicyna

Glicyna jest aminokwasem spotykanym przede wszystkim w rdzeniu kręgowym. Działa przez dwa rodzaje receptorów, tzw. receptor glicynowy, wrażliwy na strychninę, oraz receptor glicynowy, niewrażliwy na strychninę.

Receptor wrażliwy na strychninę jest powiązany z kanałem chlorkowym. Jego pobudzenie wywołuje przepływ jonów chlorkowych do wnętrza komórki, hiperpolaryzację błony komórkowej i zmniejszenie jej wrażliwości na pobudzenie przez potencjał czynnościowy, czyli efekt podobny do pobudzenia receptora GABAA. Natomiast receptor niewrażliwy na strychninę współdziała z receptorem NMDA (omówionym poniżej receptorem dla pobudzającego neuroprzekaźnika, kwasu glutaminowego). Jest jego obligatoryjnym współagonistą. Powszechnie uważana za aminokwas hamujący glicyna może mieć więc także działanie pobudzające, a dokładniej współpobudzające do kwasu glutaminowego.

β-alanina i tauryna

β-alanina i tauryna są to mniej poznane aminokwasy o działaniu hamującym, wspomagającym aktywność innych neuroprzekaźników.

Jak pokazują dotychczasowe badania, β-alanina nie ma własnych receptorów, lecz miejsca wiążące na receptorach GABAA, GABAC, na obu receptorach glicynowych oraz miejsce blokujące na białku GAT, odpowiedzialnym za wychwyt GABA przez komórki glejowe.

Tauryna ma działanie neuroprotekcyjne, zapobiega apoptozie neuronów poddanych nadmiernemu pobudzeniu przez kwas glutaminowy. Wywołuje hiperpolaryzację neuronów, otwierając kanały chlorkowe w móżdżku i hipokampie oraz działając za pośrednictwem receptorów taurynowych, odmiennych od receptorów GABA czy glicynowych.

Aminokwasy pobudzające

Najważniejszym aminokwasem pobudzającym jest kwas glutaminowy. Kwas asparaginowy ma raczej działanie pomocnicze, a jego rola budzi wątpliwości i jest wciąż przedmiotem ożywionych badań.

Kwas glutaminowy działa za pośrednictwem receptorów jonotropowych oraz metabotropowych.

Receptory jonotropowe zostały podzielone na:

receptory NMDA (pobudzane wybiórczo przez N-metylo-D-asparaginian; znanych jest 5 podtypów);

receptory AMPA (pobudzane wybiórczo przez kwas α-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolopropionowy; znane są 4 podtypy);

receptory kainowe (pobudzane przez izolowany z wodorostów morskich kwas kainowy, stosowany w Japonii jako lek przeciwpasożytniczy; znanych jest 5 podtypów).

Aktywacja tych receptorów pobudza napływ do komórki jonów wapnia i wypływ jonów potasu (w przypadku receptorów NMDA) lub napływ do komórki jonów sodu i wypływ jonów potasu (w przypadku receptorów AMPA oraz kwasu kainowego), co sprzyja depolaryzacji komórki, a także jej aktywacji przez potencjał czynnościowy.

Receptory NMDA są konstytutywnie blokowane przez jony magnezu. Aktywacja receptorów AMPA prowadzi do usunięcia jonów magnezu z kanału jonowego receptorów NMDA, co umożliwia późniejsze pobudzenie tych ostatnich przez kwas glutaminowy.

Receptory metabotropowe występują w przynajmniej ośmiu podtypach, oznaczonych od mGlu₁ do mGlu₈. Receptory mGlu₁ i mGlu₅ aktywują fosfolipazę C oraz zwiększają stężenie trifosforanów inozytolu, diacyloglicerolu i jonów wapnia we wnętrzu komórki. Są to klasyczne efekty pobudzające. Pozostałe receptory metabotropowe zmniejszają aktywność cyklazy adenylanowej, co daje efekt hamujący. Tak więc kwas glutaminowy również może wykazywać działanie pobudzające i hamujące, w zależności od receptorów, na które działa.

Receptory glutaminowe odgrywają rolę w tworzeniu pamięci i utrwalaniu informacji (zjawisko potencjacji długoterminowej, long-term potentiation). Nadmierne pobudzenie tych receptorów jest istotne w procesie tzw. toksyczności z nadmiernego pobudzenia (excitotoxicity).

W procesie tym długotrwała, silna aktywacja receptorów NMDA zwiększa wewnątrzkomórkowe stężenie jonów wapnia do punktu, w którym pobudzeniu ulegają DNAzy, proteazy, fosfatazy i fosfolipazy, dochodzi do uszkodzenia mitochondriów i w końcu do apoptozy neuronów. Proces ten ma zapewne duże znaczenie w chorobach degeneracyjnych ośrodkowego układu nerwowego (np. w demencji, chorobie Parkinsona czy stwardnieniu zanikowym bocznym), w niektórych typach padaczki, w hiperalgezji (nadmiernym odczuwaniu bólu) oraz w urazach i udarach mózgu.

Aminy

Acetylocholina

Acetylocholina działa w ośrodkowym układzie nerwowym za pośrednictwem receptorów muskarynowych i nikotynowych.

Znanych jest w ośrodkowym układzie nerwowym pięć podtypów receptorów muskarynowych (M₁–M₅). Receptory o numeracji nieparzystej są związane z aktywacją fosfolipazy C (oraz jej konsekwencjami metabolicznymi; patrz powyżej „receptory glutaminowe”); pełnią rolę pobudzającą, istotną dla naszej świadomości oraz pamięci. Receptory o numeracji parzystej wiążą się ze zmniejszeniem aktywności cyklazy adenylowej; hamują wydzielanie neuroprzekaźników.

Receptory nikotynowe w ośrodkowym układzie nerwowym, których różne podjednostki są kodowane przez 16 poznanych dotychczas genów (9 podjednostek α, 4 podjednostki β, po jednej podjednostce γ, δ i ε), nie tylko wykorzystują poszczególne podjednostki do budowy pełnego receptora – nawet stosunek stechiometryczny podjednostek pomiędzy różnymi typami receptorów bywa inny.

Ogólnie receptory nikotynowe zwiększają przepuszczalność dla jonów sodowych i wapniowych, pełniąc funkcję pobudzającą wydzielanie wielu innych neuroprzekaźników oraz odpowiadając za uzależnienie od nikotyny u palaczy tytoniu. Oprócz wpływu na pamięć i świadomość neurony cholinergiczne uczestniczą w regulacji snu, nastroju oraz działaniu neuronów motorycznych. Zaburzenia przewodnictwa cholinergicznego są istotne w chorobach Alzheimera i Parkinsona.

Dopamina

Jest to najbardziej rozpowszechniona monoamina w ośrodkowym układzie nerwowym. Działa za pośrednictwem receptorów należących do dwóch rodzin:

pierwsza rodzina: D₁ i D₅ to receptory pełniące funkcje pobudzające, stymulujące cyklazę adenylową oraz kinazę białkową A;

druga rodzina: D₂, D₃ i D₄ to receptory hamujące, np. zmniejszające dalsze uwalnianie dopaminy, hamujące cyklazę adenylową i przepływ jonów wapnia, a stymulujące przepływ jonów potasu.

Główne działania dopaminy to kontrola uczuć i emocji (układ limbiczny), wpływ na funkcję neuronów motorycznych (istota czarna), a także zahamowanie uwalniania prolaktyny (szlak guzowo-lejkowy). Dlatego zaburzenia działania szlaków dopaminowych mają wpływ na rozwój schizofrenii, choroby Parkinsona oraz hiperprolaktynemii.

Noradrenalina

Noradrenalina powstaje z dopaminy. Działa przez stymulację w ośrodkowym układzie nerwowym receptorów adrenergicznych α₁, α₂, β₁ i β₂.

Pobudzenie postsynaptycznych receptorów α₁ prowadzi do aktywacji fosfolipazy C i stymulacji jąder układu autonomicznego w pniu mózgu, pobudzenie presynaptycznych receptorów α₂ – do zahamowania uwalniania noradrenaliny z zakończeń synaptycznych. Mechanizm molekularny działania receptorów to przywoływane już kilkakrotnie wcześniej zahamowanie cyklazy adenylowej, wiążące się z pobudzeniem wypływu jonów potasowych z komórki i zmniejszeniem dopływu jonów wapnia do wnętrza komórki (co blokuje egzocytozę noradrenaliny).

Pobudzenie receptorów β₁ i β₂ w ośrodkowym układzie nerwowym skutkuje aktywacją cyklazy adenylowej oraz kinazy białkowej A, które stymulują funkcję neuronów w korze mózgu, układzie limbicznym i jądrze półleżącym.

Zaburzenia stymulacji noradrenergicznej są ważne dla rozwoju choroby afektywnej dwubiegunowej (dawniej zwaną maniakalno-depresyjną). W sygnalizację noradrenergiczną ingerują substancje uzależniające, takie jak AMFETAMINA i KOKAINA. Hamowanie sygnalizacji noradrenergicznej w ośrodkowym układzie nerwowym jest jednym z mechanizmów wykorzystywanych w leczeniu nadciśnienia tętniczego.

Serotonina (5-hydroksytryptamina, 5-HT)

Funkcje spełniane przez tę aminę, mające znaczenie dla działania ośrodkowego układu nerwowego, są wyjątkowo skomplikowane, gdyż odkryto już 17 białek kodujących receptory serotoninowe.

Nomenklatura receptorów serotoninowych jest następująca: znanych jest 7 głównych rodzin receptorów serotoninowych oznaczonych od 5-HT₁ do 5-HT₇.

Rodzina pierwsza zawiera 5 podtypów receptora, oznaczonych symbolami 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E oraz 5-HT1F. Jak widać, brakuje receptora 5-HT1C, gdyż receptor pierwotnie noszący taką nazwę okazał się bliższy strukturalnie receptorom klasy drugiej i został przemianowany na receptor 5-HT2C. W celu uniknięcia zamieszania zdecydowano, że nazwa 5-HT1C nie będzie używana, a pozostałe receptory rodziny pierwszej pozostaną przy swoich nazwach.

W rodzinie drugiej wyróżnia się 3 podtypy receptora: 5-HT2A, 5-HT2B i 5-HT2C. Ten ostatni był właśnie uprzednio nazywany receptorem 5-HT1C.

W rodzinie trzeciej receptory składają się z 5 podjednostek każdy. Jak dotychczas opisano dwa typy receptorów z rodziny trzeciej: tzw. receptor 5-HT3A, zbudowany z 5 podjednostek A, oraz receptor 5-HT₃AB, składający się z 2 podjednostek A i 3 podjednostek B.

Receptory z pozostałych rodzin mają dużo prostszą nomenklaturę. Odpowiednio, w przypadku rodzin od czwartej do siódmej znane są receptory 5-HT₄, 5-HT5A, 5-HT₆ i 5-HT₇.

Łącznie znanych jest więc 14 receptorów serotoninowych.

Receptor 5-HT1D jest receptorem presynaptycznym i jego pobudzenie zmniejsza dalszy wyrzut serotoniny.

Leki wpływające na metabolizm serotoniny lub oddziałujące z jej receptorami znalazły zastosowanie w leczeniu: depresji, stanów lękowych, nudności i wymiotów, zespołu jelita drażliwego oraz migreny.

Puryny, pirymidyny i ich pochodne

Do pochodnych purynowych, działających w mechanizmie receptorowym w ośrodkowym układzie nerwowym, zalicza się: adenozynę, ADP, ATP oraz UTP.

Adenozyna oddziałuje na 4 typy receptorów: A₁, A2A, A2B i A₃. Według starej nomenklatury jest to grupa receptorów P₁ (w odróżnieniu od receptorów P₂, odpowiadających na stymulację przez ATP). Wszystkie one mają charakter metabotropowy. W ośrodkowym układzie nerwowym największą rolę odgrywają receptory A₁ oraz A2A.

Adenozyna ma działanie neuroprotekcyjne, modulując uwalnianie innych neuroprzekaźników, w tym kwasu glutaminowego. Zapobiega w ten sposób toksyczności z nadmiernego pobudzenia.

Stymulacja receptora A₁ wiąże się ze spadkiem aktywności cyklazy adenylowej i pobudzeniem fosfolipazy C. Ponieważ w badaniach przypisywano temu receptorowi także działanie stymulujące cyklazę adenylową, w przyszłości może się więc okaże konieczne wyróżnienie jeszcze innych podtypów tego receptora, które na razie pozostają nieznane.

Receptor A2A pobudza cyklazę adenylową.

Ze względu na wpływ adenozyny na wydzielanie innych neuroprzekaźników bywa ona zaliczana do neuromodulatorów, a nie neuroprzekaźników.

Nukleotydy, takie jak: ADP, ATP i UTP, oddziałują na receptory z rodziny P₂. Część z nich to receptory jonotropowe, oznaczane symbolem P2X, których wyróżnia się 7 podtypów – od P2X1 do P2X7. W większości przypadków ich pobudzenie (najsilniej przez ATP) zwiększa przepływ jonów wapniowych. Część natomiast to receptory metabotropowe, oznaczane symbolem P2Y, których wyróżnia się 8 podtypów, tj. tworzące tzw. podrodzinę P2Y1 (P2Y1, P2Y2, P2Y4, P2Y6, P2Y11) oraz podrodzinę P2Y12 (P2Y12, P2Y13, P2Y14).

Brak zachowania kolejności w numeracji odzwierciedla fakt, że wiele receptorów z tej grupy było początkowo błędnie sklasyfikowanych.

W ośrodkowym układzie nerwowym nukleotydy są często współtransmiterami wydzielanymi łącznie z innymi przekaźnikami, np. GABA i kwasem glutaminowym. Działają neuroprotekcyjnie, podobnie jak adenozyna, ale współuczestniczą także w odczuciach bólu neuropatycznego oraz w bólach migrenowych. Są jednym z mediatorów interakcji pomiędzy neuronami a astrocytami.

Neuroprzekaźniki gazowe: tlenek azotu i tlenek węgla

Tlenek azotu (NO) jest jednym z najstarszych neuroprzekaźników, spotykanym już w systemie nerwowym meduzy. W ośrodkowym układzie nerwowym ssaków uczestniczy w procesie uczenia się i formowania pamięci, plastyczności synaps, w regulacji odżywiania, snu, zachowań sprzyjających reprodukcji. Wpływa także na neurogenezę, różnicowanie oraz rozwój neuronów.

Powstaje z L-argininy pod wpływem enzymu syntazy tlenku azotu, występującego w jednej z trzech izoform: neuronalnej, indukowalnej i śródbłonkowej. W ośrodkowym układzie nerwowym spotyka się wszystkie trzy izoformy, chociaż dominuje neuronalna.

Tlenek azotu jako neuroprzekaźnik gazowy dyfunduje do okolicznych neuronów, wywołując raczej obszar przypominający kształtem „chmurę pobudzenia” niż pobudzenie poszczególnych neuronów.

Na poziomie molekularnym tlenek azotu stymuluje „rozpuszczalną” formę cyklazy guanylowej (termin „rozpuszczalna” odnosi się do homogenatów tkankowych i nie ma większego znaczenia in vivo w komórce, oznacza jednak, że enzym ten nie jest w niej zakotwiczony w błonie komórkowej), co skutkuje nagromadzeniem cyklicznego guanozynomonofosforanu (cykliczny GMP, cGMP).

Cyklaza guanylowa, czyli receptor dla tlenku azotu, jest heterodimerem składającym się z podjednostek α₁β₁ lub α₂β₁.

Tlenek węgla jest znany przede wszystkim jako śmiertelnie groźny gaz powstający w efekcie niepełnego spalania węgla. Jest to też jednak endogenna substancja produkowana przez indukowalną oksygenazę hemową 1 (HO-1) i konstytutywną oksygenazę hemową 2 (HO-2), które rozkładają hem do wolnego żelaza, biliwerdyny oraz tlenku węgla.

W niewielkim, fizjologicznym stężeniu tlenek węgla ma działanie neuroprotekcyjne i przeciwzapalne.

Tlenek azotu indukuje oksygenazę hemową 1, z kolei wysoka jej ekspresja hamuje produkcję tlenku azotu.

Neuromediatory peptydowe

Neuropeptydy są heterogenną grupą mediatorów sygnalizacji międzykomórkowej, w liczbie ponad 100 peptydów, kodowanych przez około 90 genów (za wyższą liczbę peptydów odpowiada alternatywne przycinanie mRNA). Peptydy te są zorganizowane w ponad 20 rodzin. Przynależność do nich jest podyktowana zbliżoną sekwencją aminokwasową lub strukturą trzeciorzędową. Zdaniem niektórych badaczy to właśnie neuropeptydy odpowiadają w znacznej mierze za złożoność sygnalizacji w ośrodkowym układzie nerwowym, gdyż często odgrywają rolę współmediatorów. Oznacza to, że są wydzielane wraz z innymi, klasycznymi mediatorami. Efekt sygnalizacji np. noradrenaliną lub dopaminą może być odmienny, jeśli w szczelinie synaptycznej klasycznym mediatorom towarzyszy jeszcze neuropeptyd.

Do najbardziej znanych rodzin neuroprzekaźników należą:

rodzina neuropeptydów opioidowe (zawierająca np. enkefaliny, dynorfiny i proopiomelanokortyny);

rodzina neuropeptydów kalcytoninowych;

rodzina neuropeptydów kininowych i tensynowych;

rodzina cerebelin;

rodzina neuropeptydów tłuszczowych (w skład której wchodzą np. leptyna, wisfatyna, adiponektyna, rezystyna).

Wiele dokładniejszych informacji na temat neuropeptydów można znaleźć na stronie internetowej: www.neuropeptides.nl.

Kannabinoidy

Kannabinoidy są to psychoaktywne substancje, do których zalicza się m.in. tetrahydrokannabinol. Jest on znajdywany w konopiach siewnych (Cannabis sativa) i odpowiada za właściwości przygotowanych z użyciem wyciągów z tej rośliny preparatów haszyszu oraz marihuany.

Tetrahydrokannabinol pobudza receptory kannabinoidowe CB₁ (zlokalizowane głównie w ośrodkowym układzie nerwowym) i CB₂ (zlokalizowane głównie na komórkach układu immunologicznego). Proces ten hamuje aktywność cyklazy adenylowej.

Jak pokazują badania, mózg ludzki produkuje endogenne substancje pobudzające receptory kannabinoidowe. Są to: anandamid i 2-arachidonyloglicerol. Endogenne kannabinoidy oraz powstałe z ich wykorzystaniem leki, takie jak NABILON i DRONABINOL, mają działanie analgetyczne oraz przeciwwymiotne.

Klasyfikacja leków ośrodkowego układu nerwowego

Środki znieczulenia ogólnego – leki wywołujące znieczulenie chirurgiczne.

Anksjolityki (leki uspokajające) i nasenne – substancje wywołujące sen oraz zmniejszające lęk.

Leki przeciwpsychotyczne (neuroleptyki) – leki służące do leczenia schizofrenii.

Leki przeciwdepresyjne (tymoleptyki) – leki używane w leczeniu depresji.

Leki analgetyczne – leki stosowane do kontroli bólu.

Substancje stymulujące funkcje psychomotoryczne (psychostymulanty) – substancje stymulujące czujność i euforyzujące.

Substancje psychozomimetyczne (halucynogeny, psychodysleptyki) – substancje wywołujące złożone zaburzenia percepcji rzeczywistości oraz zachowania.

Leki prokognitywne (nootropowe) – leki podwyższające przemianę materii ośrodkowego układu nerwowego, aktywizujące poziom świadomości i pamięć.

Leki stosowane w chorobach neurodegeneracyjnych – leki podawane np. w chorobie Alzheimera czy chorobie Parkinsona.

Leki przeciwdrgawkowe (przeciwpadaczkowe) – leki zmniejszające patologiczną aktywność elektryczną mózgu, wywołującą drgawki.