© Copyright by Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2016

Wszystkie prawa zastrzeżone.

Przedruk i reprodukcja w jakiejkolwiek postaci całości bądź części książki bez pisemnej zgody wydawcy są zabronione.

Autorzy i Wydawnictwo dołożyli wszelkich starań, aby wybór i dawkowanie leków w tym opracowaniu były zgodne z aktualnymi wskazaniami i praktyką kliniczną. Mimo to, ze względu na stan wiedzy, zmiany regulacji prawnych i nieprzerwany napływ nowych wyników badań dotyczących podstawowych i niepożądanych działań leków, Czytelnik musi brać pod uwagę informacje zawarte w ulotce dołączonej do każdego opakowania, aby nie przeoczyć ewentualnych zmian we wskazaniach i dawkowaniu. Dotyczy to także specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności. Należy o tym pamiętać, zwłaszcza w przypadku nowych lub rzadko stosowanych substancji.

Wydawca: Inga Markiewicz

Redaktor merytoryczny: Barbara Kowalska

Redaktor prowadzący: Agnieszka Janowska

Producent: Anna Bączkowska

Skład wersji elektronicznej na zlecenie Wydawnictwa Lekarskiego PZWL: Tomasz Szymański

Projekt okładki, stron tytułowych i wnętrza: Lidia Michalak-Mirońska

Ilustracja na okładce: fot. Tomasz Szul/Visuals Unlimited/Corbis/Profimedia

eBook został przygotowany na podstawie wydania papierowego z 2016 r., (wyd. I)

Warszawa 2016

ISBN 978-83-200-5053-0

Wydawnictwo Lekarskie PZWL

02-460 Warszawa, ul. Gottlieba Daimlera 2

tel. 22 695-43-21

www.pzwl.pl

Księgarnia wysyłkowa:

tel. 42 680-44-88; infolinia: 801 33 33 88

e-mail: wysylkowa@pzwl.pl

Informacje w sprawie współpracy reklamowej: reklama@pwn.pl

Prof. dr hab. n. med. Alina Borkowska

Katedra i Zakład Neuropsychologii Klinicznej

Collegium Medicum w Bydgoszczy

Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

Prof. dr hab. Robert Flisiak

Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii

Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

Prof. dr hab. n. med. Marek Gołębiowski

I Zakład Radiologii Klinicznej

Warszawski Uniwersytet Medyczny

Prof. dr hab. n. med. Andrzej Habior

Klinika Gastroenterologii i Hepatologii

Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Warszawie

Prof. dr hab. n. med. Waldemar Halota

Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii

Wydział Lekarski

Collegium Medicum w Bydgoszczy

Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

Dr hab. n. med., prof. nadzw. UM Maciej S. Jabłkowski

Klinika Chorób Zakaźnych i Chorób Wątroby

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Dr hab. n. med., prof. IPCZD Irena Jankowska

Klinika Gastroenterologii, Hepatologii, Zaburzeń Odżywiania i Pediatrii

Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka”

Dr hab. n. med. Jerzy Jaroszewicz

Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii

Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

Dr hab. n. med. Jacek Juszczyk

Profesor emerytowany

Uniwersytet Medyczny w Poznaniu

Dr hab. n. med., prof. IPCZD Katarzyna Kotulska-Jóźwiak

Klinika Neurologii i Epileptologii

Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka”

Prof. dr hab. n. med. Piotr Małkowski

Zakład Pielęgniarstwa Chirurgicznego i Transplantacyjnego

Wydział Nauki o Zdrowiu

Warszawski Uniwersytet Medyczny

Dr hab. n. med. Włodzimierz Mazur

Kliniczny Oddział Obserwacyjno-Zakaźny

Hepatologii Zakaźnej i Nabytych Niedoborów Odporności

Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

Prof. dr hab. Piotr Milkiewicz

Klinika Hepatologii i Chorób Wewnętrznych

Katedra Chirurgii Ogólnej, Transplantacyjnej i Wątroby

Warszawski Uniwersytet Medyczny

Centralny Szpital Kliniczny w Warszawie

Dr hab. n. med. Anita Olczak

Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii

Wydział Lekarski

Collegium Medicum w Bydgoszczy

Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

Prof. dr hab. n. med. Anatol Panasiuk

Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii

Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

Prof. dr hab. n. med. Małgorzata Pawłowska

Katedra Chorób Zakaźnych i Hepatologii

Wydział Lekarski

Collegium Medicum w Bydgoszczy

Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

Dr hab. n. med., prof. UM Anna Piekarska

Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Dr hab. n. med. Elżbieta Poniewierka

Zakład Dietetyki Katedra Gastroenterologii i Hepatologii

Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu

Dr n. med. Dariusz Rokicki

Klinika Pediatrii, Żywienia i Chorób Metabolicznych

Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka”

Lek. Agnieszka Stawicka

Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii

Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

Prof. dr hab. n. med. Krzysztof Simon

Zakład Chorób Zakaźnych i Hepatologii

Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu

Prof. dr hab. Agata Szulc

Klinika Psychiatryczna

Wydział Nauki o Zdrowiu

Warszawski Uniwersytet Medyczny

Dr hab. n. med. Krzysztof Tomasiewicz

Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych

Uniwersytet Medyczny w Lublinie

Przedmowa

Encefalopatia wątrobowa to złożony problem zdrowotny towarzyszący często zaawansowanym chorobom wątroby, wymagający odpowiedniej wiedzy medycznej i doświadczenia do rozpoznania oraz skutecznej terapii. To problem interdyscyplinarny, z którym spotykają się lekarze medycyny rodzinnej, neurolodzy, psychiatrzy, geriatrzy, a przede wszystkim hepatolodzy i gastroenterolodzy. Zwiększenie świadomości lekarzy zajmujących się chorymi z marskością wątroby o potencjalnym zagrożeniu encefalopatią wątrobową może zapobiec wielu poważnym jej skutkom dla pacjentów i ich otoczenia. Dotyczy to między innymi chorych z encefalopatią wątrobową kierujących pojazdami mechanicznymi (samochody osobowe, ciężarowe, maszyny budowlane etc.). Ograniczenie szybkości reagowania oraz brak adekwatnej reakcji chorej osoby na bodźce z otoczenia mogą mieć dramatyczne konsekwencje.

Zaburzenia neuropsychiatryczne, określane jako encefalopatia, towarzyszą chorobom wielu narządów oraz ostrym lub przewlekłym zakażeniom nie tylko ośrodkowego układu nerwowego. Najczęściej występującą przyczyną encefalopatii są przewlekłe choroby wątroby. Od wielu stuleci medycy opisywali różne zaburzenia stanu psychicznego towarzyszące chorobom przebiegającym z żółtaczką – pisze o tym Prof. Robert Flisiak w pierwszym rozdziale książki. Uporządkowanie wiedzy o chorobach wątroby pozwoliło na wyodrębnienie wielu typów encefalopatii wątrobowej, z uwzględnieniem ich przyczyn, okresów występowania i nasilenia objawów. W kolejnym rozdziale Prof. Małgorzata Pawłowska przedstawia klasyfikację encefalopatii wątrobowych. Zaburzenia neuropsychiatryczne towarzyszące ostremu uszkodzeniu wątroby omówił Prof. Krzysztof Simon, zaburzenia związane z przewlekłą encefalopatią – Prof. Jacek Juszczyk, a zaburzenia związane z encefalopatią po przebytych zabiegach chirurgicznych – Prof. Piotr Małkowski. Różnią się one objawami, przebiegiem oraz rokowaniem. Specyfika każdego typu encefalopatii wymaga odmiennego, specjalistycznego postępowania. W książce zwrócono uwagę na występowanie we wczesnych etapach marskości wątroby dyskretnych, trudno zauważalnych objawów choroby określanej jako encefalopatia wątrobowa (rozdział Prof. Piotra Milkiewicza), przedstawiono kryteria diagnostyczne encefalopatii z punktu widzenia neuropsychologii (rozdział Prof. Aliny Borkowskiej), psychiatrii (rozdział Prof. Agaty Szulc), badań obrazowych (rozdział Prof. Marka Gołębiowskiego). Doświadczenie w rozpoznawaniu minimalnej encefalopatii wątrobowej ma niewiele ośrodków hepatologicznych, ale wynika to raczej z braku odpowiedniej aparatury diagnostycznej (rozdział Dr. hab. Jerzego Jaroszewicza i Dr Agnieszki Stawickiej). Znajomość czynników indukujących wystąpienie lub zaostrzenie encefalopatii wątrobowej pozwala na uniknięcie lub nawet wyeliminowanie zagrożeń. W publikacji podkreślono zasadniczy wpływ mikrobiomu jelitowego (rozdział Prof. Waldemara Haloty i Dr hab. Anity Olczak) oraz czynników zapalnych (rozdział Dr hab. Anny Piekarskiej, Dr. hab. Włodzimierza Mazura i Dr. hab. Macieja Jabłkowskiego) na indukcję encefalopatii. Towarzyszące zaburzenia neurologiczne wymagają doskonałej interpretacji oraz różnicowania wyników badań obrazowych, w tym tomografii komputerowej i spektroskopowego rezonansu magnetycznego (rozdział Prof. Marka Gołębiewskiego). Inny wymiar mają zaburzenia neuropsychiatryczne w przebiegu chorób wątroby u dzieci (rozdział Prof. Ireny Jankowskiej, Prof. Katarzyny Kotulskiej-Jóźwiak i Dr. Dariusza Rokickiego). W książce przedstawione zostały także standardy leczenia farmakologicznego (rozdział Prof. Anatola Panasiuka) oraz dietetycznego (rozdział Dr. hab. Krzysztofa Tomasiewicza). Monitorowanie encefalopatii wątrobowej wiąże się z oceną decyzji podjętych przez lekarza leczącego oraz wyciągnięciem wniosków co do dalszego postępowania (rozdział Prof. Elżbiety Poniewierki). Rozdział autorstwa Prof. Andrzeja Habiora jest przeglądem profilaktycznych działań zapobiegających wystąpieniu lub nasileniu objawów encefalopatii wątrobowej.

Do opracowania zagadnień dotyczących encefalopatii wątrobowej został zaproszony interdyscyplinarny zespół specjalistów, dzięki czemu będą się Państwo mogli zapoznać z najważniejszymi aspektami tej choroby. Jest to pierwsza tego typu publikacja na polskim rynku wydawniczym, niewątpliwie oczekiwana przez wielu lekarzy.

Prof. dr hab. n. med. Anatol Panasiuk

Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii

Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

ROZDZIAŁ 1

Rys historyczny
Robert Flisiak

Już Hipokrates wiązał choroby wątroby z zaburzeniami umysłowymi, opisując pacjentów z żółtaczką znajdujących się w stanie przypominającym wściekliznę, których nie można było utrzymać w miejscu, którzy mówili rzeczy niezrozumiałe i „szczekali jak pies”. Galen winą za takie zachowanie obarczał żółć przedostającą się do głowy [Sherlock, 1975]. Pierwszego opisu przypadku, w którym występowało powiązanie nadużywania alkoholu, marskości wątroby i kolejnych stadiów zaburzeń świadomości, dokonał w 1761 roku Morgagni [Morgagni, 1761]. W roku 1861 Frerichs zaobserwował, że iniekcja węglanu amonowego powoduje u psów drgania mięśniowe i drgawki [Frerichs, 1863]. Wkrótce Hahn wykazał, że u psów, u których dokonano żylnego ominięcia wątroby „portal-caval shunt”, w krótkim czasie rozwijają się zaburzenia behawioralne, a ich wystąpienie przyspiesza dieta mięsna [Hahn, 1893]. Jednak te ważne dla zrozumienia patogenezy encefalopatii wątrobowej spostrzeżenia zostały zapomniane na wiele lat. Dopiero Van Caulert w roku 1932 wykazał, że sole amonowe podane pacjentom z zaawansowaną marskością wątroby skutkują objawami bardzo podobnymi do encefalopatii u pacjentów z chorobami wątroby [Van Caulert, 1932]. W roku 1936 Kirk, naukowiec z Kopenhagi, zgłębiając to zagadnienie w swojej rozprawie doktorskiej, udowodnił, że amoniak produkowany w nadmiarze w jelitach jest przyczyną wzrostu jego stężenia we krwi chorych z marskością wątroby, czemu dodatkowo sprzyja rozwijające się wrotne krążenie oboczne [Kirk, 1936]. Prace realizowane przez kolejnych badaczy już po drugiej wojnie światowej potwierdziły ponad wszelką wątpliwość, że zwiększona podaż substancji zawierających azot jest kluczowym elementem patogenezy encefalopatii wątrobowej [Phillips, 1952]. Kulminacyjnym momentem tych badań była praca Sherlock i wsp., którzy potwierdzili związek pomiędzy doustną podażą chlorku amonu a wzrostem stężenia amoniaku w krążeniu obwodowym. Badania przeprowadzono metodą kaniulizacji żył wątrobowych, która umożliwiała pobieranie próbek krwi i pomiar stężenia amoniaku [Sherlock, 1954]. Badania zespołu Sherlock, która jako pierwsza zastosowała określenie „portal-systemic encephalopathy”, usystematyzowały poglądy na patogenezę encefalopatii wątrobowej. W tym samym czasie Fazekas zaproponował określenie „hepatic encephalopathy” dla stanów chorobowych związanych z ostrym uszkodzeniem wątroby [Fazekas, 1957]. Pojęcie subklinicznej encefalopatii wątrobowej, znanej obecnie jako „minimal hepatic encephalopathy”, pojawiło się dopiero w 1978 roku w pracy Rikkersa i wsp. [Rikkers, 1978].

Mimo że za główny element patogenezy encefalopatii wątrobowej uznawano amoniak, wciąż pozostawało niewyjaśnione, dlaczego u części chorych jego stężenie pozostawało prawidłowe. W kolejnych latach próbowano to przypisywać innym czynnikom patogenetyczynym, takim jak α-ketoglutarany, kwas γ-aminomasłowy, fenole, serotonina czy aromatyczne aminokwasy [Dawson, 1957]. Jednak dopiero pod koniec XX wieku udało się opisać neurochemiczne konsekwencje przewlekłej hiperamonemii, która zgodnie z koncepcją Butterwortha powoduje liczne dysfunkcje ośrodkowego układu nerwowego (OUN) związane z zaburzeniami neurotransmisji i zużycia energii przez komórki nerwowe [Butterworth, 1990]. W roku 2006 Albrecht i Norenberg przedstawili koncepcję „konia trojańskiego”, którego rolę ma pełnić glutamina, uwalniająca w mitochondriach astrocytów amoniak, odpowiedzialny za stres oksydacyjny, dysfunkcję mitochondriów i wzmożoną przepuszczalność błon komórkowych, a w konsekwencji – obrzęk komórek nerwowych i mózgu [Albrecht, 2006]. Z kolei Wright i Jalen w 2007 roku zwrócili uwagę na rolę zapalenia w nasilaniu efektu działania amoniaku [Wright, 2007].

Uznając kluczową rolę amoniaku, Walshe w 1951 roku dowiódł jego wpływu na cykl Krebsa w mózgu w postaci zwiększonego zużycia kwasu glutaminowego. Wynikło z tego zalecenie stosowania kwasu glutaminowego w terapii encefalopatii wątrobowej [Walshe, 1951]. W związku z wykazaniem, że źródłem amoniaku są w dużej mierze bakterie jelitowe przetwarzające substancje azotowe w świetle przewodu pokarmowego, podjęto próby ograniczania podaży białka połączone z podawaniem środków przeczyszczających i antybiotykoterapią [Sherlock, 1956]. Początkowo stosowane tetracykliny zastąpiono neomycyną, uzyskując u części chorych obniżenie stężenia amoniaku we krwi i poprawę zapisów EEG [Dawson, 1957]. Ze względu na działania uboczne neomycyna nie była lekiem optymalnym, ale dopiero w roku 1966 Bircher i wsp. opublikowali obiecujące wyniki badań dotyczących stosowania laktulozy [Bircher, 1966]. W ostatnich dekadach XX wieku podejmowane były próby leczenia ostrej śpiączki wątrobowej przy zastosowaniu masywnych przetoczeń krwi [Trey, 1966; Jones, 1967], perfuzji świńskiej wątroby krwią ludzką [Parbhoo, 1971] oraz plazmaferezy [Sabin, 1968; Boroń, 1991]. Metody te, prowadząc do przejściowych wybudzeń, potwierdzały słuszność koncepcje uwarunkowań patogenetycznych encefalopatii wątrobowej, ale przez swoją nieskuteczność budziły frustrację lekarzy i stymulowały dalszy rozwój badań.

Piśmiennictwo

1. Sherlock S. Hepatic encephalopathy: Historical review up to 1975. W: Record C., Al-Mardini H. (red.). Advances in hepatic encephalopathy and metabolism in liver diseases. Ipswich Book Company Ltd, 1997: 159–163.

2. Morgagni G.B. De sedibus et causis morborum per anatomen indagatis. Typographia Remondiniana, Venice 1761.

3. Frerichs F.T. A clinical treatise on diseases of the liver. Tom 1. New Sydenham Society, London 1861.

4. Hahn M., Massen O., Nencki M. i wsp. Die Eck’sche fistel zwischen der unteren hohlvene und der pfortader und ihre folgen fur den organismus. Arch. Exp. Pathol. Pharm. 1893; 32: 161–210.

5. Van Caulert C., Deviller C., Halff M. Troubles provoques par l’ingestion de sels ammoniacaux chez l’homme atteint de cirrhose de Laennec. Comptes Rendus Soc. Biol. 1932; 111: 739–740.

6. Kirk E. Amino acid and ammonia metabolism in liver disease. Acta Med. Scand. 1936; suppl. 77: 1–147.

7. Phillips G.B., Schwartz R., Gabuzda G. i wsp. The syndrome of impending hepatic coma in patients with cirrhosisof the liver given certain nitrogenous substances. N. Engl. J. Med. 1952; 247: 239–246.

8. Sherlock S., Summerskill W.H.J., White L.P. i wsp. Portal-systemic encephalopathy. Neurological complications of liver disease. Lancet. 1954; 267: 453–457.

9. Fazekas J.E, Ticktin H.E., Shea J.G. Effects of L-arginine on hepatic encephalopathy. Am. J. Med. Sci. 1957; 234: 462–467.

10. Rikkers L., Jenko P., Rudman D. i wsp. Subclinical hepatic encephalopathy: detection, prevalence, and relationship to nitrogen metabolism. Gastroenterology. 1978; 75: 462–469.

11. Dawson A.M., McLaren J., Sherlock S. Neomycin in the treatment of hepatic coma. Lancet. 1957; 2: 1263–1268.

12. Butterworth RF. Progress in hepatic encephalopathy and metabolic nitrogen exchange. CRC Press, 1990: 9–24.

13. Albrecht H., Norenberg M.D. Glutamine: a Trojan horse in ammonia neurotoxicity. Hepatology. 2006; 44: 788–794.

14. Wright G., Jalen R. Ammonia and inflammation in the pathogenesis of hepatic encephalopathy: Pandora’s box? Hepatology. 2007; 46: 291–294.

15. Walshe J.M. Observations on the symptomatology and pathogenesis of hepatic coma. Quart. J. Med. 1951; 20: 421–438.

16. Sherlock S., Summerskill W.H.J., Dawson A.M. The treatment and prognosis of hepatic coma. Lancet. 1956; 2: 689–694.

17. Bircher J., Muller J., Guggenheim P. Treatment of chronic portal-systemic encephalopathy with lactulose. Lancet. 1966; 1: 890–892.

18. Trey C., Burns D.G., Saunders S.J. Treatment of hepatic coma by exchange blood transfusion. N. Engl. J. Med. 1966; 274: 473–481.

19. Jones E.A., Clain D., Cline H.M. i wsp. Hepatic coma due to acute hepatic necrosis treated by exchange blood transfusion. Lancet. 1967; 2: 169–172.

20. Parbhoo S.P., Kennedy J., James I.M. i wsp. Extra-corporeal pig-liver perfusion in treatment of hepatic coma due to fulminant hepatitis. Lancet. 1971; 1: 659–665.

21. Sabin S., Merritt J.A. Treatment of hepatic coma in cirrhosis by plasmapheresis and plasma infusion (plasma exchange). Ann. Intern. Med. 1968; 68: 1–7.

22. Boroń P., Flisiak R., Bobrowska E. i wsp. Plasmapheresis and amino acid mixtures of „Aminosteril-Hepa” type preparations in treating hepatic encephalopathy. Pol. Tyg. Lek. 1991; 46: 984–986.

ROZDZIAŁ 2

Kryteria klasyfikacji encefalopatii wątrobowej
Małgorzata Pawłowska

Według rekomendacji EASL i AASLD [Vilstrup, 2014] encefalopatia wątrobowa (EW, hepatic encephalopathy) powinna być klasyfikowana z uwzględnieniem następujących czynników:

1. Związek z zasadniczą chorobą.

2. Ciężkość manifestacji klinicznej.

3. Czas przebiegu.

4. Obecność czynników wyzwalających.

Sugeruje się również klasyfikację z uwzględnieniem ACLF (acute on chronic liver failure).

Ad 1. Według klasyfikacji uwzględniającej związek z zasadniczą chorobą EW dzieli się na:

• typ A – występujący w przebiegu ostrej niewydolności wątroby (ALF – acute liver failure);

• typ B – występujący w przebiegu dominującego wrotno-systemowego przepływu omijającego lub przecieku (PSS – portosystemic shunting);

• typ C – występujący w przebiegu marskości wątroby.

Manifestacja kliniczna EW typu B i typu C jest podobna. Encefalopatia wątrobowa typu A przebiega odmiennie, ze wzrostem ciśnienia wewnątrzczaszkowego i ryzykiem wgłobienia/wklinowania.

Ad 2. Klasyfikację encefalopatii wątrobowej w zależności od ciężkości manifestacji klinicznej przedstawiono w tabelach 2.1 i 2.2.

Ad 3. W zależności od czasu trwania encefalopatię wątrobową dzieli się na:

• epizodyczną;

• nawracającą – rzuty choroby występują z przerwami do 6 miesięcy;

• przewlekłą – utrzymują się zmiany behawioralne i następują nawroty jawnej EW.

Ad 4. Według klasyfikacji uwzględniającej czynniki wyzwalające encefalopatię wątrobową dzieli się na:

• EW bez uchwytnych czynników wyzwalających;

• EW z obecnością czynników wyzwalających.

Czynniki wyzwalające jawną encefalopatię wątrobową (OHE – overt hepatic encephalopathy) przedstawiono w tabeli 2.3.

Pacjent z EW powinien być oceniony z uwzględnieniem wszystkich wymienionych kryteriów (tab. 2.4).

TABELA 2.1.
Klasyfikacja encefalopatii wątrobowej (EW) w zależności od manifestacji klinicznej

KRYTERIA EW

OPIS

PROPONOWANE KRYTERIA OCENY

UWAGI

WHC*

ISHEN**

Nie występuje

Brak objawów oraz wywiadu w kierunku EW

Prawidłowe wyniki testów i badań

Minimalna (MEW***)

Utajona

• Zmiany psychometryczne lub neuropsychologiczne w testach oceniających funkcje psychomotoryczne

• Zmiany neuropsychologiczne, bez klinicznych objawów zaburzeń psychicznych

Nieprawidłowe wyniki określonych testów psychometrycznych lub neuropsychologicznych, bez klinicznych objawów zaburzeń

• Brak uniwersalnego kryterium rozpoznania

• Wymagane lokalne standardy

Stopień I

Utajona

• Dyskretne ubytki świadomości

• Euforia lub niepokój

• Skrócenie okresu skupienia uwagi

• Trudności w wykonywaniu prostych działań matematycznych

• Zmienny rytm snu

• Orientacja w czasie i przestrzeni

• Dyskretne ubytki funkcji poznawczych i/lub zachowania

Wyniki badań zwykle nie są powtarzalne

Stopień II

Jawna

• Senność lub apatia

• Dezorientacja w czasie

• Zmiana osobowości

• Nieadekwatne zachowania

• Dyspraksja

• Grubofaliste drżenia palców

• Dezorientacja w czasie – nieprawidłowa ocena przynajmniej trzech z niżej wymienionych parametrów: dzień miesiąca, dzień tygodnia, miesiąc, pora roku

• Możliwa obecność innych objawów

Wyniki badań są zmienne, lecz w pewnym stopniu powtarzalne

Stopień III

Jawna

• Senność do półstuporu

• Reakcja na bodźce

• Splątanie

• Narastająca dezorientacja

• Patologiczne zachowania

• Dezorientacja także w przestrzeni – nieprawidłowa ocena wymienionych niżej parametrów: państwo, województwo, miasto

• Możliwa obecność innych objawów

Wyniki badań są w pewnym stopniu powtarzalne

Stopień IV

Jawna

Śpiączka

Brak reakcji na bodźce bólowe

Stan śpiączki jest zwykle powtarzalny

* West Haven Criteria.
** International Societyfor Hepatic Encephalopathies and Nitrogen Metabolism.
*** Minimalna EW.

TABELA 2.2.
Skala oceny stopnia encefalopatii [Simon, 2012]

SKALA

ŚWIADOMOŚĆ

FUNKCJE INTELEKTUALNE

ZACHOWANIE

ZABURZENIA NEUROLOGICZNE

0

Bez zmian

Prawidłowe

Prawidłowe

Bez zmian

1

Zaburzenia rytmu snu i czuwania

Zaburzenia koncentracji, trudności w wykonywaniu działań arytmetycznych,

zapominanie

Euforia, słowotok, drażliwość

Ataksja,

zaburzenia pisma

2

Dezorientacja, przymglenie, letarg

Zaburzenia pamięci, niezorientowanie w czasie

Zaburzenia osobowości,

nieadekwatne zachowanie

Asterixis, dyzartria, osłabione odruchy ścięgniste

3

Senność, splątanie, półstupor

Otępienie

Lęk, urojenia, gniew

Wygórowane odruchy ścięgniste, odruchy patologiczne, oczopląs, objawy pozapiramidowe

4

Śpiączka

Brak

Niemożliwe do oceny

Sztywność odmóżdżeniowa, szerokie, sztywne źrenice

TABELA 2.3.
Czynniki ryzyka jawnej encefalopatii wątrobowej (OHE)

EPIZODYCZNE

NAWRACAJĄCE

• Infekcje

• Krwawienia z przewodu pokarmowego

• Przedawkowanie leków moczopędnych

• Zaburzenia elektrolitowe

• Zaparcia

• Niezidentyfikowane

• Zaburzenia elektrolitowe

• Infekcje

• Niezidentyfikowane

• Zaparcia

• Przedawkowanie leków moczopędnych

• Krwawienia z przewodu pokarmowego

Rozpoznanie wymaga wykrycia objawów sugerujących obecność encefalopatii wątrobowej u pacjenta z zaawansowaną chorobą wątroby lub PSS bez innych uszkodzeń ośrodkowego układu nerwowego. Stwierdzenie obecności czynników wyzwalających EW potwierdza rozpoznanie.

Diagnostyka różnicowa powinna uwzględniać wszystkie schorzenia związane z zaburzeniami świadomości (tab. 2.5).

Hiponatremia i posocznica mogą zarówno wywoływać encefalopatię, jak i być czynnikiem ją wyzwalającym na skutek interakcji z mechanizmami patofizjologicznymi. W schyłkowej niewydolności choroby encefalopatia mocznicowa i EW mogą się nakładać.

TABELA 2.4.
Typy encefalopatii wątrobowej i ich charakterystyka kliniczna

TYP

STOPIEŃ

CZAS TRAWNIA

SPONTANICZNA Z UDZIAŁEM CZYNNIKÓW WYZWALAJĄCYCH

A

Minimalna encefalopatia wątrobowa

Utajona

Epizodyczna

Spontaniczna

1

B

Nawracająca

2

Jawna

3

Z udziałem czynników wyzwalających

C

Przewlekła

4

TABELA 2.5.
Diagnostyka różnicowa encefalopatii wątrobowej

• Cukrzyca: hipoglikemia, kwasica ketonowa, hiperosmolarność, kwasica mleczanowa

• Alkohol: zatrucie, objawy abstynencji, encefalopatia Wernickego

• Leki: benzodiazepiny, neuroleptyki, opioidy

• Neuroinfekcje

• Zaburzenia elektrolitowe: hiponatremia i hiperkalcemia

• Padaczka bez drgawek

• Zaburzenia psychiatryczne

• Krwawienia wewnątrzczaszkowe i zawały

• Ciężki stres: uszkodzenia narządu i zapalenia

• Demencja: pierwotna i wtórna

• Uszkodzenia mózgu: pourazowe, nowotworowe, wodogłowie z prawidłowym ciśnieniem wewnątrzczaszkowym

• Bezdech senny

Piśmiennictwo

1. Vilstrup H., Amodio P., Bajaj J. i wsp. Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: 2014 Practice Guideline by EASL and AASLD. J. Hepatol. 2014; 61: 642–659.

2. Simon K. Diagnostyka chorób wątroby. Termedia, Poznań 2012.

ROZDZIAŁ 3

Ostra encefalopatia wątrobowa.
Patogeneza, przyczyny, objawy, zagrożenia
Krzysztof Simon

Ostrą encefalopatię wątrobową (OEW, EW-A, hepatic encephalopathy-A) definiuje się jako zaburzenie funkcjonowania ośrodkowego układu nerwowego w konsekwencji ostrej niewydolności wątroby. W wyniku tego procesu dochodzi do utraty funkcji ruchowych i/lub zdolności intelektualnych, do których dołączają się inne nieprawidłowe objawy neurologiczne ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Tak szeroka definicja odzwierciedla szerokie spektrum objawów neuropsychiatrycznych: od objawów subklinicznych do śpiączki, będących konsekwencją różnych, często nakładających się na siebie mechanizmów patofizjologicznych. Zaburzenia świadomości, jako najbardziej charakterystyczny objaw ostrej encefalopatii, podlegają spontanicznym wahaniom w zakresie ich nasilenia, nasilają się w miarę postępu niewydolności wątroby i są potencjalnie odwracalne. Dokładna ocena złożonej symptomatologii neuropsychiatrycznej ostrej EW nierzadko jest trudna i wiąże się z koniecznością postawienia tzw. diagnozy z wykluczenia. Udział w powstawaniu zaburzeń neuropsychiatrycznych charakteryzujących ostrą encefalopatię, niezależnie od ostrej niewydolności funkcji wątroby, mogą mieć inne równolegle pojawiające się czynniki, takie jak zakażenie, niedotlenienie, nadmierna podaż związków azotowych (krwotok z przewodu pokarmowego, mocznica, nadmierna podaż białka w diecie, zaparcia), zaburzenia metaboliczne, zaburzenia elektrolitowe, leki: narkotyczne, uspokajające, moczopędne (odwodnienie), egzotoksyny. Obecność tych czynników nie jest jednak obligatoryjna w przebiegu ostrej encefalopatii wątrobowej w przeciwieństwie do encefalopatii przewlekłej [Butterworth, 2015; Lee, 2012; Mas, 2006; Blei, 2001]. Wystąpienie OEW jest zdecydowanie poważniejszym i trudniejszym problemem kliniczno-diagnostycznym, jeśli encefalopatii towarzyszą powikłania i następstwa uprzednio istniejącej choroby wątroby i/lub istotne choroby innych narządów, i/lub wcześniej istniejące encefalopatie wrodzone lub nabyte.

PATOGENEZA

Podstawą wszystkich teorii na temat patogenezy encefalopatii wątrobowej jest udział związków azotowych pochodzących z przewodu pokarmowego, które mają niekorzystny wpływ na funkcjonowanie OUN. Związki azotowe przedostają się do krążenia ogólnego w wyniku upośledzenia funkcji detoksykacyjnej wątroby (podstawowy mechanizm w rozwoju ostrej EW) i/lub w następstwie powstawania wrotno-systemowych połączeń naczyniowych (shunt). Te dwa mechanizmy współistnieją w przypadku nałożenia się ostrej choroby na uprzednio istniejącą patologię tego narządu – zwykle marskość (ACLF – acute-on-chronic liver failure). Prowadzi to do zaburzeń przekazywania sygnałów (neuroprzekaźnictwa) w obrębie OUN, skutkujących zaburzeniami świadomości i zachowania. Rozumiane tutaj szeroko mózgowe neuroprzekaźnictwo obejmuje drogi z udziałem pochodnych glutaminowych, serotoninowych, γ-aminomasłowych (GABA) i katecholaminowych, co zostało udowodnione w badaniach doświadczalnych nad encefalopatią wątrobową. W większości doniesień z piśmiennictwa amoniak, będący produktem przemiany aminokwasów w różnych tkankach, mięśniach i nerkach, jest uznawany za główny, choć nie jedyny czynnik sprawczy encefalopatii wątrobowej. Jego największe stężenie obserwuje się w żyle wrotnej.

Większość amoniaku powstaje w jelitach za pośrednictwem ureazy bakterii kolonizujących przewód pokarmowy oraz w wyniku procesu deaminacji glutaminy w świetle jelita cienkiego. Amoniak jest głównym substratem w syntezie mocznika oraz glutaminy w wątrobie. Zarówno w przebiegu ostrej, jak i przewlekłej choroby wątroby stężenie amoniaku we krwi tętniczej jest zwiększone – największe notuje się w przypadku piorunującej niewydolności wątroby. Jednak zależność między stężeniem amoniaku a stanem psychiczno-neurologicznym towarzyszącym marskości wątroby nie jest już wprost proporcjonalna; w tej sytuacji zaleca się skorygowanie wskaźnika stężenia amoniaku przez pomiar pH krwi. Ponadto u pacjentów z EW obserwuje się zwiększoną przenikalność bariery krew–mózg dla amoniaku.

Zaburzenia neuroprzekaźnictwa mózgowego zależne od amoniaku wynikają prawdopodobnie również z niezależnego wpływu niektórych metabolitów amoniaku powstałych w obrębie astrocytów, co powoduje czynnościowe zaburzenia pracy tych komórek. Poza amoniakiem w złożonych mechanizmach rozwoju EW prawdopodobnie biorą udział także inne produkty swoistych bakteryjnych kolonii przewodu pokarmowego: cząstki benzodiazepinopodobne, neurotoksyczne krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe, fenole, merkaptany oraz tzw. fałszywe neuroprzekaźniki – β-fenyloetanoloamina i oktopamina. Również mangan i jego pochodne mogą odkładać się w zwojach podstawnych OUN i wywoływać objawy pozapiramidowe. Ponadto dochodzi do zwiększenia gęstości receptorów dla kwasu γ-aminomasłowego i nadmiernej stymulacji układu GABA-ergicznego. Wszystkie wymienione związki mogą również wchodzić w interakcje z amoniakiem i powodować dodatkowe zaburzenia neurochemiczne, skutkujące objawami encefalopatii. Na przykład amoniak stymuluje obwodowe receptory benzodiazepinowe, pobudzając układ GABA-ergiczny. Sam amoniak także bezpośrednio stymuluje układ GABA-ergiczny [Butterworth, 2008; Mas, 2006; Butterworth, 2003; Blei, 2001; Kramer, 2000; Nornberg, 1996]. Szczególną cechą ostrej encefalopatii wątrobowej jest szybko narastający obrzęk mózgu.

POSTACIE I PRZYCZYNY

Niewątpliwie istotny problem sprawia klasyfikacja encefalopatii wątrobowej. Obowiązujące od 2014 roku standardy AASLD/EASL (Amerykańskiego i Europejskiego Towarzystwa Badań nad Wątrobą) klasyfikują EW w zależności od:

1. Charakteru choroby wątroby. Ostra encefalopatia wątrobowa (OEW), będąca konsekwencją ostrej niewydolności wątroby, jest klasyfikowana jako typ A encefalopatii. Klinicznie przebiega inaczej niż przewlekła encefalopatia wątrobowa, a jej konsekwencje są znacznie bardziej poważne.

2. Stopnia zaawansowania objawów klinicznych: encefalopatia niejawna (minimalna, subkliniczna) i jawna klinicznie (do której zalicza się także ostrą encefalopatię wątrobową); ten podział jest bardzo przydatny w praktyce klinicznej.

3. Przebiegu klinicznego (epizodyczna, nawracająca, przetrwała); zasadniczo ten podział dotyczy przewlekłej wrotnej encefalopatii.

4. Obecności lub nieobecności czynnika wyzwalającego objawy encefalopatii.

5. Obecności lub nieobecności uprzedniej przewlekłej choroby miąższu wątroby.
Ostra encefalopatia wątrobowa jest najbardziej charakterystyczną postacią encefalopatii, a jednocześnie najprostszą do zdiagnozowania ze względu na obecność ewidentnych cech klinicznych.

Ostra encefalopatia wątrobowa najczęściej występuje:

• U osób z piorunującą niewydolnością wątroby (związaną z: czynnikami wirusowymi, toksycznymi, metabolicznymi, autoimmunologicznymi, hormonalnymi, z uszkodzeniem wątroby w przebiegu reakcji nadwrażliwości, ostrym niedokrwieniem wątroby, urazem wątroby).

• W przebiegu wieloletniej stabilnej marskości wątroby (wówczas zwykle poprzedza ją obecność tzw. czynników spustowych, wywołujących objawy encefalopatii). Ostrą EW charakteryzuje zwykle szybka progresja (kilka godzin lub dni) od stanu splątania do śpiączki i sztywności odmóżdżeniowej w najbardziej zaawansowanym stadium. Niemniej nawet ostra EW może być całkowicie odwracalna pod względem zaburzeń i objawów psychiczno-neurologicznych. Wystąpienie ostrej encefalopatii wątrobowej wiąże się z olbrzymią śmiertelnością, jeśli natychmiast nie zostanie zastosowane agresywne postępowanie terapeutyczne, włącznie z przeszczepieniem wątroby [Vilstrup, 2014; Altinbas, 2014; Lee, 2012].

DIAGNOSTYKA

Różne ogólnoustrojowe zaburzenia metaboliczne, ostre zakażenia, incydenty naczyniowo-mózgowe, guzy wewnątrzczaszkowe oraz inne organiczne i czynnościowe uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego także mogą objawiać się ostrymi symptomami neuropsychiatrycznymi, dlatego diagnostyka encefalopatii wątrobowej pozostaje zwykle rozpoznaniem z wykluczenia. W procesie diagnostycznym nie można pominąć etiologii i przebiegu choroby wątroby (ostra czy przewlekła), oceny stopnia niewydolności wątroby, obecności lub braku zaburzeń krążenia wrotno-wątrobowego (zakrzepica, wrotno-systemowe połączenia naczyniowe, przezszyjne połączenia wrotno-systemowe – TIPS), braku lub obecności czynników wyzwalających EW oraz wywiadu w kierunku incydentów encefalopatii w przeszłości.

Do badań diagnostycznych stosowanych w diagnostyce encefalopatii wątrobowej należą: ocena stężenia amoniaku we krwi żylnej (zwłaszcza wyjściowa), EEG, badania obrazowe OUN (głównie rezonans magnetyczny), badanie płynu mózgowo-rdzeniowego oraz pomiar ciśnienia śródczaszkowego.

Dostępne testy neuropsychologiczne mają ograniczone zastosowanie w OEW i obejmują szeroki zakres badań: od wielopoziomowego, rozległego zestawu pytań aż po pojedyncze, ograniczone do minimum zadania do wykonania. Stosuje się: Number Connection Test A i B, Digit Symbol Test oraz Block Design Test [Vilstrup, 2014; Lee, 2012].

OCENA ZAAWANSOWANIA

Do oceny zaawansowania EW wykorzystuje się dwie skale klasyfikacyjne:

1. Skalę West Haven, opracowaną przez prof. Conna.

2. Skalę Glasgow, która służy do oceny stopnia zaburzeń świadomości w przebiegu EW [Lee, 2012; Vilstrup, 2014; Atinbas, 2014].

LECZENIE

Leczenie ostrej niewydolności wątroby jest równocześnie leczeniem ostrej EW (co najpełniej omówiono w wytycznych AASLD z 2011 roku). Punktem kluczowym jest właściwe postawienie rozpoznania, ocena stanu ogólnego pacjenta i stopnia zaawansowania niewydolności wątroby.

Cele terapii można podzielić na:

1. Cele główne:

• utrzymanie i próba poprawy funkcji wątroby;

• zmniejszenie stężenia amoniaku w surowicy krwi, a więc wtórnie w OUN.

2. Cele pośrednie:

• zmniejszenie obrzęku mózgu;

• próba poprawy funkcji innych narządów, jeśli doszło do ich uszkodzenia w przebiegu incydentu ostrej niewydolności wątroby.

Podstawowe zasady postępowania są następujące:

• Każdy pacjent z ostrą encefalopatią wątrobową wikłającą ostrą niewydolność wątroby powinien być natychmiast hospitalizowany na wyspecjalizowanym oddziale hepatologicznym, a najlepiej na oddziale intensywnej opieki medycznej, i bardzo starannie monitorowany.

• Należy natychmiast skontaktować się ośrodkiem transplantologicznym prowadzącym procedurę przeszczepiania wątroby.

• Największe szanse na sukces terapeutyczny daje precyzyjne ustalenie etiologii ostrej niewydolności wątroby/ostrej EW, co w wielu przypadkach umożliwia wybór właściwego postępowania przyczynowego.