Autorzy

prof. dr hab. n. med. Waldemar Karnafel

Instytut Medycyny Wsi im. Witolda Chodźki w Lublinie

Warszawski Uniwersytet Medyczny

dr hab. n. med., prof. nadzw. Ewa Pańkowska

Instytut Diabetologii w Warszawie

lek. Albert Syta

Sanofi-Aventis Sp. z o.o.

© Copyright by Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2017

Wszystkie prawa zastrzeżone.

Reprodukcja w jakiejkolwiek postaci całości bądź części książki bez pisemnej zgody wydawcy są zabronione.

Wydawca: Inga Markiewicz

Redaktor merytoryczny: Beata Bakoń

Producent: Anna Bączkowska

Projekt okładki i stron tytułowych: Grzegorz Laskowski

Ilustracja na okładce i stronach tytułowych: Leremy/Shutterstock

Skład wersji elektronicznej na zlecenie PZWL Wydawnictwa Lekarskiego: Tomasz Szymański / konwersja.virtualo.pl

eBook został przygotowany na podstawie wydania papierowego z 2017 r., (wyd. I)

Warszawa 2018

ISBN 978-83-200-5567-2

Wydawnictwo Lekarskie PZWL

02-460 Warszawa, ul. Gottlieba Daimlera 2

tel. 22 695 43 21

www.pzwl.pl

Księgarnia wysyłkowa:

tel. 42 680 44 88; infolinia: 801 33 33 88

e-mail: wysylkowa@pzwl.pl

Informacje w sprawie współpracy reklamowej: reklama@pwn.pl

PRZEDMOWA

Hipoglikemia jest bardzo poważnym problemem klinicznym, olbrzymią przeszkodą w osiągnięciu wyrównania metabolicznego cukrzycy. Potencjalnie stanowi zagrożenie życia chorego na cukrzycę. Wywołuje u chorych lęk przed stosowaniem insulinoterapii.

Najczęstszą przyczyną niedocukrzeń jest nieproporcjonalnie wysokie stężenie insuliny w stosunku do stężenia glukozy we krwi. W praktyce klinicznej hipoglikemia występuje najczęściej jako objaw uboczny podczas leczenia insuliną i/lub pochodnymi sulfonylomocznika.

W niniejszej monografii autorzy przedstawiają aktualny stan wiedzy na temat patofizjologii, epidemiologii, obrazu klinicznego oraz leczenia i zapobiegania hipoglikemii. Będziemy bardzo usatysfakcjonowani, jeżeli opracowanie przyczyni się do zrozumienia problemów hipoglikemii w różnych sytuacjach klinicznych u chorych na cukrzycę.

Monografia przeznaczona jest dla studentów, lekarzy POZ, lekarzy internistów, lekarzy diabetologów, lekarzy SOR oraz lekarzy anestezjologów.

prof. dr hab. n. med. Waldemar Karnafel

Waldemar Karnafel

ROZDZIAŁ 1

CZYNNIKI HOMEOSTAZY GLUKOZY U CZŁOWIEKA

Najważniejszym źródłem energii dla organizmu człowieka jest oprócz kwasów tłuszczowych glukoza. Jej stężenie we krwi utrzymuje się na względnie stałym poziomie dzięki bardzo dokładnej kontroli procesów dostarczających oraz zużywających glukozę.

1.1
Procesy metaboliczne

Glukoza jest dostarczana do organizmu z pokarmami, jak również wytwarzana podczas glikogenolizy i glukoneogenezy.

Główne źródło węglowodanów w pożywieniu człowieka stanowi skrobia, która w przewodzie pokarmowym ulega przemianie w glukozę, a następnie jest wchłaniana do krwi układu żyły wrotnej. Blisko 80% wszystkich węglowodanów wchłaniających się z przewodu pokarmowego to glukoza, 10% wchłanianych węglowodanów stanowi fruktoza. Ponadto w jelicie cienkim są wchłaniane: galaktoza (potrawy mleczne) i pentozy (owoce).

Z krwią żyły wrotnej glukoza, fruktoza i galaktoza docierają do wątroby i ulegają dalszym przemianom. Wątroba odgrywa kluczową rolę w przemianach glukozy, która jest w niej wytwarzana z fruktozy, galaktozy lub z innych metabolitów. W tkankach pozawątrobowych pierwszym etapem prowadzącym do przemiany glukozy jest jej transport do wnętrza komórek. Następnie przemiany wewnątrzkomórkowe dostarczają energii w postaci ATP (adenozynotrójfosforanu), niezbędnej dla procesów życiowych tkanek. Część glukozy, która nie jest wykorzystywana, jako źródło energii ulega zmagazynowaniu w postaci glikogenu oraz tłuszczu. Niewielka ilość węglowodanów jest zużywana do budowy nukleotydów, glikolipidów, glikozaminoglikanów i glikoprotein [1].

Glikogen jest najważniejszym związkiem, który powoduje magazynowanie glukozy. Ma to miejsce w wątrobie i w mięśniach. Rozkład glikogenu wątrobowego dostarcza wolną glukozę do krwi, natomiast rozkład glikogenu mięśniowego – substrat energetyczny dla mięśni. W sytuacji obniżenia się stężenia glukozy we krwi wątroba wydziela glukozę, która powstaje z rozkładu glikogenu. Dzieje się tak np. między posiłkami.

Metabolizm glikogenu ma istotne znaczenie, gdyż powoduje utrzymanie odpowiedniego stężenia glukozy we krwi obwodowej. A utrzymanie stałego odpowiedniego stężenia glukozy we krwi obwodowej między posiłkami jest bardzo ważne, ponieważ glukoza jest wyłącznym źródłem energii dla mózgu z wyjątkiem stanów po długotrwałym głodzeniu.

Po wyczerpaniu się rezerw glikogenu wątrobowego glukoza może być syntezowana podczas glukoneogenezy z mleczanu, glicerolu i/lub z aminokwasów ze szkieletem węglowodanowym (głównie alaniny).

1.2
Wpływ hormonów na homeostazę glukozy

Biorąc pod uwagę kontrolę hormonalną, zasadniczy wpływ na homeostazę glukozy u człowieka mają: insulina, glukagon, układ adrenergiczny, kortyzol i hormon wzrostu.

Glukoneogeneza następuje w 90% w wątrobie. Jest stymulowana przez glukagon, kortyzol i adrenalinę, natomiast hamowana przez insulinę. Proces ten ma miejsce również w nerkach, ale jego udział procentowy wynosi około 10%. Nerki w procesie glukoneogenezy wykorzystują przeważnie takie aminokwasy, jak glutamina, ale mogą być wykorzystywane również inne aminokwasy (np. glicyna) oraz mleczan i fruktoza. Kortyzol powoduje zwiększenie intensywności glukoneogenezy w nerkach, podobnie jak w wątrobie. Duże zużycie glukozy w nerkach sprawia, że tylko niewielkie ilości glukozy uzyskane tą drogą wędrują do krwi [2].

Stężenie glukozy we krwi obwodowej jest ściśle i szczególnie związane z hormonami wysp trzustkowych, tzn. ze stężeniami insuliny i glukagonu. Na stężenie glukozy we krwi obwodowej ma również wpływ aktywność hormonów tarczycy, glikokortykosteroidów, adrenaliny, ale i takich hormonów, jak leptyna, adiponektyna, rezystyna – uwolnionych z tkanki tłuszczowej, która ma właściwości gruczołu dokrewnego [3, 4].

Gdy stężenie glukozy we krwi jest dostatecznie duże, wydzielana przez komórki B wysp trzustkowych insulina stymuluje syntezę glikogenu w wątrobie i w nerkach, czyli glikogenosyntezę. Z kolei rozpad glikogenu w nerkach i w wątrobie jest stymulowany przez adrenalinę. Razem z insuliną komórki B wysp trzustkowych wydzielają amylinę. Hormon ten wykazuje działanie głównie poprzez ośrodkowy układ nerwowy, powodując zmniejszenie wydzielania glukagonu i spowolnienie opróżniania żołądka, co skutkuje obniżeniem glikemii [5, 6].

Zwiększone wydzielanie insuliny następuje głównie pod wpływem wzrostu glikemii, stężenia aminokwasów, wolnych kwasów tłuszczowych, jak również acetylocholiny. Zmniejszenie lub zahamowanie wydzielania insuliny przez komórki B wysp trzustkowych jest natomiast spowodowane obniżeniem poziomu stężenia glukozy we krwi poniżej 70 mg/dl czy działaniem noradrenaliny i somatostatyny [7, 8].

Insulina wytwarzana w komórkach B wysp trzustkowych przedostaje się do krążenia wrotnego. W wątrobie, podczas pierwszego przejścia, dochodzi do zmniejszenia insuliny tam docierającej o około 50%. Jednocześnie peptyd C wydzielany z komórek B wysp trzustkowych i przepływający przez wątrobę nie ulega degradacji i w całości przechodzi do krążenia ogólnego [9]. Dlatego oznaczenie peptydu C we krwi obwodowej dokładniej informuje o wydzielaniu insuliny przez komórki B.

W wątrobie insulina hamuje glikogenolizę i glukoneogenezę. Hamuje też glukoneogenezę w nerkach [7, 8]. Komórki B wysp trzustkowych stale wydzielają insulinę, powodując, że w surowicy krwi jest zachowane podstawowe stężenie tego hormonu. Wzrost insulinemii po posiłku hamuje produkcję glukozy w wątrobie, a zwiększa zużycie glukozy w tkankach.

Insulina oddziałuje przez receptory [7, 8, 10]. Działa pośrednio poprzez hamowanie lipolizy w tkance tłuszczowej. Hamuje wydzielanie glukagonu, przyczynia się do zmniejszenia dowozu alaniny i glicerolu (substratów glukoneogenezy). Wykazuje działanie również poprzez ośrodkowy układ nerwowy. Jeżeli z różnych powodów następuje obniżenie poziomu glikemii poniżej 70 mg/dl, to automatycznie dochodzi do redukcji wydzielania insuliny, a to sprawia, że dochodzi do zwiększenia produkcji glukozy przez wątrobę i nerki [7, 8].

Glukagon – drugi ważny czynnik odgrywający rolę w homeostazie glukozy – jest wytwarzany przez komórki A wysp trzustkowych. Zwiększone wydzielanie glukagonu następuje w sytuacji niskiego stężenia glukozy we krwi, jak również przez wpływ adrenaliny i noradrenaliny czy acetylocholiny. Zmniejszenie wydzielania glukagonu przez komórki A wysp trzustkowych następuje pod wpływem wysokiego stężenia glukozy we krwi, wzrostu stężenia insuliny, a także wzrostu stężenia wolnych kwasów tłuszczowych i somatostatyny [7, 8]. Wydzielanie glukagonu jest również regulowane poprzez układ nerwowy [7, 8]. Stymulacja sekrecji glukagonu odbywa się poprzez ośrodkowy układ nerwowy, rdzeń kręgowy i obwodowe nerwy układu adrenergicznego [11, 12].

U ludzi po przeszczepieniu trzustki niskie stężenie glukozy hamuje wydzielanie insuliny i stymuluje wydzielanie glukagonu [7, 13]. Jest on wydzielany do krążenia wrotnego. W wątrobie ulega zniszczeniu ľ glukagonu wyprodukowanego przez komórki A wysp trzustkowych. W niej nasila on glikogenolizę [7, 8]. Jeżeli w wątrobie są obecne prekursory glukoneogenezy, tzn. mleczan, glicerol i alanina, glukagon nasila glukoneogenezę [14]. Nie nasila on natomiast glukoneogenezy w nerkach.

W homeostazie glukozy biorą udział zarówno rdzeń nadnerczy, jak i nerwy autonomiczne adrenergiczne i parasympatyczne [7, 8]. Aktywacja układu adrenergicznego powoduje wzrost glikemii, podczas gdy aktywacja układu parasympatycznego przyczynia się do obniżenia glikemii. W nadnerczach dochodzi do konwersji noradrenaliny do adrenaliny [15, 16].

Wydzielanie insuliny i glukagonu jest regulowane pierwotnie dzięki stężeniu glukozy we krwi dopływającej do wysp trzustkowych oraz wtórnie dzięki autonomicznym mechanizmom układu wegetatywnego, w tym adrenaliny, co jest nadzorowane przez ośrodkowy układ nerwowy [7]. Niewydolność układu adrenergicznego może spowodować wadliwą kontrregulację podczas hipoglikemii [15, 17].

Adrenalina stymuluje glukoneogenezę w wątrobie, podobnie jak glukagon, a także glikogenolizę w wątrobie, bardziej niż glukagon [14]. Zwiększa też glukoneogenezę w nerkach. Ponadto przyczynia się do zwiększenia ilości prekursorów glukoneogenezy – alaniny, mleczanu i glicerolu [14].

Noradrenalina hamuje wydzielanie insuliny przez receptory alfa-2 adrenergiczne [7, 18]. Adrenalina natomiast przez receptory beta-2 adrenergiczne powoduje zwiększenie wydzielania insuliny, ale wzrost ten jest niewielki. Adrenalina przez alfa-2 receptory adrenergiczne przyczynia się do hamowania wydzielania własnej insuliny. Sumaryczny efekt działania adrenaliny powoduje wzrost glikemii [19].

Uszkodzenie układu adrenergicznego lub cholinergicznego podczas hipoglikemii może prowadzić do występowania zespołu nieświadomości hipoglikemii [16].

W przebiegu niedocukrzenia stężenie glukozy we krwi podczas reakcji kontrregulacji hormonalnej pod wpływem glukagonu i adrenaliny zaczyna wzrastać w ciągu kilku minut [7, 8]. Natomiast działanie kontrregulacyjne powodujące wzrost glikemii dzięki kortyzolowi i hormonowi wzrostu pojawia się po upływie kilku godzin [20, 21].

Podsumowując:

■ W organizmie człowieka w utrzymaniu homeostazy glukozy najważniejszą rolę odgrywają insulina i glukagon, ale duże znaczenie mają również ośrodkowy układ nerwowy oraz kortyzol i hormon wzrostu, a także układ adrenergiczny.

■ Spośród narządów ważne w utrzymaniu homeostazy glukozy są: wątroba, mięśnie szkieletowe i tkanka tłuszczowa.

Piśmiennictwo:

1. Czyżyk A. Patofizjologia i klinika cukrzycy. Warszawa, PWN 1997; 134–140.

2. Koolman J., Röhm K.-H. Biochemia. PZWL, Warszawa 2005; 328–352.

3. Dembińska-Kieć A. Metabolizm i jego regulacja. W: Konturek S.J. (red.). Fizjologia człowieka. Podręcznik dla studentów medycyny. Elsevier Urban & Partner, Wrocław 2007; 669–749.

4. Frayn K.N. Metabolic regulation. A human perspective. Portland Press, London 1999; 54–56.

5. Deacon C.F. Therapeutic strategies based on glucagon-like peptide 1. Diabetes 2004 Sep; 53(9): 2181–2189.

6. Fineman M.S., Koda J.E., Shen L.Z. i wsp. The human amylin analog, pramlintide, corrects postprandial hyperglucagonemia in patients with type 1 diabetes. Metabolism 2002 May; 51(5): 636–641.

7. Cryer P.E. Glucose homeostasis and hypoglycem. W: Kronenberg H., Melmed S., Polonsky K.S., Larsen P.R. (red.). Williams Textbook of Endocrinology. Wyd. 11. Elsevier, Philadelphia 2008; 1503–1533.

8. Cherrington A.D. Control of glucose production in vivo by insulin and glucagon. W: Jefferson L.S., Cherrington A.D. (red.). Handbook of Physiology. Section 7: The Endocrine System. T. 2: The Endocrine Pancreas and Regulation of Metabolism. Oxford University Press, New York 2001; 759–785.

9. Eaton R.P., Allen R.C., Schade D.S. i wsp. Prehepatic insulin production in man: kinetic analysis using peripheral connecting peptide behavior. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1980 Sep; 51(3): 520–528.

10. Bergman R.N. Orchestration of glucose homeostasis: from a small acorn to the California oak. Diabetes 2007 Jun; 56(6): 1489–1501.

11. Taborsky G.J. Jr, Ahren B., Havel P.J. Autonomic mediation of glucagon secretion during hypoglycemia: implications for impaired alpha-cell responses in type 1 diabetes. Diabetes 1998 Jul; 47(7): 995–1005.

12. Mitrakou A., Ryan C., Veneman T. i wsp. Hierarchy of glycemic thresholds for counterregulatory hormone secretion, symptoms, and cerebral dysfunction. Am. J. Physiol. 1991 Jan; 260(1 Pt 1): E67–74.

13. Raju B., Cryer P.E. Loss of the decrement in intraislet insulin plausibly explains loss of the glucagon response to hypoglycemia in insulin-deficient diabetes: documentation of the intraislet insulin hypothesis in humans. Diabetes 2005 Mar; 54(3): 757–764.

14. Gustavson S.M., Chu C.A., Nishizawa M. i wsp. Glucagon’s actions are modified by the combination of epinephrine and gluconeogenic precursor infusion. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2003 Sep; 285(3): E534–544.

15. Wurtmann R.J. Stress and the adrenocortical control of epinephrine synthesis. Metabolism 2002 Jun; 51: 11–14.

16. DeRosa M.A., Cryer P.E. Hypoglycemia and the sympathoadrenal system: neurogenic symptoms are largely the result of sympathetic neural, rather than adrenomedullary, activation. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2004 Jul; 287(1): E32–41.

17. Davis S.N., Shavers C., Davis B. i wsp. Prevention of an increase in plasma cortisol during hypoglycemia preserves subsequent counterregulatory responses. J. Clin. Invest. 1997 Jul 15; 100(2): 429–438.

18. Rizza R.A., Cryer P.E., Haymond M.W. i wsp. Adrenergic mechanisms for the effects of epinephrine on glucose production and clearance in man. J. Clin. Invest. 1980 Mar; 65(3): 682–689.

19. Berk M.A., Clutter W.E., Skor D. i wsp. Enhanced glycemic responsiveness to epinephrine in insulin-dependent diabetes mellitus is the result of the inability to secrete insulin. Augmented insulin secretion normally limits the glycemic, but not the lipolytic or ketogenic, response to epinephrine in humans. J. Clin. Invest. 1985 Jun; 75(6): 1842–1851.

20. Rizza R.A., Mandarino L.J., Gerich J.E. Cortisol-induced insulin resistance in man: impaired suppression of glucose production and stimulation of glucose utilization due to a postreceptor detect of insulin action. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1982 Jan; 54(1): 131–138.

21. MacGorman L.R., Rizza R.A., Gerich J.E. Physiological concentrations of growth hormone exert insulin-like and insulin antagonistic effects on both hepatic and extrahepatic tissues in man. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1981 Sep; 53(3): 556–559.