Doktor habilitowany nauk medycznych

Krzysztof Szczałuba

– lekarz specjalista w zakresie genetyki klinicznej. Adiunkt w Zakładzie Genetyki Medycznej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, konsultant w Szpitalu Pediatrycznym Uniwersyteckiego Centrum Klinicznego WUM, gdzie prowadzi Poradnię Genetyczną. Autor ponad 50 publikacji znajdujących się na liście IF oraz wielu prac kazuistycznych i doniesień zjazdowych. Laureat m.in. Nagrody Dyrektora Instytutu Matki i Dziecka za najlepszą publikację, Nagrody Sekcji Schorzeń Pozapiramidowych Polskiego Towarzystwa Neurologicznego oraz Nagrody Polskiego Towarzystwa Genetyki Człowieka.

Zainteresowania naukowe dr. hab. n. med. Krzysztofa Szczałuby ogniskują się głównie wokół zagadnień neurorozwojowych, w szczególności patogenezy niepełnosprawności intelektualnej, autyzmu i wad rozwojowych OUN. Istotną częścią jego pracy jest także zastosowanie nowoczesnych technik diagnostyki genetycznej w określaniu przyczyn wad wrodzonych lub zespołów genetycznych oraz interpretacja i ocena przydatności klinicznej wyników tych badań.

Dr hab. n. med. Krzysztof Szczałuba jest także czynnie zaangażowany w wielospecjalistyczną opiekę nad dziećmi z zespołami genetycznie uwarunkowanymi oraz prowadzi zjazdy i spotkania rodzin i opiekunów chorych dzieci. Uważa, że największym wyzwaniem, jakie stoi przed współczesnymi genetykami, jest przełożenie wciąż poszerzanej wiedzy i umiejętności na istotną poprawę funkcjonowania dzieci z zaburzeniami rozwojowymi. Jego zdaniem opieka skuteczna to opieka lekarzy i terapeutów licznych specjalności skoordynowana właśnie w osobie genetyka.

Profesor

Robert Śmigiel

– kierownik Katedry Pediatrii oraz Zakładu Propedeutyki Pediatrii i Chorób Rzadkich WNoZ, związany z Uniwersytetem Medycznym we Wrocławiu od początku swojej pracy zawodowej. Specjalista pediatrii, genetyki klinicznej, neonatologii i pediatrii metabolicznej oraz lekarz konsultujący z zakresu genetyki pediatrycznej i pediatrii metabolicznej w oddziałach noworodkowych i pediatrycznych we Wrocławiu i Opolu. Autor i współautor ponad 400 publikacji. Redaktor monografii pt. „Wrodzone zarośnięcie przełyku: praktyczny przewodnik” oraz „Wczesna interwencja i wspomaganie rozwoju u dzieci z chorobami genetycznymi”, autor 36 rozdziałów w podręcznikach naukowo-dydaktycznych (z dziedziny pediatrii, neonatologii, genetyki klinicznej) oraz materiałów dydaktycznych w poradnikach dla rodziców dzieci z zaburzeniami rozwojowymi.

Tematyka pracy badawczej prof. dr. hab. n. med. Roberta Śmigla skupia się nad zagadnieniami wad rozwojowych, zespołów dysmorficznych oraz chorób metabolicznych u dzieci.

Profesor Robert Śmigiel od wielu lat współpracuje społecznie ze stowarzyszeniami i fundacjami rodziców i opiekunów dzieci z niepełnosprawnością intelektualną, zaburzeniami rozwoju, chorobami genetycznymi i metabolicznymi. Jako lekarz pediatra i genetyk kliniczny otrzymał Nagrodę im. prof. Z. Religi „Wyjątkowy Lekarz” oraz wyróżnienie od Prezydenta Miasta Wrocławia „Wrocław bez barier”, był również nominowany do nagrody „Anioły Medycyny”.

© Copyright by PZWL Wydawnictwo Lekarskie, Warszawa 2021

Wszystkie prawa zastrzeżone.

Przedruk i reprodukcja w jakiejkolwiek postaci całości bądź części książki bez pisemnej zgody wydawcy są zabronione.

Autorzy i Wydawnictwo dołożyli wszelkich starań, aby wybór i dawkowanie leków w tym opracowaniu były zgodne z aktualnymi wskazaniami i praktyką kliniczną. Mimo to, ze względu na stan wiedzy, zmiany regulacji prawnych i nieprzerwany napływ nowych wyników badań dotyczących podstawowych i niepożądanych działań leków, Czytelnik musi brać pod uwagę informacje zawarte w ulotce dołączonej do każdego opakowania, aby nie przeoczyć ewentualnych zmian we wskazaniach i dawkowaniu. Dotyczy to także specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności. Należy o tym pamiętać, zwłaszcza w przypadku nowych lub rzadko stosowanych substancji.

Recenzenci: prof. dr hab. n. med. Maria Giżewska

Wojciech Wiszniewski, M.D., Ph.D., FACMGG

Wydawca: Inga Markiewicz

Redaktor prowadzący: Beata Bednarczuk

Redakcja: Zespół

Producent: Adam Krajewski

Projekt okładki i stron tytułowych: Magdalena Kocińska O!Studio

Rysunki (na stronach: 358, 360, 361, 615, 678) wykonała Anna Kukiz-Szczałuba

Ilustracja na okładce: vecteezy.com

Skład wersji elektronicznej na zlecenie PZWL Wydawnictwa Lekarskiego

Monika Lipiec /Woblink

ISBN 978-83-200-6418-6

eBook został przygotowany na podstawie wydania papierowego z 2021 r., (wyd. I)

Warszawa 2021

PZWL Wydawnictwo Lekarskie

02-460 Warszawa, ul. Gottlieba Daimlera 2

tel. 22 69 54 321, faks 22 69 54 288

infolinia 801 33 33 88

e-mail: pwn@pwn.com.pl; reklama@pwn.pl

www.pwn.pl

Autorzy

dr n. med. Magdalena Badura-Stronka

Katedra i Zakład Genetyki Medycznej

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

prof. dr hab. n. med. Maciej Borowiec

Katedra Genetyki Klinicznej i Laboratoryjnej

Zakład Genetyki Klinicznej

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

dr n. med. i n. o zdr. Ewelina Bukowska-Olech

Katedra i Zakład Genetyki Medycznej

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

prof. dr hab. n. med. Krystyna Chrzanowska

Zakład Genetyki Medycznej

Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie

dr hab. n. med. Monika Gos, prof. IMiD

Zakład Genetyki Medycznej

Instytut Matki i Dziecka w Warszawie

prof. dr hab. n. med. Olga Haus

Katedra Genetyki Klinicznej

Collegium Medicum w Bydgoszczy

Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

dr hab. n. med. Katarzyna Iwanicka-Pronicka

Ośrodek Audiologii i Foniatrii

Zakład Genetyki Medycznej

Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie

dr hab. n. med. Aleksander Jamsheer, prof. UM

Katedra i Zakład Genetyki Medycznej

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu oraz Centra Genetyki Medycznej GENESIS w Poznaniu

dr hab. n. med. Aleksandra Jezela-Stanek

Zakład Genetyki i Immunologii Klinicznej Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie

dr hab. n. med. Maria Jędrzejowska

Platforma Badań Chorób Rzadkich

Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. M. Mossakowskiego

Polska Akademia Nauk w Warszawie

dr n. med. Dorota Jurkiewicz

Zakład Genetyki Medycznej

Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie

dr n. hum. Teresa Kaczan

Zakład Chorób Układu Nerwowego

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

prof. dr hab. n. med. Małgorzata Krajewska-Walasek

Zakład Genetyki Medycznej

Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie;

Zakład Genetyki i Immunologii Klinicznej Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie

prof. dr hab. n. med. Maciej R. Krawczyński

Katedra i Zakład Genetyki Medycznej

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu;

Centra Genetyki Medycznej GENESIS w Poznaniu

mgr poł. Joanna Krzeszowiak

Katedra Pediatrii

Zakład Propedeutyki Pediatrii i Chorób Rzadkich

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

dr n. med. Anna Kutkowska-Kaźmierczak

Zakład Genetyki Medycznej

Instytut Matki i Dziecka w Warszawie

prof. dr hab. n. med. Anna Latos-Bieleńska

Katedra i Zakład Genetyki Medycznej

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu;

Polski Rejestr Wrodzonych Wad Rozwojowych

dr hab. n. med. Agnieszka Madej-Pilarczyk

Zakład Genetyki Medycznej

Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie

dr hab. n. med. Anna Materna-Kiryluk, prof. UM

Katedra i Zakład Genetyki Medycznej

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu;

Centra Genetyki Medycznej GENESIS w Poznaniu

dr hab. n. med. Hanna Mierzewska, prof. IMiD

Klinika Neurologii Dzieci i Młodzieży

Instytut Matki i Dziecka w Warszawie

dr n. med. Anna Moczulska

Klinika Nefrologii Dziecięcej i Nadciśnienia Tętniczego

Uniwersytet Jagielloński – Collegium Medicum w Krakowie

dr n. med. Hanna Moczulska

Katedra Genetyki Klinicznej i Laboratoryjnej

Zakład Genetyki Klinicznej

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

prof. Małgorzata J.M. Nowaczyk, MD MFA

Departments of Pathology & Molecular Medicine,

and of Pediatrics

McMaster University, Hamilton, Ontario, Kanada

dr hab. n. med. Beata Nowakowska

Zakład Genetyki Medycznej

Instytut Matki i Dziecka w Warszawie

dr n med. Ewa Obersztyn

Zakład Genetyki Medycznej

Instytut Matki i Dziecka w Warszawie

dr n. med. Katarzyna Osipowicz

Klinika Dermatologii i Immunodermatologii

Warszawski Uniwersytet Medyczny

dr n. o zdr. Iwona Palicka

Centrum Stymulacji Rozwoju Dziecka w Poznaniu

dr n. med. Karolina Pesz

Katedra i Zakład Genetyki

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

prof. dr hab. n. med. Ewa Pilarska

Klinika Neurologii Rozwojowej

Katedra Neurologii

Gdański Uniwersytet Medyczny

dr n. med. Jacek Pilch

Katedra i Klinika Neurologii Dziecięcej

Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

dr n. med. Małgorzata Piotrowicz

Zakład Genetyki

Instytut „Centrum Zdrowia Matki Polki” w Łodzi

dr n. med. Renata Posmyk

Zakład Genetyki Klinicznej

Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

dr n. med. Agnieszka Stembalska

Katedra i Zakład Genetyki

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

dr hab. n. med. Krzysztof Szczałuba

Zakład Genetyki Medycznej

Warszawski Uniwersytet Medyczny

dr hab. n. med. Krystyna Szymańska

Zakład Neuropatologii Doświadczalnej i Klinicznej

Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. M. Mossakowskiego

Polska Akademia Nauk w Warszawie

dr n. med. Ryszard Ślęzak

Katedra i Zakład Genetyki

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

prof. dr hab. n. med. Robert Śmigiel

Katedra Pediatrii

Zakład Propedeutyki Pediatrii i Chorób Rzadkich

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

dr n. med. Joanna Taybert

Klinika Wrodzonych Wad Metabolizmu i Pediatrii

Instytut Matki i Dziecka w Warszawie

dr hab. Marcin Waligóra, prof. UJ

REMEDY, Research Ethics in Medicine Study Group

Zakład Filozofii i Bioetyki

Uniwersytet Jagielloński – Collegium Medicum w Krakowie

mgr Mateusz Wasylewski

REMEDY, Research Ethics in Medicine Study Group

Zakład Filozofii i Bioetyki

Uniwersytet Jagielloński – Collegium Medicum w Krakowie

dr n. med. Katarzyna Wertheim-Tysarowska

Zakład Genetyki Medycznej

Instytut Matki i Dziecka w Warszawie

dr n. med. Dorota Wicher

Zakład Genetyki Medycznej

Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie

prof. dr hab. n. med. Jolanta Wierzba

Zakład Pielęgniarstwa Pediatryczno-Internistycznego

Gdański Uniwersytet Medyczny

dr n. med. Anna Winczewska-Wiktor

Katedra i Klinika Neurologii Wieku Rozwojowego

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

dr hab. n. med. Janusz Zimowski

Zakład Genetyki

Instytut Psychiatrii i Neurologii w Warszawie

Przedmowa

Szanowni Czytelnicy!

Oddajemy w Wasze ręce pierwszy polski podręcznik poświęcony genetycznym podstawom chorób dzieci.

Założeniem Autorów podręcznika było przedstawienie problemów zaburzeń rozwojowych u dzieci, rozróżniając je pod względem etiologicznym i przyjmując za punkt wyjścia zmiany genetyczne prowadzące do powstania choroby.

Bez znajomości przyczyny choroby nie jesteśmy bowiem w stanie właściwie jej zdefiniować, czyli przewidzieć przebieg kliniczny, zaproponować prawidłowe postępowanie diagnostyczne i właściwe leczenie oraz zminimalizować ryzyko pojawienia się kolejnych objawów choroby. Optymalny sposób postępowania, w tym profilaktyki wtórnej, zależy właśnie od prawidłowo sformułowanej diagnozy genetycznej. Bez niej nasze działania kliniczne pozostają wysiłkami doraźnymi, ukierunkowanymi na zabezpieczanie bieżących potrzeb pacjenta.

Szeregu chorób uwarunkowanych genetycznie nie można precyzyjnie rozpoznać za pomocą klasycznych metod diagnostyki klinicznej (wywiad, badanie fizykalne, badania biochemiczne, obrazowe, elektrofizjologiczne, histopatologiczne), gdyż ich objawy kliniczne nie są specyficzne (zjawisko heterogenności klinicznej). Analiza kliniczna pozwala więc na zdefiniowanie grupy schorzeń, w których mieści się rozpoznanie naszego pacjenta (np. polineuropatia, elastopatia), ale nie umożliwia szczegółowego rozpoznania.

W konsekwencji, bez wykonania badań genetycznych u wielu pacjentów nie jest możliwe postawienie właściwego rozpoznania. Pacjenci i ich rodziny przechodzą „karuzelę” diagnostyczną, trwającą wiele lat i pochłaniającą ogromne nakłady finansowe.

Tymczasem identyfikacja genetycznych podstaw choroby pozwala nie tylko na właściwą opiekę nad pacjentem, lecz także nad jego rodziną: rodzicami, rodzeństwem, potomstwem. Umożliwia nie tylko prognozowanie przebiegu choroby u pacjenta, ale też określenie ryzyka wystąpienia tej choroby u innych członków rodziny pacjenta oraz opracowanie optymalnego postępowania mającego na celu uniknięcie powtórzenia się ciężkiego schorzenia w rodzinie. Temu celowi służy poradnictwo genetyczne oraz diagnostyka i terapia prenatalna.

Przygotowany przez Autorów podręcznik przedstawia holistycznie zagadnienia genetyki klinicznej w pediatrii. Składa się on z kilku części poświęconych zasadom diagnostyki klinicznej chorób uwarunkowanych genetycznie (cechy dysmorficzne, analiza rodowodowo-kliniczna), mechanizmom genetycznym leżącym u podstaw chorób człowieka, metodom rozpoznawania zmian genetycznych, poradnictwu genetycznemu oraz opisowi schorzeń uwarunkowanych genetycznie. To ostatnie zagadnienie ujęte jest w sposób ogólny (charakterystyka zgrupowanych zaburzeń rozwojowych pod względem wiodącego objawu) oraz szczegółowy (opisy określonych chorób uwarunkowanych genetycznie).

Zwraca uwagę fakt, że choroby opisane w podręczniku są, w klasycznym ujęciu, schorzeniami kwalifikowanymi na podstawie objawów klinicznych do różnych obszarów i specjalności medyczno-pediatrycznych, nie tylko pediatrii ogólnej, lecz także neonatologii, neurologii, endokrynologii, dermatologii, psychologii i psychiatrii.

Oznacza to, że niniejszy podręcznik jest adresowany do lekarzy wszystkich pediatrycznych specjalności medycznych, a także do psychologów, rehabilitantów, logopedów, opiekunów społecznych oraz studentów wszystkich tych kierunków. Dla każdego z wymienionych specjalistów jest to przewodnik zarówno po ogólnych zagadnieniach genetyki rozwoju, jak i poszczególnych jednostkach chorobowych. Znajdziecie Państwo zatem w niniejszej książce także szczegółowe wskazówki dotyczące opieki nad dziećmi z konkretną chorobą genetycznie uwarunkowaną. Za ich sformułowaniem stoi wiedza i doświadczenie poszczególnych autorów.

Mam nadzieję, że po przeczytaniu tego podręcznika wszyscy będziemy przekonani, że genetyka kliniczna w ujęciu rozwojowym jest obecnie wiedzą podstawową, niezbędną wszystkim lekarzom opiekującym się pacjentami cierpiącymi na schorzenia, które mogą być uwarunkowane genetycznie.

Szczególnego znaczenia nabierają badania genetyczne dla indywidualizacji postępowania klinicznego, które obecnie staje się podstawową filozofią opieki medycznej. Już obecnie dostępne terapie, ukierunkowane na neutralizację lub minimalizację funkcji białek powstających na skutek zmienionej informacji genetycznej (stosowane już np. u pacjentów z rdzeniowym zanikiem mięśni lub mukowiscydozą), stanowią przełom w życiu pacjentów i otwierają nową erę postępowania klinicznego. Natomiast to, co dodatkowo wyróżnia tę książkę, to przedstawienie różnych form postępowania terapeutycznego.

Nie ulega wątpliwości, że w nieodległej przyszłości identyfikacja zmian genetycznych, znajdujących się u źródła choroby, będzie jednym z podstawowych elementów jej diagnostyki, niezbędnym w celu optymalizacji postępowania medycznego.

Życzę Państwu owocnej lektury.

Z wyrazami szacunku

prof. dr hab. n. med. Maria M. Sąsiadek

były konsultant krajowy w dziedzinie genetyki klinicznej (2014–2019)

Słowo wstępne Profesor Marii Giżewskiej

Zaburzenia rozwojowe dotyczą dużej grupy dzieci i są coraz częstszą przyczyną hospitalizacji na oddziałach pediatrycznych oraz jedną z częstszych przyczyn zgonów u dzieci. Większość z tych schorzeń należy do uwarunkowanych genetycznie chorób rzadkich, których wspólnym mianownikiem jest częstość występowania (dotyczą mniej niż 1 osobę na 2 tysiące osób w danej populacji) oraz genetyczny czynnik etiologiczny. Choroby dzieci przebiegające z zaburzeniem rozwoju, włącznie z wadami rozwojowymi, stanowią olbrzymie wyzwanie nie tylko dla medycyny, lecz także dla opieki społecznej i okołomedycznej oraz ekonomii.

Dzięki znajomości przyczyny zaburzeń rozwoju u dziecka poznajemy przebieg naturalny choroby, znamy jej rokowanie, lepiej rozumiemy rozwój dziecka, możemy zaproponować prawidłowe postępowanie diagnostyczne i terapeutyczne, mamy możliwość modyfikowania przebiegu schorzenia i redukujemy albo unikamy ryzyka licznych powikłań. Ponadto znajomość genetycznej przyczyny choroby u dzieci z zaburzeniem rozwoju pozwala objąć opieką nie tylko samego pacjenta, ale i całą jego rodzinę.

Na polskim rynku książek medycznych brakuje literatury obejmującej złożone aspekty zaburzeń rozwojowych u dzieci, która służyłaby lekarzom z pediatryczną specjalizacją w różnych dziedzinach medycyny oraz szeroko wyspecjalizowanym terapeutom. Recenzowana książka jest unikatową pozycją i uzupełnia te braki. Jest nie tylko kompendium wiedzy dotyczącej zaburzeń rozwojowych u dzieci, lecz także praktycznym przewodnikiem po ogólnych zagadnieniach genetyki zaburzeń rozwojowych u dzieci, jak i po poszczególnych jednostkach chorobowych. W książce zaprezentowane są podstawy genetyki klinicznej, które czytelnikom ułatwiają zrozumienie złożonych mechanizmów leżących u podstaw pediatrycznych chorób z zaburzeniem rozwoju. Najistotniejszą częścią książki jest przedstawienie ogólnych grup zaburzeń rozwojowych u dzieci oraz wielu przykładów najczęściej występujących chorób uwarunkowanych zarówno aberracją chromosomową, jak i uszkodzeniem pojedynczego genu. W ostatnich rozdziałach autorzy omawiają także trudne aspekty etyczne i biospołeczne w genetyce pediatrycznej.

Autorzy rozdziałów recenzowanej książki to wybitni klinicyści lub diagności laboratoryjni, którzy w swojej codziennej pracy zawodowej koncentrują się na złożonych problemach dzieci z zaburzeniami rozwojowymi.

Każde dziecko z uwarunkowanymi genetycznie zaburzeniami rozwojowymi jest tajemnicą, którą wspólnie próbują rozwiązać rodzice i specjaliści wielu dziedzin. Jest to trudne zadanie wymagające szerokiej wiedzy, doświadczenia i dogłębnej znajomości tematu. Jestem pewna, że ta niezwykle wartościowa książka, którą oceniam bardzo wysoko, będzie stanowić dla wszystkich zainteresowanych bogate źródło informacji. Powinna ona znaleźć się na biurku nie tylko pediatrów, ale i innych specjalistów zaangażowanych w opiekę nad tą szczególną grupą chorych dzieci.

prof. dr hab. n. med. Maria Giżewska

pediatra, pediatra metaboliczny

Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie

Słowo wstępne Profesora Wojciecha Wiszniewskiego

Książka Genetycznie uwarunkowane zaburzenia rozwoju u dzieci przygotowana pod redakcją Krzysztofa Szczałuby i Roberta Śmigla jest nowoczesnym i kompletnym kompendium wiedzy z zakresu genetyki medycznej adresowanym do lekarzy, diagnostów oraz terapeutów diagnozujących i prowadzących pacjentów obciążonych chorobami genetycznymi. Książka może również służyć jako podręcznik akademicki studentom kierunków medycznych oraz rezydentom medycznym w trakcie specjalizacji. Pozycja ta jest pod wieloma względami wyjątkowa na rynku polskim.

Genetyka medyczna jest dynamicznie rozwijającą się gałęzią medycyny. Osiągnięcia biologii molekularnej oraz odczytanie genomu ludzkiego umożliwiły odkrycie wielu genów warunkujących wystąpienie chorób genetycznych człowieka. Badania naukowe pozwoliły na lepsze zrozumienie mechanizmów prowadzących do wystąpienia choroby, a także umożliwiły nowe podejścia terapeutyczne. Książka odnosi się w sposób całościowy do aspektów klinicznych, molekularnych oraz społecznych chorób uwarunkowanych genetycznie i przez to jest unikatowa.

Rozdziały książki zostały opracowane przez autorów będących w Polsce uznanymi specjalistami w dziedzinie chorób genetycznych człowieka. Wielu z nich ma wieloletnie doświadczenie w pracy naukowej i klinicznej, udokumentowane uznanymi publikacjami w specjalistycznych czasopismach medycznych o zasięgu krajowym i międzynarodowym. Co warte jest podkreślenia, wiele elementów pracy z chorymi obciążonymi chorobami genetycznymi zostało przedstawionych w sposób, który bierze pod uwagę aspekty medyczne, kulturowe i prawne panujące w Polsce – dzięki czemu przewodnik ma dodatkową wartość dla adeptów genetyki człowieka.

Tak jak wspomniałem, książka w całościowy sposób podchodzi do zagadnień genetyki człowieka oraz genetyki medycznej wieku rozwojowego. Autorzy poświęcają wiele miejsca propedeutyce genetyki medycznej, w tym podstawom genetyki i diagnostyki genetycznej, dysmorfologii, analizie rodowodów oraz komunikacji z rodzinami pacjentów. Ten wstęp jest kluczowy dla pełnego zrozumienia problemów zawartych w części szczegółowej, w której omawiane są poszczególne jednostki chorobowe. Część poświęcona tematyce klinicznej jest przejrzysta, zwięzła i kompletna. Autorzy rozdziałów prezentują problemy kliniczne od strony dotkniętych układów i narządów, a także omawiają szczegółowo wybrane, ważne z punktu widzenia klinicznego, choroby i zespoły genetyczne. Rozdziały poświęcone wybranym jednostkom chorobowym zawierają zwięzłe informacje kliniczne, podstawy molekularne omawianych chorób; zapoznają również czytelników z postępowaniem diagnostycznym (w tym diagnostyką genetyczną) oraz terapeutycznym. Na dodatkowe wspomnienie zasługuje przygotowanie rozdziałów poświęconych etycznym i biospołecznym aspektom genetyki pediatrycznej.

Poziom edytorski książki jest bardzo wysoki. Rozdziały napisane są zwięzłym językiem, a ich podział na stałe paragrafy bardzo pomaga w nawigacji i szybkim dotarciu do poszukiwanych informacji. Autorzy przygotowali wiele tabel, w których w klarowny sposób streszczają najważniejsze informacje. Na uwagę zasługują również wysokiej jakości rysunki i fotografie pomagające w zrozumieniu prezentowanego materiału.

Powyższe elementy powodują, że książka Genetycznie uwarunkowane zaburzenia rozwoju u dzieci jest unikatowa na rynku polskim. Przewodnik przedstawia zagadnienie w sposób całościowy, jest bardzo aktualny i nowocześnie odnosi się do najnowszych informacji naukowych i klinicznych. Jestem przekonany, że dołączy on do kanonu przewodników i podręczników genetyki medycznej dla praktykujących lekarzy, diagnostów oraz przyszłych pokoleń studentów kierunków medycznych.

Wojciech Wiszniewski, M.D., Ph.D., FACMGG

Associate Professor

Department of Molecular and Medical Genetics

Oregon Health & Sciences University

Podstawy genetyki klinicznej

1.
PODSTAWY GENETYKI KLINICZNEJ -
Robert Śmigiel -
Monika Gos

1.1. Definicja genetyki klinicznej

Genetyka jest jedną z najszybciej rozwijających się dziedzin nauk biologicznych. Już w latach 50. ubiegłego wieku stała się zasadniczym elementem rozwoju prawie każdej gałęzi medycyny. Dlatego powstała nowa dziedzina będąca odgałęzieniem genetyki człowieka i jej faktycznym łącznikiem z medycyną – genetyka medyczna. Jest to obecnie wysoce zaawansowana specjalność medyczna obejmującą zarówno sferę nauki, jak i kliniki. Genetyka kliniczna należy do dziedzin genetyki medycznej i obejmuje te aspekty, które odnoszą się do bezpośredniej obserwacji klinicznej oraz ustalenia postępowania i leczenia pacjentów z chorobami genetycznymi, a także zaplanowania opieki nad ich rodzinami (poradnictwo genetyczne). Genetyka kliniczna w wielu krajach, w tym w Polsce, jest podstawową lub dodatkową specjalizacją medyczną dla lekarzy.

1.2. Gen – budowa i funkcja

Naukowe podstawy genetyki medycznej powstały w 1865 roku, kiedy czeski mnich Gregor Johann Mendel przedstawił wyniki swoich badań, formułując dwa prawa o czystości gamet (każda cecha potomka jest określona przez pary jednostek dziedzicznych, z których każda pochodzi od jednego rodzica) i niezależnej segregacji cech (cechy fizyczne dziedziczone są niezależnie od siebie). Odkrycia Mendla zostały potwierdzone w innych badaniach, 40 lat później. W 1882 roku po raz pierwszy opisano chromosomy, w 1944 roku wykazano, że informacja genetyczna jest zapisana w kwasach nukleinowych, a w 1953 roku przedstawiono strukturę DNA. Jednostki dziedziczne Mendla to geny – fragmenty DNA zawierające informację o budowie białek lub RNA. Podstawową jednostką strukturalną DNA jest nukleotyd, zbudowany z zasady azotowej (adenina, guanina, cytozyna, tymina), cukru (deoksyryboza) oraz reszty kwasu fosforowego. Samo DNA zbudowane jest z dwóch nici – łańcuchów nukleotydowych tworzących tzw. podwójną helisę. Nici te są stabilizowane dzięki oddziaływaniom zachodzącym między zasadami azotowymi – cytozyną i guaniną oraz adeniną i tyminą.

Genom ludzki składa się z 3 miliardów 80 milionów par zasad (par nukleotydowych), które są upakowane w jądrze komórkowym w postaci chromatyny. Całkowita długość nici DNA po rozwinięciu wynosi około 1 metr, co oznacza, że genomowy DNA jest upakowany na przestrzeni 10 000 razy mniejszej niż jego faktyczny rozmiar.

Każdy podział komórki poprzedzony jest powieleniem materiału genetycznego – replikacją. W trakcie tego procesu dochodzi do rozdzielenia podwójnej nici DNA. Następnie na podstawie sekwencji pojedynczej nici syntetyzowana jest nić potomna, co prowadzi do odtworzenia podwójnej nici DNA. W wyniku replikacji powstają dwie komplementarne i identyczne cząsteczki dwuniciowego DNA. Sam proces jest bardzo złożony i wymaga udziału enzymów z grupy helikaz i polimeraz DNA. Błędy powstające w jego trakcie są naprawiane przez same polimerazy DNA lub systemy naprawcze. Błędy, których naprawa nie była możliwa, to mutacje prowadzące do zmiany w sekwencji DNA. Mogą one zostać utrwalone w trakcie kolejnych podziałów komórkowych i przekazane potomstwu. Mutacje to niekoniecznie zmiany patogenne dla organizmu. Niektóre z nich mają charakter neutralny, a inne wywierają pozytywny wpływ na funkcjonowanie organizmu.

Niewiele dogmatów w genetyce przetrwało nowe osiągnięcia ostatnich trzech dekad. Jednym z nich jest uniwersalność kodu genetycznego – sposobu zapisu informacji genetycznej. W każdej komórce ludzkiego organizmu (poza komórkami rozrodczymi) znajduje się jednakowa informacja genetyczna zapisana w około 20 000 genów. Każdy gen występuje w komórce w dwóch kopiach, wyjątkiem są geny zlokalizowane na chromosomie X u osób płci męskiej.

Spośród całego DNA człowieka jedynie 1,5% to sekwencje poznanych genów (czyli unikatowe sekwencje kodujące białka). Około 4% sekwencji DNA stanowią geny kodujące funkcjonalne cząsteczki RNA. Pozostała część DNA to sekwencje niekodujące, m.in. sekwencje powtórzone (około 45%), których dokładna funkcja nie została jeszcze ustalona.

Proces, w wyniku którego informacja zawarta w sekwencji DNA jest przepisywana na funkcjonalny produkt danego genu (RNA kodujący określone białko lub funkcjonalny RNA), nazywa się ekspresją genu lub transkrypcją. Należy podkreślić, że nie wszystkie geny ulegają ekspresji w tym samym momencie. Ekspresja wielu z nich jest tkankowo oraz czasowo specyficzna. Oznacza to, że określony gen ulega ekspresji w konkretnym momencie rozwoju i/lub życia, i/lub w ściśle określonej tkance. Wyjątkiem są geny metabolizmu podstawowego (housekeeping genes), których transkrypcja zachodzi we wszystkich tkankach, gdyż kodują one białka niezbędne dla funkcjonowania każdej komórki.

Kolejnym etapem przepisania informacji z sekwencji DNA na białko jest translacja. W procesie tym z matrycy informacyjnego RNA (mRNA, messenger RNA), powstałego w procesie transkrypcji, syntetyzowany jest łańcuch aminokwasowy. Reakcja zachodzi w rybosomach, specjalnych kompleksach odpowiedzialnych za syntezę białek. Nie wszystkie cząsteczki mRNA muszą posłużyć jako matryca do syntezy białka, gdyż istnieją mechanizmy regulacyjne, które mogą zablokować ten proces (interferencja RNA).

Między informacją zawartą w sekwencji nukleotydowej DNA a ekspresją określonych białek zachodzą liczne procesy, które mogą zmienić efekt końcowy, wpływając m.in. na poziom syntezy białka. Przepływ informacji genetycznej od sekwencji nukleotydowej do powstania białka stanowi kolejny niezmienny dogmat genetyki. Wiele mechanizmów reguluje ekspresję na poziomie DNA i chromosomów, transkrypcji RNA, translacji i samego białka. Wiele z nich wpływa na ekspresję białka poza zapisem nukleotydów w DNA – określa się je jako epigenetyczne (patrz rozdział „Epigenetyka a choroby człowieka”).

Fenotyp (budowa i funkcjonowanie organizmu) jest wypadkową oddziaływania czynników genetycznych i środowiskowych. Dwa organizmy o tym samym genotypie (tej samej informacji genetycznej) mogą różnić się fenotypem, gdyż poddane były działaniu odmiennych czynników zewnętrznych. Od strony genetycznej podstawą zmienności są m.in. mutacje DNA, przekazywane potomstwu i utrwalane w populacji. Zmienność materiału genetycznego może być też wywołana obecnością określonych czynników zewnętrznych indukujących powstawanie mutacji.

1.3. Chromosom – budowa i funkcja

Kwas deoksyrybonukleinowy w jądrze komórkowym zorganizowany jest w postaci chromosomów. U ludzi są to 22 pary chromosomów autosomalnych i 1 para chromosomów płciowych – X i Y u osób płci męskiej, para chromosomów X u osób płci żeńskiej (patrz rozdział „Aberracje chromosomowe – mechanizmy i metody rozpoznawania”). Chromosomy są formą upakowania nici DNA, dzięki której nie dochodzi do zaplątania się nici DNA w trakcie kolejnych podziałów komórkowych. Poszczególne chromosomy różnią się od siebie wielkością i strukturą, chociaż w budowie każdego z nich można wyróżnić: ramię krótkie (p), ramię długie (q) oraz przewężenie pomiędzy nimi (centromer). Chromosomy, których wygląd znany jest z książek biologicznych, wyglądają tak charakterystycznie tylko w metafazie – jednym ze stadiów podziału jądra komórkowego, które ma miejsce przed podziałem komórki.

Na potrzeby analiz cytogenetycznych chromosomy w stadium metafazy poddaje się działaniu specjalnych barwników, które uwidaczniają charakterystyczne prążkowanie. Każdy chromosom ma specyficzny wzór prążków, który umożliwia cytogenetykom rozróżnienie ich między sobą i ułożenie kariogramu (graficzny obraz chromosomów konkretnej komórki). Na jego podstawie ustalana jest liczba chromosomów i ich ogólna struktura, dzięki czemu możliwe jest opisanie kariotypu osoby badanej. Jednak nie wszystkie aberracje chromosomowe widoczne są w analizie mikroskopowej. Zmiany submikroskopowe (mikrodelecje, mikroduplikacje) można badać za pomocą techniki porównawczej hybrydyzacji genomowej do mikromacierzy (aCGH, array comparative genomic hybridization), stanowiącej najdokładniejszą metodę badania chromosomów (patrz rozdział „Podstawy diagnostyki genetycznej”).

1.4. Rodzaje wariantów w genach i chromosomach. Choroba genetycznie uwarunkowana

Wszelkie warianty budowy genów i chromosomów można podzielić na następujące grupy:

• warianty łagodne/potencjalnie łagodne – nie mają bezpośredniego i jednoczynnikowego wpływu na powstawanie chorób człowieka; warianty częste w populacji określa się mianem polimorfizmów;

• warianty o niepewnym znaczeniu klinicznym – ich wpływ na zdrowie i powstawanie chorób człowieka nie może być jednoznacznie zinterpretowany;

• warianty patogenne/potencjalnie patogenne – ich obecność stanowi przyczynę powstawania chorób człowieka; warianty patogenne występują stosunkowo rzadko w populacji ogólnej.

Warianty polimorficzne (głównie polimorfizmy pojedynczych nukleotydów) warunkują różnorodność sekwencji kodującej genów oraz części niekodującej DNA. Zazwyczaj nie mają znaczenia klinicznego, chociaż ich obecność może prowadzić do zmian w strukturze białka, wpływać na jego aktywność albo na samą ekspresję genu na poziomie RNA lub białka. W związku z tym szeroko bada się znaczenie polimorfizmów dla ryzyka rozwoju chorób człowieka, głównie chorób wieloczynnikowych o zasięgu cywilizacyjnym. Wraz z postępem medycyny udział czynników genetycznych w etiologii procesów chorobowych ma coraz większe znaczenie, a choroby genetyczne stanowią coraz ważniejszy problem zdrowotny u ludzi, zarówno jako jednostek, jak i całego społeczeństwa. Jednocześnie im więcej wiadomo o aspektach genetycznych chorób człowieka, tym bardziej widać ich złożoność.

Chorobę genetyczną można zdefiniować jako zaburzenie stanu prawidłowego wynikające ze zmiany w sekwencji lub strukturze informacji genetycznej i powodujące odmienność biologiczną danej osoby. Zmiany genetyczne (określane jako mutacje), leżące u podstaw chorób genetycznych, powstają sporadycznie jako nowe mutacje (mutacje de novo) lub są przekazywane z pokolenia na pokolenie. Jeśli mutacja występuje w każdej komórce organizmu, również w komórkach rozrodczych, określa się ją jako mutację germinalną. Mutacje germinalne, zarówno powstałe de novo, jak i odziedziczone, mogą być przekazane potomstwu pod warunkiem zachowania płodności u osoby z mutacją. Występuje też rzadkie zjawisko mozaikowatości germinalnej, kiedy mutacja obecna jest jedynie w komórkach rozrodczych rodzica, czyli nie ma on zwykle objawów choroby, ale może przekazać zmutowane geny potomstwu, u którego rozwiną się objawy.

Mutacja powstająca w innych komórkach niż komórki płciowe nazywana jest mutacją somatyczną. Nie może ona zostać przekazana potomstwu. Jeśli komórka z mutacją dalej się dzieli, może m.in. dojść do rozwoju nowotworu.

1.5. Uwarunkowanie genetyczne chorób (dziedziczenie)

Cecha kodowana przez dany gen może mieć charakter dominujący lub recesywny. Do ujawnienia się cechy recesywnej dochodzi wtedy, gdy w komórkach obecne są dwa allele (kopie) recesywne danego genu. Do wystąpienia cechy dominującej wystarczy obecność jednego allela dominującego. Geny w ramach swojej aktywności mogą mieć znaczenie dominujące lub recesywne. Cecha dominująca jest zatem przekazywana w linii wertykalnej (pradziadkowie – dziadkowie – rodzice – proband i jego potomstwo) i ujawnia się w każdym pokoleniu. Cecha recesywna ma rozkład horyzontalny i będzie występować w jednym pokoleniu, gdyż muszą się wówczas spotkać dwa recesywne allele genu (stąd pokrewieństwo rodziców zwiększa szansę/ryzyko ujawnienia się cechy recesywnej).

Choroby genetyczne mogą być uwarunkowane w sposób dominujący – choroba ujawnia się w sytuacji obecności mutacji w jednej kopii genu, lub recesywny – choroba występuje jedynie u osób mających mutacje w obu kopiach warunkującego ją genu. Dotyczy to chorób uwarunkowanych w sposób autosomalny, dziedziczących się w sposób typowy, zgodny z prawami Mendla.

W przypadku chorób uwarunkowanych w sposób sprzężony z chromosomem X (z płcią) również występuje dziedziczenie dominujące i recesywne, jednak ujawnienie się choroby będzie zależne od płci. Choroby dominujące sprzężone z chromosomem X głównie występują u płci żeńskiej, a płody/noworodki płci męskiej prezentują ciężkie objawy choroby i często umierają. Choroby recesywne sprzężone z chromosomem X występują głównie u chłopców, a osoby płci żeńskiej są określane jako nosicielki choroby sprzężonej z chromosomem X (patrz rozdział „Choroby monogenowe dziedziczone zgodnie z prawami Mendla”).

Dzięki badaniom wysokoprzepustowym wykonywanym techniką sekwencjonowania nowej generacji (NGS, next generation sequencing) wiadomo, że każda osoba jest nosicielem co najmniej 2 lub 3 alleli chorób recesywnych (status nosicielstwa).

Wyjątkiem od dziedziczenia zgodnie z prawami Mendla są także choroby, których przyczyną są mutacje w mitochondrialnym DNA (uwarunkowanie mitochondrialne). Mitochondria to organelle komórkowe, które zawierają własne DNA o strukturze kolistej cząsteczki o wielkości 16,5 tysiąca par zasad. Zawiera ona informację o 37 genach, w tym 13 kodujących białka strukturalne. Geny mitochondrialne są małe, nie zawierają intronów ani przestrzeni międzygenowych. W zapisie DNA mitochondrialnego notuje się pewne odstępstwa od uniwersalnego kodu genetycznego. Replikacja tego DNA przebiega inaczej niż DNA jądrowego i jest niezależna od cyklu komórkowego. Powielanie DNA mitochondrialnego zależy natomiast od około 200 enzymów kodowanych przez jądrowe DNA (uszkodzenie tych genów może powodować choroby mitochondrialne, ale o uwarunkowaniu autosomalnym, zazwyczaj recesywnym) i wymaga zrównoważonej puli nukleotydów.

Mitochondria są centrami energetycznymi komórki i dziedziczone są tylko w linii matczynej. Wiedza na temat chorób mitochondrialnych stale rośnie. Obecnie uważa się, że choroby mitochondrialne występują z częstością 1 : 5 000–8 000 urodzeń. Ich przyczyną mogą być mutacje w genomie mitochondrialnym dziedziczone w linii matczynej lub w genach jądrowych kodujących białka niezbędne dla prawidłowego funkcjonowania mitochondriów – wtedy zwykle dziedziczone są w układzie recesywnym (patrz rozdział „Wrodzone wady metabolizmu”). Około 80% chorób mitochondrialnych uwarunkowanych jest w sposób autosomalny recesywny. Bezpośrednią przyczyną wystąpienia tych chorób są zaburzenia metabolizmu energetycznego. Cechują się one dużą heterogennością objawów klinicznych i najczęściej mają ciężki przebieg kliniczny.

Odstępstwa od dziedziczenia zgodnie z prawami Mendla stwierdza się także w przypadku chorób wieloczynnikowych. Dziedziczenie wieloczynnikowe obejmuje największą liczbę chorób z komponentem genetycznym (choroby kompleksowe). Stanowi wypadkową działania licznych czynników na jednym poziomie, zarówno genetycznych (często wielu genów naraz), jak i środowiskowych (pozagenetycznych). Wieloczynnikowo dziedziczy się wiele fizjologicznych cech człowieka, takich jak wzrost, masa ciała, inteligencja czy ciśnienie tętnicze. Istotne znaczenie w kształtowaniu się cech wieloczynnikowych ma środowisko. Odnosi się to także do chorób wieloczynnikowych (otyłość, cukrzyca typu 2, nadciśnienie tętnicze, choroba niedokrwienna serca, zdecydowana większość nowotworów, atopia, łuszczyca, niektóre choroby psychiczne i padaczki) oraz wrodzonych wad rozwojowych (izolowana wada serca, rozszczep podniebienia i/lub wargi, stopy końsko-szpotawe, choroba Hirschsprunga, wady dysraficzne, wrodzone zwężenie odźwiernika). Profilaktykę chorób wieloczynnikowych stanowi wpływ na czynniki środowiskowe oraz unikanie czynników szkodliwych i potencjalnie szkodliwych (patrz rozdział „Choroby wieloczynnikowe”).

1.6. Podsumowanie

Podział zaburzeń rozwojowych uwarunkowanych genetycznie pod względem etiologicznym wydaje się dość klarowny. Nie wyraża on jednak złożoności biologii człowieka i niejednokrotnie braku odpowiedzi dotyczącej przyczyny obserwowanych nieprawidłowości rozwojowych (patrz rozdział „Podział wad rozwojowych”). Na przestrzeni ostatnich kilkudziesięciu lat rozwój genetyki usprawnił wiele metod diagnostycznych i leczniczych w każdej specjalności medycznej. Poznanie sekwencji całego genomu człowieka w 2003 roku, a następnie osiągnięcia badań nad regulacją ekspresji genów i białek, w tym nad aspektami epigenetycznymi, oraz wprowadzenie techniki sekwencjonowania nowej generacji znacznie przyspieszyło postęp, zarówno w aspekcie naukowym, jak i klinicznym (patrz rozdział „Podstawy diagnostyki genetycznej”).

Dla neonatologa i pediatry genetyka kliniczna ma istotne i praktyczne znaczenie, szczególnie w zakresie wad rozwojowych, opóźnienia rozwoju lub niepełnosprawności intelektualnej oraz w wybranych zespołach genetycznych ze zwiększoną predyspozycją do nowotworów. Kluczowa rola pediatry w procesie diagnozowania chorób genetycznych polega przede wszystkim na wczesnej identyfikacji dziecka z grupy ryzyka z chorobą genetycznie uwarunkowaną oraz zaproponowaniu odpowiedniego badania genetycznego w celu potwierdzenia bądź wykluczenia choroby. Każde dziecko z podejrzeniem choroby genetycznej lub z już rozpoznaną chorobą powinno być skierowane do ośrodka genetyki klinicznej (patrz rozdział „Powody skierowania dziecka do genetyka”). Należy podkreślić znaczenie konsultacji genetycznej w warunkach oddziału u dziecka ze skomplikowaną historią chorobową oraz z podejrzeniem uwarunkowanej genetycznie przyczyny zaburzeń rozwojowych.

Znajomość przyczyny wady wrodzonej, zespołu wad czy po prostu szeroko rozumianego zaburzenia rozwoju u dziecka pozwala określić rokowanie, dalsze postępowanie diagnostyczne i terapeutyczne, a także umożliwia wczesną interwencję, od której uzależniony jest dalszy rozwój dziecka, w tym ustalenie odpowiedniego schematu postępowania rehabilitacyjnego (patrz rozdział „Zintegrowane leczenie wielospecjalistyczne w chorobach rzadkich uwarunkowanych genetycznie”). Dzięki określeniu właściwej przyczyny zaburzenia rozwoju możliwe jest rozpoznanie towarzyszących problemów medycznych oraz profilaktyka znanych powikłań.

Poprawne rozpoznanie choroby uwarunkowanej genetycznie ma istotne znaczenie także dla poradnictwa genetycznego obejmującego pacjenta i jego rodzinę, w tym poradnictwa przedkoncepcyjnego i prenatalnego. Rozwój diagnostyki prenatalnej (badania ultrasonograficzne, rezonans magnetyczny, badania genetyczne, enzymatyczne, biochemiczne) pozwala zwiększyć wykrywalność wad rozwojowych u płodów oraz sformułować rozpoznanie przyczyny zaburzenia jeszcze przed urodzeniem się dziecka. Umożliwia to stworzenie spokojnej przestrzeni do dyskusji między specjalistami oraz rodzicami co do dalszego optymalnego postępowania, zarówno prenatalnego, jak i po urodzeniu się dziecka.

Piśmiennictwo

1. Bal J. (red.): Biologia molekularna w medycynie. Elementy genetyki klinicznej. Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 2011.

2. Harper P.S.: A short history of medical genetics. Oxford University Press, Oxford 2008.

3. Strachan T., Read A. (red.): Human molecular genetics. 4th edition. Garland Science, New York 2010.

4. Tobias E.S., Connor M., Ferguson-Smith M.: Genetyka medyczna. Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 2011.

2.
EPIGENETYKA A CHOROBY CZŁOWIEKA -
Monika Gos

Genetycznie uwarunkowane zaburzenia rozwoju u dzieci spowodowane są m.in. zmianami na poziomie DNA, takimi jak aberracje chromosomowe o charakterze liczbowym bądź strukturalnym (6–7% przypadków) lub mutacje punktowe w określonych genach (zespoły monogenowe, 7–8% przypadków). Niewielki odsetek (< 1%) wad rozwojowych wynika z zaburzeń regulacji epigenetycznej – systemu odpowiedzialnego za uruchomienie bądź zablokowanie ekspresji genu lub genów w określonym czasie. Badaniem mechanizmów regulujących ekspresję genów (transkrypcję) zajmuje się epigenetyka (gr. przedrostek epi – poza czymś, zewnętrzny + genesis – pochodzenie). Sam termin został wprowadzony w latach 40. XX wieku przez Conrada Hala Waddingtona, zwolennika koncepcji epigenezy, dla opisania procesów, które zachodzą w trakcie rozwoju organizmu według ściśle określonego planu, regulowanego przy udziale związków chemicznych. Późniejsze badania udowodniły, że taki plan rozwoju rzeczywiście istnieje, a jego efektem jest powstanie organizmu, w którym poszczególne komórki o określonej morfologii pełnią specyficzne funkcje, niezbędne dla prawidłowego jego funkcjonowania jako całości. Każda z tych komórek zawiera taką samą informację genetyczną w postaci DNA, zaś dla procesu różnicowania się komórek ważna jest ekspresja ściśle określonych genów w konkretnym momencie rozwoju organizmu. W kontekście tej wiedzy zmieniło się też znaczenie terminu epigenetyka – nie jest on ograniczony jedynie do badań procesu epigenezy, lecz dotyczy szerszego zagadnienia, jakim jest regulacja ekspresji genów na wszystkich etapach rozwoju i funkcjonowania organizmu.

2.1. Mechanizmy regulacji epigenetycznej

Epigenetyczna regulacja ekspresji genów jest procesem złożonym, w wyniku którego może dojść do wyciszenia lub aktywacji transkrypcji określonych genów. W początkowym okresie rozwoju zarodkowego, od momentu powstania zygoty i w trakcie pierwszych podziałów komórkowych, nie zachodzi ekspresja genów zarodka, lecz korzysta on z transkryptów, które zostały przekazane mu przez matkę w komórce jajowej. W tym czasie genom jądrowy zarodka jest przygotowywany do uruchomienia ekspresji własnych genów. Początkowo tych, które nadają komórkom dzielącego się zarodka właściwości komórek pluripotencjalnych – zdolnych do różnicowania się w komórki wszystkich listków zarodkowych. Na etapie gastrulacji dochodzi do stopniowego wyciszania ekspresji genów – aktywne pozostają jedynie te, które są niezbędne dla uzyskania przez komórki określonych cech. Regulacja epigenetyczna nie wiąże się z powstaniem zmian na poziomie sekwencji DNA. Natomiast w obrębie białek histonowych i samego DNA wprowadzane są modyfikacje kowalencyjne, które skutkują zmianą struktury chromatyny. Modyfikacje DNA i białek histonowych mają charakter odwracalny, co warunkuje adaptację organizmu do specyficznych warunków środowiskowych, ale może też być przyczyną występowania chorób cywilizacyjnych (np. nowotworów).

Jednym z lepiej poznanych mechanizmów regulacji epigenetycznej jest metylacja DNA, polegająca na przyłączeniu do cytozyny reszty metylowej. Reakcja metylacji przebiega przy udziale enzymów z grupy metylotransferaz DNA, zaś donorem grupy metylowej jest S-adenozylometionina. Metylowane cytozyny zlokalizowane są w obrębie tzw. wysp CpG – fragmentów DNA zawierających ułożone palindromicznie sekwencje CG, zazwyczaj zlokalizowane w regionach promotorowych. Metylacja DNA w tych regionach prowadzi do zahamowania ekspresji genu poprzez zablokowanie możliwości przyłączenia się czynników transkrypcyjnych/białek wzmacniających ekspresję genu lub poprzez wiązanie białek rozpoznających metylowane sekwencje DNA, co stanowi sygnał do agregacji kompleksu represorowego. Zmieniający się w trakcie rozwoju zarodkowego profil ekspresji genów związany jest m.in. właśnie ze zmianami poziomu metylacji DNA. Na wczesnym etapie rozwoju zarodkowego dochodzi do gwałtownej demetylacji całego materiału genetycznego, zaś później poziom metylacji DNA wzrasta wraz ze stopniem zróżnicowania komórek (ryc. 2.1).

Rycina 2.1. Zmiany poziomu metylacji DNA w trakcie rozwoju zarodkowego i różnicowania się komórek płciowych. Objaśnienia: linia czerwona – poziom metylacji DNA męskiego; linia niebieska – poziom metylacji DNA żeńskiego; linia zielona – poziom metylacji DNA genów podlegających piętnowaniu rodzicielskiemu.

Równie istotne dla procesu regulacji epigenetycznej są modyfikacje kowalencyjne białek histonowych, stanowiących rdzeń, na który nawinięty jest DNA. W zależności od typu modyfikacji mogą mieć one charakter aktywujący lub hamujący ekspresję genu. Przykładowo, w regionach aktywnych transkrypcyjnie do białek histonowych przyłączone są reszty acetylowe, a proces wyciszenia ekspresji genu wiąże się z ich deacetylacją. Reakcje te katalizowane są przez acetylo-transferazy histonowe (HAT, histone acetyltransferase) i deacetylazy histonowe (HDAC, histone deacetylase).

Białka histonowe mogą też być metylowane, co – w zależności od pozycji modyfikowanego aminokwasu – działa aktywująco lub wyciszająco na ekspresję określonego genu. W tych procesach udział biorą metylotransferazy lizynowe (KMT, histone lysine methyltransferase) lub argininowe (PRMT, protein arginine methyltransferase). W procesie demetylacji histonów wykorzystywane są z kolei demetylazy lizynowe (KDM, lysine-specific demethylase) i deiminazy argininowe (PAD, protein-arginine deiminase).

Zarówno metylacja DNA, jak i modyfikacje białek histonowych mogą być sygnałem do przyłączenia się kompleksów białkowych biorących udział w zmianach konformacji chromatyny (kompleksy remodelujące chromatynę) i regulacji gęstości upakowania nukleosomów względem siebie (ryc. 2.2).

Rycina 2.2. Konformacja chromatyny a modyfikacje epigenetyczne. W obrębie chromatyny nieaktywnej transkrypcyjnie (heterochromatyny) stwierdza się obecność metylacji DNA i specyficznych modyfikacji białek histonowych o charakterze represorowym. DNA w obrębie chromatyny aktywnej transkrypcyjnie jest niemetylowany. Białka histonowe również mają modyfikacje typowe dla euchromatyny. Stosowane skróty: H – białko tworzące rdzeń histonowy; -CH3 – grupa metylowa przyłączona do DNA; R – modyfikacja białka histonowego typowa dla chromatyny nieaktywnej transkrypcyjnie, np. metylacja lizyny w pozycji 9 lub 27 histonu H3; A – modyfikacja białka histonowego typowa dla chromatyny aktywnej transkrypcyjnie, np. acetylacja białek histonowych lub metylacja lizyny w pozycji 4 lub 36 histonu H3

Z powyższego wynika, że w procesy regulacji epigenetycznej zaangażowanych jest wiele białek, które można określić mianem modyfikatorów epigenetycznych. Białka te, mimo że pełnią różne funkcje, często współdziałają ze sobą, tworząc kompleksy regulatorowe – represorowe lub aktywujące. Modyfikatory epigenetyczne można podzielić na kilka grup: białka ustanawiające określoną modyfikację (tzw. writer), białka odpowiedzialne za jej usunięcie (tzw. eraser), białka rozpoznające określoną modyfikację (tzw. reader) i białka odpowiedzialne za rearanżację chromatyny (chromatin remodelling protein). Zaburzenia działania poszczególnych elementów systemu regulacji epigenetycznej będą zatem prowadzić do zmian ekspresji konkretnych genów, co może skutkować określonym efektem fenotypowym, w tym zaburzeniami rozwoju organizmu.

Do chwili obecnej zidentyfikowano ponad 50 genów, których mutacje skutkują zaburzeniami regulacji epigenetycznej i wystąpieniem specyficznego fenotypu. Wiele z nich zostało opisanych po wprowadzeniu sekwencjonowania nowej generacji do badań dotyczących chorób genetycznie uwarunkowanych (tab. 2.1), co wynika z faktu, że choroby, których przyczyną są zaburzenia aktywności modyfikatorów epigenetycznych, mają różną ekspresję fenotypową, zaś pacjenci prezentują wysoką zmienność objawów klinicznych, które jednocześnie nie są objawami patognomonicznymi. Bardzo często u pacjentów obserwuje się: niepełnosprawność intelektualną różnego stopnia, zaburzenia wzrastania (niskorosłość lub nadmierny wzrost), wady kończyn czy zaburzenia funkcjonowania układu odpornościowego. Objawy większości chorób obecne są już we wczesnym dzieciństwie. Choroby związane z defektem regulacji epigenetycznej zazwyczaj dziedziczą się autosomalnie dominująco lub w sposób sprzężony z płcią. Pojedyncze jednostki kliniczne, np. zespół niedobór odporności, niestabilność centromeryczna, anomalie twarzy (ICF syndrome; immunodeficiency, centromeric region instability, facial anomalies syndrome; ORPHA: 2268) mają dziedziczenie autosomalne recesywne.

Tabela 2.1. Przykłady chorób monogenowych związanych z zaburzeniami regulacji epigenetycznej.

Zespół niedobór odporności, niestabilność centromeryczna, anomalie twarzy (ICF-1)

OMIM: 242860

DNMT3B

AR

Metylotransferaza DNA de novo – odpowiedzialna za metylację w trakcie różnicowania się komórek

Choroby MECP2-zależne

OMIM: 312750, 300055, 300260, 300673

MECP2

XL

Białko wiążące metylowane DNA – jego związanie jest sygnałem do powstania kompleksu represorowego

Zespół Rubinsteina i Taybiego

OMIM: 180849

CREBBP

AD

Acetylotransferaza histonowa – białko odpowiedzialne za przyłączenie grupy acetylowej do białek histonowych, modyfikacja typowa dla chromatyny aktywnej transkrypcyjnie

Zespół Cornelii de Lange

OMIM: 300882

HDAC8

XL

Deacetylaza histonowa – białko odpowiedzialne za usunięcie grupy acetylowej z białek histonowych, modyfikacja związana z przejściem chromatyny w stan nieaktywny transkrypcyjnie

Zespół Sotosa

OMIM: 117550

NSD1

AD

Metylotransferaza histonowa – białko odpowiedzialne za przyłączenie grupy metylowej do białek histonowych (H3K36, H4K20)

Zespół kabuki

OMIM: 147920, 300867

KMT2D

AD

Metylotransferaza histonowa – białko odpowiedzialne za przyłączenie grupy metylowej do białek histonowych (H3K4)

KDM6A

XL

Demetylaza histonowa – białko odpowiedzialne za usunięcie grupy metylowej z białek histonowych (H3K27me3)

Zespół CHARGE

OMIM: 214800

CHD7

AD

Helikaza DNA – białko odpowiedzialne za rozplecenie dwuniciowej struktury DNA

Zespół Coffina i Siris

OMIM: 614607, 135900, 618027, 617808, 618779, 618362, 616938, 614609, 614608

ARID1A

ARID1B

DPF2

ARID2

SMARCD1

SMARCC2

SMARCE1

SMARCA4

SMARCB1

AD

Podjednostki kompleksu BAF remodelującego chromatynę – kompleks rozluźnia strukturę chromatyny

AR – dziedziczenie autosomalne recesywne; AD – dziedziczenie autosomalne dominujące; XL – dziedziczenie sprzężone z płcią; HnKm – oznaczenie histonu i lokalizacji lizyny, która podlega modyfikacji

Ważnym elementem regulacji epigenetycznej jest organizacja przestrzenna chromatyny. W ostatnich latach wiele uwagi poświęca się domenom topologicznym (TAD, topologically associating domains), w obrębie których odbywają się oddziaływania niezbędne dla prawidłowej ekspresji określonego genu. W genomie ludzkim znajduje się około 13 tysięcy domen, w których zachodzą niezależne od siebie procesy transkrypcyjne. Lokalizacja TAD jest stała i nie zmienia się w trakcie rozwoju organizmu. Granice TAD wyznaczają sekwencje wiążące białko CTCF (CCCTC-binding factor), określane jako izolatory i ułożone względem siebie w zbieżnej orientacji, co umożliwia tworzenie pętli chromatynowych. Zmiana granicy TAD (delecja sekwencji izolatora lub jej odwrócenie) powoduje zaburzenia oddziaływań wewnątrz pętli chromatynowej, co skutkuje zmianą ekspresji genów znajdujących się w obrębie domeny, której granice zostały zaburzone. Badania prowadzone na modelu mysim z wykorzystaniem technologii CRISPR/Cas9 do edycji genomu wykazały, że zmiana granic konkretnych domen topologicznych prowadzi do zaburzeń rozwoju organizmu.

2.2. Rodzicielskie piętno genomowe

Jednym ze szczególnych przykładów regulacji epigenetycznej jest rodzicielskie piętno genomowe (imprinting), czyli proces, w wyniku którego dochodzi do monoallelicznej ekspresji genów zależnej od pochodzenia rodzicielskiego. Zjawisko to jest charakterystyczne dla ssaków łożyskowych i torbaczy. Sugeruje się, że zostało wykształcone w toku ewolucji jako mechanizm zapobiegający partenogenezie. Hipoteza ta została potwierdzona badaniami, które miały na celu uzyskanie zarodków jednopłciowych andro- lub partenogenetycznych. Doświadczenia zakończyły się niepowodzeniem, gdyż zarodki zawierające materiał pochodzenia wyłącznie ojcowskiego lub matczynego nie rozwijały się prawidłowo – zaburzony był proces różnicowania się komórek.

Pula genów podlegających ekspresji zależnej od pochodzenia rodzicielskiego nie jest duża (100–150 genów), jednak białka lub niekodujące cząsteczki RNA, które z nich powstają, odgrywają istotną rolę m.in. w regulacji wzrostu organizmu i rozwoju układu nerwowego. Piętnowane geny nie są rozłożone równomiernie w genomie – są zorganizowane w klastry podlegające wspólnej regulacji. Poza genami kodującymi białka i specyficzne cząsteczki RNA w obrębie klastra znajduje się centrum imprintingowe (imprinting center), uczestniczące w ustanowieniu wzoru piętna genomowego i regulacji ekspresji genów w swoim regionie chromosomowym. Regiony podlegające piętnowaniu często określane są mianem regionów o odmiennej metylacji (DMR, differentially methylated regions), gdyż region chromosomowy, z którego nie zachodzi ekspresja genów, jest silnie metylowany, a białka histonowe mają modyfikacje typowe dla chromatyny nieaktywnej transkrypcyjnie.

Sam proces nałożenia piętna specyficznego dla płci odbywa się w komórkach linii płciowej, które wyodrębniają się na wczesnym etapie rozwoju zarodkowego. Wstępem do niego jest wymazanie starego wzoru piętna odziedziczonego po rodzicach, co odbywa się w sposób pasywny w trakcie kolejnych podziałów komórkowych oraz w sposób aktywny przy udziale enzymów z grupy TET (ten-eleven translocation methylcytosine dioxygenases). Metylacja DNA de novo w ściśle określonych regionach chromosomowych zachodzi dzięki metylotransferazie DNA typu III. W przypadku komórek płciowych męskich proces ten dokonuje się jeszcze przed podziałem mejotycznym i dotyczy wszystkich piętnowanych regionów chromosomowych. W linii komórek płciowych żeńskich nakładanie wzoru piętna następuje stopniowo – pierwsze modyfikacje mają miejsce po pierwszym podziale mejotycznym, w momencie aktywacji komórek folikularnych, potem zachodzą stopniowo wraz ze wzrostem dojrzewającego oocytu.

Regiony podlegające piętnowaniu nie podlegają gwałtownej demetylacji, do której dochodzi podczas globalnej aktywacji genomu zarodka. Wzór piętna jest stabilnie przekazywany komórkom potomnym w trakcie kolejnych podziałów komórkowych. Odbywa się to przy udziale licznych białek, m.in. DPPA3 (developmental pluripotency-associated 3), które zapobiega demetylacji przy udziale białek TET, oraz ZFP57 (zinc finger protein 57, stanowiącego platformę dla metylotransferazy DNA typu I – (metylacja hemimetylowanego DNA), pośrednio odpowiedzialnego za utrzymanie wzoru piętna w trakcie kolejnych podziałów komórkowych. Ważną rolę odgrywają także białka z rodziny NLRP (NLRP2, NLRP5, NLRP7) i KHDC3L, które są zaangażowane w proces ustanowienia wzoru piętna w oocycie i jego utrzymanie przed implantacją zarodka w macicy.

W genomie ludzkim zidentyfikowano i dokładnie opisano 7 loci podlegających piętnowaniu rodzicielskiemu, zaś zaburzenia ekspresji genów w tych regionach zostały powiązane z konkretnymi fenotypami (tab. 2.2). W przypadku ekspresji zależnej od pochodzenia rodzicielskiego transkrypcji podlega tylko jedna kopia genu. Jeśli proces piętnowania nie przebiegał prawidłowo, dany gen może być eksprymowany z obydwu kopii lub jego ekspresja może zostać zupełnie zablokowana. Nadmierna ekspresja RNA/białka lub jego brak będą skutkować zaburzeniami homeostazy komórki, a na poziomie całego organizmu – zaburzeniami rozwojowymi.

Tabela 2.2. Choroby spowodowane zaburzeniami rodzicielskiego piętna genomowego lub mutacjami w genach podlegających piętnowaniu.

Zespół Pradera i Willego

OMIM: 176270

1 : 10 000–25 000

≈1

15q11-q13

SNORD116

Zespół Angelmana

OMIM: 105830

1 : 12 000–20 000

≈4

15q11-q13

UBE3A

Idiopatyczne przedwczesne dojrzewanie płciowe pochodzenia ośrodkowego typu 2 OMIM: 615346

1 : 50 000–100 000

–

15q11-q13

MKRN3

Zespół Schaafa i Yang OMIM: 615547

< 1 : 1 000 000

–

15q11-q13

MAGEL2

Zespół Beckwitha i Wiedemanna

OMIM: 130650

1 : 15 000

≈60

11p15.5

CDKN1C

Zespół Silvera i Russella

OMIM: 180860

1 : 30 000–100 000

≈50

11p15.5, 7p11.2-p13

IGF2, CDKN1C

Przemijająca cukrzyca noworodkowa typu 1

OMIM: 601410

1 : 400 000

≈30

6q24

–

Pseudohipoparatyroidyzm typu Ib

OMIM: 603233

< 1 : 100 000

> 90

20q13.11

GNAS

UPD(14)mat (zespół Temple)

OMIM: 616222

< 1 : 1 000 000

?

14q32

–

UPD(14)pat (zespół Kagami i Ogaty)

OMIM: 608149

< 1 : 1 000 000

?

14q32

–

ID – defekt piętnowania genomowego niezależny od obecności rearanżacji chromosomowych lub disomii jednorodzicielskiej

Przyczyną wystąpienia zaburzeń piętnowania są rzadkie defekty w przebiegu samego procesu ustanawiania rodzicielskiego piętna genomowego. Mogą one powstawać de novo, bez zmian w sekwencji DNA – zazwyczaj są wtedy indukowane czynnikiem zewnętrznym (środowiskowym). Tego rodzaju defekt opisywany jest jako epimutacja pierwotna. Jeśli przyczyną wystąpienia zaburzeń piętnowania są zmiany w sekwencji DNA, określa się je mianem epimutacji wtórnej. Może być ona wynikiem obecności mutacji w regionie podlegającym piętnowaniu (epimutacja wtórna w układzie cis), najczęściej delecji obejmującej centrum regulatorowe, lub mutacji w genie kodującym białko zaangażowane w poszczególne etapy procesu piętnowania (epimutacja wtórna w układzie trans).

Do powstania epimutacji dochodzi często na etapie ustalania wzoru piętna w komórkach linii płciowej. Może być ona efektem problemów z wymazaniem modyfikacji pochodzenia rodzicielskiego lub z ustaleniem nowego wzoru piętna specyficznego dla płci. Problem może się także pojawić na etapie wczesnego rozwoju zarodkowego i wynikać z nieprawidłowego działania białek zaangażowanych w proces utrzymania wzoru piętna genomowego w trakcie kolejnych podziałów komórkowych. Czasem powstaje wtedy mozaikowatość somatyczna – epimutacja jest obecna w niektórych komórkach lub tkankach. Efektem zaburzeń aktywności białek odpowiedzialnych za regulację procesu piętnowania mogą być także zaburzenia metylacji w wielu loci (MLID, multilocus imprinting disturbances), które, jak wykazały badania z ostatnich lat, występują znacznie częściej niż pierwotnie zakładano. Mogą dotyczyć aż 50% pacjentów z przemijającą cukrzycą noworodkową, 25% pacjentów z zespołem Beckwitha i Wiedemanna (epimutacja w regionie ICR2) czy 8–10% pacjentów z zespołem Silvera i Russella lub pseudohipoparatyroidyzmem typu Ib.

Podobny efekt do zaburzeń metylacji dotyczących pojedynczego locus mogą mieć również aberracje chromosomowe związane z konkretnym regionem podlegającym piętnowaniu – przede wszystkim delecje, również powstające w wyniku translokacji niezrównoważonych, oraz duplikacje, także te będące wynikiem obecności translokacji zrównoważonej u rodziców lub powstałej de novo (ryc. 2.3). Obecność delecji lub duplikacji będzie zatem prowadzić do odpowiednio braku lub nadmiernej ekspresji piętnowanych genów w regionie, w którym doszło do powstania aberracji. W chorobach imprintingowych często też stwierdza się obecność disomii jednorodzicielskiej, gdzie dwa chromosomy jednej pary pochodzą od jednego z rodziców. W takiej sytuacji ekspresja piętnowanych genów z tego chromosomu, mimo tego że obecne są dwie kopie każdego z nich, będzie regulowana w sposób zdefiniowany przez jego pochodzenie rodzicielskie.

Rycina 2.3. Mechanizmy prowadzące do wystąpienia zaburzeń ekspresji genów podlegających piętnowaniu. Przyczyną wystąpienia zaburzeń piętnowania genomowego mogą być problemy z usunięciem rodzicielskiego piętna genomowego (A) lub nałożeniem wzoru piętna specyficznego dla płci w linii komórek płciowych (B). Podobny efekt ma delecja regionu zawierającego geny piętnowane (C) lub disomia jednorodzicielska powstająca w wyniku próby naprawy stanu monosomii (D) lub trisomii (E) określonego chromosomu. Stosowane skróty: R! – mejoza; 1n – komórka haploidalna; 3n – komórka triploidalna.

Przyczyną wystąpienia objawów klinicznych specyficznych dla chorób imprintingowych mogą być także mutacje punktowe lub delecje obejmujące fragment genu lub cały gen podlegający piętnowaniu (patrz tab. 2.2). Efekt mutacji ujawni się jednak wtedy, gdy będzie ona obecna na chromosomie, z którego dany gen ulega ekspresji. Jeśli mutacja wystąpi na chromosomie, na którym dany gen jest wyciszony transkrypcyjnie, nie będzie miała efektu fenotypowego. Osoba będąca nosicielem takiej mutacji ma jednak 50% szans na przekazanie jej swojemu potomstwu, u którego, jeśli gen ulega ekspresji z chromosomu odziedziczonego po rodzicu z mutacją, wystąpią objawy kliniczne.

W zależności od rodzaju defektu stwierdzanego u pacjenta z chorobą związaną z zaburzeniami piętnowania rodzicielskiego ryzyko urodzenia kolejnego chorego dziecka przez tę samą parę rodziców jest różne (tab. 2.3). W przypadku obecności rozległej delecji lub disomii jednorodzicielskiej ryzyko jest zazwyczaj niskie (< 1%). Obecność któregoś z tych defektów stanowi jednak wskazanie do wykonania analizy kariotypu/analizy FISH u rodziców w celu sprawdzenia, czy nie są oni nosicielami aberracji chromosomowych, które mogłyby zwiększać ryzyko wystąpienia zaburzeń obejmujących regiony piętnowane. W sytuacji stwierdzenia translokacji zrównoważonej u rodzica ryzyko urodzenia chorego dziecka wynosi 25%. Jeśli u pacjenta obecna jest mutacja (delecja) w centrum regulatorowym IC lub piętnowanym genie, która została odziedziczona od rodzica, to ryzyko genetyczne wzrasta do 50%. Dlatego z punktu widzenia poradnictwa genetycznego ważne jest dokładne określenie mechanizmu będącego przyczyną wystąpienia choroby u dziecka.

Tabela 2.3. Ryzyko urodzenia chorego dziecka dla pary, posiadającej potomstwo, u którego wystąpiła choroba związana z defektem piętnowania genomowego, w zależności od defektu molekularnego.

Delecja

< 1%

Disomia jednorodzicielska

< 1%

Defekt piętnowania z obecną mutacją

≤ 50%

Defekt piętnowania bez mutacji

< 1%

Translokacja zrównoważona powstała de novo

< 1%

Odziedziczona translokacja zrównoważona

25%

2.3. Postępowanie diagnostyczne w chorobach związanych z zaburzeniami regulacji epigenetycznej

W badaniach diagnostycznych w przypadku podejrzenia choroby związanej z defektem piętnowania genomowego wykorzystuje się przede wszystkim analizę modyfikacji DNA (metylacji), określa jej poziom w konkretnym regionie chromosomowym. Zgodnie z wytycznymi European Molecular Genetics Quality Network dopiero stwierdzenie zaburzeń metylacji w danym regionie stanowi potwierdzenie rozpoznania klinicznego choroby imprintingowej (ryc. 2.4).

Rycina 2.4. Schemat postępowania diagnostycznego w przypadku podejrzenia choroby związanej z defektem piętnowania rodzicielskiego. Stosowane skróty: MS-PCR – PCR metylowrażliwa; MS-MLPA – metylowrażliwa multipleksowa amplifikacja sond zależna od ligacji; MLPA – multipleksowa amplifikacja sond zależna od ligacji; STR – krótkie powtórzenia tandemowe; UPD – disomia jednorodzicielska; MLID – zaburzenia piętnowania w wielu loci.

Do badania metylacji mogą zostać wykorzystane techniki opierające się na modyfikacji DNA kwaśnym dwusiarczynem sodu lub na trawieniu DNA enzymami restrykcyjnymi wrażliwymi na obecność metylacji DNA. W chwili obecnej ze względu na mniejszą pracochłonność w badaniach diagnostycznych wykorzystuje się techniki z drugiej grupy, przede wszystkich technikę MS-MLPA (methylation-specific multiplex ligation-dependent probe amplification, metylowrażliwa multipleksowa amplifikacja sond zależna od ligacji). Poza badaniem metylacji technika ta umożliwia jednoczesną analizę materiału pod kątem obecności delecji lub duplikacji badanego regionu. Jej zaletą w porównaniu z testami stosowanymi wcześniej (np. MS-PCR, methylation specific polymerase chain reaction – PCR metylowrażliwa) jest możliwość analizy metylacji w kilku loci jednocześnie, również zlokalizowanych na innych chromosomach, co jest istotne przy podejrzeniu zaburzeń metylacji w wielu loci (MLID , multilocus imprinting disturbances). Mimo że technika MS-MLPA nie stanowi techniki sensu stricto ilościowej, to umożliwia także identyfikację przypadków mozaikowatości somatycznej.

Stwierdzenie zaburzeń metylacji w danym regionie stanowi potwierdzenie rozpoznania klinicznego choroby, ale ze względu na konieczność określenia ryzyka genetycznego w rodzinie niezbędne są dalsze badania wyjaśniające mechanizm powstania defektu piętnowania. Technika MS-MLPA umożliwia identyfikację delecji (w tym delecji centrum imprintingowego) i duplikacji. Jeśli jednak w badanym regionie nie stwierdza się zmiany liczby kopii, konieczne jest wykonanie badań pod kątem obecności disomii jednorodzicielskiej, do czego można wykorzystać analizę polimorficznych sekwencji mikrosatelitarnych (STR, short tandem repeats) lub często występujących polimorfizmów pojedynczych nukleotydów (SNP, single nucleotide polimorphism). Badanie disomii jednorodzicielskiej, poza analizą DNA probanda, wymaga także oceny DNA biologicznych rodziców dziecka. Wykluczenie obecności aberracji chromosomowej i disomii jednorodzicielskiej może świadczyć o charakterze losowym zaburzeń piętnowania lub o obecności mutacji w genach odpowiedzialnych za ustanowienie wzoru piętna genomowego i jego utrzymania w trakcie kolejnych podziałów komórkowych.

W sytuacji gdy przy podejrzeniu konkretnej choroby związanej z defektem piętnowania nie stwierdza się zaburzeń metylacji, należy rozważyć analizę sekwencji kodującej genu piętnowanego. Wykonać ją można techniką sekwencjonowania metodą Sangera lub sekwencjonowania nowej generacji (NGS). Jeśli fenotyp pacjenta nie jest typowy lub pacjent nie spełnia wszystkich kryteriów klinicznych charakterystycznych dla danej choroby, można rozważyć NGS panelowe (celowane na wybrane geny) lub sekwencjonowanie eksomu. Podejścia te są również przydatne przy diagnostyce chorób, w przypadku których podejrzewa się defekt w działaniu systemu regulacji epigenetycznej.

Piśmiennictwo

1. Eggermann T., Perez de Nanclares G., Maher E.R. i wsp.: Imprinting disorders: a group of congenital disorders with overlapping patterns of molecular changes affecting imprinted loci. Clin. Epigenetics, 2015, 7: 123.

2. Gos M.: Epigenetyka. W: Genetyka medyczna i molekularna (red. J. Bal). Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 2017.

3. Monk D., Mackay D.J.G., Eggermann T. i wsp.: Genomic imprinting disorders: lessons on how genome, epigenome and environment interact. Nat. Rev. Genet., 2019, 20: 235–248.

4. Soellner L., Begemann M., Mackay D.J i wsp.: Recent advances in imprinting disorders. Clin. Genet., 2017, 91: 3–13.

3.
DIAGNOSTYKA PRENATALNA -
Agnieszka Stembalska,
Hanna Moczulska

3.1. Definicja i podział diagnostyki prenatalnej

Diagnostyka prenatalna to kompleksowe badania mające na celu ocenę budowy, rozwoju i dobrostanu płodu. Wskazania do wykonania poszczególnych badań wynikają m.in. z wieku kobiety w ciąży, zebranego od niej wywiadu, w tym występowania wad/zespołów u wcześniejszego potomstwa, obciążenia rodzinnego, wyników dotychczasowych testów, a także z zaleceń Fundacji Medycyny Płodowej (FMF, Fetal Medicine Foundation) i Polskiego Towarzystwa Ginekologów i Położników (PTGiP). Przeprowadzenie diagnostyki prenatalnej, której wykonanie zlecane jest przez lekarzy położników, ginekologów, perinatologów lub genetyków, każdorazowo wiąże się z uzyskaniem świadomej zgody kobiety w ciąży. Dlatego istotne są informacje na temat: wskazań do poszczególnych badań, możliwości diagnostycznych badań, ich ograniczeń, sposobu interpretacji wyników (wyniki fałszywie dodatnie, fałszywie ujemne, brak wyniku), potencjalnych konsekwencji związanych z wykonaniem lub niewykonaniem badań, w tym powikłań wynikających z procedur inwazyjnych, a także alternatywnych możliwości postępowania.

W diagnostyce prenatalnej wyróżnia się dwie formy: wczesną – diagnostyka preimplantacyjna (diagnostyka zarodka), oraz klasyczną (diagnostyka płodu).

Diagnostyka preimplantacyjna (PGD, preimplantation genetic diagnosis) wykonywana jest jako dodatkowa analiza w ramach techniki wspomaganego rozrodu i polega na badaniu zarodka, najczęściej na etapie blastocysty (5.–6. doba po zapłodnieniu). Głównymi wskazaniami do jej przeprowadzenia są m.in. wiek kobiety (od 35. roku życia), dotychczasowe niepowodzenia rozrodu (poronienia nawykowe, stwierdzenie aneuploidii w materiale z poronienia, brak implantacji po kolejnych cyklach in vitro, niepłodność męska) oraz nosicielstwo znanej mutacji powodującej chorobę uwarunkowaną genetycznie występującą w rodzinie.

Klasyczną diagnostykę prenatalną omówiono poniżej.

3.2. Rodzaje klasycznych badań prenatalnych

Diagnostyka prenatalna nieinwazyjna obrazowa

Badania ultrasonograficzne

Według FMF i PTGiP zaleca się wykonanie co najmniej trzech wzajemnie uzupełniających się badań ultrasonograficznych: między 11.⁺⁰ a 13.+6 dni, 18. a 22. oraz 28. a 32. tygodniem ciąży.

W badaniu USG I trymestru ocenia się m.in. liczbę płodów, budowę anatomiczną, ultrasonograficzne markery aberracji chromosomowych (m.in. ocena przezierności karkowej, długości kości nosowej, charakterystyki przepływu krwi przez przewód żylny i zastawkę trójdzielną), a także ewentualną obecność dużych wad rozwojowych (np. bezczaszkowie, przepuklina pępowinowa, pęcherz moczowy olbrzymi, wady kończyn, niektóre wady serca).

Badanie USG II trymestru ciąży umożliwia rozpoznanie większości wad rozwojowych u płodu, w tym markerów ultrasonograficznych niektórych zespołów genetycznych. Markery ultrasonograficzne dzieli się na miękkie i twarde. Do miękkich zalicza się poszerzenie fałdu karkowego, hipoplazję kości nosowych, ognisko o wzmożonej echogeniczności w komorze serca, skrócenie kości długich, poszerzenie miedniczek nerkowych, torbiele splotów naczyniówkowych czy wzmożoną echogeniczność jelit. Miękkie markery występują w populacji zdrowych płodów, dlatego obecność izolowanego miękkiego markera nie podwyższa istotnie ryzyka wystąpienia zespołu genetycznego u płodu. Dopiero kombinacja kilku markerów miękkich może stanowić wskazanie do wdrożenia diagnostyki genetycznej płodu.

Do twardych markerów ultrasonograficznych zalicza się duże wady rozwojowe, takie jak wady serca (np. wspólny kanał przedsionkowo-komorowy), wady OUN (np. holoprozencefalia) czy wady twarzoczaszki j(np. rozszczep wargi i podniebienia). Stwierdzenie obecności twardego markera stanowi wskazanie do wdrożenia diagnostyki genetycznej płodu.

Na podstawie badania USG nie można rozpoznać ani wykluczyć choroby genetycznej u płodu, można jedynie określić ryzyko wystąpienia choroby genetycznej. Jeżeli ryzyko jest podwyższone lub wysokie należy zaproponować kobiecie ciężarnej diagnostykę genetyczną płodu.

Rozpoznanie choroby genetycznej u płodu powinno być zawsze oparte na wyniku badania genetycznego.

Badanie USG w III trymestrze służy ocenie biometrii i dobrostanu płodu. Na tym etapie można również zdiagnozować późno pojawiające się nieprawidłowości, np. zwężenie zastawki pnia płucnego (stenoza płucna), kardiomiopatie, malformacje naczyń czy nowotwory u płodu.

Badanie echokardiograficzne

Najlepszym okresem do oceny budowy anatomicznej i funkcji serca płodu jest II trymestr ciąży (badanie w 18.–20. tygodniu ciąży). Wczesne badanie echokardiograficzne (11.–14. tydzień ciąży) wykonuje się np. w przypadku stwierdzenia wad wrodzonych u płodu, poszerzonej przezierności karku czy obciążonego wadami wrodzonymi serca wywiadu rodzinnego.

Badanie płodu metodą rezonansu magnetycznego (MRI)

Rezonans magnetyczny płodu wykonuje się zazwyczaj w III trymestrze ciąży. Wskazanie stanowią najczęściej wady OUN, zmiany rozrostowe u płodu, wady układu oddechowego, przewodu pokarmowego i steku, a także trudne warunki techniczne dla badania USG, np. małowodzie, otyłość pacjentki, zaawansowanie ciąży.

Testy prenatalne nieinwazyjne

Test przesiewowy w I trymestrze

Test przesiewowy w I trymestrze, zwany testem połączonym lub złożonym (combined test), zalecany jest wszystkim kobietom w ciąży jako przesiewowe badanie prenatalne. Wykonuje się go między 11.⁺⁰ a 13.⁺⁶ tygodniem ciąży, przy czym długość ciemieniowo-siedzeniowa płodu (CRL, crown-rump length) powinna zawierać się w przedziale 45–84 mm. Analiza polega na badaniu ultrasonograficznym (ocena przezierności karkowej i czynności serca płodu) oraz oznaczeniu markerów biochemicznych w surowicy krwi kobiety ciężarnej – białka ciążowego A (PAPP-A, pregnancy-associated plasma protein A) i wolnej podjednostki β gonadotropiny kosmówkowej (β-hCG, beta human chorionic gonadotropin), z uwzględnieniem wieku kobiety ciężarnej i zaawansowania ciąży na podstawie CRL.

Test przesiewowy I trymestru kalkuluje ryzyko (niskie, pośrednie lub wysokie) występowania liczbowych aberracji chromosomowych u płodu (trisomii chromosomów: 13 – zespół Pataua, 18 – zespół Edwardsa i 21 – zespół Downa). Współczynnik wykrywalności (DR, detection rate) wynosi średnio 90%, przy odsetku wyników fałszywie dodatnich (FPR, false positive rate) nie przekraczającym 5%. Niskie ryzyko otrzymane w teście przesiewowym nie oznacza wykluczenia danego zespołu. Pośrednie lub wysokie ryzyko jest wskazaniem do rozważenia wykonania kolejnych badań prenatalnych, takich jak inne badania przesiewowe, badania obrazowe czy badania genetyczne płodu (diagnostyka prenatalna inwazyjna, np. ocena kariotypu płodu lub inne w zależności od sytuacji klinicznej).

W teście przesiewowym I trymestru można uwzględnić również dodatkowe markery ultrasonograficzne, takie jak obecność kości nosowych, indeks pulsacji w przewodzie żylnym czy przepływ krwi przez zastawkę trójdzielną.

Niektóre z ocenianych w badaniu USG parametrów mogą świadczyć o innych niż trisomie nieprawidłowościach u płodu. Na przykład zwiększenie NT powyżej 99 centyla może wiązać się z obecnością wad serca, moczowo-płciowych, mięśniowo-szkieletowych, zespołów genetycznych (np. zespół Noonan, Beckwitha i Wiedemanna, Smitha, Lemlego i Opitza) lub wysokim ryzykiem śmierci płodu czy komplikacji w przebiegu ciąży.

Testy biochemiczne w II trymestrze

Rzadziej od testów I trymestru wykonywanymi badaniami są test potrójny (triple test), poczwórny (quadruple test) i test zintegrowany (integrated test). Przeprowadza się je głównie u kobiet, które nie wykonały badań przesiewowych w I trymestrze. Ich wyniki przedstawia się w postaci ryzyka wystąpienia danej nieprawidłowości lub zespołu.

Nieinwazyjne testy prenatalne z wykorzystaniem wolnego DNA płodu

Nieinwazyjne testy prenatalne (NIPT, noninvasive prenatal testing) oparte są na badaniach genetycznych wykonanych na wolnym, pozakomórkowym płodowym DNA (cffDNA, cell-free fetal DNA), izolowanym z surowicy krwi kobiet ciężarnych, optymalnie między 10. a 15. tygodniem ciąży. Wolny DNA płodowy pochodzi głównie z obumarłych komórek trofoblastu. Minimalna zawartość cffDNA potrzebna do wykonania NIPT to 4%.

Obecne zastosowanie NIPT ogranicza się do oceny ryzyka wystąpienia aberracji liczbowych chromosomów 13, 18 i 21, a także oceny liczby chromosomów płciowych (X, Y). Rzadziej analizowane jest występowanie niektórych najczęstszych zespołów mikrodelecyjnych (np. delecji 22q11) czy chorób monogenowych. Współczynnik wykrywalności trisomii 21, 18 i 13 w ciąży pojedynczej dla NIPT jest wyższy, a odsetek wyników fałszywie dodatnich niższy w porównaniu z testami przesiewowymi I trymestru. Niemniej NIPT nie zastępują badań ultrasonograficznych płodu ani badań prenatalnych inwazyjnych. Wyniki wskazujące na wysokie ryzyko zmiany genetycznej powinny zostać zweryfikowane badaniami genetycznymi płodu z wykorzystaniem technik inwazyjnych. Wyniki sugerujące ryzyko niskie w NIPT w niektórych sytuacjach klinicznych umożliwiają rezygnację z opcji diagnostyki inwazyjnej.

NIPT zaleca się przede wszystkim kobietom z grupy podwyższonego ryzyka wystąpienia aneuploidii u potomstwa (wiek powyżej 35 lat, poprzedni płód/dziecko z aberracją chromosomów 21, 18 lub 13), u których z różnych względów nie wykonano diagnostyki przesiewowej I trymestru oraz w przypadku wyników badania przesiewowego I trymestru z ryzykiem między 1 : 100 a 1 : 1000.

NIPT nie są zalecane w ciążach mnogich innych niż bliźniacze, w ciążach prawidłowych, w przypadku ryzyka większego niż 1: 100 w badaniach przesiewowych I lub II trymestru, w sytuacjach gdy stwierdza się u płodu wady strukturalne lub przezierność karkową ≥ 3,5.

3.3. Diagnostyka genetyczna płodu – badania prenatalne inwazyjne

Badania genetyczne płodu oparte na inwazyjnych metodach pobrania materiału są uznawane za badania diagnostyczne. Rodzaj badań genetycznych zależy od sytuacji klinicznej kobiety w ciąży – przy podejrzeniu obecności aberracji liczbowej chromosomu u płodu, np. zespołu Downa, badaniem z wyboru jest kariotyp, a w sytuacji podejrzenia choroby monogenowej (rodzic – chory lub rodzice – nosiciele) wykonywane jest badanie w kierunku konkretnej jednostki chorobowej. Dobór badań genetycznych leży w kompetencji lekarza genetyka.

Metody pobrania materiału pochodzącego od płodu zależą od zaawansowania ciąży – biopsja kosmówki (biopsja trofoblastu) wykonywana jest między 11. a 14. tygodniem ciąży, amniopunkcja (pobranie płynu owodniowego) optymalnie między 15. a 19. tygodniem ciąży, kordocenteza (pobranie krwi płodu z żyły pępowinowej) od 19. tygodnia ciąży, a fetoskopia (biopsja tkanek płodu) między 18. a 20. tygodniem ciąży.

Interpretacji wyniku badania genetycznego dokonuje lekarz genetyk w odniesieniu do podejrzenia klinicznego. Możliwe jest potwierdzenie lub wykluczenie podejrzewanej choroby/zespołu albo wyznaczenie dalszego postępowania diagnostycznego. Ze względu na heterogenność genetyczną (różne uwarunkowanie genetyczne tego samego schorzenia) prawidłowy wynik badania genetycznego nie zawsze wiąże się z możliwością wykluczenia podłoża genetycznego. Z uwagi na niegenetyczne uwarunkowanie niektórych wad niezwykle istotne znaczenie ma wywiad środowiskowy i rodzinny.

W niektórych przypadkach uzyskanie prawidłowego wyniku badania genetycznego pozwala na uspokojenie rodziców, chociaż nie jest gwarancją ogólnego dobrego stanu zdrowia płodu czy później noworodka. Nieprawidłowy wynik badania daje możliwość podjęcia decyzji o kontynuacji lub przedwczesnym zakończeniu ciąży. Przed podjęciem ostatecznej decyzji kobieta ciężarna powinna otrzymać dane na temat stwierdzanego schorzenia u płodu, możliwości leczenia (prenatalnego, np. terapia wewnątrzmaciczna, czy postnatalnego), a także rokowania co do przeżycia do okresu porodu i po urodzeniu (choroby ciężkie lub letalne) czy jakości życia (choroby nieletalne). Poradnictwo genetyczne w tym aspekcie ma wyłącznie charakter informacyjny (niedyrektywny), ograniczając się do przedstawienia opcji postępowania z wszelkimi konsekwencjami, jak dalsza opieka i pomoc prenatalna/perinatalna i postnatalna (łącznie z możliwością opieki hospicjum perinatalnego w przypadku bardzo ciężkich czy letalnych chorób/zespołów).

Piśmiennictwo

1. Abinader R., Warsof S.L.: Benefits and pitfalls of ultrasound in obstetrics and gynecology. Obstet. Gynecol. Clin. North Am., 2019, 46: 367–378.

2. Abou Tayoun A., Mason-Suares H.: Considerations for whole exome sequencing unique to prenatal care. Hum. Genet., 2020, 139: 1149–1159.

3. Chitayat D., Langlois S., Wilson R.D.: No. 261 – Prenatal screening for fetal aneuploidy in singleton pregnancies. J. Obstet. Gynaecol. Can., 2017, 39: e380–e394.

4. Dondorp W., de Wert G., Bombard Y. i wsp.: Non-invasive prenatal testing for aneuploidy and beyond: challenges of responsible innovation in prenatal screening. Eur. J. Hum. Genet., 2015, 23: 1438–1450.

5. Edwards L., Hui L.: First and second trimester screening for fetal structural anomalies. Semin. Fetal Neonatal Med., 2018, 23: 102–111.

6. Fetal Medicine Foundation, www.fetalmedicine.org [dostęp 08.04.2021].

7. Hui L., Bianchi D.W.: Fetal fraction and noninvasive prenatal testing: what clinicians need to know. Prenat. Diagn., 2020, 40: 155–163.

8. Kagan K.O., Sonek J., Wagner P. i wsp.: Principles of first trimester screening in the age of non-invasive prenatal diagnosis: screening for other major defects and pregnancy complications. Arch. Gynecol. Obstet., 2017, 296: 635–643.

9. Kotarski J., Wielgoś. M., Brązert J. i wsp.: Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego dotyczące postępowania w zakresie diagnostyki prenatalnej. 2009. www.ptgin.pl/rekomendacje-0 [dostęp 08.04.2021].

10. Levy B., Stosic M.: Traditional prenatal diagnosis: past to present. Methods Mol. Biol., 2019, 1885: 3–22.

11. Manganaro L., Antonelli A., Bernardo S. i wsp.: Highlights on MRI of the fetal body. Radiol. Med., 2018, 123: 271–285.

12. McBrien A., Hornberger L.K.: Early fetal echocardiography. Birth Defects Res., 2019, 111: 370–379.

13. Pietryga M., Borowski D., Brązert J. i wsp.: Rekomendacje Sekcji Ultrasonografii Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego w zakresie przesiewowej diagnostyki ultrasonograficznej w ciąży o przebiegu prawidłowym. Ginekol. Pol., 2015, 86: 551–559.

14. Pös O., Budiš J., Szemes T.: Recent trends in prenatal genetic screening and testing. F1000Res., 2019, 8: F1000 Faculty Rev-764.

15. Sabbagh R., Van den Veyver I.B.: The current and future impact of genome-wide sequencing on fetal precision medicine. Hum. Genet., 2020, 139: 1121–1130.

16. Schmutzler A.G.: Theory and practice of preimplantation genetic screening (PGS). Eur. J. Med. Genet., 2019, 62: 103670.

17. Sieroszewski P., Wielgoś M., Sąsiadek M. i wsp.: Rekomendacje Zespołu Ekspertów Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego oraz Polskiego Towarzystwa Genetyki Człowieka w zakresie przesiewowego badania genetycznego wykonanego na wolnym płodowym DNA. Ginekol. Pol., 2015, 86: 966–969.

18. Simpson J.L., Rechitsky S., Kuliev A.: Before the beginning: the genetic risk of a couple aiming to conceive. Fertil Steril, 2019, 112: 622–630.

19. Stefanovic V.: The importance of pre- and post-test counseling for prenatal cell-free DNA screening for common fetal aneuploidies. Expert Rev. Mol. Diagn., 2019, 19: 201–215.

20. Suciu I.D., Toader O.D., Galeva S. i wsp.: Non-invasive prenatal testing beyond trisomies. J. Med. Life, 2019, 12: 221–224.

4.
WADY LETALNE I ROLA HOSPICJUM PERINATALNEGO -
Joanna Krzeszowiak,
Robert Śmigiel

4.1. Definicja wady letalnej

Statystycznie u trojga na sto żywo urodzonych noworodków rozpoznaje się wadę wrodzoną. Liczby te nie oddają jednak problemu w pełni, bo mówią tylko o noworodkach żywo urodzonych. Wśród wszystkich dzieci, a więc również tych urodzonych martwo i poronionych, odsetek wrodzonych wad rozwojowych jest zdecydowanie wyższy. Połowa (50%) płodów z nieprawidłowościami rozwojowymi nie dożywa porodu. Na występowanie znacznego odsetka wad wrodzonych (około 40%) ze względu na ich sporadyczne pochodzenie nie mają wpływu żadne czynniki zależne od zachowań okołokoncepcyjnych czy okresu organogenezy, pozostałe wady zależą od czynników genetycznych, środowiskowych lub mieszanych.

Każda nieprawidłowość morfologiczna stwierdzana w okresie prenatalnym określana jest jako wada wrodzona. Powoduje to, że pojęcie wady wrodzonej staje się bardzo szerokie. Na potrzeby praktyki klinicznej stworzono podział na wady małe i duże. Do pierwszych zalicza się te, które w perspektywie życia dziecka nie pociągają za sobą trwałych skutków w postaci zaburzeń medycznych czy psychologicznych i w większości przypadków dają się łatwo korygować. Drugą grupę stanowią wady mające wpływ na życie i funkcjonowanie dziecka po porodzie. Kwalifikują one do wszczęcia postępowania medycznego mającego na celu poprawę jakości i znaczne wydłużenie życia poprzez podjęcie działań medycznych zarówno w okresie prenatalnym, jak i pourodzeniowym.

Z grupy wad dużych wyodrębnić należy wady o charakterze letalnym, czyli takie, dla których niezależnie od podjętego leczenia rokowanie co do przeżycia jest jednoznacznie złe. Wady letalne prowadzą do zgonu wewnątrzmacicznego płodu (poronienia/przedwczesnego urodzenia martwego dziecka) lub śmierci dziecka bezpośrednio po urodzeniu bądź we wczesnym okresie niemowlęcym bez względu na zastosowane leczenie. W przypadku wad letalnych nie ma możliwości skutecznej pomocy dziecku mimo postępu medycyny oraz zastosowania najnowocześniejszej aparatury i leków – według aktualnego stanu wiedzy brak jest możliwości terapii przyczynowej. Takie pacjentki oraz ich rodziny powinny zostać objęte opieką zespołów hospicjum perinatalnego.

4.2. Czym jest hospicjum perinatalne?

Hospicjum perinatalne, co często podkreślają osoby, które je tworzą, nie jest miejscem, lecz bardziej sposobem działania i tokiem myślenia specjalistów, którzy na co dzień spotykają w swojej praktyce rodziców oczekujących narodzin dziecka z ustalonym prenatalnie rozpoznaniem o jednoznacznie złym rokowaniu. Idea hospicjum perinatalnego zakłada opiekę nad grupą pacjentek w ciąży oraz ich rodzinami z uwzględnieniem wprowadzania zasad postępowania paliatywnego. Jest to opieka kompleksowa, zakładająca w pierwszej kolejności wsparcie ciężarnej oraz udzielenie pełnej informacji obojgu rodzicom o chorobie ich dziecka. Działalność hospicjum perinatalnego obejmuje opiekę nad kobietą i dzieckiem w okresie przygotowania do porodu, w czasie porodu i po porodzie. Opieka po urodzeniu jest nastawiona na ochronę przed uporczywą terapią oraz zawiera wszystkie elementy opieki paliatywnej: medyczne, psychologiczne, duchowe i socjalne, zarówno nad dzieckiem, jak i jego rodziną.

Hospicjum perinatalne prowadzi działania wielokierunkowe. Zespół sprawujący opiekę nad pacjentką i innymi członkami rodziny (ojcem dziecka, rodzeństwem, dziadkami) powinien zatem składać się z wielu specjalistów. Należą tu ginekolog prowadzący ciążę, specjalista obrazowej diagnostyki prenatalnej, genetyk kliniczny, kardiolog z doświadczeniem w wykonywaniu echa serca płodu, neonatolog, psycholog, położna oraz, w razie potrzeby rodziców, osoba duchowna. Zadaniem osób sprawujących opiekę hospicyjną jest wypracowanie wspólnie z rodzicami najbardziej optymalnej ścieżki postępowania prenatalnego, okołoporodowego i postnatalnego (w przypadku porodu żywego noworodka) dla danego dziecka i jego rodziny.

4.3. Ogólne zasady funkcjonowania hospicjum perinatalnego

W przypadku stwierdzenia wady o charakterze letalnym w prenatalnym postępowaniu medycznym kluczowe jest określenie aktualnego dobrostanu płodu i ocena wydolności krążenia, a w dalszej perspektywie określenie rokowania odnośnie do przeżycia płodu i noworodka po urodzeniu. Na tej podstawie (tj. prawidłowo przeprowadzonej diagnostyki prenatalnej i oceny funkcjonowania płodu) można budować realne scenariusze opieki nad ciężarną i jej dzieckiem ze strony położniczej i neonatologicznej. Warunki właściwego postępowania to: udzielanie rodzicom/pacjentce pełnej informacji medycznej, wsparcie w zrozumieniu sytuacji, podejmowanie działań w zespołach wielospecjalistycznych przyjmujących za priorytet dobro płodu/dziecka oraz zapewnienie odpowiedniej opieki. Pacjentka powinna uzyskać pełną informację o swoim stanie położniczym oraz zalecenia specjalistów odnośnie do sposobu ukończenia ciąży i miejsca porodu. W sytuacji wykluczenia bezwzględnych wskazań ze strony matki lub dziecka do rozwiązania ciąży cięciem cesarskim za najbardziej optymalny przyjmuje się poród drogami natury. W czasie konsultacji z ciężarną dotyczącej postępowania okołoporodowego powinny zostać uzyskane odpowiedzi na następujące pytania:

• czy kobieta ciężarna wraz z partnerem są świadomi rozpoznania ciężkiej i nieodwracalnej choroby płodu oraz niepomyślnego rokowania odnośnie do przeżycia płodu, a także możliwości wewnątrzmacicznego obumarcia płodu;

• czy rodzice akceptują w określonych warunkach odstąpienie od monitorowania okołoporodowego dobrostanu płodu, a tym samym odstąpienie od wykonania cięcia cesarskiego ze wskazań płodowych (ratujących życie płodu);

• czy matka/rodzice akceptują odstąpienie od postępowania tokolitycznego w sytuacji wystąpienia porodu przedwczesnego.

Odpowiedzi na powyższe pytania powinny zostać odnotowane w dokumentacji medycznej pacjentki, a ze strony zespołu powinna zostać sformułowana i zanotowana określona propozycja postępowania medycznego. Najbardziej optymalne jest, aby rozmowa z rodzicami o postępowaniu okołoporodowym odbyła się jeszcze na etapie trwania ciąży, z zapewnieniem pacjentce intymności, spokoju oraz możliwości zadawania pytań. Przeprowadzanie tego typu rozmów tuż przed porodem bądź we wczesnej jego fazie ze względów emocjonalnych wydaje się bardzo dużym obciążeniem, zarówno dla matki dziecka, jak i dla zespołu sprawującego nad nią opiekę.

W okresie ciąży wskazane jest również odbycie konsultacji z lekarzem neonatologiem, mającym doświadczenie w opiece nad dziećmi z wadami o charakterze letalnym. Na takim spotkaniu poruszone powinny zostać następujące zagadnienia:

• wytłumaczenie rodzicom:

– jakie działania medyczne są standardową formą opieki nad dzieckiem, a co stanowi element terapii uporczywej (daremnej);

– jak można zadbać o komfort noworodka po urodzeniu – leki przeciwbólowe, sposoby karmienia, łagodzenie duszności;

• uzyskanie odpowiedzi na pytania:

– czy rodzice życzą sobie kontaktu z dzieckiem po porodzie – kontakt skóra do skóry, nałożenie przygotowanego przez nich ubranka, możliwość zabezpieczenia pamiątek po dziecku, takich jak odcisk stópki, rączki, pamiątkowe zdjęcia;

– czy rodzice życzą sobie dopełnienia obrzędów religijnych (np. chrzest) i czy chcą, by obecni byli inni członkowie rodziny (dziadkowie, rodzeństwo dziecka);

– czy zostanie przeprowadzone badanie pośmiertne dziecka (sekcja zwłok) i ewentualne zabezpieczenie materiału do dalszych badań (krew, skóra) – zwykle postępowanie zgodne z zaleceniami konsultującego genetyka.

Wszystkie ustalenia powinny zostać odnotowane w dokumentacji medycznej pacjentki. Odstąpienie od działań intensywnych w przypadku stwierdzenia prenatalnie wady o charakterze jednoznacznie letalnym nie powinno wzbudzać negatywnych emocji wśród osób sprawujących opiekę nad matką i dzieckiem.

Podsumowując, do zadań perinatalnej opieki paliatywnej należą m.in.:

• udzielenie rodzicom rzeczowej informacji na temat choroby płodu/noworodka;

• stworzenie interdyscyplinarnego planu postępowania, uwzględniającego różne scenariusze tego, co może się wydarzyć podczas ciąży, porodu i życia dziecka po urodzeniu;

• planowanie z rodziną i przygotowywanie jej na trudne doświadczenia;

• opieka medyczna nad dzieckiem i ochrona przed uporczywą terapią;

• wsparcie psychologiczne, socjalne i w razie potrzeby duchowe dla rodziny w trakcie trwania ciąży, w okresie okołoporodowym, a także opieka w czasie żałoby.

Piśmiennictwo

1. Krzeszowiak J., Śmigiel R.: Rola i zadania położnej jako członka zespołu sprawującego opiekę nad ciężarną pacjentką z rozpoznaną wadą letalną u płodu. Pielęg. Zdr. Publ., 2016, 6: 57–61.

2. Latos-Bielańska A., Materna-Kiryluk A., Badura-Stronka M. i wsp.: Wrodzone wady rozwojowe w Polsce w latach 2003–2004. Dane z Polskiego Rejestru Wad Wrodzonych. Ośrodek Wydawnictw Naukowych, Poznań 2010.

3. Materna-Kiryluk A.: Polski Rejestr Wrodzonych Wad Rozwojowych jako źródło danych do badań epidemiologicznych, etiologicznych i planowania opieki medycznej. Uniwersytet Medyczny w Poznaniu, Poznań 2014.

4. Szmyd K., Pankiewicz O., Śmigiel R. i wsp.: Znaczenie komunikacji lekarza z pacjentem dla postępowania terapeutycznego w czasie trwania ciąży i po urodzeniu dziecka. Analiza przypadku oraz obecnego stanu prawnego. Pediatr. Pol., 2017, 92: 796–801.

5. Szmyd K., Śmigiel R., Królak-Olejnik B.: Propozycje postępowania z noworodkiem w przypadku rozpoznania wady letalnej w okresie prenatalnym. Pediatr. Pol., 2014, 89: 389–394.

6. Śmigiel R., Patkowski D., Pyrek B. i wsp.: Trudne decyzje dotyczące leczenia noworodków z zarośnięciem przełyku oraz trisomią chromosomu 18 – rozważania genetyka, chirurga, neonatologa, pediatry i anestezjologa. Med. Wieku Rozw., 2011, 15: 7–15.

7. Ustawa z dnia 7 stycznia 1993 r. o planowaniu rodziny, ochronie płodu ludzkiego i warunkach dopuszczalności przerywania ciąży. Dz.U. 1993 nr 17 poz. 78 z późniejszymi zmianami.

5.
REJESTR WAD WRODZONYCH I CHORÓB RZADKICH -
Anna Latos-Bieleńska

Monitorowanie chorób i problemów zdrowotnych jest niezwykle ważnym elementem każdego systemu ochrony zdrowia. Bez tego nie można określić skali problemu i zapotrzebowania na określoną opiekę zdrowotną ani ocenić efektów podejmowanych działań terapeutycznych i profilaktycznych. Monitorowaniu służą rejestry medyczne i nie sposób wyobrazić sobie, żeby nie były objęte nim zwłaszcza choroby zakaźne czy nowotwory.

Szczególną rolę odgrywają rejestry dotyczące wad wrodzonych, które zaczęły powstawać w latach 60. i 70. XX wieku, wielokrotnie potwierdzając swoją użyteczność. W ostatnich latach, wraz z postępem w diagnostyce i terapii chorób rzadkich, zwrócono uwagę na potrzebę tworzenia rejestrów chorób rzadkich, które powinny być centralnym punktem narodowych planów opieki nad pacjentami z chorobami rzadkimi.

5.1. Rejestry wrodzonych wad rozwojowych – EUROCAT

Wrodzona wada rozwojowa to powstająca w okresie życia wewnątrzmacicznego i obecna przy urodzeniu wewnętrzna lub zewnętrzna nieprawidłowość morfologiczna, niezależnie od jej etiologii, patogenezy i momentu rozpoznania.

Konieczność monitorowania wad wrodzonych w populacji uświadomiono sobie w związku z tragedią talidomidową, określaną jako największa tragedia spowodowana przez medycynę. W latach 1957–1961 lek talidomid dostępny bez recepty w 50 krajach, przyjmowany przez kobiety ciężarne jako lek uspokajający i znoszący poranne nudności, spowodował urodzenie 12 000 dzieci z ciężkimi wadami rozwojowymi. Pomimo że talidomid powodował m.in. charakterystyczne wady kończyn pod postacią fokomelii, która wcześniej występowała w populacji niezwykle rzadko, dopiero po 4 latach od pojawienia się pierwszych przypadków embriopatii talidomidowej zidentyfikowano ich przyczynę i podjęto działania w celu wycofania leku z rynku. Tragedia talidomidowa spowodowała tworzenie rejestrów wad wrodzonych i dzisiaj pojawienie się na rynku silnego teratogenu prawdopodobnie zostałoby zauważone najpóźniej po kilku miesiącach.

Obecnie na świecie działa ponad 120 rejestrów wad wrodzonych. Są one zorganizowane w 3 konsorcja: ICBDSR (konsorcjum światowe, International Clearinghouse for Birth Defects Surveillance and Research), ECLAMC (Latin-American Collaborative Study of Congenital Malformations), a w Europie EUROCAT (European Surveillance of Congenital Anomalies).

Polska uczestniczy w systemie europejskiego monitoringu wad wrodzonych poprzez Polski Rejestr Wrodzonych Wad Rozwojowych (PRWWR), który jest od 2001 roku członkiem EUROCAT. EUROCAT, który powstał w 1979 roku, zrzesza rejestry wad (z krajów UE i spoza niej) spełniające wymagające kryteria zapewniające wiarygodność danych. Obecnie EUROCAT obejmuje 43 rejestry w 20 krajach, monitorując 1,7 mln urodzeń rocznie. EUROCAT dostarcza informacji dotyczących epidemiologii wad wrodzonych (tab. 5.1), prowadzi działania zmierzające do identyfikacji czynników teratogennych i mutagenów środowiskowych (monitorowanie tzw. zespołów wartowniczych i poszukiwanie klasterów), ocenia efektywność podejmowanych działań w zakresie pierwotnej profilaktyki wad rozwojowych i przesiewowych badań prenatalnych oraz bierze udział w wypracowaniu standardów postępowania profilaktycznego, diagnostycznego i terapeutycznego (EUROlinkCAT).

W 2015 roku EUROCAT został przeniesiony na Platformę Chorób Rzadkich UE. Zachowując wszystkie dotychczasowe funkcje, jest obecnie także rejestrem UE dla chorób rzadkich związanych z wadami rozwojowymi (20–25% wszystkich chorób rzadkich).

Tabela 5.1. Częstość występowania wrodzonych wad rozwojowych (WWR) według bazy danych EUROCAT. Przedstawiono dane z lat 1999–2016. Baza danych EUROCAT zawiera dane z Polskiego Rejestru Wrodzonych Wad Rozwojowych (PRWWR). EUROCAT Website Database: https://eu-rd-platform.jrc.ec.europa.eu/eurocat/eurocat-data/prevalence

Liczba dzieci z WWR

Częstość na 10 000

Liczba dzieci z WWR

Częstość na 10 000

Wszystkie WWR

254 137

213,18

313 074

262,62

WWR układu nerwowego

14 891

12,49

30 986

25,99

Wady cewy nerwowej

3072

2,58

12 316

10,33

Bezmózgowie i podobne WWR

353

0,3

4690

3,93

Przepuklina mózgowa

426

0,36

1447

1,21

Rozszczep kręgosłupa

2293

1,92

6179

5,18

Wodogłowie

3652

3,06

6825

5,73

Małogłowie znacznego stopnia

2859

2,4

3291

2,76

Brak węchomózgowia/przodomózgowie jednokomorowe

357

0,3

1738

1,46

WWR oczu

5074

4,26

5542

4,65

Bezocze/małoocze

959

0,8

1216

1,02

Bezocze

168

0,14

262

0,22

Zaćma wrodzona

1513

1,27

1535

1,29

WWR ucha, twarzy i szyi

3138

2,63

3728

3,13

Brak małżowiny usznej

288

0,24

320

0,27

WWR serca

84 498

70,88

94 671

79,41

Ciężkie WWR serca

20 912

17,54

26 676

22,38

Wspólny pień tętniczy

557

0,47

865

0,73

Odejście obu dużych naczyń z prawej komory

1124

0,94

1553

1,3

Przełożenie dużych naczyń

3698

3,1

4193

3,52

Serce jednokomorowe

502

0,42

871

0,73

Ubytek przegrody międzykomorowej (VSD)

39 813

33,4

42 659

35,78

Ubytek przegrody międzyprzedsionkowej (ASD)

22 135

18,57

22 855

19,17

Ubytek przegrody przedsionkowo-komorowej (AVSD)

3796

3,18

5316

4,46

Tetralogia Fallota

3363

2,82

3965

3,33

Zarośnięcie/zwężenie zastawki trójdzielnej

599

0,5

855

0,72

Anomalia Ebsteina

465

0,39

594

0,5

Zwężenie zastawki pnia płucnego

4883

4,1

5046

4,23

Zarośnięcie zastawki pnia płucnego

996

0,84

1302

1,09

Zarośnięcie/zwężenie zastawki aorty

1461

1,23

1654

1,39

Wady zastawki mitralnej

1364

1,14

1580

1,33

Zespół niedorozwoju lewej części serca

1737

1,46

3310

2,78

Zespół niedorozwoju prawej części serca

364

0,31

637

0,53

Zwężenie cieśni aorty

4257

3,57

4616

3,87

Zarośnięcie aorty/przerwanie łuku aorty

414

0,35

528

0,44

Nieprawidłowe ujście żył płucnych

720

0,6

764

0,64

Drożny przewód tętniczy (jako jedyna wada serca u ur. ≥ 37. tc.)

4126

3,46

4126

3,46

WWR układu oddechowego

3543

2,97

4524

3,79

Zarośnięcie nozdrzy

979

0,82

1031

0,86

Wrodzona gruczolakowatość torbielowata płuc

968

0,81

1103

0,93

Rozszczepy twarzoczaszki

16 227

13,61

18 138

15,21

Rozszczep wargi z rozszczepem podniebienia lub bez

9447

7,92

10 760

9,03

Rozszczep podniebienia

6780

5,69

7378

6,19

WWR układu pokarmowego

18 723

15,71

22 215

18,63

Zarośnięcie przełyku z przetoką tchawiczo-przełykową lub bez

2714

2,28

3046

2,56

Zarośnięcie lub zwężenie dwunastnicy

1413

1,19

1603

1,34

Zarośnięcie lub zwężenie innych odcinków jelita cienkiego

1022

0,86

1074

0,9

Zarośnięcie lub zwężenie odbytnicy/odbytu

3007

2,52

3845

3,23

Choroba Hirschsprunga

1642

1,38

1648

1,38

Zarośnięcie przewodów żółciowych

410

0,34

418

0,35

Przepuklina przeponowa

2526

2,12

3423

2,87

Wady ściany brzucha

4372

3,67

7656

6,42

Wytrzewienie

2765

2,32

3346

2,81

Przepuklina pępowinowa

1497

1,26

3819

3,2

WWR układu moczowego

34 655

29,07

41 021

34,41

Agenezja nerki obustronna (w tym zespół Potter)

373

0,31

1546

1,3

Dysplazja wielotorbielowata nerek

3452

2,9

4369

3,66

Wodonercze wrodzone

14 306

12

15 081

12,65

Wynicowanie pęcherza moczowego i/lub wierzchniactwo

601

0,5

790

0,66

Zastawka cewki tylnej i/lub zespół suszonej śliwki

1001

0,84

1319

1,11

WWR narządów płciowych

25 168

21,11

26 198

21,98

Spodziectwo

20 853

17,49

21 020

17,63

Płeć niezdeterminowana

575

0,48

797

0,67

WWR kończyn

48 785

40,92

55 070

46,19

Wady ubytkowe kończyn

4547

3,81

6717

5,63

Stopa końsko-szpotawa

11 218

9,41

13 140

11,02

Zwichnięcie i/lub dysplazja stawu biodrowego

11 400

9,56

11 427

9,59

Palce dodatkowe

10 396

8,72

11 257

9,44

Palce zrośnięte

5306

4,45

5869

4,92

Inne WWR/zespoły WWR

–

–

–

–

Dysplazje kostne

1098

0,92

2190

1,84

Przedwczesne zarośnięcie szwów czaszkowych

2763

2,32

2951

2,48

Wrodzone pasma zwężające

303

0,25

687

0,58

Ułożenie odwrotne trzewi

629

0,53

831

0,7

Bliźnięta zrośnięte

24

0,02

218

0,18

WWR powłok ciała

2792

2,34

2998

2,51

VATER/VACTERL

407

0,34

540

0,45

Sekwencja dysrupcji naczyniowej

6540

5,49

8643

7,25

Zespoły WWR spowodowane czynnikami teratogennymi

1320

1,11

1627

1,36

Płodowy zespół alkoholowy

573

0,48

595

0,5

Płodowy zespół walproinianowy

74

0,06

85

0,07

Zespoły WWR spowodowane czynnikami infekcyjnymi

597

0,5

848

0,71

Zespoły genetyczne + mikrodelecje

5863

4,92

7165

6,01

Aberracje chromosomowe

20 434

17,14

48 433

40,63

Zespół Downa

12 184

10,22

26 946

22,6

Zespół Pataua/trisomia 13

463

0,39

2429

2,04

Zespół Edwardsa/trisomia 18

1009

0,85

6329

5,31

Zespół Turnera

843

0,71

2973

2,49

5.2. Polski Rejestr Wrodzonych Wad Rozwojowych (PRWWR)

PRWWR jest największym rejestrem EUROCAT. W EUROCAT PRWWR jest podzielony na dwa rejestry: Wielkopolska/Poland (nr 69, Full Member) oraz Poland (nr 76, Associate Member). PRWWR był początkowo (1997–2000) programem zamawianym przez ministra zdrowia, finansowanym przez Komitet Badań Naukowych (grant PBZ-019-10). Następnie PRWWR był finansowany przez Ministerstwo Zdrowia (tak jest też obecnie).

PRWWR obejmuje od 2007 roku cały kraj, monitorując 100% żywych urodzeń w Polsce. Centralny Zespół PRWWR i Baza Danych są zlokalizowane w Katedrze i Zakładzie Genetyki Medycznej UM w Poznaniu, a na terenie poszczególnych województw nadzór nad prowadzeniem Rejestru sprawują Wojewódzkie Zespoły PRWWR, prowadzone przez klinicystów cieszących się dużym autorytetem. PRWWR jest zbiorowym dziełem całego środowiska lekarzy specjalności pediatrycznych, zwłaszcza neonatologów, przy znaczącym udziale genetyków klinicznych i pediatrów. PRWWR jest jednym z niewielu rejestrów UE obejmujących cały kraj, ma unikatowe rozwiązania organizacyjne i liczne funkcje praktyczne i naukowe.

W 2011 roku weszła w życie Ustawa o systemie informacji w ochronie zdrowia i na jej podstawie minister zdrowia wydawał kolejne rozporządzenia dotyczące funkcjonowania PRWWR, aktualne z 12.06.2018 (Dz.U. 2018 poz. 1196). Do PRWWR zgłaszane są dzieci, u których w okresie od urodzenia do ukończenia 18. roku życia rozpoznano wadę rozwojową, a także dzieci z wadą rozwojową martwo urodzone. Zgłaszanie dziecka z wadą wrodzoną jest od 2015 roku obowiązkowe i nie jest wymagana zgoda rodziców na zgłoszenie. Lekarz stwierdzający wadę dokonuje zgłoszenia poprzez wypełnienie formularza – od 2005 roku formularz jest również dostępny w wersji elektronicznej (preferowanej), dostępnej na stronie Rejestru. Największą grupą lekarzy zgłaszających wady do Rejestru są neonatolodzy (ponad 80% zgłoszeń), ważne są także zgłoszenia genetyków klinicznych i pediatrów, są to zwykle zgłoszenia uzupełniające po przeprowadzeniu szczegółowych badań diagnostycznych, w tym genetycznych. Od 2018 roku PRWWR otrzymuje z NFZ informacje o hospitalizacji dzieci z wadami, co ułatwia uszczelnienie Rejestru.

Kodowanie wad w PRWWR odbywa się w Zespole Centralnym PRWWR według zasad ustalanych przez EUROCAT Coding and Classification Committee (kodowanie ICD10-BPA z modyfikacjami EUROCAT; kody ORPHA). Od 2005 roku zbierana jest również grupa kontrolna (noworodki bez wad rozwojowych, zgłoszenie nie zawiera danych osobowych), niezbędna dla analiz etiologicznych. W bazie danych PRWWR znajdują się informacje dotyczące około 160 000 dzieci z wadami i 14 000 dzieci z grupy kontrolnej.

PRWWR jest rejestrem unikatowym w skali światowej poprzez swoją strukturę organizacyjną oraz liczne funkcje naukowe i praktyczne:

• uzyskanie informacji o częstości występowania i rodzajach wrodzonych wad rozwojowych na terenie kraju;

• ciągły system monitorowania bezpieczeństwa populacji od zagrożeń mutagennych i teratogennych;

• uzyskanie danych dotyczących zapotrzebowania na specjalistyczną opiekę medyczną, diagnostykę, terapię i rehabilitację dla dzieci z wadami wrodzonymi (dane dla Mapy potrzeb zdrowotnych);

• uzyskanie danych mogących przyczynić się do zidentyfikowania czynników ryzyka wystąpienia wad rozwojowych u płodu;

• uzyskanie danych o chorobach rzadkich manifestujących się jako wady wrodzone/zespoły wad;

• poprawa poradnictwa genetycznego dla rodzin, w których urodziło się dziecko z wadami rozwojowymi (poprzez umożliwienie dostępu do projektów badawczych dotyczących podłoża genetycznego wad wrodzonych);

• monitorowanie stanu profilaktyki wrodzonych wad rozwojowych związanej z przyjmowaniem kwasu foliowego przez kobiety w wieku prokreacyjnym;

• monitorowanie stanu diagnostyki prenatalnej wad wrodzonych;

• uzyskanie wiarygodnych danych do badań etiologicznych i klinicznych;

• działania edukacyjne skierowane do lekarzy i społeczeństwa;

• grupa ekspertów służąca pomocą lekarzom i pacjentom w zakresie informacji dotyczącej etiologii wad wrodzonych, ewentualnego działania czynników teratogennych w indywidualnym przypadku i innych zagadnień.

Efektem działalności PRWWR są również raporty, monografie i publikacje naukowe. Pełne informacje na temat PRWWR można znaleźć na stronie internetowej www.rejestrwad.pl.

5.3. Rejestry chorób rzadkich

Zgodnie z definicją UE choroba rzadka to jednostka chorobowa (lub inny zdefiniowany stan zdrowia człowieka), która występuje w populacji z częstością 1 : 2000 osób lub rzadziej. Choroba ultrarzadka to choroba występująca z częstością < 1 : 50 000 osób. Niektóre z chorób ultrarzadkich występują z częstością 1 : 1 000 000 lub rzadziej. Choroby rzadkie są też nazywane chorobami sierocymi (orphan diseases). Dla poprawy diagnostyki, terapii i opieki nad pacjentami z chorobami rzadkimi, upowszechniania wiedzy o chorobach rzadkich i dla rozwoju badań naukowych dotyczących chorób rzadkich utworzono Orphanet, który ma swoje przedstawicielstwo także w Polsce. Choroby rzadkie mają specjalny system kodowania, są to kody ORPHA.

Chociaż każda z osobna choroba rzadka dotyczy stosunkowo niewielu osób, to wobec 6–8 tysięcy różnych sklasyfikowanych do tej pory chorób rzadkich (ale jest już ponad 20 000 kodów ORPHA), na chorobę rzadką zachoruje 6–8% populacji. Około 80% chorób rzadkich to choroby genetyczne, a największą i najbardziej różnorodną grupę chorób rzadkich stanowią choroby uwarunkowane jednogenowo. Około 75% chorób rzadkich dotyczy dzieci – choroby rzadkie są odpowiedzialne za 30% hospitalizacji w szpitalach dziecięcych i 40–45% zgonów przed 15. rokiem życia.

Choroby rzadkie to także choroby wieku dorosłego – należy do nich 10–25% chorób przewlekłych u dorosłych.

Dostrzegając znaczenie właściwej opieki medycznej nad chorymi na choroby rzadkie, Komitet Rozwoju Człowieka PAN już w 2010 roku opublikował stanowisko w tej sprawie.

Choroby rzadkie zostały uznane przez UE za obszar priorytetowy działań w zakresie zdrowia publicznego. Zalecono opracowanie i przyjęcie w każdym z krajów unijnych Narodowego planu dla chorób rzadkich. Plan taki opracowano w 2019 roku także w Polsce. Ma on być programem rządowym. W każdym Narodowym planie dla chorób rzadkich przewidziane jest tworzenie rejestrów chorób rzadkich, które mają spełniać nie tylko funkcję epidemiologiczną, ale także m.in. monitorować stan kliniczny chorych i skuteczność terapii. Można oczekiwać, że wprowadzenie rejestrów chorób rzadkich znacznie przyspieszy ustalenie częstości występowania chorób rzadkich w populacji oraz ułatwi poznanie problemów diagnostycznych i terapeutycznych związanych z chorobami rzadkimi.

Warunki prowadzenia dobrego rejestru chorób rzadkich:

• właściwe i powszechne kodowanie chorób rzadkich;

• pełna identyfikacja chorych na choroby rzadkie:

– wiedza dotycząca chorób rzadkich wśród lekarzy;

– lepszy dostęp do testów genetycznych (zwłaszcza aCGH i NGS) i innej diagnostyki specjalistycznej;

• powołanie zespołów ekspertów, którzy dane wynikające z rejestrów potrafią opracować, zinterpretować i wykorzystać w organizacji ochrony zdrowia oraz naukowo;

• właściwa obudowa legislacyjna;

• stabilne finansowanie.

Poważną barierą utrudniającą prowadzenie rejestrów chorób rzadkich jest brak stosowania kodów ORPHA w dokumentacji medycznej. W Polsce zostało wydane Rozporządzenie Ministra Zdrowia (Dz.U. 2014 poz. 1986) dotyczące obowiązku stosowania od 1.01.2015 kodów ORPHA w przypadku rozpoznania choroby rzadkiej, ale w praktyce stosowane są nadal wyłącznie kody ICD-10. ICD-10 nie pozwala na kodowanie chorób rzadkich, ponieważ unikatowy kod ICD-10 ma zaledwie około 200 chorób rzadkich. Dodatkowym problemem jest jakość kodowania – nadrzędnym celem jest rozliczenie z NFZ i to powoduje konieczność korzystania z katalogu chorób przypisanego do danej specjalizacji, co jest znacznym ograniczeniem i zniekształca rzeczywisty obraz sytuacji. ICD-11, gdy zostanie wprowadzona, umożliwi kodowanie chorób rzadkich, jednak nie usunie błędnego kodowania związanego z ograniczeniami narzuconymi przez NFZ. Dobrym rozwiązaniem byłoby przestrzeganie stosowania kodów ORPHA w przypadku świadczeń medycznych u pacjenta z chorobą rzadką. Przyjęcie Narodowego planu dla chorób rzadkich może przyczynić się do upowszechnienia stosowania kodów ORPHA, ponieważ przewidziana jest wyższa wycena świadczeń medycznych u pacjentów z chorobami rzadkimi. Prawo do nadawania kodów ORPHA mają mieć poradnie genetyczne i ośrodki III stopnia referencyjnego. W przypadku chorób rzadkich uwarunkowanych jednogenowo rekomenduje się stosowanie kodów OMIM, jednak aktualnie kod OMIM jest stosowany w dokumentacji pacjenta tylko przez lekarzy genetyków i nie jest raportowany do NFZ.

Inną barierą we wprowadzeniu Rejestru Chorób Rzadkich w Polsce jest brak w koszyku świadczeń gwarantowanych dwóch badań genetycznych, które są często testami pierwszego wyboru w diagnostyce chorób rzadkich o podłożu genetycznym (80% chorób rzadkich): aCGH i NGS. Z tego powodu wiele chorób rzadkich pozostaje aktualnie w Polsce nierozpoznanych.

Mimo tych ewidentnych, ale możliwych do przezwyciężenia barier rysuje się w Polsce dobra perspektywa utworzenia rejestru chorób rzadkich. Składają się na nią zespoły ekspertów specjalizujących się w problematyce określonych chorób rzadkich, wejście do sieci europejskich ośrodków referencyjnych (European Reference Networks) dla chorób rzadkich pierwszych polskich ośrodków, jeden płatnik jakim jest Narodowy Fundusz Zdrowia, którego dane, po poprawie kodowania chorób i procedur medycznych, mogą być dobrym źródłem informacji dotyczących chorób rzadkich i wreszcie Polski Rejestr Wrodzonych Wad Rozwojowych (PRWWR), który już obecnie, jako rejestr EUROCAT, jest rejestrem chorób rzadkich związanych z wadami wrodzonymi (20–25% chorób rzadkich). W bazie danych PRWWR znajduje się ponad 40 000 pacjentów z izolowaną rzadką wadą wrodzoną z przypisanym kodem ORPHA oraz ponad 12 000 pacjentów z rzadkim zespołem wad wrodzonych. Są też rejestry dotyczące innych grup chorób rzadkich.

Rejestr chorób rzadkich będzie zbiorem rejestrów o różnym zakresie gromadzenia danych, zlokalizowanych na jednej platformie (CSIOZ). Będą to zarówno rejestry głównie epidemiologiczne, jak PRWWR, jak również rejestry szczegółowe, dotyczące określonej grupy chorób rzadkich czy nawet konkretnej choroby rzadkiej, zawierające dane kliniczne indywidualnych chorych oraz umożliwiające śledzenie historii naturalnej choroby i efektywności podejmowanych działań terapeutycznych, ewentualnie powikłań i skutków ubocznych terapii. Rejestry kliniczne będą powstawały w miarę tworzenia ośrodków eksperckich i będą przez te ośrodki prowadzone.

W Europie jest obecnie około 600 rejestrów chorób rzadkich i lista ta szybko rośnie. Najczęściej są to rejestry regionalne i krajowe, ale występują też rejestry obejmujące wiele krajów. Większość rejestrów dotyczy pojedynczej choroby rzadkiej. Pełna lista rejestrów chorób rzadkich w Europie jest dostępna na stronie Orphanet (www.orpha.net). Można tam również znaleźć informacje o liczbie zidentyfikowanych chorych z daną chorobą rzadką, a tam, gdzie to możliwe, również o częstości jej występowania w populacji.

Piśmiennictwo

1. Chrzanowska K.H., Gregorek H., Dembowska-Bagińska B. i wsp. Nijmegen breakage syndrome (NBS). Orphanet J. Rare Dis., 2012, 7: 13.

2. Greenlees R., Neville A., Addor M.C., Amar E.: Paper 6: EUROCAT member registries: organization and activities. Birth Defects Res. A Clin. Mol. Teratol., 2011, 91 (Suppl 1): S51–S100.

3. Jezela-Stanek A., Karczmarewicz D., Chrzanowska K.H. i wsp.: Polish activity within Orphanet Europe – state of art of database and services. Dev. Period Med., 2015, 19: 536–541.

4. Latos-Bieleńska A., Materna–Kiryluk A., PRCM Working Group: Polish Registry of Congenital Malformations – aims and organization of the registry monitoring 300 000 births a year. J. Appl. Genet., 2005, 46: 341–348.

5. Mazurczak T., Latos-Bieleńska A.: Wady wrodzone. „Raport: Zdrowie Kobiet w wieku prokreacyjnym 15–49 lat. Polska 2006.” Program Narodów Zjednoczonych ds. Rozwoju, Warszawa 2007; str. 93–98, 148–151.

6. Pronicka E., Kawalec W., Chlebna-Sokół D. i wsp.: Stanowisko Komitetu Rozwoju Człowieka Polskiej Akademii Nauk w sprawie opieki nad pacjentami z rzadkimi chorobami w Polsce. Standardy Med., 2010, 7: 206–210.

7. Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 12 czerwca 2018 r. w sprawie Polskiego Rejestru Wrodzonych Wad Rozwojowych. Dz.U. 2018 poz. 1196.

8. Szczałuba K., Nowakowska B., Sobecka K. i wsp.: Application of array comparative genomic hybridization in newborns with multiple congenital anomalies. Adv. Exp. Med. Biol., 2016, 912: 1–9.

9. Szczałuba K., Śmigiel R.: Novel cytogenetic and molecular techniques in the diagnosis of congenital anomalies in newborns. Dev. Period Med., 2015, 19: 432–440.

10. Śmigiel R., Szczałuba K.: Nie tylko dysmorfia – wskazania do skierowania dziecka do genetyka klinicznego. Pediatria po Dyplomie, 2017, 04.

11. Ustawa z dnia 28 kwietnia 2011 r. o systemie informacji w ochronie zdrowia. Dz.U. 2020 poz. 702 (tekst jednolity).

12. Vargesson N.: Thalidomide-induced teratogenesis: history and mechanisms. Birth Defects Res. C Embryo. Today, 2015, 105: 140–156.

Strony internetowe

1. https://eu-rd-platform.jrc.ec.europa.eu/eurocat_en

2. www.orpha.net/national/PL-PL/index/co-to-jest-choroba-rzadka/

3. www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/GB/Registries.pdf

4. www.omim.org, OMIM Online Mendelian Inheritance in Man.

5. www.orpha.net

6. https://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/GB/Prevalence_of_rare_diseases_by_alphabetical_list.pdf

7. www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/GB/List_of_rare_diseases_in_alphabetical_order.pdf

8. www.rejestrwad.pl

9. www.eurolinkcat.eu

6.
POWODY SKIEROWANIA DZIECKA DO GENETYKA -
Robert Śmigiel

Postęp medycyny sprawia, że udział czynników genetycznych w etiologii procesów chorobowych człowieka zyskuje coraz większe znaczenie, a choroby genetyczne stanowią coraz ważniejszy problem zdrowotny, dotyczący każdej dziedziny medycyny. Im bardziej naukowcy poznają aspekty genetyczne chorób, tym szerzej dostrzega się ich złożoność – wiadomo obecnie, że mutacje w tym samym genie mogą prowadzić do różnych fenotypów (chorób), a ta sama choroba może być powodowana przez mutacje w różnych genach lub przez uszkodzenia różnych mechanizmów.

Chorobę genetyczną można zdefiniować jako zaburzenie w zapisie informacji genetycznej lub zaburzenie na kolejnych etapach przepisywania i tłumaczenia informacji genetycznej na strukturę i funkcję białka prowadzące do odmienności biologicznej organizmu człowieka.

Choroby uwarunkowane genetycznie należą do chorób rzadkich, które ujawniają się u dzieci przed 2. rokiem życia w 70% przypadków. U 50% pacjentów towarzyszy im opóźnienie w rozwoju psychoruchowym i intelektualnym, znacznie upośledzając jakość życia pacjenta i jego rodziny. Choroby rzadkie u dzieci w 65% przypadków mają ciężki przebieg, prowadząc do zgonu 35% chorych w 1. roku życia. Każdy lekarz pediatra, neonatolog, rehabilitant, terapeuta czy inny specjalista w dziedzinach pediatrycznych spotyka się w swojej praktyce z chorobami rzadkimi uwarunkowanymi genetycznie.

Genetyka kliniczna ma istotne praktyczne znaczenie dla pediatry szczególnie w sytuacji, gdy u dziecka występuje zaburzenie rozwoju czy wrodzona wada rozwojowa oraz w wybranych chorobach ze zwiększoną predyspozycją do nowotworów. Kluczowa rola pediatry w procesie diagnozowania chorób genetycznych polega przede wszystkim na wczesnej identyfikacji dziecka z grupy ryzyka z podejrzeniem choroby uwarunkowanej genetycznie i skierowaniu go do ośrodka genetyki klinicznej i/lub na zleceniu odpowiedniego specjalistycznego genetycznego badania diagnostycznego ukierunkowanego na patomechanizm podejrzewanej choroby/zespołu genetycznego.

Wskazania do skierowania dziecka do genetyka klinicznego:

• obecność cech fenotypowych charakterystycznych dla określonego zespołu dysmorficznego;

• obecność wad rozwojowych i/lub cech dysmorficznych;

• opóźnienie rozwoju psychoruchowego, społecznego i mowy;

• izolowany niedosłuch bez sugestywnych cech dysmorfii ciała;

• nieprawidłowe napięcie mięśniowe;

• niepełnosprawność intelektualna;

• choroby nerwowo-mięśniowe, neurometaboliczne, neurodegeneracyjne;

• wrodzone wady metabolizmu;

• zaburzenia ze spektrum autyzmu plus dodatkowe niepokojące objawy;

• padaczka, szczególnie oporna na leczenie i o wczesnym początku;

• nieprawidłowe (brak lub przedwczesne) dojrzewanie płciowe, zaburzenia miesiączkowania o nieznanej etiologii;

• nieprawidłowa budowa zewnętrznych narządów płciowych;

• niedobór wzrostu, szczególnie u dziewczynek;

• niektóre nowotwory u dzieci z obciążeniem rodzinnym, podejrzenie nowotworów dziedzicznych.

W Polsce cała populacja nowonarodzonych dzieci objęta jest programem przesiewowych testów w kierunku 29 chorób genetycznie uwarunkowanych (w większości wrodzonych wad metabolizmu). Stąd na konsultację pediatryczną niejednokrotnie trafiają niemowlęta z już ustalonym rozpoznaniem choroby genetycznie uwarunkowanej.

Z uwagi na tytuł książki w tym rozdziale skoncentrowano się na zaburzeniach rozwojowych u dzieci, zaznaczając mocno, że wskazaniem do konsultacji lekarza genetyka klinicznego jest nie tylko dysmorfia w wyglądzie twarzy, czaszki, dłoni, stóp, tułowia i narządów płciowych (co zawsze kojarzy się z odmiennością genetyczną dziecka i główną domeną genetyki klinicznej), ale także zaburzenia rozwojowe typu padaczka (szczególnie trudna do leczenia czy występująca od wczesnego okresu niemowlęcego), opóźnienie rozwoju psychoruchowego z nieprawidłowym napięciem mięśniowym (np. dziecko wiotkie) i niepełnosprawność intelektualna u dzieci starszych, zaburzenia zachowania, izolowany niedosłuch bez sugestywnych cech dysmorfii ciała oraz wrodzone wady metabolizmu (IEM, inborn errors of metabolism) czy inne nieprawidłowości, jak nieprawidłowe (brak lub przedwczesne) dojrzewanie płciowe, zaburzenia miesiączkowania o nieznanej etiologii, niedobór wzrostu, szczególnie u dziewczynek, oraz niektóre nowotwory u dzieci z obciążeniem rodzinnym.

Piśmiennictwo

1. Ołtarzewski M.: Badania przesiewowe noworodków w Polsce, 2018 rok. Postępy Neonatologii, 2018, 24: 111–122.

2. Śmigiel R., Szczałuba K.: Nie tylko dysmorfia – wskazania do skierowania dziecka do genetyka klinicznego. Pediatr. Dypl., 2017, 21: 53–63.

7.
WYWIAD RODZINNY I KONSTRUKCJA RODOWODU -
Agnieszka Stembalska

7.1. Definicje wywiadu rodzinnego i rodowodu

Wywiad rodzinny jest istotnym elementem każdego badania lekarskiego, jego integralną częścią niezależnie od praktykowanej specjalizacji lekarskiej. Stanowi ważne narzędzie służące do badań przesiewowych identyfikujących pacjentów z grup ryzyka wystąpienia różnych chorób, zarówno uwarunkowanych wieloczynnikowo, środowiskowo, jak i genetycznie. Wywiad rodzinny polega na zebraniu kluczowych informacji dotyczących rodziny, w tym danych o występowaniu wad/zespołów/chorób, przedwczesnych zgonów, utrat ciąż oraz o wzajemnych relacjach między poszczególnymi osobami w rodzinie (stopień pokrewieństwa). Pozwala to przede wszystkim na ocenę sposobu przekazywania cech i chorób uwarunkowanych genetycznie (dziedziczenie autosomalne dominujące, recesywne, sprzężone z płcią dominujące lub recesywne, mitochondrialne) oraz ocenę ryzyka ich wystąpienia u poszczególnych członków rodziny. Dzięki zebranym danym możliwe jest podejmowanie decyzji o wykonaniu testów genetycznych u konkretnych osób w rodzinie, w tym także diagnostyki prenatalnej czy preimplantacyjnej. Ze względu na fakt, że nie wszystkie agregacje chorób czy nietypowych objawów w danej rodzinie muszą być spowodowane czynnikami genetycznymi, wywiad rodzinny pozwala również na identyfikację częstych czynników środowiskowych lub behawioralnych mogących wpływać na wystąpienie konkretnej choroby.

Rodowód jest graficznym przedstawieniem danych uzyskanych z wywiadu rodzinnego, czyli informacji o strukturze rodziny i historii medycznej. Przed zebraniem wywiadu rodzinnego i narysowaniem odnoszącego się do niego diagramu należy poinformować osobę badaną lub jej opiekuna prawnego, że przeoczenie, zatajenie lub udzielenie błędnej informacji może prowadzić do nieprawidłowego rozpoznania i/lub niewłaściwej decyzji o diagnostyce.

7.2. Zasady tworzenia rodowodu

Konstruowanie rodowodu opiera się na wykorzystaniu zunifikowanych symboli i ich określonej konfiguracji (ryc. 7.1), tak żeby każdy mógł przeczytać i odpowiednio zinterpretować dane z wywiadu. W przypadku pediatrów osobą badaną, tzw. probandem (w rodowodzie oznaczanym strzałką), jest dziecko. Rysowanie rodowodu zaczyna się właśnie od niego.

Rycina 7.1. Symbole stosowane do tworzenia rodowodu.

Rycina 7.2. Przykład rodowodu obejmującego trzypokoleniową rodzinę. Proband – chora dziewczynka (III:2), lat 3.

Klasyczne rodowody obejmują co najmniej 3 pokolenia: proband i jego rodzeństwo, rodzice i ich rodzeństwo z dziećmi, dziadkowie i ich rodzeństwo z dziećmi (ryc. 7.2). Jeśli w trakcie zbierania wywiadu okaże się, że także w dalszej rodzinie jest osoba chora, należy ustalić stopień pokrewieństwa między probandem a tą osobą, uwzględniając płeć osób występujących między nimi w rodowodzie. W związku z tym rodowód w takich przypadkach musi być rozbudowany (ryc. 7.3).

Zasady tworzenia rodowodu obejmują także oznaczenie ujętych w nim pokoleń i osób w danym pokoleniu. Najdalsze pokolenie zostaje opisane cyfrą rzymską I, każde kolejne – II, III itd., w każdym pokoleniu kolejne osoby oznaczone są cyframi arabskimi obok rzymskich – I:1, I:2, I:3 itd., zaczynając od lewej strony każdego pokolenia. W rodowodzie nie pomija się takich informacji, jak pochodzenie etniczne, wiek poszczególnych osób w rodzinie, wyniki wykonanych testów genetycznych oraz takich zdarzeń jak poronienia, obumarcia ciąży, przedwczesne zakończenie ciąży, martwe urodzenie, ciąże ektopowe, zgony osób (z uwzględnieniem wieku i przyczyny), zachorowania na nowotwory (niektóre predyspozycje dziedziczne do nowotworów skutkują zachorowaniami u dzieci), zdiagnozowane choroby, wiek, w którym wystąpiły i ciężkość objawów. Dzięki temu można prześledzić faktyczne obciążenie danych członków rodziny i stopień pokrewieństwa między nimi. Pozwala to m.in. na identyfikację osób lub rodzin obciążonych ryzykiem wystąpienia chorób uwarunkowanych genetycznie, co z kolei umożliwia poprawę opieki, modyfikację czynników ryzyka lub ekspozycji na nie, wczesne rozpoznanie i leczenie, zaplanowanie testów genetycznych lub badań przesiewowych, wczesną ocenę płodu w zagrożonych ciążach czy zaplanowanie diagnostyki preimplantacyjnej.

Rycina 7.3. Przykład rodowodu z pozornie niezwiązanymi ze sobą przypadkami niepełnosprawności intelektualnej u chłopców (cecha sprzężona z płcią recesywna, kobiety: IV:3, III:4, II:2, I:2, II:3, III:6 – nosicielki mutacji, właściwy symbol dla nich to ).

Szczegółowo zebrany wywiad, przedstawiony w postaci rodowodu, może pomóc w identyfikacji relatywnie rzadkich chorób u probanda czy innych członków rodziny, które nie muszą zostać uwzględnione w diagnostyce różnicowej danego problemu klinicznego (secondary findings). Przykładowo stwierdzenie omdleń u probanda bez obciążonego wywiadu rodzinnego jest czymś innym niż omdlenia u probanda, w rodzinie którego stwierdzane były inne przypadki omdleń, a także przypadki nagłych zgonów. W tej ostatniej sytuacji dane z wywiadu będą sugerowały konieczność przeprowadzenia diagnostyki w kierunku wrodzonego zespołu wydłużonego QT.

7.3. Problemy w konstruowaniu rodowodu

Z różnych względów może się zdarzyć, że zebranie wywiadu rodzinnego jest niemożliwe lub nie pozwala na wyciągnięcie właściwych wniosków. Problemy z interpretacją danych z wywiadu i rodowodu mogą wynikać z:

• niewielkiej liczby członków rodziny;

• braku danych o członkach rodziny (np. braku kontaktu z niektórymi członkami rodziny), zatajenia informacji o stanie zdrowia poszczególnych osób lub podania nieprawdziwych danych;

• przedwczesnej śmierci członków rodziny, np. przed wystąpieniem objawów choroby;

• nieprawdziwych danych dotyczących pochodzenia (brak informacji o pokrewieństwie, adopcjach, rozrodzie wspomaganym z wykorzystaniem komórek jajowych dawczyni, plemników dawcy albo zarodków), także pochodzenia z genetycznie izolowanych populacji (izolacja geograficzna, religijna, kulturowa, językowa);

• niepełnej penetracji danej cechy/wady/choroby (brak zachorowania – fenotypowej manifestacji mutacji u rodzica mimo obecności choroby u probanda i innych członków rodziny), penetracji zależnej od wieku (późny początek wystąpienia choroby);

• różnej ekspresji danej choroby (różnego stopnia nasilenia choroby) – pozornego braku osób chorych we wcześniejszych pokoleniach;

• mutacji (wariantów patogennych) de novo – brak zachorowań we wcześniejszych pokoleniach, mutacja powstaje na poziomie komórki rozrodczej (plemnika lub komórki jajowej) rodzica lub na poziomie zarodka (mozaicyzm somatyczny), mutacja dziedziczy się tylko w przypadku jej obecności w komórkach germinalnych chorego/nosiciela; rzadkim zjawiskiem jest mozaicyzm germinalny, tzn. obecność mutacji w niektórych komórkach rozrodczych rodzica;

• heterogenności genetycznej (różnego genetycznego uwarunkowania tej samej choroby);

• pojawienia się nowych jednostek chorobowych.

Dane na temat rodziny zmieniają się w czasie, w związku z czym każdy wywiad rodzinny i rodowód powinny być uzupełniane w trakcie kolejnych konsultacji.

Piśmiennictwo

1. American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Genetics: Committee opinion no. 478: family history as a risk assessment tool. Obstet. Gynecol., 2011, 117: 747–750.

2. Bennett R.L., French K.S., Resta R.G. i wsp.: Standardized human pedigree nomenclature: update and assessment of the recommendations of the National Society of Genetic Counselors. J. Genet. Couns., 2008, 17: 424–433.

3. Brock J.A., Allen V.M., Keiser K i wsp.: Family history screening: use of the three generation pedigree in clinical practice. J. Obstet. Gynaecol. Can., 2010, 32: 663–672.

4. Scott D.A., Lee B.: Patterns of genetic transmission. https://clinicalgate.com/patterns-of-genetic-transmission, [dostęp 08.04.2021].

5. Scott D.A, Lee B.: Patterns of genetic transmission. W: Nelson textbook of pediatrics. 21st edition (red. R.M. Kliegman, J.W. St. Geme, N.J. Blum i wsp.). Elsevier, Philadelphia 2020, rozdział 97.

6. Wattendorf D.J., Hadley D.W.: Family history: the three-generation pedigree. Am. Fam. Physician, 2005, 72: 441–448.

8.
BADANIE DYSMORFOLOGICZNE DZIECKA -
Robert Śmigiel,
Krzysztof Szczałuba,,
Małgorzata Krajewska-Walasek

8.1. Definicja dysmorfologii i zespołu dysmorficznego

Termin dysmorfologia po raz pierwszy został użyty w 1960 roku przez dr. Dawida W. Smitha (1926–1981), wybitnego amerykańskiego pediatrę, endokrynologa i genetyka klinicznego z Seattle. W ten sposób dr Smith zdefiniował nową dyscyplinę medyczną zajmującą się badaniem wad wrodzonych i zespołów dysmorficznych, będącą połączeniem pediatrii, genetyki, teratologii i embriologii. W 1970 roku doktor Smith wydał pierwszy, niezwykle popularny i przydatny do chwili obecnej podręcznik dysmorfologiczny „Recognizable patterns of human malformation”. Zainicjował też wśród lekarzy specjalistów spotkania dysmorfologiczne, podczas których omawiane są przypadki nierozpoznanych zespołów wad rozwojowych. Takie spotkania kilka razy do roku odbywają się również w Polsce – skupiają lekarzy genetyków klinicznych, pediatrów, neurologów dziecięcych i innych specjalistów z zakresu zaburzeń rozwojowych u dzieci, ale także diagnostów laboratoryjnych oraz różnej specjalności terapeutów dzieci z zaburzeniem rozwoju.

Przymiotnika dysmorficzny używa się w odniesieniu do osób, których cechy fizyczne (całego ciała, twarzy, czaszki, szyi, tułowia, kończyn, dłoni, stóp, palców czy narządów płciowych) są odmienne niż zazwyczaj spotykane u innych ludzi w populacji w tym samym wieku i o tym samym pochodzeniu etnicznym. W ocenie dysmorfii u dziecka bierze się także pod uwagę cechy fizyczne rodziców. Często cechy dysmorfii mogą być nieobecne bądź niewidoczne przy urodzeniu, natomiast pojawiają się lub są rozpoznawane w późniejszym okresie. Czasem cechy dysmorfii zanikają wraz z wiekiem.

Niektóre cechy dysmorficzne można obiektywnie zmierzyć (np. wzrost, masa ciała, obwód głowy, długość szpar powiekowych, długość kończyn, dłoni, stóp czy palców), natomiast inne ocenia się subiektywnie, często w porównaniu z ich wyglądem u innych członków rodziny (np. profil twarzy, ustawienie szpar powiekowych, wielkość żuchwy, budowa nosa czy warg, kształt i ułożenie małżowin usznych).

Cechy dysmorficzne u dziecka ocenia się zawsze w kontekście określonych objawów klinicznych, takich jak:

• współwystępowanie wady rozwojowej lub kilku wad;

• opóźnienie rozwoju psychoruchowego bądź intelektualnego;

• nieprawidłowe napięcie mięśniowe;

• nieprawidłowy wzorzec zachowania, zaburzenia zachowania społecznego, w tym cechy autystyczne;

• zaburzenie rozwoju somatycznego (pre- i postnatalnego);

• padaczka;

• skomplikowany, nietypowy bądź wieloukładowy przebieg choroby.

Każde dziecko z problemami klinicznymi o typie opóźnienia rozwoju psychoruchowego bądź intelektualnego czy z wadą rozwojową powinno być ocenione przez lekarza pediatrę ze szczególnym uwzględnieniem obecności cech dysmorficznych. Mogą one sugerować chorobę genetycznie uwarunkowaną, która będzie leżała u podstaw zasadniczych problemów zdrowotnych dziecka związanych z jego rozwojem.

Zespół dysmorficzny definiuje się jako unikalny zestaw objawów obejmujący odrębności w budowie i wyglądzie ciała, często z towarzyszącym opóźnieniem rozwoju psychoruchowego, intelektualnego i somatycznego, oraz wady różnych narządów, które patogenetycznie są powiązane ze sobą i powstają w wyniku zaburzeń na wczesnych etapach rozwoju człowieka w życiu płodowym. Obecnie znanych jest kilka tysięcy zespołów dysmorficznych. Ich rozpoznanie i znajomość przebiegu naturalnego choroby są niezwykle istotne dla optymalizacji opieki lekarskiej (m.in. odpowiedniego postępowania terapeutycznego i rehabilitacyjnego, określenia rokowania, profilaktyki mającej na celu zapobieganie potencjalnym powikłaniom charakterystycznym dla danego zespołu) oraz wiarygodnego poradnictwa genetycznego w rodzinach osób chorych. Zespoły dysmorficzne należą do chorób rzadkich, których częstość występowania nie jest większa niż 1 : 2000 osób, jednak zdecydowana większość z nich występuje z częstością poniżej 1 : 50 000 urodzeń lub mniej (choroby ultrarzadkie). Niejednokrotnie w trakcie pracy zawodowej lekarz specjalizujący się w diagnostyce wad rozwojowych ma kontakt zaledwie z kilkoma pacjentami z daną chorobą ultrarzadką lub nawet z pojedynczym pacjentem.

8.2. Badanie lekarskie w dysmorfologii

Diagnostyka dysmorfologiczna swoim zasadniczym schematem nie odbiega od tradycyjnego modelu diagnostycznego w innych specjalizacjach medycznych (tab. 8.1). Ważne jest dokładne zebranie wywiadu rodzinnego i chorobowego.

Tabela 8.1. Etapy diagnostyki genetycznej zaburzeń rozwojowych.

Wywiad rodzinny

Wywiad chorobowy (prenatalny, okołoporodowy i postnatalny)

Badanie przedmiotowe (w tym badanie dysmorfologiczne)

Konsultacje i inne badania dodatkowe (m.in. neurologiczne, okulistyczne, metaboliczne, immunologiczne, endokrynologiczne, gastrologiczne, psychologiczne, radiologiczne, laryngologiczne)

Genetyczna diagnostyka laboratoryjna

Podstawą klinicznego ustalenia rozpoznania choroby genetycznej jest wywiad dotyczący:

• rodziny – dane o pokrewieństwie, pochodzeniu etnicznym, stan zdrowia i wiek rodziców, stan zdrowia innych członków rodziny, charakterystyka poprzednich ciąż, występowanie w rodzinie poronień samoistnych albo niewyjaśnionych martwych urodzeń lub zgonów po urodzeniu, niepełnosprawność intelektualna, opóźnienie rozwoju, zaburzenia ze spektrum autyzmu, choroby neuropsychiatryczne, wady rozwojowe;

• okresu ciąży – czas trwania ciąży, choroby matki, wpływ czynników środowiskowych, nieprawidłowości rozwojowe płodu, wyniki badań obrazowych i inwazyjnych, w tym badań genetycznych, ruchy płodu;

• porodu – rodzaj porodu, położenie płodu w czasie porodu, powikłania porodu, przebieg porodu, charakterystyka płynu owodniowego, stan kliniczny noworodka, ocena noworodka po urodzeniu według skali Apgar;

• okresu noworodkowego – wady budowy, napięcie mięśniowe, odruch ssania, charakter płaczu, problemy okresu noworodkowego, badania dodatkowe;

• przebiegu choroby i rozwoju psychoruchowego – wiek osiągnięcia samodzielnego siadania, chodzenia, pierwszych słów, rozwój fizyczny i poznawczy, drgawki, rozwój społeczny, towarzyszące problemy medyczne.

Szczególną wartość w diagnostyce chorób genetycznych ma analiza rodowodu (co najmniej do trzech pokoleń wstecz), która dostarcza informacji o rozmieszczeniu cech genetycznych w badanej rodzinie, czyli o segregacji i ewentualnym dziedziczeniu się cech zgodnie z prawami Mendla. Analiza rodowodów odgrywa zasadniczą rolę w identyfikacji przekazywania (dziedziczenia) cech (chorób) monogenowych, będących efektem działania jednego zmutowanego genu (lub pary zmutowanych genów). Rodowód informuje o trybie dziedziczenia i często umożliwia określenie wysokości ryzyka dla poszczególnych członków rodziny, nawet bez znajomości szczegółowego rozpoznania choroby.

Najważniejszym elementem diagnostyki dysmorfologicznej jest badanie przedmiotowe dziecka. Badanie dysmorfologiczne polega na identyfikacji wszystkich, zarówno dużych, jak i drobnych nieprawidłowości. Opisując cechy dysmorfii, ocenia się parametry antropometryczne dziecka (wzrost, masa ciała, obwód głowy, jeśli trzeba długość szpar powiekowych, długość kończyn itp.) oraz wszystkie części ciała (tab. 8.2).

Tabela 8.2. Przykłady cech dysmorfii w odniesieniu do części ciała, które zawsze powinny być oceniane w badaniu dysmorfologicznym.

Głowa

· Kształt czaszki, rozmiar i obwód głowy, szwy czaszkowe, ciemiączko przednie i tylne

· Czoło – opadające, wydatne, obecność guzów czołowych, gładzizny

· Gałki oczne – odległość między gałkami ocznymi, odległość między źrenicami, kształt i ułożenie szpar powiekowych, długość szpar powiekowych, budowa powiek, obecność zmarszczek nakątnych

· Nos – kształt nosa, wygląd nasady, grzbietu, skrzydełek, czubka i kolumienki nosa, ocena nozdrzy

· Środkowa część twarzy – hipoplazja, wydatna część środkowa twarzy, budowa części jarzmowej twarzy, budowa rynienki podnosowej

· Małżowiny uszne – budowa, rozmiar i kształt uszu, ich położenie i orientacja, wyrośla i zatoki przeduszne

· Usta i jama ustna – warga górna i dolna, czerwień wargowa, kształt i rozmiar szpary ust, rozszczep (całkowity, częściowy) wargi i podniebienia, rozdwojony języczek, zęby noworodkowe, kształt, liczba i budowa zębów

· Żuchwa – kształt i wygląd

Szyja

· Płetwistość szyi

· Poziom owłosienia na karku

· Długość i szerokość szyi

· Zatoki skórne

Tułów

· Rozmiar klatki piersiowej

· Budowa klatki piersiowej, jej symetryczność

· Skrzywienia kręgosłupa, obecność obojczyków

· Budowa i rozstaw brodawek sutkowych

Narządy płciowe

· Budowa, cechy hipoplazji

· Obecność jąder w worku mosznowym u chłopców

Kończyny

· Proporcje długości kończyn do tułowia i głowy

· Budowa stawów, ich ruchomość, elastyczność

· Budowa dłoni, liczba palców, budowa paliczków, kształt palców, paznokci, linie papilarne

· Budowa stóp (wydrążone, koślawe, końsko-szpotawe, płaska powierzchnia podeszwowa stóp), liczba palców, budowa i kształt palców oraz paznokci

Objawy zespołów genetycznych są bardzo różnorodne – obejmują wady rozwojowe narządów wewnętrznych, cechy dysmorficzne całego ciała lub konkretnych części ciała, a także zaburzenia rozwoju psychoruchowego oraz somatycznego (pre- i postnatalnego). Przykładowo, aberracje chromosomowe manifestują się zestawem licznych objawów klinicznych, a nie jedną, izolowaną wadą rozwojową. W praktyce klinicznej przyjęte jest sformułowanie fenotyp chromosomowy pacjenta – jest to zestaw charakterystycznych objawów pozwalających na zasugerowanie rozpoznania konkretnej aberracji chromosomowej (tab. 8.3).

Tabela 8.3. Cechy kliniczne występujące u dzieci z aberracjami chromosomowymi.

· Opóźnienie rozwoju psychoruchowego i intelektualnego

· Nieprawidłowe napięcie mięśniowe

· Strukturalna wada wrodzona lub więcej wad

· Prenatalne oraz postnatalne opóźnienie rozwoju somatycznego

· Cechy dysmorfii ciała, twarzy, czaszki, szyi, tułowia, kończyn, paznokci, narządów płciowych, włosów (wzór owłosienia) i skóry (nieprawidłowe dermatoglify)

· Zaburzenia zachowania, objawy autystyczne

· Obciążony wywiad rodzinny

W dysmorfologii wyróżnia się wady rozwojowe duże i małe. Małe wady rozwojowe (tab. 8.4) mogą być markerem dużej wady rozwojowej – red flags (płetwistość szyi w zespołach Noonan i Turnera, oligodoncja/hipodoncja w dysplazjach kostnych, plamy kawy z mlekiem w NF1, zmiany hipopigmentacyjne w stwardnieniu guzowatym, linijne zmiany barwnikowe wzdłuż linii Blaschki w mozaikowatości chromosomowej). W wielu zespołach są na tyle specyficzne i unikalne, że niejednokrotnie (wraz z innymi objawami mniej specyficznymi) stanowią wskazówkę diagnostyczną (np. różnobarwność tęczówek w zespole Waardenburga lub wywinięcie części dolnej powieki w zespole kabuki). Charakterystyczne zestawy małych wad/cech dysmorfii trafnie określane są jako perły dysmorfologiczne (pearls of dysmorphology) – znajomość ich pozwala klinicyście już w trakcie badania przedmiotowego na postawienie wstępnego rozpoznania i wybór odpowiedniego modelu postępowania diagnostycznego, umożliwiającego weryfikację rozpoznania.

Tabela 8.4. Przykłady izolowanych cech dysmorfii, małych wad rozwojowych, które mogą występować u zdrowego dziecka.

Uszy

· Zagłębienia skórne przeduszne

· Wyrośla przeduszne

· Przyrośnięty płatek ucha

· Duże, wydatne małżowiny uszne

Oczy

· Różnobarwność tęczówek

· Ubytek tęczówki

· Zmarszczka nakątna (epicanthus)

· Przemieszczenie przyśrodkowego kącika powiek w kierunku źrenicy (telecanthus)

· Skośnie ustawione szpary powiekowe

Jama ustna i usta

· Rozdwojony języczek

· Wysokie podniebienie

· Zmiany ortodontyczne zębów

· Gładka rynienka podnosowa

· Wąska czerwień wargowa

Tułów

· Dodatkowe brodawki sutkowe

· Zagłębienia w okolicy krzyżowej

Dłonie

· Klinodaktylia V palców

· Kamptodaktylia palców

· Pojedyncza linia zgięciowa dłoni

· Częściowe syndaktylie palców

Stopy

· Syndaktylia II i III palca

· Krótki paluch

· Nachodzące na siebie palce

Stawy, kości

· Łokcie koślawe, kolana koślawe, kolana szpotawe

Szyja

· Niewielka płetwistość szyi

· Szyja krótka

· Zatoki szyjne

· Niska linia owłosienia

Narządy płciowe

· Niewielkie spodziectwo

· Niezstąpione jądra

Włosy

· Dodatkowe wiry włosów

· Biały kosmyk włosów

· Włosy nachodzące na czoło w linii pośrodkowej (wdowi czub)

Skóra

· Pojedyncze znamiona barwnikowe

· Plamy przebarwieniowe typu café au lait

· Elastyczna skóra

Ponadto w dysmorfologii opisuje się zjawisko efektu dodawania małych wad rozwojowych. Dotyczy to sytuacji, w której u jednej osoby występuje kilka małych anomalii. Czasem zdarza się, że jest to przypadek losowy, częściej natomiast zmiany te wskazują na określony zespół dysmorficzny.

W ocenie dysmorfii u dziecka bierze się także pod uwagę cechy fizyczne rodziców i podobieństwo dziecka do rodziców (cecha rodzinna). Cecha dysmorfii może być urodą dziecka, a nie zmianą chorobową. Drobne anomalie lub cechy dysmorficzne nie zagrażają zdrowiu, zwykle nie wymagają leczenia i stanowią jedynie defekt kosmetyczny.

8.3. Wybrane zasady w badaniu dysmorfologicznym

W badaniu dysmorfologicznym warto pamiętać o zasadach, które ułatwiają dokładną ocenę dysmorfologiczną pacjenta oraz interpretację stwierdzanych cech:

• zanim zacznie się badać palpacyjnie, należy obserwować, patrzeć, analizować (first look, don’t touch) – dotyczy to zachowania dziecka, kontaktu z otoczeniem, sprawności ruchowej i koordynacji oraz ogólnej budowy fizycznej i postawy ciała;

• czasem objawy fenotypowe twarzy układają się w bardzo charakterystyczny wzór cech (facial gestalt), pozwalający na ustalenie rozpoznania od pierwszego wejrzenia – niekiedy te cechy są trudne do opisania słowami, ale widoczny jest ich specyficzny układ, np. twarz dziecka z zespołem Downa (trisomia 21), Edwardsa (trisomia 18), Pataua (trisomia 13), Cornelii de Lange, Smitha, Lemlego i Opitza, Wolfa i Hirschhorna czy Williamsa;

• niezbędna jest antropometryczna ocena cech somatycznych – podstawowych: pomiar masy ciała, wzrostu, obwodu i długości głowy, a także niestandardowych: rozstaw oczu, rozstaw ramion, długość kończyn itp.; podczas każdego badania dysmorfologicznego dane te muszą być ocenione, spisane i porównane w odpowiednich siatkach centylowych;

• dziecko należy badać całkowicie rozebrane;

• ważna jest identyfikacja wszystkich, zarówno dużych, jak i drobnych nieprawidłowości rozwojowych;

• za zgodą rodziców i opiekunów należy dokonać dokumentacji fotograficznej dziecka;

• w celu obiektywizacji obserwacji klinicznej opis cech dysmorficznych powinien mieć charakter listy objawów i w miarę możliwości cechy powinny być opisane zgodnie z ich wystandaryzowanym międzynarodowym nazewnictwem;

• należy porównać cechy dysmorficzne dziecka do cech fizycznych występujących u rodziców, włącznie z porównywaniem cechy dysmorfii dziecka do cech widocznych na zdjęciach rodziców z wczesnego dzieciństwa;

• trzeba pamiętać, że każde dziecko zmienia się wraz z wiekiem; jedne cechy zanikają, inne pojawiają się, naprowadzając czasem na trop diagnostyczny dopiero po kilku latach; przykładowo bardzo trudno rozpoznać zespoły Retta, Angelmana czy Pitta i Hopkinsa u dziecka we wczesnym okresie niemowlęcym;

• przy występującym podobieństwie pacjenta do innych członków rodziny i braku objawów jednoznacznego opóźnienia psychoruchowego zaleca się obserwację, oczekiwanie i kontrolną konsultację (watching and waiting); taką strategię stosuje się również w przypadkach zespołów dysmorficznych o niewyjaśnionej przyczynie (niezdiagnozowanych na poziomie molekularnym pomimo zastosowania wysokospecjalistycznych technik genetycznych).

W diagnostyce dysmorfologicznej zaburzeń rozwojowych, pomimo postępu biologii molekularnej, nadal wymagana jest umiejętność analizowania poszczególnych, nawet drobnych elementów składowych danego zespołu i łączenia tych cech w jeden określony problem rozwojowy. Czasem tym pozornie mało istotnym elementem wiodącym do rozpoznania zespołu dysmorficznego jest odrębna (inna) budowa ucha, nosa, warg, dłoni czy stóp, a nawet poszczególnych palców. Pracę dysmorfologa można porównać do pracy detektywa, który musi znaleźć swoją metodologię jak w przypadku modelu strategii postępowania Sherlocka Holmesa. Różnymi ścieżkami i sposobami poszukuje się klucza diagnostycznego, czyli tego, co jest najważniejszym objawem, który może zaprowadzić do właściwego rozpoznania. Przykładowo, u dziecka, u którego stwierdza się przede wszystkim opóźnienie psychoruchowe, wadę serca, agenezję ciała modzelowatego, padaczkę oraz brak rozwoju mowy, dla dysmorfologa w procesie diagnostycznym dodatkowym istotnym objawem może być zaburzenie toru oddychania (hiperwentylacja w zespole Pitta i Hopkinsa czy zespole Retta) bądź w przypadku zespołu Mowata i Wilson specyficzna uroda/budowa twarzy i dysmorfia płatków usznych przypominających wyglądem krwinkę czerwoną. Z kolei w spektrum oczno-uszno-kręgowym (zespół Goldenhara) kluczowym objawem jest tzw. skórzak nagałkowy, choć oczywiście w diagnostyce tego zespołu należy wziąć pod uwagę całość obrazu klinicznego.

Elementem nie do przecenienia w diagnostyce dysmorfologicznej jest wiedza teoretyczna obejmująca etiologię i patogenezę zaburzeń rozwoju oraz doświadczenie osoby badającej, połączone z zapamiętywaniem konkretnych fenotypów (gestalt), a niekiedy nawet pojedynczych pacjentów.

Kolejnym czynnikiem decydującym o powodzeniu jest właściwe korzystanie z pomocy źródłowych (literatura fachowa, bazy dysmorfologiczne, własne kolekcje fotograficzne) – decydujące może się tu okazać odpowiednie nazwanie obserwowanego objawu klinicznego, co umożliwia jego odszukanie w bazach danych. Pomocą powinni służyć także koledzy dysmorfolodzy z większym doświadczeniem klinicznym lub po prostu tacy, którzy widzieli w swojej praktyce podobną konstelację objawów klinicznych. Nieocenioną wartość mają organizowane cyklicznie spotkania dysmorfologiczne lekarzy genetyków klinicznych.

Jednak w diagnostyce dysmorfologicznej nie zawsze osiąga się sukces. Nawet w najlepszych ośrodkach dysponujących specjalistami z danej dziedziny oraz różnorodnymi nowoczesnymi metodami diagnostycznymi rozpoznawalność zespołów dysmorficznych sięga co najwyżej 60%.

8.4. Dysmorfologia 3D – nowoczesne narzędzie diagnostyczne: korzyści i wyzwania

Z embriogenetycznego punktu widzenia okolica twarzy oraz dystalne odcinki kończyn należą do najbardziej skomplikowanych struktur ciała. W wyniku wpływu zaburzonego rozwoju mózgowia na budowę struktur twarzoczaszki liczne wady OUN współistnieją z określonymi cechami dysmorficznymi, np. holoprozencefalią i hipoteloryzmem lub małą objętością mózgu i małogłowiem. U niemal połowy wszystkich dzieci z niepełnosprawnością intelektualną obserwuje się co najmniej 3 wady w budowie ciała, z czego 80% to tzw. drobne anomalie, głównie w zakresie twarzy (wspomniany efekt dodawania małych cech). Zespoły genetycznie uwarunkowane, w których stwierdza się niepełnosprawność intelektualną oraz cechy dysmorfii twarzy, to m.in. zespoły Downa, Edwardsa, mikrodelecji 22q11, Noonan, Williamsa i Cornelii de Lange.

Ostatnio dzięki zastosowaniu fotografii 3D oraz nowoczesnych technik komputerowych możliwe stało się stworzenie w wymienionych zespołach trójwymiarowych modeli dysmorfii twarzy (ryc. 8.1). Modele te znajdują zastosowanie jako praktyczna pomoc w nauczaniu klinicystów dysmorfologii twarzy, jako narzędzie porównawcze w ocenie dziecka z nieznanym zespołem dysmorficznym lub w badaniach wielodyscyplinarnych polegających na analizach morfologicznych, poznawczych i fenotypowo-genotypowych oraz określaniu roli poszczególnych genów w patogenezie chorób. Dysmorfologia trójwymiarowa szczególnie przydatna jest do analizy dysmorfii w zespołach o istotnej heterogenności genetycznej (np. zespoły Noonan, kabuki lub Cornelii de Lange), w których zidentyfikowano różnego typu patogenne mutacje (zmiany punktowe lub delecje/duplikacje) w obrębie więcej niż jednego genu. W takich przypadkach stwierdzenie typowej dysmorfii twarzy na podstawie analizy trójwymiarowej umacnia lekarza w danym rozpoznaniu klinicznym i może zachęcić do zastosowania dodatkowych testów genetycznych, o ile wyniki dotychczasowych są prawidłowe. W innych przypadkach, w których nie ma możliwości wykonania badania genetycznego weryfikującego rozpoznanie kliniczne, dysmorfologia 3D okazuje się jedynym narzędziem diagnostycznym. Na klinicystę, który wykorzystuje w swojej pracy dysmorfologię 3D, czekają jednak dość niespodziewane wyzwania. Im więcej bowiem cech dysmorficznych przypisywanych jest do danego zespołu genetycznie uwarunkowanego na podstawie dotychczasowej wiedzy klinicznej i niekiedy dziesiątków, setek lub tysięcy przypadków choroby, tym trudniej o jeden, wspólny i reprezentatywny dla wszystkich pacjentów obraz twarzoczaszki. Bassett i wsp. zidentyfikowali 43 cechy dysmorfii obecne u co najmniej 5% chorych z zespołem DiGeorge’a. Może to zatem oznaczać, że w świetle znacznej heterogenności klinicznej obserwowanych cech dysmorfii stworzenie jednego komputerowego modelu twarzy nie ułatwia, lecz wręcz utrudnia sformułowanie diagnozy. W diagnostyce genetycznie uwarunkowanych zespołów dysmorficznych ocena dysmorfologiczna jest wszakże tylko jednym z elementów oceny pacjenta. Równie istotne w analizie klinicznej są ocena neurorozwojowa (w tym potencjału poznawczego, kamieni milowych, napięcia mięśni i sposobu zachowania), obecność lub brak wad wrodzonych, ocena rozwoju somatycznego oraz analiza wywiadu rodzinnego. O sukcesie diagnostycznym decyduje zatem umiejętność odpowiedniego powiązania danych klinicznych z wielu sfer rozwoju osobniczego, w tym z dziedziny dysmorfologii.

Rycina 8.1. Typowe cechy budowy twarzy u pacjentów z niektórymi zespołami genetycznie uwarunkowanymi (strona lewa) w zestawieniu z przeciętną budową twarzy rówieśników (za zgodą Petera Hammonda z UCL Institute of Child Health, Londyn).

8.5. Odwrotna dysmorfologia

Wprowadzenie do diagnostyki medycznej metody hybrydyzacji genomowej do mikromacierzy (aCGH) oraz sekwencjonowania nowej generacji (NGS), w tym sekwencjonowania całoeksomowego (WES), umożliwiło identyfikację i charakterystykę nowych zespołów genetycznie uwarunkowanych, często o słabo wyrażonej ekspresji objawów fenotypowych. Zjawisko to określane jest mianem odwrotnej dysmorfologii (reverse dysmorphology). W tym rodzaju postępowania diagnostycznego tradycyjny sposób oceny najpierw cech klinicznych (fenotypu), a następnie poszukiwania defektu genetycznego (genotyp) ulega odwróceniu. W konsekwencji dopiero pogrupowanie przypadków klinicznych na podstawie podobieństwa stwierdzanych zmian o typie mikrodelecji/mikroduplikacji/wariantów pojedynczego nukleotydu (podobieństwo genotypu) umożliwia identyfikację podobnych cech fenotypowych w grupach pacjentów z określonymi defektami (podobieństwo fenotypu). Prowadzi to do poznania i scharakteryzowania wspólnych objawów klinicznych, które okazywały się początkowo zbyt subtelne lub zmienne (szczególnie u pacjentów różniących się wiekiem, płcią lub pochodzeniem etnicznym) i nie pozwalały na rozpoznanie nowego zespołu genetycznego za pomocą charakterystyki klinicznej. Odwrotna dysmorfologia może okazać się szczególnie przydatnym elementem diagnostyki zespołów genetycznie uwarunkowanych o znacznej heterogenności locus (defekty w różnych miejscach genomu powodujące podobny fenotyp), np. w niepełnosprawności intelektualnej, padaczce, autyzmie, oraz przy identyfikowaniu nowych zespołów genetycznych.

Bardzo dynamiczny rozwój nowych technologii może kwestionować przydatność tzw. starej dysmorfologii (od fenotypu do genotypu) w genetyce klinicznej oraz rolę dysmorfologa w procesie rozpoznawania zespołów dysmorficznych. W rzeczywistości jednak to właśnie wiedza i doświadczenie zdobyte w ramach tradycyjnej praktyki dysmorfologicznej, polegającej na dogłębnej ocenie fenotypu przed analizą genotypową, stanowią nieocenioną pomoc w charakterystyce zespołów genetycznie uwarunkowanych zidentyfikowanych na zasadach odwrotnej dysmorfologii. Ponadto jedynie dysmorfolodzy potrafią przeprowadzić właściwą i jednoznaczną korelację pomiędzy zidentyfikowanym genotypem a fenotypem i rzetelnie zinterpretować wyniki aCGH, a szczególnie NGS, technologii generującej znaczną liczbę danych z całego genomu pacjenta. Lekarze pediatrzy, neurolodzy dziecięcy oraz genetycy kliniczni powinni pamiętać, że skuteczność stosowanych testów genetycznych zależy w dużym stopniu od dostarczanych przez nich precyzyjnych (raczej nie w formie długich opisów!) informacji klinicznych. Mimo znacznej efektywności nowych technologii diagności laboratoryjni coraz częściej kontaktują się z lekarzami, dzieląc się swoimi doświadczeniami diagnostycznymi i prosząc o dodatkowe dane dotyczące pacjenta.

Niezwykle istotne znaczenie w dysmorfologii ma obiektywizacja nazewnictwa obserwowanych cech fenotypowych, umożliwiająca perfekcyjny i jednolity opis zaobserwowanych cech, a tym samym porównanie fenotypów różnych pacjentów, zarówno dla codziennej praktyki diagnostycznej, jak i badań naukowych nad etiologią i patogenezą, epidemiologią oraz poszukiwaniem nowych terapii. Grupa genetyków w Polsce podjęła się tłumaczenia z języka angielskiego definicji cech dysmorfii głowy, szyi, dłoni oraz stóp (Elements of Morphology, AJMG, 2009), które zostały opracowane przez międzynarodowy zespół dysmorfologów, a następnie opublikowane w suplemencie Standardów Medycznych – Pediatria.

Piśmiennictwo

1. Aase J.M.: Diagnostic dysmorphology. Plenum Medical Book Company, New York & London 1990.

2. Bassett A.S., Chow E.W.C., Husted J. i wsp.: Clinical features of 78 adults with 22q11 deletion syndrome. Am. J. Med. Genet., 2005, 138A: 307–313.

3. Carey J.C., Frias J.L., Gillessen-Kaesbach G. i wsp.: Elements of morphology: standard terminology. Am. J. Med. Genet., 2009, 149: 1–127.

4. Firth H.V., Hurst J.A.: Dysmorphic child. W: Oxford desk reference clinical genetics. Oxford University Press, Oxford 2005; str. 102–103.

5. Hammond P., Tassabehji M.: 3D shape and molecular analyses of facial dysmorphology associated with cognitive impairment. W: Genetics of mental retardation, an overview encompassing learning disability and intellectual disability (red. S.J.L. Knight), Karger, Basel 2010.

6. Korniszewski L.: Diagnostyka dysmorfologiczna w praktyce położnika i neonatologa. Med. Sci. Rev. Genet., 2004, 1: 95–101.

7. Korniszewski L.: Dziecko z zespołem wad wrodzonych, diagnostyka dysmorfologiczna. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2005.

8. Krajewska-Walasek M.: Dysmorfologia w praktyce neuropediatrycznej. Neurol. Dziec., 2000, 9: 137–153.

9. Krajewska-Walasek M.: Dziecko z dysmorfią: wczoraj i dziś. Pediatr. Pol., 2008, 6: 604–612.

10. Krajewska-Walasek M.: Przegląd zespołów genetycznych z wadami serca. Standardy Medyczne Pediatria, 2005, 7: 56–64.

11. Krajewska-Walasek M.: Zespoły dysmorficzne często spotykane w oddziałach intensywnej terapii noworodków. Pediatr. Dypl., 2009, 13: 80–82.

12. Reardon W.: The bedside dysmorphologist. Oxford University Press, Oxford 2000.

13. Śmigiel R.: Genetyka zaburzeń rozwojowych dla chirurgów dziecięcych. W: Chirurgia dziecięca (red. M. Bagłaj, P. Kaliciński). Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2016, 19–29.

14. Śmigiel R.: Genetyka zaburzeń rozwojowych u noworodków. Elementy dysmorfologii. W: Neonatologia: podręcznik dla studentów Wydziału Lekarskiego Uniwersytetu Medycznego oraz lekarzy specjalizujących się w neonatologii, pediatrii, medycynie rodzinnej (red. B. Królak-Olejnik). Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich, Wrocław 2016; str. 211–234.

15. Śmigiel R., Szczałuba K., Krajewska-Walasek M.: Dysmorfologia w praktyce pediatrycznej Standardy Medyczne Pediatria, 2013, 10: 219–227.

16. Śmigiel R., Szczałuba K.: Przedmowa do polskiego tłumaczenia „Elements of morphology: standard terminology”. Standardy Medyczne Pediatria, 2013, 10: 812–813.