AUTORZY

Lek. Joanna Bobkiewicz

Katedra i Klinika Dermatologii, Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

Prof. dr hab. n. med. Magdalena Czarnecka-Operacz

Katedra i Klinika Dermatologii, Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

Dr hab. n. med. Dorota Jenerowicz

Katedra i Klinika Dermatologii, Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

Dr hab. n. med. Grzegorz Porębski

Zakład Alergologii Klinicznej i Środowiskowej, Uniwersytet Jagielloński – Collegium Medicum w Krakowie

Dr n. med. Anna Sadowska-Przytocka

Katedra i Klinika Dermatologii, Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

Lek. Magda Wachal

Katedra i Klinika Dermatologii, Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

© Copyright by PZWL Wydawnictwo Lekarskie, Warszawa 2018

Wszystkie prawa zastrzeżone.

Przedruk i reprodukcja w jakiejkolwiek postaci całości bądź części książki bez pisemnej zgody wydawcy są zabronione.

Autorzy i Wydawnictwo dołożyli wszelkich starań, aby wybór i dawkowanie leków w tym opracowaniu były zgodne z aktualnymi wskazaniami i praktyką kliniczną. Mimo to, ze względu na stan wiedzy, zmiany regulacji prawnych i nieprzerwany napływ nowych wyników badań dotyczących podstawowych i niepożądanych działań leków, Czytelnik musi brać pod uwagę informacje zawarte w ulotce dołączonej do każdego opakowania, aby nie przeoczyć ewentualnych zmian we wskazaniach i dawkowaniu. Dotyczy to także specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności. Należy o tym pamiętać, zwłaszcza w przypadku nowych lub rzadko stosowanych substancji.

Recenzent: prof. dr hab. med. Waldemar Placek

Wydawca: Sylwia Chrabałowska

Redaktor merytoryczny: Magdalena Pluta

Producent: Monika Wichowska

Projekt okładki i stron tytułowych: Lidia Michalak-Mirońska

Ilustracja na okładce: SidorArt/Fotolia

Skład wersji elektronicznej na zlecenie PZWL Wydawnictwa Lekarskiego: Marcin Kapusta / konwersja.virtualo.pl

eBook został przygotowany na podstawie wydania papierowego z 2018 r., (wyd. I)

Warszawa 2018

ISBN 978-83-200-5617-4

PZWL Wydawnictwo Lekarskie

02-460 Warszawa, ul. Gottlieba Daimlera 2

tel. 22 695 43 21

www.pzwl.pl

Księgarnia wysyłkowa:

tel. 42 680 44 88; infolinia: 801 33 33 88

e-mail: wysylkowa@pzwl.pl

Przedmowa

Książka „Dermatologia w praktyce” pod redakcją naukową profesor dr hab. med. Magdaleny Czarneckiej-Operacz, eksperta w dermatologii i alergologii uznanego w całej Europie i na świecie, jest niezwykle cenną nową pozycją w literaturze specjalistycznej.

W pierwszej części autorzy omawiają atopowe zapalenie skóry, łuszczycę, ciężkie skórne odczyny polekowe, bielactwo i specyfikę chorób skóry u dzieci. Książka została napisana w sposób niezwykle atrakcyjny. Każdy z rozdziałów zawiera informacje ogólne, omawia epidemiologię, obraz kliniczny, etiopatogenezę, zaburzenia immunologiczne oraz ich znaczenie w rozwoju i przebiegu danej jednostki chorobowej, w tym jej leczenie. Wszystkie te elementy są omówione na poziomie współczesnej wiedzy w oparciu o najnowsze piśmiennictwo ostatnich lat.

Wartość publikacji podnoszą opisy przypadków i bogata ikonografia dotycząca diagnostyki różnicowej. Bardzo dobrze, jasno i zrozumiale zaplanowane tabele klasyfikacji i podziałów oraz ryciny pokazujące mechanizmy dróg patogenetycznych porządkują wiedzę z danego zakresu.

Autorzy są doskonale zorientowani w opracowanej dziedzinie. Napisali teksty z fascynacją, co widać w przejrzystości opracowania tematu, dlatego poszczególne rozdziały czyta się z dużym zainteresowaniem i wręcz zauroczeniem, a nie jak nudny podręcznik składający się z suchych faktów do wykucia na pamięć.

W tej części książki znalazły się wybrane z najczęściej spotykanych dermatoz. Na uwagę zasługuje rozdział 5, w którym autorzy podkreślili odmienności skóry dziecięcej i przebiegu takich dermatoz, jak wyprysk kontaktowy, wyprzenie pieluszkowe i łojotokowe zapalenie skóry.

Warte podkreślenia jest zwrócenie uwagi na konieczność prawidłowej pielęgnacji zarówno skóry dorosłych, jak i dzieci w profilaktyce zaostrzeń.

Uważam, że pozycja ta ma dużą wartość naukową, praktyczną i edytorską. Będzie służyć nie tylko dermatologom, ale również alergologom, pediatrom, lekarzom rodzinnym i rezydentom tych dziedzin. Jestem głęboko przekonany, że „Dermatologia w praktyce” jest wyjątkową publikacją na naszym rynku medycznym, która spełni oczekiwania i wymagania lekarzy praktyków oraz stanie się pomocą w podniesieniu ich kwalifikacji zawodowych.

Prof. dr hab. med. Waldemar Placek

Kierownik Katedry i Kliniki Dermatologii,
Chorób Przenoszonych Drogą Płciową
i Immunologii Klinicznej
Wydziału Lekarskiego Collegium Medicum
Uniwersytetu Warmińsko-Mazurskiego w Olsztynie

1
Atopowe zapalenie skóry
Magdalena Czarnecka-Operacz

WPROWADZENIE

Atopowe zapalenie skóry (AZS), określane niejednokrotnie w literaturze jako wyprysk atopowy, jest przewlekłą i nawrotową, zapalną chorobą skóry, której towarzyszy charakterystyczny, bardzo nasilony świąd.

Morfologia zmian skórnych jest typowa dla wyprysku, a zatem na podłożu rumieniowych ognisk zapalnych powstają grudki, na szczycie których w ostrej fazie rozwoju choroby tworzą się pęcherzyki, które następnie pękają. Dochodzi wówczas do sączenia (tzw. sączenie rosy), a następnie złuszczania zasychającej w formie strupków wydzieliny surowiczej. Charakterystyczna jest lokalizacja zmian skórnych, która zostanie opisana w dalszych częściach rozdziału, a przewlekły przebieg choroby prowadzi do lichenifikacji, tj. pogrubienia skóry oraz nadmiernej akcentacji mieszków włosowych i linii papilarnych.

AZS jest chorobą genetycznie uwarunkowaną, a genów zaangażowanych w rozwój objawów klinicznych jest bardzo wiele i nie wszystkie zostały jeszcze opisane. Stąd niezmiernie zróżnicowany obraz kliniczny i przebieg samego procesu chorobowego. AZS jest zatem klasycznym przykładem dermatozy wymagającej indywidualizacji (personifikacji), zarówno w odniesieniu do postępowania diagnostycznego, jak i terapeutycznego. Choroba ta zaliczona została do grupy chorób atopowych, mogą jej bowiem towarzyszyć objawy atopowe ze strony układu oddechowego, takie jak nieżyt nosa i spojówek oraz astma oskrzelowa, jak również układu pokarmowego, czyli rozmaite odczyny alergiczne lub pseudoalergiczne wywoływane spożywaniem niektórych pokarmów, tzw. uwalniaczy histaminy.

AZS zazwyczaj rozpoczyna się już w okresie wczesnego dzieciństwa i dotyczyć może nawet dwojga na dziesięcioro dzieci, bywa jednak chorobą rozpoznawaną w późniejszym okresie życia pacjenta (np. około 40. roku życia – late onset AD), a nawet później (około 60. roku życia – very late onset AD). Może utrzymywać się praktycznie do końca życia pacjenta, co naturalnie w znacznym stopniu ogranicza jakość jego życia. Wywiera ewidentny wpływ na psychikę chorego, zaburza rozwój psycho-socjologiczny i co bardzo ważne, w istotny sposób zwiększa ryzyko myśli samobójczych (w znacząco większym stopniu w porównaniu z innymi chorobami atopowymi). AZS to choroba dotycząca nie tylko pacjenta, lecz całej jego rodziny i otoczenia, powodująca wiele problemów o wymiarze społecznym i dlatego powinno się poświęcić jej zdecydowanie więcej uwagi niż dotychczas.

W wysokim odsetku przypadków chorych na AZS z powodu genetycznie uwarunkowanej struktury i funkcji bariery naskórkowej dochodzi do rozwoju uczulenia na alergeny, zwłaszcza powietrznopochodne, a u dzieci czasem pokarmowe. Natomiast sam fenomen uczulenia nie zawsze odgrywa rolę w przebiegu schorzenia. Jest to przyczyną wielu nieporozumień i błędów klinicznych. Może też dochodzić do rozwoju alergii kontaktowej w odniesieniu do rozmaitych haptenów.

Początkowo uznawano, że przyczyną rozwoju objawów AZS jest brak równowagi między populacjami limfocytów T (predominacja limfocytów T pomocniczych 2, Th₂ – helper 2), co – jak wiadomo – predysponuje do rozwoju uczulenia IgE-zależnego w odniesieniu do alergenów środowiskowych.

Obecnie uważa się, że równie istotnym, a być może ważniejszym czynnikiem przyczynowym (także uwarunkowanym genetycznie) jest zaburzona struktura i funkcja bariery naskórkowej, umożliwiająca penetrację czynników zewnątrzpochodnych w głąb skóry, co zwiększa prawdopodobieństwo rozwoju uczuleń oraz wielu innych szeroko pojętych powikłań. Wynika z tego zatem, że pierwotne postępowanie prewencyjne powinno koncentrować się na jak najwcześniejszym wdrożeniu terapii emolientowej, a także aktywnej profilaktyki zaostrzeń przy zastosowaniu zwłaszcza miejscowych inhibitorów kalcyneuryny (takrolimus maść). W ten sposób liczba i częstotliwość zaostrzeń zostają istotnie ograniczone, a okresy stanu bezobjawowego – wydłużone.

Nieswoiste preparaty immunosupresyjne, które stosowane są w ciężkich i nawrotowych przypadkach AZS, podlegają stałej modyfikacji oraz ulepszeniom. Dopóki jednak nie pogłębimy naszej wiedzy w odniesieniu do niewiarygodnego zróżnicowania tej jakże trudnej choroby, dopóki nie zdefiniujemy odmiennych jej podtypów i nie zrozumiemy znaczenia autoimmunizacji i wielu innych skomplikowanych mechanizmów leżących u podstaw rozwoju AZS, a w szczególności świądu, nadal będziemy zdani na własne doświadczenie kliniczne, uaktualniane wytyczne oraz zasadę indywidualizacji postępowania z chorym na AZS.

Atopowe zapalenie skóry już w czasach starożytnych opisano jako chorobę charakteryzującą się nasilonym świądem skóry oraz pojawianiem się zapalnych zmian skórnych o morfologii wyprysku. Obecnie AZS uznawane jest za jedną z najczęściej rozpoznawanych chorób przewlekłych skóry, która dotyczy aż do ¹/₅ populacji krajów rozwiniętych. Przez wiele lat AZS uznawano za pierwszy, kliniczny objaw atopii (rodzinna predyspozycja do rozwoju IgE-zależnego uczulenia w odniesieniu do alergenów środowiskowych) oraz pierwszy krok w tzw. marszu atopowym prowadzącym w kolejnych latach życia pacjenta do rozwoju astmy lub alergicznego nieżytu nosa (ANN). Dlatego badania ukierunkowane zostały na ogólne nieprawidłowości zaburzeń immunologicznych (typu natychmiastowego oraz mediowanego przez limfocyty T).

Jednakże badania prowadzone w zakresie epidemiologicznym oraz molekularnym podały w wątpliwość wspomnianą hipotezę na temat mechanizmu alergicznego w AZS, oczywiście nie negując absolutnie znaczenia tego elementu. Jak już wspomniano, wiele uwagi zwrócono natomiast na znaczenie naskórka i bariery naskórkowej jako podstawowej dysfunkcji prowadzącej do dalszego ciągu zdarzeń obserwowanych w przebiegu AZS. Z tego powodu obecne badania naukowe wyraźnie koncentrują się właśnie na tym elemencie.

■ EPIDEMIOLOGIA

Częstość występowania i rozpoznawania AZS w ciągu ostatnich 30 lat wzrosła w istotnym stopniu. Wydaje się, że w krajach rozwiniętych osiągnęła pewnego rodzaju plateau i że choroba dotyczy tam 10–20% populacji. W krajach rozwijających się obejmuje ona zdecydowanie mniejszą część społeczeństwa, jakkolwiek należy zaznaczyć, że również w obrębie tych obszarów świata rejestruje się tendencję wzrostową odnośnie do częstości występowania AZS.

Z badań epidemiologicznych opracowywanych na podstawie danych zawartych w MEDLINE i Cochrane Library wynika, że 60% przypadków AZS pojawia się do 1. roku życia (tzw. early onset), jednak choroba ta może rozpocząć praktycznie w każdym wieku, w zależności od indywidualnej sytuacji klinicznej. Nasilenie stanu zapalnego w przebiegu procesu chorobowego z wiekiem zazwyczaj maleje i u 80% osób dorosłych określane jest jako łagodne. Oczywiście nie jest to regułą.

Chociaż w przypadku 10% osób dorosłych AZS utrzymuje się od okresu wczesnego dzieciństwa, wydaje się, że odsetek ten jest zdecydowanie wyższy, niż początkowo zakładano. Dodatkowo pacjenci, w przypadku których uważano, że „wyrośli z choroby”, tak naprawdę nadal są chorzy, może więc dojść do nawrotu klasycznych objawów AZS pod wpływem różnorodnych czynników stymulujących, takich jak ciąża, infekcja wirusowa lub stres, a skóra już do końca życia pozostaje wrażliwa na wszelkie czynniki zewnątrzpochodne.

■ OBRAZ KLINICZNY

Rozpoznanie AZS absolutnie nie jest łatwe. Zarówno w odniesieniu do cech histologicznych, jak i parametrów laboratoryjnych nie można jednoznacznie, przy pierwszym kontakcie z pacjentem, uznać w 100%, że mamy do czynienia z AZS. Pozostają zatem doświadczenie i umiejętności klinicznej oceny chorego. Oczywiście istnieją, zresztą bardzo już wiekowe, opracowane przez Hanifina i Rajkę, kryteria rozpoznania AZS, które następnie ulegały zmianom i uproszczeniom i z pewnością ułatwiają one klinicyście ustalenie prawidłowego rozpoznania. Pamiętać jednak należy, że nawet opierając się na wspomnianych kryteriach, można popełnić błąd.

Podstawowymi cechami AZS są:

• bardzo nasilony świąd skóry,

• przewlekły i nawrotowy charakter schorzenia,

• morfologia zmian skórnych typowa dla wyprysku, o zapalnym charakterze (ostrym, podostrym lub przewlekłym),

• uogólniona suchość skóry.

W przypadku ciężkiego przebiegu klinicznego AZS może dojść do rozwoju erytrodermii, czyli objęcia procesem chorobowym ponad 50% powierzchni skóry pacjenta. W zależności od wieku chorego na AZS lokalizacja zmian skórnych może być różna i jest to jeden z ważnych elementów odróżniających tę chorobę od innych form wyprysku (ryc. 1.1).

Rycina 1.1.

Lokalizacja zmian skórnych zależna od wieku pacjenta chorego na AZS.

Kryteria rozpoznania AZS podano w tabeli 1.1.

Do klasycznych cech klinicznych uznanych za typowe dla AZS należą:

• uogólniona suchość skóry (xerosis),

• stan zapalny skóry o różnym nasileniu i lokalizacji zależnej od wieku pacjenta,

• morfologia ognisk zapalnych typowa dla wyprysku, z rozmaicie nasilonym sączeniem oraz obecnością grudek zapalnych i pęcherzyków,

• w przypadku podostrych zmian skórnych: rumień, suchość i złuszczanie naskórka w okolicach zmienionych chorobowo,

Tabela 1.1.

Kryteria rozpoznania atopowego zapalenia skóry

Kryteria duże

• Przewlekły lub nawrotowy przebieg

• Świąd skóry

• Typowa lokalizacja i morfologia zmian skórnych

• Atopia w wywiadzie osobniczym lub rodzinnym

Kryteria małe

• Nietolerancja pokarmów

• Nadmierna wrażliwość na czynniki drażniące (np. wełnę, pot)

• Zaostrzenie po stresie emocjonalnym

• Nawracające zakażenia skóry

• Dodatnie wyniki testów punktowych

• Zwiększone stężenie IgE w surowicy

• Stożek rogówki (keratoconus)

• Zaćma podtorebkowa przednia

• Bladość albo rumień twarzy

• Przebarwienie skóry wokół oczu (zacienienia podoczodołowe)

• Fałd oczny (objaw Denniego–Morgana)

• Zapalenie czerwieni wargowej (cheilitis)

• Nawrotowe zapalenie spojówek

• Przedni fałd szyjny

• Początek zmian w dzieciństwie lub młodości

• Poronna rybia łuska (ichthyosis vulgaris) i skłonność do rogowacenia mieszkowego (keratosis pilaris) na tylno-bocznej powierzchni ramion i ud oraz w obrębie policzków

• Suchość skóry (xerosis)

• Wyprysk rąk i stóp

• Wyprysk sutków

• Łupież biały (pityriasis alba), odbarwione okrągłe plamy

• Uwydatnienie mieszków włosowych

• Biały dermografizm

• Pogłębienie linii papilarnych dłoni

Rozpoznanie = 3 objawy duże + 3 objawy małe według Hanifina i Rajki

IgE – immunoglobulina typu E.

• w przypadku zmian przewlekłych: nieostro odgraniczone od skóry pozornie zdrowej ogniska zlichenifikowane, suche oraz złuszczające się,

• linie papilarne w obrębie dłoniowych powierzchni rąk i podeszwowych powierzchni stóp bardzo wyraźnie zaznaczone (zazwyczaj widoczne jest to w przypadku chorych z mutacjami filagryny, co dotyczy również chorych np. na rybią łuskę),

• fałd Denniego–Morgana: pojedyncza lub podwójna zmarszczka w obrębie dolnych powiek,

• objaw Herthoge’a: ścieńczenie lub wręcz zanik lateralnych (obwodowych) części brwi,

• zazwyczaj wczesny początek choroby,

• dodatni wywiad atopowy (rodzinny i osobniczy).

Aby ocenić nasilenie procesu chorobowego, ustalono rozmaite systemy/indeksy, np. Eczema Area Severity Score Index. W wielu przypadkach w surowicy chorych stwierdza się wysokie stężenie całkowitej immunoglobuliny typu E (cIgE), natomiast brak tego parametru absolutnie nie wyklucza rozpoznania AZS. World Allergy Organization (WAO) uznaje, że obecność antygenowo swoistych IgE w surowicy chorych służyć może natomiast do odróżnienia alergicznego typu AZS od formy niealergicznej tego schorzenia.

W pierwszych 2 latach u ²/₃ dzieci chorych na AZS o ciężkim lub średnio ciężkim przebiegu stwierdza się uczulenie na alergeny pokarmowe, co absolutnie nie oznacza, że ma to jakiekolwiek znaczenie dla przebiegu schorzenia. Natomiast u dzieci o łagodnym przebiegu choroby uczulenia na pokarmy zazwyczaj się nie stwierdza. Należy jednak bardzo wyraźnie podkreślić, że IgE-zależne uczulenie na pokarmy u dzieci chorych na AZS manifestować się może klinicznie świądem skóry, odczynami rumieniowymi i pokrzywkowymi, jak również obrzękiem naczynioruchowym, czyli rozwojem objawów innych niż typowe dla AZS zaostrzenie wyprysku. Natomiast pojawić się mogą inne odczyny alergicznie IgE-zależne, zresztą nie tylko ze strony skóry, lecz także przewodu pokarmowego lub oddechowego.

Niezwykle rzadko zdarza się zaostrzenie wyprysku atopowego pod wpływem spożytego pokarmu, nie można go jednak definitywnie wykluczyć, jakkolwiek absolutnie nie jest to regułą i bardzo trudno udokumentować, że przyczyną pogorszenia stanu klinicznego było spożycie uczulającego pokarmu. W takich sytuacjach należy przeprowadzić próbę prowokacji doustnej, najlepiej w warunkach próby podwójnie ślepej.

Chociaż można stwierdzić, że dobrze udokumentowanych danych w zakresie znaczenia alergii pokarmowej u dzieci chorych na AZS jest bardzo mało, uznaje się, że w mniej więcej 30% przypadków należy taką sytuację mieć na uwadze. Zdecydowanie rzadziej ma to jakiekolwiek znaczenie u starszych dzieci, a tym bardziej u osób dorosłych. Wiadomo, że uczulenie na alergeny mleka, jaja kurzego i mąki ustępuje z wiekiem, podczas gdy alergia na orzechy oraz ryby potrafi utrzymywać się bardzo długo, nawet całe życie.

Z wiekiem profil IgE-zależnego uczulenia u dzieci zmienia się i dominować zaczyna znaczenie alergenów powietrznopochodnych (chociaż w ciężkich przypadkach klinicznych już do 1. roku życia można udokumentować uczulenie na alergeny np. roztoczowe). Odmienną i bardzo trudną z klinicznego punktu widzenia podgrupą chorych na AZS są pacjenci uczuleni na antygeny mikrobów, takich jak grzyby pleśniowe czy Staphylococcus aureus. Stanowią oni z klinicznego punktu widzenia podgrupę o nieco innej lokalizacji zmian skórnych, najczęściej typu erytrodermicznego, wyjątkowo trudną do opracowania skutecznego schematu terapeutycznego.

■ ETIOPATOGENEZA

Etiopatogeneza atopowego zapalenia skóry nie została do końca poznana i jest bardzo złożona. Ze względu na niezwykłe zróżnicowanie endo- i fenotypowe AZS trudno przedstawić w globalny czy uniwersalny sposób etiopatogenezę tej choroby. Dlatego skupimy się na faktach, które uznane zostały za kluczowe.

Patofizjologia AZS jest wynikiem interakcji między:

• genetycznie uwarunkowaną dysfunkcją bariery naskórkowej,

• zjawiskiem atopii,

• zaburzeniami immunologicznymi w odniesieniu do odpowiedzi zarówno pierwotnej, jak i wtórnej,

• czynnikami immunoneurogennymi i autoimmunologicznymi,

• wpływem szerokiego panelu czynników środowiskowych.

Tabela 1.2.

Podłoże genetyczne AZS

• U około 70% pacjentów z AZS występuje rodzinny wywiad atopowy

• Bliźnięta monozygotyczne obciąża 72–86-procentowe ryzyko wystąpienia AZS w porównaniu z 21–23-procentowym ryzykiem u bliźniąt dizygotycznych

• Bliźnięta monozygotyczne wychowywane razem lub oddzielnie wykazują większą zgodność objawów aniżeli bliźnięta dizygotyczne wychowywane razem lub oddzielnie

• Ryzyko wystąpienia atopii u dzieci zdrowych rodziców wynosi 5–15%

• Jeżeli jeden z rodziców choruje, ryzyko wystąpienia AZS u jego dzieci wynosi 56%, jeżeli oboje chorują – wzrasta ono do 80%

• Jeżeli choruje matka, to ryzyko wystąpienia AZS u dziecka wynosi 57%, podczas gdy w przypadku choroby ojca jest ono mniejsze, równe 46%

Zjawiska genetyczne charakteryzujące atopowe zapalenie skóry

• Dziedziczenie wielogenowe – więcej niż jeden gen ma wpływ na powstanie AZS

• Heterogenność genetyczna (heterogenia) – u różnych osób choroba może być wywoływana przez mutacje w różnych allelach

• Niepełna penetracja – u nosicieli genu brak objawów choroby

• Fenokopia – choroba może być wywoływana wyłącznie przez czynniki środowiskowe

• Piętnowanie genomowe rodzicielskie (imprinting) – u chorych z AZS zachodzi ekspresja alleli dziedziczonych od jednego z rodziców

Geny atopowego zapalenia skóry

• Geny kodujące białka strukturalne naskórka, enzymy i ich inhibitory:

− filagrynę

− kolagen (COL29A1)

− białka połączeń międzykomórkowych (kaudyna, okludyna)

− chymotrypsynę warstwy rogowej (SCCE)

− chymazę mastocytów (CMA1)

− metaloproteinazy (ADAM33)

− inhibitor proteaz serynowych (SPINK5)

− transferazę glutationową (GSTP1)

− czynniki aktywujące kaspazę (CARD4, CARD15)

− n-metylotransferazę – degradującą histaminę

• Gen receptora dla IgE (łańcuch FcRI α i β)

• Geny kodujące czynniki transkrypcji dla różnicowania limfocytów Th₂/Th₁/Treg:

− Th₂ – GATA3, STAT-6

− Th₁ – Tbet, IRF2, PHF11 (białko z palcami cynkowymi)

− Treg – FOXP3

• Geny cytokin, chemokin, czynników wzrostu i ich receptorów:

− IL-4, IL-13, IL-5, IL-12B, IL-18, IL-33, TSLP,

− IL-4R, IL-13R,VEGF

− TNFα, TGFβ, GM-CSF, CTLA4, CSF2

− Geny chemokin: RANTES, eotaksyna

• Geny kodujące receptory i peptydy odporności nieswoistej:

− TLR2, TLR9, CARD15, CD14, NOD1

− geny kodujące peptydy przeciwbakteryjne (defensyny)

• Geny kodujące receptory dla hormonów i neuropeptydów:

− β2AR, glikokortykosteroidów

− receptora histaminy H4

ADAM33 – a disintegrin and metalloproteinase-encoding gene; β2AR – β2-adrenergic receptor; CARD – caspase recruitment domain; CD14 – cluster of differentiation 14; CMA1 – chymase 1; CSF2 (colony-stimulating factor 2) – czynnik stymulujący tworzenie kolonii 2; CTLA4 (cytotoxic T cell antigen 4) – antygen 4 cytotoksycznych limfocytów T; FOXP3 – forkhead box P3; GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) – czynnik stymulujący tworzenie kolonii makrofagów; GSTP1 – glutathione S-transferase P1; IgE – immunoglobulina typu E; IL – interleukina; IRF2 – interferon regulatory factor; NOD1 – nucleotide-binding oligomerization domain containing 1; PHF11 – plant homeodomain type zinc finger; RANTES – regulated on activation, normal T-cell expressed and secreted; SCCE – stratum corneum chymotryptic enzyme; SPINK5 – serine protease inhibitor Kazal-type 5; STAT6 – signal transducer and activator of transcription 6; TGFβ (transforming growth factor beta) – transformujący czynnik wzrostu β; TLR (toll-like receptor) – toll-podobny receptor; TNFα (tumor necrosis factor alpha) – czynnik martwicy nowotworu α; TSLP (thymic stromal lymphopoietin) – limfopoetyna zrębu grasicy; VEGF (vascular endothelial growth factor) – czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego.

Cechą charakterystyczną reakcji zapalnej u chorych na AZS jest aktywacja limfocytów T, komórek dendrytycznych, makrofagów, keratynocytów, mastocytów oraz eozynofilów.

Istotną rolę odgrywają też czynniki genetyczne, tj. dziedziczenie wielogenowe, co dotyczy zaburzeń bariery naskórkowej oraz samego zjawiska atopii. Najważniejsze elementy dotyczące genetycznego podłoża AZS przedstawiono w tabeli 1.2.

DODATKOWE WAŻNE FAKTY ZWIĄZANE Z ROZWOJEM ATOPOWEGO ZAPALENIA SKÓRY

Zjawisko atopii: dzieci chore na AZS należą do grupy zwiększonego ryzyka rozwoju astmy oskrzelowej i/lub alergicznego nieżytu nosa. U ponad 60% dzieci z AZS w pierwszych 3 latach życia w późniejszym wieku pojawiają się objawy astmy lub innego schorzenia z grupy chorób atopowych.

1. Alergeny pokarmowe – jak już wspomniano, uczulenie np. na białko mleka krowiego, jaja kurzego, pszenicy itd. w niektórych przypadkach może wpływać na przebieg AZS zwłaszcza w okresie niemowlęcym. Doskonale wiadomo jednak, że restrykcyjna dieta eliminacyjna najczęściej nie powoduje istotnej poprawy stanu klinicznego ani ustąpienia objawów AZS.

2. Alergeny powietrznopochodne – uczulenie dotyczy zwłaszcza dzieci prezentujących ciężki przebieg kliniczny AZS oraz osób dorosłych. Ekspozycja (zarówno wziewna, jak i zwłaszcza kontaktowa) może wywołać zaostrzenia stanu zapalnego skóry. Do alergenów powietrznopochodnych należy zaliczyć alergeny naskórka i sierści zwierząt domowych, roztocze kurzu domowego, alergeny pyłku roślinnego, grzybów pleśniowych itd. Są to praktycznie wszystkie atopeny (alergeny atopowe zawieszone w powietrzu), które mogą wchodzić w kontakt ze skórą chorego, i zwykle stanem zapalnym objęte są okolice eksponowane na działanie powyższych alergenów (twarz, szyja, dekolt, przedramiona, podudzia itd.).

3. Antygeny drobnoustrojów – część chorych na AZS wytwarza przeciwciała swoiste dla superantygenów gronkowcowych, a u niektórych pacjentów też stwierdza się surowicze alergenowo-swoiste IgE (asIgE) skierowane przeciwko antygenom grzybów Malassezia furfur (przyczyna łupieżu pstrego) i Trichophyton rubrum.

4. Autoantygeny – IgE skierowane przeciwko ludzkim antygenom własnym (np. białkom cytoplazmy keratynocytów) w przewlekłym przebiegu AZS.

Zaburzenia w zakresie bariery naskórkowej (struktury bariery i jej funkcji ochronnej) w AZS warunkują:

• suchość i związany z nią świąd skóry,

• ułatwioną kolonizację skóry m.in. przez Staphylococcus aureus,

• łatwą penetrację alergenów i innych czynników środowiskowych przez skórę prowadzącą do rozwoju uczulenia IgE-zależnego i/lub kontaktowego oraz odczynów niealergicznych,

• skłonność do nadkażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych.

Elementami zaangażowanymi w rozwój zaburzeń struktury i funkcji bariery naskórkowej są zwłaszcza:

• komórki Langerhansa (KL) – biorą udział zarówno w rozwoju, jak i podtrzymywaniu odpowiedzi na alergen zależnej od limfocytów Th₂; zmniejszona liczba plazmocytoidalnych komórek dendrytycznych, które odgrywają ważną rolę w ochronie przed zakażeniami wirusowymi; podobne do KL, aczkolwiek pozbawione ziarnistości Birbecka, są komórki IDEC (inflammatory dendritic T cells) oraz IDED (inflammatory dendritic T cells), których znaczenie jest niezwykle istotne zarówno w aspekcie prezentacji antygenów, jak i uwalniania szeregu cytokin prozapalnych zaangażowanych w rozwoju stanu zapalnego w AZS,

• korneocyty – zapobiegają utracie wody i regulują przenikanie różnych substancji do skóry; u chorych na AZS stężenie ceramidów zawartych w substancji zewnątrzkomórkowej jest zmniejszone, co zwiększa utratę wody i jest jedną z przyczyn nadmiernej suchości skóry; nieprawidłowości w zakresie struktury i funkcji warstwy rogowej naskórka sprzyjają kolonizacji, zwłaszcza gronkowcem złocistym,

• eozynofile – uwalniają białka o działaniu cytotoksycznym, wiele mediatorów reakcji zapalnej oraz superantygenów bakteryjnych (zwłaszcza S. aureus).

Podsumowanie najważniejszych elementów warunkujących rozwój oraz charakterystykę przebiegu klinicznego AZS przedstawia rycina 1.2.

Czynniki zaostrzające objawy kliniczne w przebiegu AZS to:

• nagłe zmiany temperatury otoczenia,

• niska wilgotność powietrza,

• częste mycie, szczególnie niewłaściwymi środkami kosmetycznymi (zasadowe pH),

• kontakt z czynnikami drażniącymi,

• narażenie na silne alergeny kontaktowe,

• ekspozycja na uczulające alergeny powietrznopochodne i pokarmowe,

• wszelkie infekcje oraz istnienie ognisk utajonego zakażenia,

• spożycie pokarmów wywołujących reakcje pseudoalergiczne,

• stres emocjonalny.

Rycina 1.2.

Najważniejsze elementy warunkujące rozwój i wpływające na przebieg AZS.

ZABURZENIA IMMUNOLOGICZNE I ICH ZNACZENIE W ROZWOJU I PRZEBIEGU ATOPOWEGO ZAPALENIA SKÓRY

Przez wiele lat uznawano, że zaburzenia immunologiczne stanowią podstawę do rozwoju objawów klinicznych AZS i warunkują kliniczny charakter przebiegu choroby. Obecnie uznaje się, że ich znaczenie jest oczywiście bardzo ważne, gdyż mamy do czynienia z chorobą atopową, ale w związku z poznaniem i uznaniem zaburzeń struktury i funkcji bariery naskórkowej w AZS, interpretacja zaburzeń immunologicznych uległa modyfikacji.

W etiopatogenezie AZS zatem zaburzenia dotyczą zarówno odporności wrodzonej (nieswoistej), jak i nabytej (swoistej). Genetycznie uwarunkowane zaburzenia struktury i funkcji bariery naskórkowej (opisane powyżej) łącznie z uszkadzającym działaniem różnorodnych czynników dodatkowych, takich jak np. enzymy proteolityczne (proteazy serynowe pochodzenia bakteryjnego – S. aureus oraz roztoczowego), powodują jej nieszczelność. Warunkuje to łatwiejsze przenikanie mikroorganizmów środowiskowych przez barierę naskórkową.

Przez swoje struktury powierzchniowe (PAMPs – pathogen-associated molecular patterns) mikroorganizmy te łączą się następnie z genetycznie zakodowanymi receptorami (PRRs – pattern-recognition receptors), na powierzchni lub w komórkach dendrytycznych, makrofagach, komórkach nabłonkowych układu oddechowego, będącymi składowymi w systemie wrodzonej odporności nieswoistej. Powstały w efekcie kompleks aktywuje produkcję cytokin, chemokin oraz peptydów swoiście skierowanych przeciwko drobnoustrojom (ryc. 1.3).

Odporność nabytą można zdefiniować jako system złożonych reakcji immunologicznych mających na celu aktywację limfocytów T i B wzbudzanych w odpowiedzi na ekspozycję organizmu na działanie antygenów rozpoznawanych jako obce. Obecne w skórze komórki prezentujące antygen (APC – antygen presenting cells) mają zdolność do internalizacji antygenu oraz jego przygotowania do prezentacji na kolejnych etapach reakcji immunologicznej. Objawy kliniczne w AZS wynikają zatem z mechanizmów immunologicznych typu I i IV i związane są ze złożonymi reakcjami IgE-zależnymi, udziałem rozmaitych subpopulacji APC, aktywacją limfocytów T, degranulacją mastocytów, aktywnością keratynocytów oraz eozynofilów.

Rycina 1.3.

Kluczowe zjawiska immunopatologiczne zachodzące w przebiegu atopowego zapalenia skóry.
Objaśnienia do ryciny 1.3:
(A) Ochronna rola skóry w głównej mierze zależna jest od struktury i funkcji naskórna, a zwłaszcza warstwy rogowej, która składa się z korneocytów. Są one wypełnione włóknami keratynowymi i otoczone kopertą rogową, złożoną z komórek ściśle związanych ze sobą krzyżowymi, warstwowymi połączeniami białkowymi. Jednowarstwowa powierzchnia niepolarnych lipidów ulega estryfikacji do rogowej otoczki i w ten sposób powstaje matryca, międzykomórkowych lipidów ułożonych już w formie dwuwarstwowej. Korneodesmosomy tworzą mostkowe połączenia pomiędzy korneocytami i do uzyskania objawu złuszczania naskórka konieczna jest ich degradacja. (B) Klinicznie niezmieniona skóra chorych na atopowe zapalenie skóry wykazuje zaburzenia funkcji bariery naskórkowej, co objawia się m.in. ograniczoną ekspresją niektórych produktów białkowych kodowanych przez geny różnicowania komórek naskórka, czyli takich białek jak filagryna, zmienionym składem lipidów oraz odmienym ich ułożeniu, odmiennym uwalnianiem z keratynocytów cytokin typowych dla pierwotnej odpowiedzi immunologicznej, zwiększoną ekspozycją oraz wychwytem antygenów przez odpowiednio limfocyty B i T co prowadzi do aktywizacji węzłów chłonnych. Następnie dochodzi do rozwoju objawów stanu zapalnego o łagodnym nasileniu z zaznaczonym naciekiem złożonym z komórek Th₂ i Th₂₂ oraz wzrostem ekspresji cytokin i chemokin promujących odpowiedź typu Th₂. Zróżnicowanie mikrobiomu ulega ograniczeniu na korzyść S. aureus. Pola tekstowe pokazują najbardziej prawdopodobne geny kandydujące w loci podatności zidentyfikowane w badaniach asocjacyjnych całego genomu człowieka. (C) Przejście od stanu klinicznego skóry niezmienionej do ostrego zapalenia skóry jest związane z pobudzeniem podgrupy genów różnicowania końcowego, w szczególności S100A7, S100A8 i S100A9 podczas, gdy ekspresja innych genów różnicowania końcowego komórek, takich jak filagryna, pozostaje niska. Mimo indukcji AMP, nasilenie predominacji S. aureus nadal wzrasta. Pochodzące z S. aureus proteazy i enterotoksyny przyczyniają się do dalszego uszkodzenia bariery i kolejnych etapów rozwoju zapalenia skóry. LC i IDEC posiadające swoiste IgE związane z receptorem o wysokiej powinowactwie dla IgE (Fcγ RI) podobnie, jak skórne DC wychwytują alergeny i antygeny, na które eksponowane są w obrębie obarczonego defektem naskórka chorego na AZS. Komórki pamięci immunologicznej TEM są aktywowane z miejscowych rezerwuarów skórnych i regionalnych węzłów chłonnych. Odpowiedzi Th₂ i Th₂₂ są wzmacniane i dochodzi do indukcji odpowiedzi typu Th₁ i Th₁₇. Uwalniane przez limfocyty prozapalne mediatory zapalne dodatkowo uszkadzają integralność naskórka oraz pobudzają keratynocyty do uwalniania mediatorów zapalne i świądowych. (D) Przewlekłe zapalne zmiany skórne charakteryzują się dalszym postępem hyperplazji naskórka, zaburzenia składu korneocytów i ich adhezji, jak też ograniczeniem zawartości lipidów międzykomórkowych. Dalsze pobudzanie komórek linii Th₂ i Th₂₂ oraz aktywacja szlaków Th₁ i Th₁₇ dodatkowo pogarszają funkcję bariery naskórkowej, przyspieszają rozwój miejscowego stanu zapalnego skóry i promują jej remodeling, jak również objawy neurogennego stanu zapalnego.

AMP = peptydy przeciwdrobnoustrojowe; DC = komórka dendrytyczna; EO = eozynofil; IDEC = zapalne dendrytyczne komórki naskórka; ILC = wrodzone komórki limfatyczne; LC = komórka Langerhansa; MC =mastocyt; S. aureus = Staphylococcus aureus; TEM = komórki pamięci immunologicznej; Th = komórki T-pomocnicze; TSLP = limfopoetyna zrębu grasicy.