© Copyright by Wydawnictwo Naukowe PWN S.A., Warszawa 2024

Wszystkie prawa zastrzeżone.

Przedruk i reprodukcja w jakiejkolwiek postaci całości bądź części książki bez pisemnej zgody wydawcy są zabronione.

Autorzy i Wydawnictwo dołożyli wszelkich starań, aby wybór i dawkowanie leków w tym opracowaniu były zgodne z aktualnymi wskazaniami i praktyką kliniczną. Mimo to, ze względu na stan wiedzy, zmiany regulacji prawnych i nieprzerwany napływ nowych wyników badań dotyczących podstawowych i niepożądanych działań leków, Czytelnik musi brać pod uwagę informacje zawarte w ulotce dołączonej do każdego opakowania, aby nie przeoczyć ewentualnych zmian we wskazaniach i dawkowaniu. Dotyczy to także specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności. Należy o tym pamiętać, zwłaszcza w przypadku nowych lub rzadko stosowanych substancji.

Recenzenci: prof. dr hab. n. med. Andrzej Habior
prof. dr hab. n. med. Janusz Cianciara
prof. dr hab. n. med. Jarosław Reguła

Wydawca: Inga Markiewicz

Redaktor prowadzący: Anna Klocek

Redaktor merytoryczny: Barbara Kowalska

Korekta: Agnieszka Janowska

Producent: Adam Krajewski

Projekt okładki i stron tytułowych: Lidia Michalak-Mirońska

Ilustracja na okładce: newrossosh/Adobe Stock

Skład wersji elektronicznej na zlecenie Wydawnictwo Naukowe PWN S.A.:
Michał Latusek

Druk monografii wsparła firma
PRO.MED.PL Sp. z o.o.

eBook został przygotowany na podstawie wydania papierowego z 2024r. (Wydanie I)

Warszawa 2024

PZWL Wydawnictwo Lekarskie

ISBN 978-83-01-23372-3

DOI: https://doi.org/10.53271/2023.104

Wydawnictwo Naukowe PWN S.A.

ul. G. Daimlera 2

02-460 Warszawa

pwn.pl

Księgarnia wysyłkowa:

tel. 42 680 44 88; infolinia: 801 33 33 88

e-mail: wysylkowa@pzwl.pl

Informacje w sprawie współpracy reklamowej: BR.PZWL@pwn.pl

Fragment

Redaktor naukowy

Autorzy – tom 1

Przedmowa

Słowo wstępne Profesora Andrzeja Habiora

Słowo wstępne Profesora Janusza Cianciary

Słowo wstępne Profesora Jarosława Reguły

1. Zarys dziejów hepatologii - Jacek Juszczyk

Wprowadzenie

Okres magiczny (mistyczny)

Okres anatomiczny

Okres funkcjonalny

Etiologia wirusowych zapaleń wątroby – eksperymenty na ludziach

Leczenie zakażeń HBV i HCV

Anatomia i histologia wątroby

Badania biochemiczne

Biopsja i laparoskopia wątroby

Badania obrazowe

Marskość wątroby

Leczenie chirurgiczne chorych z guzami wątroby i transplantacja wątroby

Hepatologia w Polsce – zarys

2. Sztuczna inteligencja w hepatologii - Zbigniew Pastuszak, Kamil Filipek, Konrad Łyda

Wprowadzenie

Sztuczna inteligencja – definicje i techniki

Inteligentna analiza danych w hepatologii

Praktyczne zastosowania sztucznej inteligencji w hepatologii

Epidemiologia chorób wątroby

Badania przesiewowe

Diagnostyka obrazowa

Tworzenie strategii zapobiegania chorobom

Zagrożenia dla medycyny wynikające ze stosowania sztucznej inteligencji

Podsumowanie

3. Cytofizjologia wątroby i dróg żółciowych - Wiesława Ewa Niklińska, Agnieszka Miąsko-Kłubowicz, Joanna Pancewicz

Wprowadzenie

Rozwój embrionalny wątroby

Budowa wątroby

Unaczynienie wątroby

Mikrounaczynienie

Unaczynienie limfatyczne wątroby

Organizacja miąższu wątroby

Zrazik klasyczny (anatomiczny)

Zrazik wrotny (Malla)

Gronko wątrobowe (Rappaporta)

Hepatocyty

Zatoki wątrobowe

Unerwienie wątroby

Regeneracja wątroby

Drogi żółciowe

Drogi żółciowe wewnątrzwątrobowe

Drogi żółciowe pozawątrobowe

Pęcherzyk żółciowy i jego czynność

Mechanizm uwalniania żółci

Rytmy biologiczne wątroby

Regulacja homeostazy glukozy

Metabolizm lipidów i kwasów żółciowych

Rytmiczna detoksykacja w wątrobie

4. Biochemiczne podstawy funkcji wątroby - Aleksandra Tarasiuk, Jakub Fichna

Budowa i funkcje wątroby

Enzymy wątrobowe

Aminotransferaza alaninowa

Aminotransferaza asparaginowa

Aminotransferaza alaninowa vs. aminotransferaza asparaginowa

S-transferazy glutationowe

Fosfataza alkaliczna

Gamma-glutamylotransferaza

Metabolizm bilirubiny

Znaczenie kliniczne bilirubiny

Żółtaczka

Zespół Criglera-Najjara (przejściowa hiperbilirubinemia noworodkowa)

Zespół Gilberta

Zespół Dubina-Johnsona

Metabolizm porfiryn

Biosynteza hemu

Metabolizm kwasów żółciowych i żółci

Synteza kwasów żółciowych

Transport kwasów żółciowych i krążenie jelitowo-wątrobowe

Metabolizm aminokwasów i białek

Metabolizm węglowodanów

Glikogenogeneza i glikogenoliza

Glukoneogeneza i glikoliza

Metabolizm lipidów i lipoprotein

Synteza kwasów tłuszczowych i lipogeneza

Beta-oksydacja

Biochemia lipoprotein

Metabolizm cholesterolu

Niealkoholowe stłuszczenie wątroby

Ketogeneza

Funkcje detoksykacyjne wątroby na przykładzie detoksykacji amoniaku i neutralizacji wodorowęglanów

Cykl mocznikowy

Etapy cyklu mocznikowego

Ogólna reakcja i energetyka cyklu mocznikowego

Regulacja cyklu mocznikowego

Integracja między cyklem mocznikowym a cyklem Krebsa

Zaburzenia metaboliczne związane z cyklem mocznikowym

Metabolizm glutaminy i glutaminianu

Wątroba jako gruczoł endokrynny

5. Diagnostyka laboratoryjna chorób wątroby i dróg żółciowych - Lech Chrostek

Wprowadzenie

Nieprawidłowości w aktywności enzymów wątrobowych

Aminotransferazy

Profil wątrobowokomórkowy uszkodzenia wątroby

Profil cholestatyczny uszkodzenia wątroby

Hiperbilirubinemia i żółtaczka

Wrodzone zaburzenia metabolizmu (sprzęgania) bilirubiny

Wrodzone zaburzenia transportu bilirubiny

Kwasy żółciowe w chorobach wątroby

Zaburzenia hemostazy w chorobach wątroby

Alkoholowe choroby wątroby

Wirusowe zapalenia wątroby

Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby

Włóknienie i marskość wątroby

Pierwotny rak wątroby

Autoimmunologiczne choroby wątroby

Choroby wątroby występujące podczas ciąży

Choroba Wilsona

Wrodzony niedobór alfa₁-antytrypsyny

MikroRNA w chorobach wątroby

Personalizowana strategia w diagnostyce chorób wątroby

6. Diagnostyka obrazowa wątroby i dróg żółciowych - Maciej Michalak, Ryszard Pacho

Zastosowanie technik obrazowania

Tomografia komputerowa

Rezonans magnetyczny

Zmiany miąższowe w wątrobie

Stłuszczenie wątroby

Zapalenie wątroby

Zwłóknienie wątroby

Guzki regeneracyjne i marskość wątroby

Guzkowy przerost regeneracyjny wątroby

Zmiany naczyniowe

Zespół Budda-Chiariego

Zespół niedrożności zatokowej wątroby

Hepatopatia zastoinowa

Zakrzepica wrotna

Choroba Rendu-Oslera-Webera

Tętniak tętnicy wątrobowej

Przetoki tętniczo-wrotne

Zmiany pozorne

Guzy łagodne

Naczyniak wątroby

Ogniskowy przerost guzkowy wątroby

Gruczolak wątroby

Guzy złośliwe wątroby

Rak wątrobowokomórkowy

Przerzuty do wątroby

Zmiany torbielowate w wątrobie

Zmiany infekcyjne i ziarniniakowe w wątrobie

Ropień bakteryjny wątroby

Zakażenia grzybicze

Zarażenia pasożytnicze

Pseudoguz zapalny wątroby

Choroby przewodów żółciowych

Kamica żółciowa

Zapalenia dróg żółciowych

Rak dróg żółciowych

Choroby pęcherzyka żółciowego

Zmiany zapalne pęcherzyka żółciowego

Polipy pęcherzyka żółciowego

Rak pęcherzyka żółciowego

7. Patomorfologia chorób wątroby - Bożena Walewska-Zielecka

Wprowadzenie

Opracowanie materiału z biopsji gruboigłowej wątroby

Barwienia histochemiczne

Barwienia immunohistochemiczne

Zasady oceny biopsji wątroby

Ocena hepatocytów

Stłuszczenie wątroby i stłuszczeniowe zapalenie wątroby

Ocena blaszki granicznej

Ocena przestrzeni wrotnych

Zatoki wątroby

Marskość wątroby

Odwracalność marskości wątroby

Rola badania histopatologicznego w rozpoznawaniu polekowego uszkodzenia wątroby

Autoimmunizacyjne choroby wątroby

Inne rzadkie choroby wątroby

Hemochromatoza

Choroba Wilsona

Niedobór alfa₁-antytrypsyny

8. Mikrobiota jelitowa a choroby wątroby - Anatol Panasiuk

Mikrobiota jelitowa

Zaburzenia funkcji bariery jelitowej

Dysbioza

Przerost bakteryjny jelita cienkiego

Leczenie

Mikrobiota przewodu pokarmowego w chorobach wątroby

Wpływ chorób wątroby na funkcjonowanie układu pokarmowego

Marskość wątroby

Rak pierwotny wątroby

Stłuszczeniowa choroba wątroby

Inne następstwa dysbiozy w chorobach wątroby

Leczenie dysbiozy w chorobach wątroby

Podsumowanie

9. Choroba stłuszczeniowa wątroby związana z zaburzeniami metabolicznymi - Marek Hartleb

Wprowadzenie

Kryteria diagnostyczne NAFLD i MAFLD

Epidemiologia

Wątrobowe spektrum kliniczne

Patofizjologia MAFLD

Insulinooporność

Otyłość

Stres oksydacyjny i lipotoksyczność wątrobowa

Dysbioza jelitowa

Znaczenie złej diety i siedzącego trybu życia

Rola diety

Aktywność fizyczna a MAFLD

Znaczenie genów i czynników epigenetycznych dla rozwoju i progresji MAFLD

Objawy kliniczne i jakość życia

Nieinwazyjne metody oceny stłuszczenia wątroby

Nieinwazyjne metody oceny włóknienia wątroby

Rola biopsji wątroby

Wykrywanie MAFLD/NASH w ogólnej populacji przez lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej

MAFLD a choroby sercowo-naczyniowe

Inne pozawątrobowe choroby współwystępujące z MAFLD

Cukrzyca typu 2

Obturacyjny bezdech senny

Zespół policystycznych jajników

Niedoczynność tarczycy

Rak wątrobowokomórkowy

Nowotwory pozawątrobowe

Leczenie

Zalecenia dietetyczne

Aktywność fizyczna

Leczenie zespołu metabolicznego

Leki ukierunkowane na wątrobę

10. Autoimmunologiczne zapalenie wątroby - Maciej K. Janik, Piotr Milkiewicz

Definicja

Etiopatogeneza

Epidemiologia

Obraz kliniczny

Diagnostyka

Diagnostyka laboratoryjna

Diagnostyka histologiczna

Kryteria rozpoznania

Nieinwazyjna ocena stopnia zaawansowania choroby

Leczenie

Decyzja o rozpoczęciu leczenia

Leczenie indukcyjne

Leczenie podtrzymujące i ogólny schemat leczenia

Ostre ciężkie AIH i ostra niewydolność wątroby w przebiegu AIH

Transplantacja wątroby

11. Pierwotne zapalenie dróg żółciowych - Karolina Wronka, Piotr Milkiewicz

Definicja

Etiopatogeneza

Epidemiologia

Diagnostyka

Obraz kliniczny

Leczenie

Następstwa pierwotnego zapalenia dróg żółciowych i ich leczenie

12. Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych - Ewa Wunsch, Piotr Milkiewicz

Definicja

Etiopatogeneza

Epidemiologia

Obraz kliniczny

Przebieg kliniczny

Diagnostyka

Badania laboratoryjne

Badania obrazowe

Rozpoznanie

Różnicowanie

Leczenie

Leczenie farmakologiczne

Leczenie świądu skóry

Leczenie endoskopowe

Przeszczepienie wątroby

Następstwa

Nowotwory hepatobiliarne

Rak jelita grubego

Włóknienie i marskość wątroby

Niedobory witamin rozpuszczalnych w tłuszczach

Choroba metaboliczna kości

Rokowanie

13. Warianty autoimmunologicznych chorób wątroby (zespoły nakładania) - Maciej K. Janik, Emil Bik, Piotr Milkiewicz

Wprowadzenie

Rozpoznawanie wariantów AIH-PSC i AIH-PBC

Rozpoznawanie wariantu AIH-PSC

Rozpoznawanie wariantu AIH-PBC

Postępowanie u chorych z wariantami AIH-PSC i AIH-PBC

Postępowanie u chorych z wariantem AIH-PSC

Postępowanie u chorych z wariantem AIH-PBC

14. Cholangiopatia związana z IgG4 - Emil Bik, Ewa Wunsch, Piotr Milkiewicz

Definicja

Etiopatogeneza

Epidemiologia

Obraz kliniczny

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

Leczenie

Leczenie indukujące remisję

Leczenie podtrzymujące

Leczenie nawrotu

Leczenie zabiegowe

Następstwa

15. Alkoholowa choroba wątroby - Michał Kukla

Wprowadzenie

Bezpieczna dawka alkoholu

Przebieg alkoholowej choroby wątroby

Czynniki ryzyka

Patofizjologia – wątrobowy i żołądkowy metabolizm alkoholu

Metabolizm alkoholu a polimorfizm dehydrogenazy alkoholowej

Hepatotoksyczne działanie etanolu i jego metabolitów

Dysbioza jelitowa, translokacja bakteryjna i endotoksemia

Stres oksydacyjny

Stres redukcyjny

Dług tlenowy hepatocytów

Mechanizmy immunologiczne w alkoholowej chorobie wątroby

Toksyczne działanie aldehydu octowego

Alkoholowa choroba wątroby – postacie kliniczne i etapy rozwoju

Zakażenia i posocznica w alkoholowym zapaleniu wątroby

Obraz histologiczny alkoholowej choroby wątroby

Diagnostyka oraz skale diagnostyczne i prognostyczne w alkoholowej chorobie wątroby

Leczenie alkoholowej choroby wątroby

Przeszczepienie wątroby

Podsumowanie

16. Kamica pęcherzyka żółciowego i dróg żółciowych. Mikrolitiaza - Jarosław Daniluk

Definicja

Etiopatogeneza

Epidemiologia

Czynniki ryzyka

Obraz kliniczny

Kamica pęcherzyka żółciowego

Ostre zapalenie pęcherzyka żółciowego

Przewlekłe zapalenie pęcherzyka żółciowego

Kamica przewodowa

Kamica wewnątrzwątrobowa

Leczenie kamicy żółciowej w czasie ciąży

Objawowa kamica pęcherzyka żółciowego

Kamica przewodowa

Ostre zapalenie dróg żółciowych

Zapobieganie kamicy żółciowej

Prewencja farmakologiczna kamicy żółciowej

Rokowanie

17. Marskość wątroby - Anatol Panasiuk

Definicja

Epidemiologia

Patofizjologia

Objawy

Diagnostyka

Włóknienie wątroby

Niewyrównana marskość wątroby

Leczenie niewyrównanej marskości wątroby

Monitorowanie marskości wątroby

Wczesne wykrywanie raka wątrobowokomórkowego w marskości wątroby

Niedożywienie w marskości wątroby

Choroby współistniejące z marskością wątroby

Stłuszczeniowe choroby wątroby

Nadciśnienie wrotne

Względna niewydolność kory nadnerczy

Powikłania sercowo-naczyniowe w marskości wątroby

Podsumowanie

18. Encefalopatia wątrobowa - Anatol Panasiuk

Definicja

Epidemiologia

Patogeneza

Objawy

Diagnostyka

Leczenie

Profilaktyka

Encefalopatia a kierowanie pojazdami

Rokowanie

19. Nadciśnienie wrotne i zakrzepica żyły wrotnej - Anatol Panasiuk

Nadciśnienie wrotne

Wprowadzenie

Anatomia krążenia wrotnego

Przyczyny i następstwa zwiększonego oporu naczyniowego w wątrobie

Diagnostyka nadciśnienia wrotnego

Typy nadciśnienia wrotnego

Powikłania nadciśnienia wrotnego – żylaki przełyku

Zakrzepica żyły wrotnej

Patogeneza

Objawy

Diagnostyka

Leczenie

Rokowanie

20. Wodobrzusze - Anatol Panasiuk

Definicja

Patogeneza wodobrzusza w przebiegu marskości wątroby

Diagnostyka

Leczenie

Leczenie łagodnego i umiarkowanego wodobrzusza

Leczenie dużego wodobrzusza

Powikłania wodobrzusza

Rokowanie

21. Spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej - Dorota Zarębska-Michaluk

Definicja

Patogeneza

Czynniki ryzyka

Obraz kliniczny

Diagnostyka

Leczenie

Rokowanie

Profilaktyka

22. Infekcje ogólnoustrojowe w chorobach wątroby - Monika Pazgan-Simon, Anna Nowicka, Krzysztof Simon

Wprowadzenie

Najczęstsze infekcje wirusowe

Infekcje spowodowane wirusem opryszczki zwykłej

Infekcje spowodowane wirusem ospy wietrznej i półpaśca

Infekcje spowodowane wirusem Epsteina-Barr

Infekcje spowodowane wirusem cytomegalii

Wirusowe gorączki krwotoczne

Zakażenia bakteryjne z manifestacją wątrobową

Leptospiroza (gorączka błotna, zespół Weila)

Kiłowe zapalenie wątroby

Gorączka jelitowa (dur brzuszny, dur rzekomy)

Dysfunkcja wątroby związana z sepsą

23. Wirusowe zapalenie wątroby typu A - Anna Parfieniuk-Kowerda

Definicja

Wirus zapalenia wątroby typu A

Epidemiologia w Polsce i na świecie

Obraz kliniczny

Diagnostyka

Leczenie

Następstwa

Profilaktyka

24. Wirusowe zapalenie wątroby typu B - Jerzy Jaroszewicz

Wprowadzenie

Epidemiologia

Patogeneza

Zmienność genetyczna wirusa zapalenia wątroby typu B

Drogi zakażenia

Obraz kliniczny i przebieg choroby

Ostre wirusowe zapalenie wątroby typu B

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B

Utajone zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B

Manifestacje pozawątrobowe

Reaktywacje zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B u chorych z zaburzeniami odporności

Badania laboratoryjne

Leczenie ostrego wirusowego zapalenia wątroby typu B

Leczenie przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B

Zapobieganie zakażeniom wirusem zapalenia wątroby typu B

Profilaktyka zakażeń odmatczynych

25. Wirusowe zapalenie wątroby typu C - Robert Flisiak

Definicja

Wirus zapalenia wątroby typu C

Epidemiologia

Obraz kliniczny

Diagnostyka

Diagnostyka zakażenia HCV

Ocena uszkodzenia i funkcji wątroby

Ocena zaawansowania choroby wątroby

Leczenie

Możliwości leczenia

Kwalifikacja do leczenia

Wybór optymalnej terapii

Czas leczenia

Terapia u dzieci

Monitorowanie terapii i jej skuteczności

Postępowanie w przypadku niepowodzenia terapii

Bezpieczeństwo terapii

Następstwa zakażenia HCV

Profilaktyka

26. Wirusowe zapalenie wątroby typu D - Jerzy Jaroszewicz

Wprowadzenie

Epidemiologia

Patogeneza

Objawy kliniczne i przebieg choroby

Diagnostyka

Leczenie

Zapobieganie

27. Wirusowe zapalenie wątroby typu E - Anna Parfieniuk-Kowerda

Definicja

Wirus zapalenia wątroby typu E

Epidemiologia w Polsce i na świecie

Obraz kliniczny

Diagnostyka

Leczenie

Następstwa

Profilaktyka

28. Zakażenia wirusami hepatotropowymi: SENV, HPgV-1 i TTV - Anatol Panasiuk

Wprowadzenie

Wirus SENV

Epidemiologia

Diagnostyka

Obraz kliniczny

Leczenie

Ludzki pegiwirus 1

Epidemiologia

Patogeneza

Diagnostyka

Objawy

Leczenie

Wirus TTV

Epidemiologia

Drogi zakażenia

Patogeneza

Objawy

Diagnostyka

Leczenie

Rokowanie

29. Choroby wątroby u osób zakażonych HIV - Andrzej Horban

30. Grzybice wątroby - Bożena Panasiuk

Wprowadzenie

Kandydoza

Diagnostyka

Leczenie

Kryptokokoza wątroby

Diagnostyka

Leczenie

Mukormykoza

Diagnostyka

Leczenie

Aspergiloza

Diagnostyka

Leczenie

Trichosporonoza

Diagnostyka

Leczenie

Kokcydioidomykoza

Diagnostyka

Leczenie

Toruloplazmoza

Diagnostyka

Leczenie

Geotrychoza

Diagnostyka

Leczenie

Zakażenie Coniothyrium

Diagnostyka

Leczenie

Zakażenie Rhodotorula

Leczenie

Fuzarioza

Diagnostyka

Leczenie

Podsumowanie

31. Choroby tropikalne wątroby i dróg żółciowych - Katarzyna Sikorska

Wprowadzenie

Uszkodzenie wątroby w wybranych zakażeniach wirusowych strefy tropikalnej

Uszkodzenie wątroby w wybranych zakażeniach bakteryjnych i grzybiczych strefy tropikalnej

Choroby o etiologii bakteryjnej

Choroby wątroby o etiologii grzybiczej

Uszkodzenie wątroby w niedoborach żywieniowych w strefie tropikalnej (kwashiorkor) i toksyczna choroba wątroby

32. Choroby pasożytnicze wątroby - Małgorzata Paul

Malaria (zimnica)

Przywry wątrobowe

Zarażenie motylicą wątrobową (fascjoloza)

Schistosomoza przewodu pokarmowego (jelitowa)

Zarażenia wywoływane przez przywry orientalne (dalekowschodnie)

Toksokaroza

Przypisy

Pozostałe rozdziały dostępne w pełnej wersji e-booka.

Redaktor naukowy

Prof. dr hab. n. med.
Anatol Panasiuk

Doświadczony gastroenterolog, hepatolog, naukowiec i lekarz klinicysta, absolwent Wydziału Lekarskiego Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku. Posiada specjalizacje z zakresu: chorób wewnętrznych, zdrowia publicznego, chorób zakaźnych, medycyny morskiej i tropikalnej oraz patomorfologii, a także szeroką wiedzę z zakresu hepatologii. Tytuł profesora uzyskał w 2009 roku. Jest autorem lub współautorem ponad 260 publikacji naukowych, redaktorem naukowym trzech monografii wydanych przez PZWL Wydawnictwo Lekarskie: „Encefalopatia wątrobowa” (2016), „Choroby infekcyjne przewodu pokarmowego” (2018) i „Mikrobiota przewodu pokarmowego” (2019) oraz autorem rozdziałów w wielu innych monografiach. Pełni funkcję kierownika Oddziału Gastroenterologii, Hepatologii i Chorób Wewnętrznych z Ośrodkiem Diagnostyki i Leczenia Endoskopowego w Wojewódzkim Szpitalu Zespolonym im. J. Śniadeckiego w Białymstoku. Prowadzi zajęcia ze studentami w Klinice Kardiologii oraz Zakładzie Medycyny Klinicznej Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku. Jest członkiem Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii, Polskiego Towarzystwa Hepatologii, Polskiego Towarzystwa Epidemiologicznego i Lekarzy Chorób Zakaźnych, Polskiego Towarzystwa Zakażeń Szpitalnych, European Association for the Study of the Liver, Polskiego Towarzystwa Medycyny Morskiej i Tropikalnej oraz Komitetu Immunologii i Etiologii Zakażeń Człowieka PAN. Angażuje się w działania społeczne na rzecz środowisk lekarskich i oświatowych (został nagrodzony Złotą Odznaką przez Zarząd Główny Społecznego Towarzystwa Oświatowego w 2017 roku) oraz w działania fundacji charytatywnych. Był wielokrotnie nagradzany za osiągnięcia naukowe i dydaktyczne przez JM Rektora Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku oraz Ministra Zdrowia. W 2016 roku został odznaczony Złotym Krzyżem Zasługi przez Prezydenta RP oraz Medalem Edukacji Narodowej przez Ministra Edukacji Narodowej. W wolnym czasie lubi podróżować.

Autorzy – tom 1

lek. Emil Bik
Klinika Hepatologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych
Warszawski Uniwersytet Medyczny

prof. dr hab. n. med. Lech Chrostek
Zakład Diagnostyki Biochemicznej
Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

dr hab. n. med. Jarosław Daniluk
Klinika Gastroenterologii i Chorób Wewnętrznych
Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

prof. dr hab. n. med. Jakub Fichna
Zakład Biochemii
Uniwersytet Medyczny w Łodzi

dr Kamil Filipek
Centrum Sztucznej Inteligencji i Modelowania Komputerowego
Uniwersytet Marii Curie-Skłodowskiej w Lublinie

prof. dr hab. n. med. Robert Flisiak
Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii
Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

prof. dr hab. n. med. Marek Hartleb
Katedra i Klinika Gastroenterologii i Hepatologii
Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

prof. dr hab. n. med. Andrzej Horban
Klinika Chorób Zakaźnych dla Dorosłych
Warszawski Uniwersytet Medyczny
Wojewódzki Szpital Zakaźny w Warszawie

dr n. med. Maciej K. Janik
Klinika Hepatologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych
Warszawski Uniwersytet Medyczny

dr hab. n. med. Jerzy Jaroszewicz
Katedra i Oddział Kliniczny Chorób Zakaźnych i Hepatologii
Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

prof. dr hab. n. med. Jacek Juszczyk
emerytowany Profesor Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

prof. dr hab. n. med. Michał Kukla
Klinika Chorób Wewnętrznych i Geriatrii Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum w Krakowie Zakład Endoskopii
Szpital Uniwersytecki w Krakowie

mgr inż. Konrad Łyda
Centrum Sztucznej Inteligencji i Modelowania Komputerowego
Uniwersytet Marii Curie-Skłodowskiej w Lublinie

dr n. med. Agnieszka Miąsko-Kłubowicz
Zakład Histologii i Embriologii
Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

dr n. med. Maciej Michalak
Zakład Diagnostyki Obrazowej SP ZOZ Ministerstwa Spraw Wewnętrznych i Administracji z Warmińsko-Mazurskim Centrum Onkologii w Olsztynie
Katedra Onkologii
Uniwersytet Warmińsko-Mazurski w Olsztynie

prof. dr hab. n. med. Piotr Milkiewicz
Klinika Hepatologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych
Warszawski Uniwersytet Medyczny
Zakład Medycyny Translacyjnej
Katedra Gastroenterologii Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie

prof. dr hab. n. med. Wiesława Ewa Niklińska
Zakład Histologii i Embriologii
Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

lek. Anna Nowicka
Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii
Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu
I Oddział Chorób Zakaźnych
Wojewódzki Szpital Specjalistyczny im. J. Gromkowskiego we Wrocławiu

prof. dr hab. n. med. Ryszard Pacho
Zakład Diagnostyki Obrazowej
Wojskowy Instytut Medycyny Lotniczej w Warszawie

prof. dr hab. n. med. Anatol Panasiuk
Oddział Gastroenterologii, Hepatologii i Chorób Wewnętrznych z Ośrodkiem Diagnostyki i Leczenia Endoskopowego
Wojewódzki Szpital Zespolony im. Jędrzeja Śniadeckiego w Białymstoku
Klinika Kardiologii, Zakład Medycyny Klinicznej
Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

dr n. med. Bożena Panasiuk
Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii
Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

dr hab. n. med. Joanna Pancewicz
Zakład Histologii i Embriologii
Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

dr hab. n. med. Anna Parfieniuk-Kowerda
Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii
Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

dr hab. Zbigniew Pastuszak
Katedra Systemów Informacyjnych i Logistyki
Uniwersytet Marii Curie-Skłodowskiej w Lublinie

dr hab. n. med. Małgorzata Paul
Pracownia Chorób Tropikalnych i Pasożytniczych
Klinika Chorób Wewnętrznych
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

dr n. med. Monika Pazgan-Simon
I Oddział Chorób Zakaźnych Wojewódzki Szpital Specjalistyczny im. J. Gromkowskiego we Wrocławiu

prof. dr hab. n. med. Katarzyna Sikorska
Klinika Chorób Tropikalnych i Pasożytniczych
Zakład Medycyny Tropikalnej i Epidemiologii
Gdański Uniwersytet Medyczny

prof. dr hab. n. med. Krzysztof Simon
Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii
Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

dr n. med. Aleksandra Tarasiuk
Zakład Biochemii
Uniwersytet Medyczny w Łodzi

prof. dr hab. n. med. Bożena Walewska-Zielecka
Uniwersyteckie Centrum Patomorfologii
Uniwersyteckie Centrum Kliniczne
Warszawski Uniwersytet Medyczny

dr n. med. Karolina Wronka
Klinika Hepatologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych
Warszawski Uniwersytet Medyczny

dr hab. n. med. Ewa Wunsch, prof. PUM
Zakład Medycyny Translacyjnej
Katedra Gastroenterologii Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie

dr hab. n. med. Dorota Zarębska-Michaluk
Zakład Chorób Zakaźnych i Alergologii
Uniwersytet Jana Kochanowskiego w Kielcach

Przedmowa

Rozwój medycyny jest procesem niezwykle dynamicznym. Współczesna hepatologia, będąca jednym z jej filarów, jest dziedziną o niezwykłej złożoności i znaczeniu dla zdrowia człowieka, która z roku na rok wzbogaca się o nowe odkrycia i metody leczenia. Celem moim i współautorów było stworzenie monografii, która stałaby się pomostem między aktualną wiedzą a praktyką kliniczną, służącym zarówno lekarzom, jak i pacjentom.

„Hepatologia” jest efektem współpracy wielu wybitnych polskich naukowców, a każdy z nich jest specjalistą w dziedzinie chorób wątroby i jej pasjonatem. Jestem przekonany, że dzięki ich zaangażowaniu stworzyliśmy wielkie dzieło. Niniejsza książka jest nie tylko kompendium najnowszej wiedzy, lecz także narzędziem edukacyjnym dla obecnych i przyszłych specjalistów z wielu dziedzin medycyny. Zawarte w niej treści stanowią doskonałą bazę dla studentów, pomagając im zrozumieć złożoność hepatologii.

Chciałbym podkreślić nieocenioną rolę pani Ingi Markiewicz, wydawcy PZWL, która z ogromnym zaangażowaniem i profesjonalizmem opiekowała się całym procesem wydawniczym. Jej wsparcie było kluczem do realizacji tego ambitnego projektu.

Dziękuję także mojej Rodzinie, której cierpliwość i zrozumienie były dla mnie nieocenionym oparciem w trakcie prac nad książką.

Zachęcając do zapoznania się z monografią, mam nadzieję, że stanie się ona źródłem wiedzy dla lekarzy specjalistów, studentów i pacjentów oraz przyczyni się do lepszego zrozumienia chorób wątroby.

Anatol Panasiuk

Słowo wstępne Profesora Andrzeja Habiora

„Hepatologia”, pod redakcją naukową prof. dr. hab. n. med. Anatola Panasiuka, wydana przez wydawnictwo PWN i jego markę PZWL, jest pierwszym w historii polskiej medycyny dziełem zawierającym całokształt aktualnej wiedzy na temat budowy, funkcji oraz chorób wątroby i dróg żółciowych człowieka. Licząca ponad tysiąc stron książka, będąca owocem pracy kilkudziesięciu autorów, dostarcza najistotniejszych wiadomości na temat etiopatogenezy i leczenia chorób wątroby w uporządkowanej i przystępnej formie (m.in. dzięki świetnie zaplanowanym wykresom i tabelom oraz najwyższej jakości fotografiom).

Autor pierwszego rozdziału książki, poświęconego dziejom hepatologii, przedstawia wielowiekową historię fascynacji człowieka jego największym wewnętrznym narządem, która niewątpliwie wzbudzi u czytelnika zainteresowanie tą tematyką i chęć kontynuowania lektury dzieła, a także historię hepatologii światowej, z której wyrasta współczesna nauka i praktyka kliniczna. Natomiast rozdział drugi – „Sztuczna inteligencja w hepatologii” – dotyczy możliwości wykorzystania coraz częściej stosowanych w medycynie zaawansowanych systemów komputerowych, które mogą w istotny sposób wspomóc pracę lekarzy (a może kiedyś ich zastąpią?). Oba te rozdziały są „klamrami” zamykającymi historię i perspektywy hepatologii. W pozostałych 56 rozdziałach omówiono najczęściej występujące choroby wątroby, a także choroby rzadkie w polskiej populacji i w naszej szerokości geograficznej. Zaletą książki jest rozszerzenie tematyki o patologie innych narządów i układów, w których dochodzi do dysfunkcji wątroby, m.in. o uszkodzenia wątroby występujące w ogólnoustrojowych zakażeniach bakteryjnych i grzybiczych oraz u osób u zakażonych wirusem HIV. Godne polecenia są rozdziały dotyczące następstw pierwotnych chorób wątroby w innych układach i narządach, np. powikłań hematologicznych. Redagując dzieło, nie zapomniano o bardzo często poruszanym dziś zagadnieniu mikrobioty i jej znaczeniu dla funkcjonowania wątroby.

Podkreślić należy, że autorzy unikali prezentowania hipotez i informacji niesprawdzonych (odnosi się to szczególnie do leków), co bardzo podnosi wartość dzieła, i starali się przestrzegać ustalonej struktury edytorskiej rozdziałów, co z kolei ułatwia śledzenie treści.

Dzieło może być bardzo przydatne w codziennej praktyce klinicznej lekarzy zajmujących się chorobami wątroby, ale nie tylko. „Hepatologia” zapewne zainteresuje również lekarzy innych specjalności oraz studentów, a być może także reprezentantów innych dziedzin nauk o zdrowiu, m.in. dietetyków i epidemiologów. I wreszcie książka ta może być cennym źródłem informacji dla naukowców, ponieważ treści wielu rozdziałów stanowią bardzo dobrą ilustrację powiązania wyników badań podstawowych (dotyczących zaburzeń genetycznych czy molekularnych na poziomie komórkowym) z klinicznym obrazem chorób wątroby.

Uważam, że jest to wartościowa i bardzo potrzebna pozycja wydawnicza, którą rekomenduję wszystkim osobom interesującym się chorobami wątroby.

Andrzej Habior

Słowo wstępne Profesora Janusza Cianciary

W dwutomowej pracy zbiorczej zatytułowanej „Hepatologia”, pod redakcją prof. dr. hab. med. Anatola Panasiuka, problematyka hepatologiczna została przedstawiona przejrzyście i kompetentnie. W książce uwzględniono nowe osiągnięcia diagnostyczne, badawcze i terapeutyczne dotyczące chorób wątroby. Zaprezentowano w niej również nowe podejścia do zagadnień związanych z wtórnym uszkodzeniem wątroby. Autorami poszczególnych rozdziałów są doświadczeni naukowcy i specjaliści z określonych dziedzin medycyny.

Jeden z ważniejszych tematów omawianych w podręczniku stanowi niealkoholowe stłuszczenie wątroby związane z zaburzeniami metabolicznymi – najczęściej występująca choroba wątroby w Europie Środkowej i USA. W Polsce dotyczy ona około 20% tzw. zdrowej populacji. Autorzy rozdziałów o tej tematyce wskazują na złożoność problemu, ponieważ stłuszczeniu wątroby zwykle towarzyszą nadwaga, otyłość brzuszna, zaburzenia lipidowe, insulinooporność i nadciśnienie tętnicze. Stanowi to duże wyzwanie dla lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej, jak również dla endokrynologów, diabetologów i internistów. Ich rola polega na wczesnej identyfikacji osób zagrożonych włóknieniem wątroby i na leczeniu zespołu metabolicznego. Ten narastający od wielu lat problem, który stwarza zagrożenie dla zdrowia publicznego, ma charakter interdyscyplinarny i wymaga pogłębienia wiedzy na ten temat przez lekarzy wielu specjalności.

Nowością w medycynie, w tym w hepatologii, jest wykorzystanie sztucznej inteligencji. W podręczniku w przystępny sposób przedstawiono możliwości zastosowania zaawansowanych systemów komputerowych, z omówieniem wad i zagrożeń. Kolejnym ciekawym problemem jest dysbioza jelitowa i jej udział w indukcji patologii wątroby. To mało poznane zagrożenie może być odpowiedzialne za rozwój choroby wątroby prowadzącej do marskości tego narządu. Autor rozdziału poświęconego dysbiozie przejrzyście przedstawił to zagadnienie.

Bardzo kompetentnie przygotowany został rozdział dotyczący diagnostyki obrazowej wątroby i dróg żółciowych, w którym szeroko omówiono takie badania, jak: USG, TK, MRCP, ERCP i EUS, potwierdzając duże możliwości diagnostyczne technik obrazowania. Wiedza na temat stosowania technik badawczych w określonych sytuacjach medycznych z pewnością przełoży się na właściwe ich wykorzystanie. Wartościowe są również rozdziały dotyczące problemów chorób wątroby u dzieci.

W ostatnich latach w hepatologii dokonał się znaczny postęp. Redaktor naukowy i współautorzy tego podręcznika dołożyli starań, aby przedstawić w nim najnowszą wiedzę, spełniającą wymagania współczesnej medycyny. Hepatologia jest szybko rozwijającą się, obszerną dziedziną nauki, która powinna być formalnie uznana za specjalizację.

Zwraca uwagę techniczna strona podręcznika. Zdjęcia, tabele i ryciny uważam za dodatkową wartość – są one bardzo pomocne we właściwym odbiorze tekstu.

W podsumowaniu pragnę podkreślić nowatorski charakter pracy, która zawiera wiele szczegółowych informacji o dużej wartości praktycznej. Bardzo polecam ją lekarzom wszystkich specjalności.

Janusz Cianciara

Słowo wstępne Profesora Jarosława Reguły

Monografia „Hepatologia”, pod redakcją naukową prof. dr. hab. n. med. Anatola Panasiuka, wydana przez wydawnictwo PWN i jego markę PZWL, to dzieło niezwykłe i godne polecenia, które powinno się znaleźć w bibliotece lekarzy praktyków wielu specjalności oraz naukowców zajmujących się zarówno naukami medycznymi, jak i naukami podstawowymi.

Niezwykłość tego dzieła wynika z wielu przyczyn. Przede wszystkim jest to książka multidyscyplinarna i uwzględniająca różne punkty widzenia. Do jej napisania zaproszono nie tylko gastroenterologów i hepatologów, lecz także fizjologów, biochemików, histopatologów, farmakologów, toksykologów, radiologów, chirurgów, transplantologów, pediatrów, anestezjologów, specjalistów chorób zakaźnych i tropikalnych, onkologów, dietetyków i rehabilitantów, a nawet informatyków.

Publikacja jest bardzo obszerna – liczy ponad 1000 stron i składa się z 58 rozdziałów. Autorzy są autorytetami w swoich dziedzinach, pochodzącymi z polskich uczelni i ośrodków o ustalonej renomie. Odbiorcami dzieła mogą i powinni być lekarze odbywający szkolenia specjalizacyjne, lekarze praktycy zajmujący się pacjentami z chorobami internistycznymi, gastroenterologicznymi, hepatologicznymi, chirurgicznymi i innymi schorzeniami, w których funkcjonowanie wątroby może mieć znaczenie, a także studenci medycyny i innych kierunków, którzy pragną pogłębić swoją wiedzę do poziomu naprawdę bardzo szczegółowego.

Układ rozdziałów jest typowy dla podręczników medycyny, a ilustracje stanowią doskonałe uzupełnienie treści i pozwalają lepiej zrozumieć omawiane problemy.

Monografię oceniam bardzo wysoko – jest naprawdę potrzebna polskim lekarzom. Powinna przyczynić się do poprawy opieki nad pacjentami z problemami hepatologicznymi.

Jarosław Reguła

1

Zarys dziejów hepatologii

Jacek Juszczyk

Wprowadzenie

Gdy Tros kolana ściska, on mu w odpowiedzi dosięgnął do wątroby ostrzem płytkiej miedzi: wyskakuje wątroba, krew na łono ścieka (…) – tak opisuje Homer w „Iliadzie” (ks. XX, 473–475, przekład F.K. Dmochowski) jedną ze zwycięskich walk Hektora pod Troją z greckim wojownikiem. „Iliada” powstała około 800 roku p.n.e. Wyróżnienie w eposie właśnie tego narządu spośród wielu innych często „odsłanianych” po ciosie mieczem nie wydaje się przypadkowe. Także w tamtych czasach Grecy uznawali wątrobę za siedlisko duszy, będąc w tym spadkobiercami wierzeń żyjących wiele wieków przed nimi przez Sumeryjczyków, którzy już 3000 lat p.n.e. uważali, że w chorobie wątrobę – siedzibę duszy – atakuje diabeł o imieniu Ahhazu (Payen, 2002). U Babilończyków wątroba była nie tylko siedliskiem duszy, lecz także emocji. Podobnie wierzyli starożytni Egipcjanie, o czym świadczą zapisy w papirusie Ebersa z około 1550 roku p.n.e.

W tradycji żydowskiej wątroba była uważana za siedzibę życia, co stwierdził Browning w swoim „Słowniku biblijnym” na podstawie wersów z Księgi Przysłów (7, 23, Biblia Poznańska): (…) jak spętany jeleń skacze do zasadzki, zanim strzała przeszyje mu wątrobę (…), nie wiedząc, że tu chodzi o życie.

Historia hepatologii nie ma zbyt obfitego piśmiennictwa, chociaż można oczywiście znaleźć wiele informacji na ten temat rozsianych w podręcznikach dziejów medycyny. Jest rzadko uwzględniania nawet przez autorów lub redaktorów specjalistycznych opracowań dotyczących tej dziedziny medycyny.

Na przestrzeni dziejów można wyróżnić kilka okresów badań nad wątrobą. Osiemnastowieczny filozof i reformator francuski Auguste Comte, autor wielotomowego dzieła „Cours de philosophie” (1830–1842), wyodrębnił w rozwoju myśli ludzkiej trzy fazy: teologiczną, metafizyczną (traktując de facto obie jako tożsame) i pozytywistyczną. Trzecia z wymienionych bada sprawy rzeczywiste i dostępne umysłowi oraz zajmuje się tematami pożytecznymi, które służą polepszeniu życia. Są to takie kwestie, o których można uzyskać wiedzę pewną i niepodważalną. Podobnie ujmował historię nauki o wątrobie Mani (1965), cytowany przez wybitnego hepatologa Hansa Poppera (1903–1988): okres pierwszy był magiczny lub mistyczny, drugi – anatomiczny, a trzeci – funkcjonalny. Inne periodyzacje (notabene bardzo podobne – mimo różnic) można znaleźć w rodzimych i obcych podręcznikach historii medycyny (patrz piśmiennictwo do tego rozdziału). Hepatologia jest bezspornie wpleciona w praktycznie wszystkie dziedziny medycyny, co Hans Popper (1985) ujął w formie schematu, przedstawionego na rycinie 1.1.

Rycina 1.1. Współczesna hepatologia: korzenie i odgałęzienia. Źródło: [9].

Okres magiczny (mistyczny)

Nie wyobrażamy sobie greckiej kultury – rdzenia naszego śródziemnomorskiego dziedzictwa – bez powstałych w tym kręgu mitów, przejętych i zmodyfikowanych przez Rzymian, rozpowszechnionych i ugruntowanych w naszej tradycji. Jeden z nich opowiada o losach tytana Prometeusza, brata Atlasa. Zasługi ich obu odnoszą się do dobrostanu mieszkańców Ziemi kosztem cierpień „osobistych”: pierwszy wykradł bogom ogień i podarował go ludziom, a drugi pomógł tytanom w walce z bogami i za karę musi podtrzymywać na barkach słupy w okolicach dzisiejszego Gibraltaru, aby niebo nie runęło na ziemię (to częsty motyw architektoniczny, np. ozdoba balkonów w XIX-wiecznych budynkach w stylu eklektycznym). Konflikt Prometeusza z Zeusem miał jeszcze inne podłoże, o czym w dalszej części rozdziału. Przykutemu do skały w górach kaukaskich Prometeuszowi zgłodniały orzeł (lub sęp, równie sprawny w tym „rzemiośle”) codziennie wyszarpywał stale odrastającą wątrobę (namalowano liczne obrazy z tym motywem). Od męki uwolnił go dopiero Herakles (ryc. 1.2).

Czy jest możliwe, aby w tym micie była zawarta wiedza przyrodnicza o wyjątkowych zdolnościach regeneracyjnych wątroby? Chyba nie. Jest to raczej ekspresyjne potwierdzenie cierpienia, którym płaci się za sprzeciw człowieka wobec „niezbadanych wyroków” bogów. Każdy mit niejedno ma imię: literackie i domyślne (także nie w pełni uświadomione, „freudowskie”), ze znaczeniami zależnymi od epoki (to nie jest oczywiste: mity pozostają, nawet kiedy zmienia się świat – o tym właśnie mówią nam greccy mędrcy). Dla ludzi kultury śródziemnomorskiej ważny jest kanon mitów tego obszaru, a w innych kulturach rządzą inne mity – z takim samym skutkiem „freudowskim”. Do mitu prometejskiego (każdy mit to w końcu także symbol) chętnie nawiązują hepatolodzy w swoich podręcznikach, a ostatnio także transplantolodzy.

Rycina 1.2. Prometeusz skowany. Orzeł co noc wyszarpuje mu fragmenty wątroby, która regeneruje się następnego dnia. Obraz Petera Paula Rubensa (1611–1612). Źródło: Wikimedia Commons.

Bogata jest historia obszarów położonych nad Eufratem i Tygrysem, w krainie określanej jako Mezopotamia, zamieszkiwanej już kilka tysięcy lat p.n.e. przez różne ludy tworzące odrębne państwa (m.in. Asyryjczyków, Arkadyjczyków i Sumerów). Mimo konfliktów ukształtowały one wspólną kulturę o swoistych cechach, która osiągnęła pełnię rozkwitu w III i II tysiącleciu p.n.e. W opinii historyków dała ona podwaliny rozwoju naszej cywilizacji i stanowi szeroko pojęty kulturowy rdzeń wieków następnych.

Na terenie Mezopotamii powstała w ramach tamtejszych wierzeń religijnych kasta wróżbiarzy zwanych baru. Byli to wieszczkowie (Platon obdarzył ich mianem proroków), nazywani później w Etrurii haruspikami (haruspices), a w Rzymie – hepatoskopistami. Oglądali oni wątroby (nigdy ich nie rozkrawając) wydobywane z ciał ofiarowanemu bóstwu cielęcia, byka lub barana i analizowali szczegółowo jej barwę, zewnętrzną strukturę i kształty. Oglądali także pęcherzyk żółciowy (im był dłuższy, tym szansa na wysłuchanie modlitwy o pomyślność intencjodawcy była większa!).

Wątroby po hepatoskopii należało spalić, o czym wspomina biblijna Księga Wyjścia (29, 14, Biblia Poznańska): Zbierz (…) wszystek tłuszcz pokrywający wnętrzności, płat wątroby i obie nerki z tłuszczem na nich i spal na ołtarzu jako wonną ofiarę. W mitologii greckiej konflikt pomiędzy Zeusem a Prometeuszem początkowo polegał na podziale szczątków ofiarnych: Prometeusz zabrał części miękkie, zostawiając Zeusowi kości i chrząstki. Sceny z tych obrzędów zostały uwiecznione na wazach czerwono- i czarnofigurowych i są wzmiankowane w oryginalnych tekstach religijnych i świeckich. Jednym z najpiękniejszych zabytków jest lustro z brązu (500–400 p.n.e.) z wygrawerowaną podobizną etruskiego wróżbity Kalchasa, syna Thestora z Myken.

Posługiwano się modelami wątrób wykonanymi z gliny lub terakoty, a czasem z brązu – tego ostatniego użyto w doskonałym kompozycyjnie, wykonanym w stylistyce współczesnej rzeźby i przypominającym dzieła C. Brâncușiego etruskim modelu ozdobionym symbolicznymi znakami (ryc. 1.3).

Astronomowie babilońscy wprowadzili podział nieba na 40 stref będących we władaniu różnych bóstw. Dlatego tyle właśnie części mają opatrzone napisami pola wyrysowane na powierzchni modelu wątroby. W polach znajdują się otworki na patyczki ułatwiające orientację topograficzną.

W tekstach z różnych epok tego okresu można znaleźć niepozbawione dramatyzmu wzmianki na temat wróżb. Na przykład w Księdze Ezechiela z końca VI wieku p.n.e. (21, 26, Biblia Poznańska) napisano: Król Babilonu stanął na rozstaju dróg (…) aby zasięgnąć wróżby. Pyta bóstwa domowe, patrzy

a

b

Rycina 1.3. Modele wątroby: a – gliniany model wątroby z Mezopotamii (III tysiąclecie p.n.e.) wykorzystywany przez wróżbitów. W otworki widoczne na powierzchni wkładano patyczki służące do ustalania topografii. Źródło: Almy Limited/BEW; b – etruski model wątroby owcy wykonany z brązu – tzw. wątroba z Piacenzy. Źródło: Shonagon/Wikimedia Commons.

w wątrobę. Eurypides (około 450–406 p.n.e.) w tragedii „Elektra” napisał: Egist trzewia na badania bierze: braknie klapki w wątrobie. Pełne są pęcherze żółci, a na powierzchni brzydkie widać wrzody, więc zbladł. Swetoniusz w „Żywotach cezarów” wspomina: W chwili składania ofiary wątroby wszystkich zwierząt ofiarnych, zwinięte do wewnątrz, otworzyły się aż do ostatniej żyłki. Wróżbici uznali to za zapowiedź pomyślnych i wielkich wydarzeń dotyczących składającego ofiarę Oktawiana Augusta (63–19 p.n.e.), pierwszego cesarza Rzymu, zwycięzcy w morskiej bitwie pod Akcjum w 31 roku p.n.e. stoczonej z Antoniuszem i Kleopatrą.

Skoro mowa o wróżbitach czasów greckich i rzymskich, należy wspomnieć, że próbowano odgadywać przyszłość nie tylko ze zwierzęcych organów, takich jak wątroba, lecz także z lotu ptaków (ornitomanteja) i innych zjawisk (encyklopedie podają nazwy 11 ich rodzajów), czym zajmowali się kapłani zwani augurami (którzy często byli również lekarzami). Jest to zresztą dobry przykład typowego dla greckiego Śródziemnomorza splecenia pierwiastków przynależnych do episteme, a więc wiedzy, umiejętności i rozumienia, z techne, czyli sztuką i rzemiosłem.

Piękne przedstawienia scen wróżenia z wątroby znajdują się na amforach greckich zarówno z okresu czerwonofigurowego, jak i czarnofigurowego (ryc. 1.4).

Mitologia grecka, jak również poglądy filozoficzne i utwory literackie skłaniały ich odbiorców do przekonania, że losy ludzkie są determinowane przez siły nadprzyrodzone. Jednocześnie jednak wielcy filozofowie, w tym Tales, Anaksymander, Heraklit, Parmenides, Pitagoras, Sokrates, Platon i Arystoteles, w swoich przemyśleniach na ten temat opierali się na empirii.

Rycina 1.4. Grek badający wątrobę w celach wróżebnych. Malowidło na amforze wykonane przez Kleophradesa w stylu czerwonofigurowym. Źródło: Bridgeman Art Library/Photopower.

Okres anatomiczny

Jest to określenie umowne i ma podkreślać długotrwałość dociekań nad powiązaniami pomiędzy wątrobą a jej w różny sposób ujmowaną funkcją oraz długotrwałość prób wytłumaczenia przyczyn różnych chorób związanych z wątrobą, w tym żółtaczki.

W V wieku p.n.e. sformułowano pogląd (Empedokles z Agrygentu, 490–430), że wątroba jest podstawowym narządem trawiennym i odgrywa dużą rolę w krążeniu krwi. W tym samym czasie pojawiło się określenie hepatitis (Diogenes z Apolonii), odnoszone do naczynia biegnącego od wątroby do prawej pachy, i splenitis, odnoszone do naczynia biegnącego symetrycznie po lewej stronie.

Hipokrates (460–371 p.n.e.) był najwybitniejszym lekarzem starożytności, a wiele głoszonych przez niego poglądów zachowało wartość do dzisiaj – ze słynną przysięgą na czele. Jak pisze Władysław Szumowski, wybitny historyk medycyny, Hipokrates jako pierwszy oddzielił medycynę od filozofii spekulatywnej. Pisma tego autora (lub przypisywane mu) złożone w całość po jego śmierci to „Corpus Hippocraticum” – najstarszy podręcznik medycyny. Podstawą fizjopatologii była według Hipokratesa zrównoważona obecność w ustroju czterech cieczy (soków, łac. humores), tzn.: krwi, śluzu, żółci (powstającej w wątrobie) i czarnej żółci (gr. mélas cholé, pochodzącej ze śledziony). Gdy składniki te są dobrze zmieszane i ilościowo zrównoważone, występuje stan zdrowia (eukrazja), a gdy ich proporcje są zakłócone – dochodzi do rozwoju chorób (dyskrazja). Opisał chorobę przebiegającą z żółtaczką, która może odpowiadać wirusowemu zapaleniu wątroby (dalej: WZW) lub encefalopatii wątrobowej. Pisał, że choroba ta występuje szczególnie często jesienią, chory jest bladożółty, wymiotuje żółcią o ciemnej barwie, a jego wątroba jest tkliwa i bolesna przy obmacywaniu. W przypadku braku wymiotów żółć przedostaje się do oczu, które żółkną. Pacjent może bredzić, mówić od rzeczy, jest rozdrażniony. Hipokrates zwracał uwagę na pojawianie się żółtaczki u osób nadużywających alkoholu (wtedy wina), co poprzedza stwardnienie wątroby (sugestia marskości). W leczeniu zalecał stosowanie: przeczyszczania, mleka z miodem, upustów krwi i przyżegań. Brak skuteczności takiej terapii źle rokował.

Platon (427–347 p.n.e.), o 33 lata młodszy od Hipokratesa, bardzo wysoko cenił jego nauki i często się na nie powoływał. W dialogu „Timaios” wyraził pogląd, że żółć pochodzi ze starej krwi i powstaje w wątrobie: Wątroba jest to ciało gęste, gładkie, świecące, słodkie, a ma w sobie gorycz (…). Ona jest na to, aby się w niej siła myśli lecących od rozumu odbijała jak w lustrze (…). Część duszy, która przy wątrobie mieszka łagodnością i łaskawością napełnia (…). Ona ma (…) we śnie rozrywkę (…) bawi się wtedy przepowiedniami (XXXII, przekład W. Witwicki).

W IV wieku Arystoteles ze Stagiry (384–322 p.n.e.), najwybitniejszy obok Sokratesa i Platona filozof starożytny, uważał, że wątroba i śledziona powstają ze skrzepów krwi gromadzących się w końcowych odcinkach dużych naczyń krwionośnych. Nie popierał poglądu Hipokratesa o podstawowym znaczeniu żółci oraz o jej wpływie na rozwój chorób, uważając ją za nieistotny produkt. Poza tym rozróżniał naczynia tętnicze i żylne. Twierdził, że zadaniem wątroby jest udział w trawieniu oraz w oczyszczaniu krwi.

Najbardziej znanym przedstawicielem szkoły aleksandryjskiej, której początek datuje się na pierwszą dekadę IV wieku, był Erasistratos z Keos (300–250 p.n.e.), uznający wątrobę za „wytwór skrzepłej krwi”. Określił miąższ wątroby mianem parenchyma i uważał tę tkankę za bezużyteczną. Sugerował istnienie żółtaczki mechanicznej i uważał, że przewód żółciowy wspólny jest naczyniem odprowadzającym toksyczną żółć z wewnętrznych dróg żółciowych Po raz pierwszy użył określenia kirros (gr. żółty, rdzawy, łac. cirrhosis) w odniesieniu do wątroby o wzmożonej konsystencji. Był przeciwnikiem paracentezy płynu puchlinowego (!).

W Rzymie lekarzami byli głównie Grecy. Z medyków italskich najbardziej znany był Celsus (30 p.n.e. – 50 n.e.), który uważał wątrobę za najważniejszy organ ludzkiego ciała i zalecał paracentezę płynu puchlinowego, a w zabiegach chirurgicznych tego narządu – kauteryzację (przyżeganie bardzo gorącym skalpelem w celu zapobieżenia krwotokom). Podobne zalecenia formułował Aretaios z Kapadocji (II wiek n.e.), nadal uważający, że wątroba powstaje ze skrzepów krwi. Twierdził, że krew powstaje w wątrobie z produktów spożywczych pochodzących z jelita. Odróżniał żółtaczkę wewnątrzwątrobową od zaporowej. Rufus z Efezu (II wiek n.e.) był krytyczny wobec poglądów Hipokratesa: żółć powstającą w wątrobie (żółtą) traktował jako produkt odpadowy, a czarną jako osad pochodzący z krwi. Interesował się etymologią terminów medycznych, w tym słowa icterus. Ta stosowana do dziś łacińska nazwa żółtaczki ma kilka domniemanych źródeł. Słowo to jest pochodzenia greckiego i ma mieć związek z nazwą żółtopiórego samca wilgi (Oriolus oriolus). Jedna z odmian tego gatunku – wilga złota – nazywa się po grecku ikteros. Z greckiego pochodzi także łacińskie określenie rodziny łasicowatych – ictis, do której zalicza się kuny (Martes), w tym kunę domową, zwaną kamionką (Martes foina), o jasnobrunatnej barwie futerka, oraz kunę leśną (Martes martes), z żółtą lub kremową plamą na szyi. Żółtozielonkawą skórę ma także pewien gatunek jaszczurki. Poza tym intensywnie żółta barwa kamienia nazywanego w starogreckim icterios lithos według autora tego rozdziału najbardziej odpowiada kolorowi skóry pacjenta z kliniczną żółtaczką.

Galen z Pergamonu (131–201 n.e.), grecki filozof i lekarz, autor licznych dzieł (około 400), stworzył skomplikowany system medyczny, który przetrwał przeszło 1500 lat (ryc. 1.5). Wprowadził pojęcie sił wegetatywnych i ośrodków funkcjonalnych – jednym z nich była wątroba. Zajmował się szczegółowo anatomią tego narządu i wykonał liczne sekcje zwierząt (m.in. rozdzielał żyły od tętnic i przeprowadzał eksperymenty z zamykaniem przepływu krwi przez naczynia). Uważał wątrobę za swego rodzaju generator ciepła dla ustroju, wytwarzającą krew z pożywienia. Natomiast śledziona miała oczyszczać krew z grubszych części pokarmów i wytwarzać czarną żółć. Przyczynę żółtaczki upatrywał w zapaleniu lub zamknięciu przewodu żółciowego wspólnego przez zewnętrzną przeszkodę. Stosował hipokratejskie zasady terapii, podkreślając znaczenie ziół (korzystał z aż 400 ich gatunków!). Jest uważany za jednego z twórców hepatologii opartej na naukowych podstawach.

Rycina 1.5. Galen (129–216 n.e.). Źródło: Wellcome Collection.

Leonardo da Vinci (1542–1519), jeden z największych geniuszy, jakich wydała ludzkość, interesował się anatomią i wykonywał sekcje zwłok ludzkich, pozostawiając znakomite rysunki anatomiczne (notabene nie zawsze precyzyjne, co wykazał Kierzek w 2015 roku).

Paracelsus (1493–1541), pochodzący z niemieckiej Szwajcarii lekarz i przyrodnik, był autorem popularnego dzieła „De origine morborum et tartaro”, w którym udowadniał, że największe znaczenie ma zdolność wyciągania wniosków z osobistej obserwacji natury, a nie powtarzanie opinii wyrażonych w dawnych księgach. Krytykując autorytety, z Galenem na czele, uważał, że wątroba umożliwia przemianę materii i służy wielu narządom, ale jest także potencjalnym źródłem chorób. Z upodobaniem zajmował się alchemią, a w terapii zalecał środki naturalne. Starał się także poznać terapeutyczne właściwości roślin. Jego marzeniem było znalezienie panaceum – preparatu leczącego wszystkie choroby.

Andreas Vezalius (Wezaliusz) (1515–1564), anatom niderlandzki, był autorem epokowego dzieła „De corporis humani fabrica libri septem” (1543), w którym udowodnił, opierając się na wynikach sekcji zwłok, że do tej pory uważana za kanoniczną anatomia Galena nie jest anatomią człowieka, lecz zwierząt (małpy, świni) (ryc. 1.6). Przy burzliwym oporze innych uczonych tego okresu, ponieważ przyczynił się do upadku wiary w autorytety, dokonał zmiany paradygmatu. Odrzucił m.in. dogmat, że wątroba powstaje z naczyń żylnych. Właściwie opisał pochodzenie vena cava inferior. Był twórcą szkoły anatomicznej, której przedstawiciele kontynuowali jego dzieło i do dziś ich nazwiskami określa się różne struktury (np. trąbkę słuchową nazywa się zwykle trąbką Eustachiusza).

W 1628 roku William Harvey (1578–1657) eksperymentalnie ustalił, jakie są podstawowe zasady krążenia krwi, co było przełomowym odkryciem, ważnym dla wszystkich dziedzin medycyny. Kiedy świat medyczny dyskutował nad tym odkryciem, Thomas Bartholimus zaprzeczał znaczeniu wątroby (powstała nawet pieśń pogrzebowa żegnająca ten narząd).

Rycina 1.6. Andreas Vesalius (1515–1564). Źródło: Wellcome Collection.

W 1764 roku opublikowane zostało 6-tomowe dzieło „Elementa physiologiae corporis humani” Albrechta von Hallera (1708–1777), uznawane przez niemieckich historyków medycyny za jedno z najważniejszych pod względem ujęcia tematyki hepatologicznej. To encyklopedyczne opracowanie poddało krytyce błędne hipotezy lub twierdzenia dawnych autorów, odwołując się wyłącznie do faktów naukowo potwierdzonych. Żółć została w nim opisana jako fizjologiczny produkt wątroby niezbędny w procesie trawienia.

W XIX wieku Friedrich Frerichs (1815–1883) opublikował „Klinik der Leberkrankheiten”, opisując m.in. obecność kryształków leucyny i tyrozyny u pacjentów z nadostrym zapaleniem wątroby. Stłuszczenia wątroby nie potraktował jako poważniejszej zmiany patologicznej.

Okres funkcjonalny

Przyjmuje się, dość umownie, że okres funkcjonalny rozpoczyna się od odkryć Claude’a Bernarda, chociaż już przed nim poczyniono (patrz wyżej) ważne spostrzeżenia odnoszące się do biochemizmu wątrobowego. Najwybitniejszy fizjolog XIX wieku – Claude Bernard (1813–1878) – przeprowadził eksperymentalny dowód na gromadzenie przez wątrobę glikogenu i jego uwalnianie w postaci glukozy (glikogenoliza wątrobowa), co należy traktować jako początek trwającej do dziś ery biochemii w hepatologii. W 1848 roku ukazało się jego dzieło „De la présence du sucre dans la foie”.

Rudolf Virchow (1821–1902), wybitny uczony niemiecki, twórca tzw. patologii komórkowej (słynne omnia cellula a cellula), swoje badania mógł prowadzić m.in. dzięki poprawie jakości mikroskopii świetlnej (ryc. 1.7). Za przyczynę żółtaczki błędnie uznawał zamknięcie przewodu żółciowego wspólnego w jego końcowym odcinku na skutek zmian zapalnych (icterus catharalis). Należał do przeciwników Pasteure’a, nie uznając znaczenia drobnoustrojów.

Rycina 1.7. Rudolf Virchow (1821–1902). Źródło: Wellcome Collection.

Carl von Rokitansky (1804–1878) był czołowym przedstawicielem wiedeńskiej szkoły hepatologii. Opisał ostry żółty zanik wątroby, w naszym piśmiennictwie określany czasem jako nadostre zapalenie wątroby. Na podstawie badania materiału archiwalnego (Popper, 1985) ustalono, że przyczyną opisanego przypadku było ostre zatrucie fosforem wykrywalnym w preparatach muzealnych. von Rokitansky wprowadził zasady patologii humoralnej, zastępującej patologię komórkową Virchowa.

Hans Eppinger (1879–1946), także z wiedeńskiej szkoły medycyny, odrzucił pogląd Virchowa dotyczący przyczyn żółtaczki i wyróżnił trzy jej postacie: mechaniczną, hemolityczną i miąższową (obecnie hepatitis viralis). Opisał postać cholestatyczną żółtaczki z nasilonym zapaleniem wrotnym. Jak to przedstawił jego uczeń Hans Popper (ryc. 1.8), tzw. martwica kęsowa jako zmiana patologiczna była sugerowana przez Eppingera w opisach aktywności zmian zapalnych i marskości. Pisał on, że toksyny z jelita uszkadzają śródbłonek naczyniowy. Eppinger brał udział w eksperymentach pseudomedycznych przeprowadzanych na więźniach obozu koncentracyjnego w Dachau (popełnił w Wiedniu samobójstwo przed rozprawą sądową).

Rycina 1.8. Okładka książki „Hans Popper (1903–1988). Life and Work”, Falk Foundation, Freiburg 2007.

Żółtaczka, ze względu na charakterystyczne zabarwienie skóry i białkówek, zawsze zwracała uwagę chorych i lekarzy, zwłaszcza w przypadku masowego występowania. Na „żółtaczkę” chorowały miliony ludzi i zmarło zapewne setki tysięcy, czego nie da się udowodnić. Będąc tylko objawem, ma ona różne przyczyny (patrz wyżej) i minęło dużo czasu, zanim je właściwie rozpoznano etiologicznie. W tym gąszczu przypuszczeń pojawiały się właściwe tropy. Na przykład w Mezopotamii, zważywszy na warunki klimatyczne, obok innych powodów mogła to być zimnica (Lyons, 1978). O poglądach lekarzy greckich i rzymskich, a także innych wybranych badaczy chorób wątroby była już mowa.

Papież Zachariasz (51 rok n.e.) pisał w liście do arcybiskupa Moguncji Bonifacego, że chorzy na żółtaczkę powinni być izolowani, ponieważ jest to choroba zakaźna (Cockayne, 1912). Cztery wieki później w Talmudzie Babilońskim (V wiek p.n.e.) znalazł się opis zachorowań na żółtaczkę. (Zuckerman i wsp., 1970). W XVIII wieku pojawiło się powszechnie później używane pojęcie icterus epidemicus (Herlitz, 1791; Seff, 1982). Podejrzenie, że liczne zachorowania w latach 1832–1889 w Rosji mają podłoże zakaźne, sformułował Botkin (Szubladze, 1978). W 1908 roku McDonald przedstawił hipotezę, że żółtaczkę zakaźną wywołuje wirus (wirusy odkrył Dmitrij Iwanowski w 1892 roku).

Tysiące żołnierzy zachorowało na żółtaczkę w 1799 roku, gdy Napoleon oblegał Akkę w Egipcie. W czasie amerykańskiej wojny domowej (1861–1865) zachorowało 52 000–71 000 żołnierzy (Trepo, 2013; Zuckerman i wsp., 1970). Podczas trwającego kilka miesięcy oblężenia przez Prusaków Paryża w latach 1870–1871 omawiana choroba – nazywana po francusku jaunisse des camps, a po niemiecku Soldaten-gelbsucht – dotknęła wielu żołnierzy (Zuckerman wsp.; 1970 Trepo, 2013). Szczegółowy opis zachorowań w czasie kampanii prowadzonej na froncie I wojny światowej w basenie Morza Śródziemnego wśród żołnierzy brytyjskich (Martin, 1915) sugeruje hepatitis typu A. W czasie II wojny światowej zachorowało łącznie ponad 200 000 żołnierzy sił lądowych i marynarzy armii USA (Payen, 2002; Oon, 2012) oraz 5–10 mln Niemców, wliczając w to cywilów (Gutzeit, 1950). Również w tym przypadku chodziło o hepatitis A (opisy, masowość, badania zachowanych próbek).

W następnych latach pojawił się nowy trop, wskazujący na inny rodzaj żółtaczek niż te nazywane icterus epidemicus. W latach 1883 i 1884, po rewakcynacji przeciwko ospie prawdziwej szczepionką z ludzką limfą, w Bremie wystąpiły zachorowania na żółtaczkę: zmarło 191 osób spośród 1289 zaszczepionych (Lurman, 1885). Po szczepieniach przeciwko żółtej febrze zachorowało 28 505 żołnierzy amerykańskich, a 62 z nich zmarło (Zuckerman i wsp, 1970). Wspólną cechą był długi okres wylęgania, przekraczający średnio 110 dni. W początkach lat 40. XX wieku 1–4 miesięcy po przetoczeniu pełnej krwi lub osocza u biorców pojawiała się żółtaczka (Beeson, USA, 1943; Morgan i Williamson, Wielka Brytania, 1943).

W celu odróżnienia hepatitis szerzącego się przez zakażenia drogą pokarmową od hepatitis szerzącego się drogą parenteralną zaproponowano nazwy hepatitis typu A i hepatitis typu B (lub hepatitis A i hepatitis B) (MacCallum, 1947), co zaakceptowała Światowa Organizacja Zdrowia (World Health Organization, WHO) po 26 latach (w 1973 roku).

Przyczynami żółtaczek, poza wyżej wspomnianymi, mogą być także opisane w XX wieku hiperbilirubinemie o podłożu genetycznym, nazywane – od nazwisk ich odkrywców – zespołami: Gilberta (lub Gilberta-Meulengrachta) (1901), Rotora (1948), Criglera-Najjara (1952), Dubina-Johnsona (1954), Sprinza-Nelsona (1954) oraz Ariasa (1961). Ich charakterystyki przedstawiono w dalszych rozdziałach tej książki.

Powodem żółtaczki może być także przenoszony przez komara Aedes egypti flawiwirus, który wywoływał już w czasach wypraw Kolumba żółtą gorączkę, endemiczną w niektórych regionach Afryki i na Kubie, zawlekaną do Europy (Beauporthuy, 1854; Kerr, 1951). Bardzo skuteczną szczepionkę na tę chorobę opracowano w latach 30. XX wieku (Theiler, 1933). Dopiero w XX wieku ostatecznie wyodrębniono leptospirozę (Brüger i wsp., 1913), wywoływaną przez krętkowicę Leptospira icterohaemorrhagica. Żółtaczki z hiperbilirubinemią o różnym nasileniu nierzadko towarzyszą wielu chorobom infekcyjnym o etiologii bakteryjnej, takim jak płonica, dur powrotny, zakażenia gronkowcowe i posocznice.

Od czasów starożytnych (Semmering, 1755–1830) rozpoznawano zaporową żółtaczkę na tle kamiczym, którą jako pierwszy poddał leczeniu chirurgicznemu (cholecystektomii) znakomity chirurg niemiecki Carl Langebuch w 1882 roku.

Przełomowe i bardzo ważne ze względu na konsekwencje dla ustalenia etiologii różnych faz zapalenia wątroby o długim okresie wylęgania było odkrycie przez Blumberga i wsp. w 1965 roku czynnika powodującego hepatitis viralis typu B (HBV) (za co otrzymał Nagrodę Nobla w 1976 roku). Pracując w laboratorium Institute for Cancer Research w Filadelfii, podczas badań prowadzonych metodą dyfuzji w żelu agarowym nad zróżnicowaniem lipoproteidów występujących w surowicach populacji amerykańskiej (np. u chorych na białaczkę) oraz u osób pochodzących z różnych regionów, odkrył on tzw. antygen Australia (AuAg) w surowicy aborygena. Ten sam czynnik wykryto u chorych na białaczkę w USA po licznych przetoczeniach krwi, u osób z zespołem Downa oraz u mieszkańców Tajwanu. Kiedy na zapalenie wątroby zachorowała jedna z pracownic zespołu i wykryto u niej czynnik AuAg, skojarzono te dane i w rezultacie doszło do jednego z najważniejszych odkryć w dziedzinie wirusologii i hepatologii (Blumberg i wsp., 1967). Niezależnie od Blumberga Prince i wsp. (1968) donieśli o obecności antygenu wirusowego (SH) i homologicznego przeciwciała we wczesnym okresie wylęgania hepatitis potransfuzyjnego, formułując hipotezę, że choroba jest pochodzenia wirusowego i jest możliwe jej przenoszenie. Dalsze badania doprowadziły do stwierdzenia obecności w strukturze HBV antygenu HBe, a w surowicy homologicznego przeciwciała anty-HBe (Magnius i Epsmark, 1972). Identyczność AuAg i SH ostatecznie potwierdził zespół japoński (Okochi i wsp., 1972). Ważną rolę w tych dociekaniach odegrały eksperymenty na szympansach, prowadzone przez różne zespoły.

W latach 70. XX wieku wielki wkład w pionierskie badania nad zakażeniami HBV wniósł kierowany przez prof. Adama Nowosławskiego zespół Zakładu Immunopatologii Państwowego Zakładu Higieny (Warszawa). Podstawowymi metodami badawczymi były: histopatologia, immunofluorescencja i mikroskopia elektronowa. Ponieważ autorami publikacji w najwyżej ocenianych w rankingach światowych periodykach („Lancet”, „New England Journal of Medicine”, „Journal of Infectious Diseases” i innych) byli różni członkowie tego zespołu, konieczne jest wymienienie każdego z nich. Antygeny AuAg (HBV) wykryto w cytoplazmie i jądrach (najczęściej w formie cząstek o średnicy 20 nm) w zespołach limfoproliferacyjnych (Nowosławski, Brzosko, Madaliński, Krawczyński, 1970) i w różnych postaciach zapalenia wątroby HBV(+), w tym marskości (Krawczyński, Nazarewicz, Brzosko, Nowosławski, 1972). Dane i wsp. w 1970 roku również opisali wirusa HBV o średnicy 42 nm. Identyfikacja immunologiczna i częściowo morfologiczna cząstek o walorach antygenowych HBV była niezależna i jednoczesna w obu zespołach. Wykazano (Nowosławski, Krawczyński, Brzosko, Madaliński, 1972; Krawczyński, Nazarewicz, Brzosko, 1972) zróżnicowane wzorce ekspresji HBcAg i HBsAg, z odwrotną korelacją między występowaniem w tkankach (zwłaszcza HBsAg) a nasileniem zmian klinicznych (Nowosławski, Krawczyński, Brzosko, Madaliński,1972). Udowodniono pozawątrobowe (węzły chłonne, kłębki nerkowe, drobne naczynia tętnicze) patogenetyczne znaczenie obecności kompleksów immunologicznych antygenów złożonych z HBV, IgM, IgG oraz beta₁-globuliny (Nowosławski, Krawczyński, Brzosko, Madaliński, Ślusarczyk,1972). Stwierdzono (Brzosko, Madaliński, Krawczyński, Nowosławski,1973) występowanie dwóch różnych antygenów HBV: jądrowego (HBcAg) i cytoplazmatycznego (HBsAg). W praktyce po raz pierwszy możliwe stało się wykrywanie serologiczne infekcji HBV u zakażonych z małą ekspresją HBsAg, ujemnych w standardowych testach (Brzosko, Budkowska, Ślusarczyk, Nowosławski, 1974). Wykryto heterogenność HBeAg (część HBcAg) i stwierdzono, że stanowi on kompleks trzech białek (Budkowska, Kalinowska, Nowosławski, 1979).

Intensywne badania nad HBV były kontynuowane przez następne lata i wciąż trwają. HBV został zaliczony do wirusów hepadna. Inne wirusy występują u zwierząt, w tym u świstaków amerykańskich (Summers i wsp., 1978), wywołując u nich zakażenie woodchuck hepatitis virus (WHV) – jest to bardzo przydatny model (kancerogeneza) do badań nad HBV (Werner i wsp., 1979; Michalak, 1989, obecnie w Kanadzie). Bardzo ważne dla profilaktyki biernej zakażeń HBV było uzyskanie (Prince i wsp., 1971) immunoglobuliny anty-HBV (HBIG). Skuteczność szczepionki anty-HBV (antygen HBs) u szympansów wykazano w 1975 roku, a u ludzi 5 lat później (Szmuness i wsp., 1980, USA, przedtem w Polsce). Po uzyskaniu ekspresji genu HBsAg w komórkach drożdży piekarskich (Valenzuela i wsp., 1982) szczepionkę uzyskiwaną z plazmy nosicieli HBV zastąpiono szczepionką rekombinowaną (Mackay i wsp., 1981; Valenzuela i wsp., 1982, McAleer i wsp., 1984). Związek zakażenia HBV z rakiem wątrobowokomórkowym wykazały badania przeprowadzone na Tajwanie (Beasley i wsp., 1981), wskazujące na zwiększoną częstość występowania tego raka u nosicieli HBsAg.

Szczepionka anty-HBV była: pierwszą w historii szczepionką uzyskaną z plazmy zakażonych osób, pierwszą w historii szczepionką wyprodukowaną metodami rekombinacji genetycznych i pierwszą w historii szczepionką przeciwnowotworową.

W kilka lat po odkryciu HBV zidentyfikowano wirusa powodującego hepatitis A – tzn. HAV (Feinstone i wsp., 1973), a 5 lat później opracowano szczepionkę anty-HAV skuteczną u marmozetów (Provost, Hilleman, 1978). U ludzi szczepienia rozpoczęto w 1995 roku. Janusz Ślusarczyk (zespół prof. Adama Nowosławskiego) przedstawił dowody, że zmiany wątrobowe w zakażeniu HAV są wynikiem bezpośredniej cytotoksyczności wirusa (1984, 1985).

Mimo stosowania testów wykrywających zakażenia dwoma wymienionymi wyżej wirusami nadal zdarzały się hepatitis potransfuzyjne oraz hepatitis rozwijające się na skutek użycia źle wysterylizowanego sprzętu. Wprowadzono zatem określenie hepatitis non-A, non-B (Prince, 1974; Feinstone, 1975). Zakażenie szympansów przez dożylne podanie surowicy od chorych z hepatitis non-A, non-B (Alter, 1978; Hollinger, 1978; Tabor i wsp., 1978) było dowodem na istnienie wirusa, tym bardziej że w 1985 roku wykazano obecność cząstek wirusopodobnych (45––60 nm) w hepatocytach zakażonych szympansów (Bradley i wsp.). W 1989 roku Georg Kuu i Qui-Lim Choo z zespołu Nichaela Houghtona, po zbadaniu milionów sklonowanych cDNA uzyskanych pierwotnie od szympansów, w jednej próbce stwierdzili dodatnią reakcję z przeciwciałem od osoby zakażonej. Umożliwiło to stworzenie serologicznych testów diagnostycznych do wykrywania zakażenia wirusem HCV oraz obecności przeciwciał anty-HCV w surowicy, o wielkim znaczeniu dla krwiodawstwa. Testy pierwszej generacji o mniejszej czułości wkrótce zastąpiono nowymi, udoskonalonymi, a w następnych latach stało się możliwe wykrywanie HCV RNA (Houghton, 2008). Udowodniono kancerogenność infekcji HCV, tzn. wpływ na rozwój raka wątrobowokomórkowego (Colombo, 1989), oraz związek z tą infekcją chorób pozawątrobowych, np. chłoniaka Hodgkina typu B (Craxi, 2007).

Jeszcze przed ostateczną identyfikacją HCV Rizetto i wsp. w 1977 roku wykryli wiroida delta (HDV), współwystępującego u zakażonych HBV.

W wielu krajach, a zwłaszcza w Indiach i Chinach, występowały endemicznie zachorowania, często masowe, na WZW niewywoływane przez HAV, HBV ani HCV. Rosyjski wirusolog Michaił Bałajan w 1983 roku poddał się samozakażeniu ekstraktami stolca chorego z Taszkientu i zachorował na WZW, przy czym w stolcu wykryto u niego cząstki wirusopodobne (27–32 nm). Udało się dokonać zakażenia u szympansów, rezusów i makaków oraz zidentyfikować cząstki wirusowe (Krawczyński [uczeń prof. Nowosławskiego] i Bradley, 1989, USA). Wirus hepatitis E (HEV), RNA(+), bezotoczkowy, należy do rodzaju Hepevirus z rodziny Hepeviridae.

W drugiej połowie lat 90. XX wieku zidentyfikowano dwa różne izolaty tego samego flawiwirusa hepatotropowego: GB-C i GBV-C (dawniej HGV), o mało istotnej patogenności (Simons i wsp, 1995; Linnen i wsp., 1996).

Etiologia wirusowych zapaleń wątroby – eksperymenty na ludziach

Eksperymenty na ludziach są uznawane za łamanie zasad etycznych. Autorzy niektórych doniesień twierdzili, że uczestnicy doświadczeń byli ochotnikami. Brytyjczyk Cameron (1943), opisał rozwój hepatitis najwcześniej po 32 dniach od podania ochotnikom zakażonej surowicy. Havens i wsp. (1944) podawali ochotnikom doustnie ekstrakt ze stolca i moczu lub podskórnie surowicę od chorych na hepatitis – choroba rozwijała się po 56–70 dniach od podskórnej inokulacji surowicy, a po 20–22 dniach od doustnego podania ekstraktu ze stolca i moczu. Także inni lekarze z koalicji alianckiej stosowali takie metody. Podobne wyniki uzyskali MacCallum i Bradley (1944), wykorzystując zakażony materiał w celu wywołania hiperbilirubinemii u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, aby złagodzić u nich dolegliwości bólowe (choroba wystąpiła po 27–31 dniach od podania ekstraktu z kału i po 64–92 dniach od parenteralnego podania surowicy). Dziś trudno określić, w jakich warunkach zgadzano się na przeprowadzanie tych badań.

Z kolei w kontekście eksperymentów przeprowadzanych na dzieciach upośledzonych umysłowo z Willowbrook State School w USA, etycznie szczególnie rażących, jako argument przywołuje się zgody rodziców i komisji etycznych, co w odpowiedzi na krytykę szczegółowo przedstawił w 1986 roku Krugman – pomysłodawca i wykonawca tych badań. Tymczasem byłem świadkiem owacyjnego powitania Krugmana na jednym ze światowych kongresów hepatologicznych!

Tytuł książki „Auschwitz, die NS-Medizin und ihre Opfer” (polskie tłumaczenie „Medycyna III Rzeszy i jej ofiary” ukazało się w 2005 roku) niemieckiego autora Ernsta Klee mówi wiele i jednoznacznie o lekarzach-zbrodniarzach. Tematykę tę porusza także bardzo szczegółowo Bartosz T. Wieliński w dziele „Wojna lekarzy Hitlera” (rozdz. 23 jest zatytułowany „Zatrzymać żółtaczkę”). Źródłem o światowym znaczeniu (dwukrotna kandydatura do Pokojowej Nagrody Nobla) są wydawane w latach 1961–1991 przez Towarzystwo Lekarskie Krakowskie „Zeszyty Oświęcimskie” (1050 artykułów 477 autorów), przedstawiające zbrodnie lekarzy niemieckich popełniane w celach „medycznych” na więźniach obozów koncentracyjnych, osobach psychicznie chorych i angielskich jeńcach wojennych. Klee przytacza wymianę korespondencji w sprawie „dostarczenia więźniów” z Auschwitz do ośrodków niemieckich, w tym ośrodka we Wrocławiu (Breslau), gdzie szefem był wysoki oficer SS, lekarz prof. Kurt Gutzeit, który napisał cynicznie w jednym z listów: Dziwne, jak trudno uczynić krok od zwierzęcia do człowieka, ale w końcu ten ostatni jest rzeczą najważniejszą. Więźniów inokulowano surowicami, preparatami stolca, moczem itd., a następnie wykonywano u nich biopsje wątroby w czasie trwania wywołanej w ten sposób choroby. Hans Voegt, jego współpracownik, publikował otrzymane dane na łamach „Münchener Medizinischer Wochenschift”, pisząc np. w 1942 roku: Uzyskiwaliśmy (…) u wszystkich osób uszkodzenie wątroby (…) po 2–4 tygodniach. Eksperymenty z zakażaniem „preparatami ikterogennymi” przeprowadzał Arnold Dohmen na więźniach (w tym dzieciach) przeniesionych z Auschwitz do Sachsenhausen w 1944 roku. Niemieckich lekarzy-zbrodniarzy było wielu. Jeden z nich, wspomniany wyżej Gutzeit (po wojnie dyrektor sanatorium Herzoghöhe w Bayreuth, a potem w Wildungen), w 1950 roku w dziale „Forschung und Klinik” tygodnika „Münchener Medizinischer Wochenschift” opublikował artykuł pt. „Die Hepatitis Epidemica” bez podania źródła. Jego lektura absolutnie wskazuje, skąd autor czerpał większość informacji w nim zawartych. Niestety w znakomitym zestawieniu najważniejszych tekstów naukowych od Hipokratesa do roku 1987 pt. „Classic papers in viral hepatitis”, wydanym w Londynie (Lee i wsp., 1988), nie ma żadnej wzmianki na temat autora tego artykułu.

Leczenie zakażeń HBV i HCV

Leczenie zakażeń HBV

W latach 60. XX wieku wprowadzono terapię glikokortykosteroidami (Blum, 1969), którą poddano krytyce ze względu na zwiększoną częstość przewlekania się choroby. Prof. Kornel Gibiński (ryc. 1.9) był jednym z pierwszych zalecających tę terapię, a następnie jednym z pierwszych jej krytyków (!). Prof. Dame Sheila Sherlock (ryc. 1.10) mawiała: Glikokortykoidy działają dobrze na psychikę lekarza i pacjenta, ponieważ szybko zmniejszają nasilenie żółtaczki, poprawiając u obu samopoczucie; jest to fałszywe „wybielanie” chorych.

Rycina 1.9. Prof. Kornel Gibiński (1915–2012). Źródło: Śląski Uniwersytet Medyczny.

Rycina 1.10. Okładka książki „Dame Sheila Sherlock (1918–2001). Life and Work”, Falk Foundation, Freiburg 2007.

Od połowy lat 70. XX wieku rozpoczęto leczenie zakażeń HBV interferonem (IFN) (Desmyter i wsp., 1976; Greenberg, 1976), które rozpowszechniło się w następnych latach (m.in. Brook i wsp., 1989; Lok i wsp., 1992). Potem stosowano już IFN w postaci pegylowanej (m.in. Lau i wsp., 2005). Nową erę w leczeniu zakażeń HBV otworzyło zastosowanie w przewlekłym hepatitis B leków o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym, takich jak lamiwudyna (m.in. Dienstag i wsp., 1999; Hadziyannis i wsp., 2003) oraz inne preparaty z tej grupy.

Leczenie zakażeń HCV

Jeszcze przed wykryciem HCV u pacjentów z hepatitis non-A, non-B stosowano rekombinowany IFN-alfa (Hoofnagle i wsp., 1986), a po okresie monoterapii dołączano rybawirynę (Bisceglie i wsp., 1990; Lindsay i wsp., 2001). Przełomowe okazało się wprowadzenie do leczenia doustnych preparatów o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym, z których pierwszymi były inhibitory proteazy HCV (pierwszej generacji) – boceprewir i telaprewir (Schinazi i wsp., 2010).

Anatomia i histologia wątroby

Jednym z podstawowych obszarów badań nad wątrobą była struktura tego narządu, najpierw makroskopowa, a po wynalezieniu mikroskopu i jego stopniowym jego udoskonalaniu – mikroskopowa, z maksymalnymi powiększeniami do 1500–3500 razy. Obecnie mikroskopy elektronowe umożliwiają uzyskiwanie powiększeń kilkadziesiąt lub kilkaset tysięcy razy. W praktyce klinicznej (poza celami naukowymi) stosuje się mikroskopy „tradycyjne”.

Jak już wspomniano, anatomię wątroby starali się zgłębić już starożytni i m.in. Wesaliusz w XVI wieku. Francis Glisson (1597–1671) wydał w 1654 roku dzieło „Anatomia hepatis”, które było aktualne przez dwa wieki (do dziś jego nazwisko jest przywoływane w nazwie torebki wątrobowej). Opisał naczynia w przestrzeniach wrotnych (tzw. triadę wrotną Glissona), naczynia wewnątrzwątrobowe i segmenty tego narządu. Znaczenie funkcjonalne parenchymy i jej beleczkowy układ przedstawił natomiast Marcello Malpighi (twórca tzw. anatomii mikroskopowej) w 1666 roku. Marie François Xavier Bichat (1771–1802), witalista, twórca patologii tkankowej, uznawany za ojca histologii, pogłębił badania nad parenchymą. Około 30 lat później opisano szczegółowo tkankę łączną międzyzrazikową (Hallmann, 1839) i międzykomórkowe kanaliki żółciowe (Henle, 1841). Hematopoezę w wątrobie płodu wykrył Köllike w 1846 roku. W tym samym roku Mac Gallery opisał przestrzeń pomiędzy śródbłonkiem naczyniowym a ścianą hepatocytu, co potwierdził w 1890 roku Disse (odtąd przestrzeń ta nosi jego imię). Najpierw Ponfick (1869), a następnie Peszke (1874), przed von Kupfferem (1876) opisali komórki gwiaździste w wyściółce naczynia zatokowego. Krakowski patolog Tadeusz Browicz udowodnił (1898), że są to komórki żerne (ryc. 1.11).

Rycina 1.11. Tadeusz Browicz (1847–1928). Źródło: zbiory GBL D.S.K.M., sygn. F-3932.

W drugiej połowie XIX wieku stwierdzono przewężenie kształtu wątroby na skutek noszenia przez kobiety gorsetów, czemu przeciwstawiali się ówcześni lekarze.

Badania biochemiczne

W drugiej połowie XVIII wieku rozpoczęły się dokładniejsze badania dotyczące żółci i jej składników, a także innych elementów biochemizmu wątroby. Ważne było odkrycie, że w tym organie odbywa się synteza mocznika z amoniaku (Ros, 1815). Pierwszym biochemicznym testem funkcji wątroby był test opracowany przez Gmelina (1824), który opisał kwas cholowy w żółci i wprowadził w 1863 roku określenie bilirubina. Konwersję bilirubiny w urobilinę opisał Maly (1871). W 1887 roku von Müller wykrył w moczu urobilinogen i przez dziesiątki lat oznaczanie tej substancji, po udoskonaleniach metodologii (Schlesinger, 1903; Neubauer, 1903), było jednym najczęściej wykonywanych badań hepatologicznych. Istnienie krążenia jelitowo-wątrobowego udowodnił w 1870 roku Schiff.

Jeszcze do drugiej połowy XX wieku w powszechnym użyciu były czynnościowe próby wątrobowe kłaczkujące i zmętnieniowe (oparte na tzw. chwiejności białek surowicy), w różnych modyfikacjach (Kubicki, 1989), w tym bardzo popularna próba tymolowa (np. Takata-Ary), które od połowy lat 60. XX wieku zostały wyparte w związku z opracowaniem o wiele bardziej swoistych ilościowych prób enzymatycznych.

Przełomowe znaczenie miało wykazanie, że w przypadku uszkodzenia hepatocytów we krwi obwodowej zwiększa się aktywność aminotransferaz alaninowej i asparaginianowej (Karmen, Wroblewski i La Due, 1955; Wroblewski i La Due, 1955). Wcześniej pojawiły się próby ilościowe: barwnikowa z bromosulfoftaleiną (Rosenthal, 1958; Wheeler, 1958), galaktozowa (Bauer, 1906; Tygstrup, 1966), z wariantem próby oddechowej (Schreeve, 1976), oraz barwnikowa z zielenią indocyjaninową (Cherrick, 1960). Próby te służą do oznaczania rezerwy czynnościowej wątroby. Do prób enzymatycznych wkrótce dołączyły testy przydatne w rozpoznawaniu cholestazy, polegające na oznaczaniu: fosfatazy alkalicznej (Gutman, 1959) gamma-glutamylotransferazy, nazywanej „polskim enzymem” (Szczeklik i wsp., 1961) oraz dehydrogenaz (Schmidt i Schmidt, 1962). Acylaza aktywowana kobaltem została wykryta w ośrodku wrocławskim (Szewczyk, Gładysz, Szczeklik, 1972).

Biopsja i laparoskopia wątroby

Biopsja i laparoskopia wątroby (pierwszą biopsję, tzw. ślepą, czyli przezskórną, wykonał Ehrlich w 1883 roku) są zabiegami, które wprowadziły rozpoznawanie chorób miąższowych wątroby na nowe tory. Do szerszej praktyki weszły one dopiero w trzeciej dekadzie XX wieku (Stanley, 1933). Duńczycy Iversen i Roholm w 1939 roku przedstawili wyniki 160 nakłuć (dokonanych zmodyfikowanym rok wcześniej trokarem Vim-Silvermana) u 114 pacjentów – stwierdzono u nich tylko minimalne powikłania. Obecnie powszechnie stosowana jest igła biopsyjna oparta na aspiracji tkanki, skonstruowana w 1958 roku przez Włocha Giorgio Menghiniego (ryc. 1.12).

Rycina 1.12. Giorgio Menghini. Źródło: zbiory własne.

Bezpośredniego oglądu wątroby z użyciem laparoskopu (najpierw sztywnego) częściej dokonywano w Europie (Kelling, 1901, Drezno; Ott, 1910, Rosja; Renon, 1913, Francja; Kalk, 1929, Niemcy) niż w USA (Bernheim, 1911). Niemiec Hans Kalk jest autorem dużej monografii na ten temat, wydanej w 1962 roku. Na Węgrzech album poświęcony laparoskopii opublikowałw 1966 roku Wittman. Obu w pełni dorównuje dzieło Polaka Józefa Sowy (1933–1986) pt. „Laparoskopia i biopsja wątroby” z 1976 roku (ryc. 1.13).

Rycina 1.13. Strona tytułowa książki „Laparoskopia i biopsja wątroby” pod redakcją Józefa Sowy.

Badania obrazowe

Dzięki odkryciu przez Konrada Roentgena promieni X w 1923 roku po raz pierwszy przeprowadzono cholecystografię z użyciem jodowych środków cieniujących. Ultrasonografię zaczęto wykonywać w 1953 roku (Edler i Hertz), a tomografię komputerową ponad 20 lat później (Hausfield i wsp., 1975). Od końca XX wieku rozwijały się różne techniki radiologii interwencyjnej.

Zakażenia HBV i HCV powodują przewlekłe zapalenia wątroby o różnym nasileniu i obrazie: od bezobjawowych aż do niewyrównanej marskości wątroby. Dzięki wprowadzeniu testów etiologicznie diagnozujących przyczynę i rozpowszechnieniu biopsji wątroby było możliwe różnicowanie zapaleń wirusowych od zapaleń o podłożu nieinfekcyjnym. Te ostatnie były znane od połowy lat 50. XX wieku i określane różnymi nazwami (było ich aż 11 do roku 1962), w zależności od dominacji typu komórek zapalnych naciekających miąższ wątrobowy (m.in. Waldenstrom, 1950; Kunkel, 1950; Mackay i wsp., 1956; Soloway i wsp., 1972). Ostatecznie przyjętą nazwą jest autoimmunologiczne zapalenie wątroby, wskazujące na jego etiologię (m.in. Manns i wsp., 1980). Przez lata 70. XX wieku proponowano różne podziały przewlekłych zapaleń wątroby (m.in. De Groote i wsp., 1970; Bianchi i wsp., 1977) oraz przedstawiano hipotezy na temat ich patomechanizmu (m.in. Dudley i wsp., 1972, Eddleston i Williams, 1974; Chisari i wsp., 1979). Zarówno HBV (Maupas i wsp., 1975, Beasley i wsp., 1981), jak i HCV (DiBisceglie i wsp., 1991; Gerber i wsp,1992) mają właściwości kancerogenne.

Marskość wątroby

Objawy, które także dziś wiązałyby się z podejrzeniem lub bezspornym rozpoznaniem marskości wątroby, należały zapewne do codziennych doświadczeń lekarzy w dalekiej przeszłości. Takim widocznym objawem była z pewnością puchlina brzuszna, opisywana w XVII wieku (Brown, Ruysch, 1691), którą leczono za pomocą paracentezy (Haller: „Elementa physiologiae corporis humani”), o czym świadczą zachowane ilustracje, obrazujące przeprowadzanie zabiegu przez pępek. Morgagni w swojej monografii „Sedibus et Causis Morborum per Anatomen Indagatis” (1761) przedstawił zmiany naczyniowe w przebiegu marskości wątroby, a także guzy i ostrą martwicę tego narządu. Makroskopowo marską wątrobę analizowali Bayle (1810) i Laënec (1813), a w powiązaniu ze stłuszczeniem – Ayerveda (1836). W 1894 roku Banti przeprowadził resekcję krwawiących żylaków. Już w 1871 roku wyodrębniono hemochromatozę, nazwaną przez Trosiera diabète sucré. Po latach ustalono, że ma genetyczne podłoże (Sheldon, 1935). Dużo uwagi poświęcono encefalopatii w zaawansowanej marskości (m.in. Morgani, 1760; Bright, 1855; Lucke, 1946). Wiązano te stany z nadużywaniem alkoholu (Williams, 1843; Osler, 1892; Hall i Ophuls, 1925), chociaż metabolizm etanolu i jego hepatotoksyczność biochemicznie poznano dopiero w XX wieku (Gorwitz, 1970; 33 prace, w tym eksperymentalne, Amerykanina Liebera w latach 60. i 70. XX wieku). Powikłanie marskości w postaci samoistnego bakteryjnego zapalenia otrzewnej (prawdopodobna przyczyna śmierci Beethovena) zostało szczegółowo opisane w monografii Conna z 1964 roku.

Różnice między obrazami klinicznymi pozwoliły z czasem wyłonić różne podłoża marskości: Hanot (1875) zwrócił uwagę na już wcześniej wzmiankowaną (Duphinee i Sinclaire, 1849) pierwotną marskość żółciową (m.in. Sherlock, 1959; Ruben, 1965). Zaproponował zmianę nazwy choroby na chronic nonsuppurative destructive cholangitis, słuszną co do istoty procesu, ale w praktyce nie jest ona stosowana. W 1912 roku Wilson opisał rodzinnie występującą chorobę z objawami neurologicznymi i hepatologicznymi, uwarunkowaną genetycznie i wywołaną zaburzeniami w gospodarce miedzią, nazwaną obecnie chorobą Wilsona. Stosunkowo rzadkie pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych zaczęto rozpoznawać w XX wieku (m.in. Wee i Ludwig, 1973).

Leczenie chirurgiczne chorych z guzami wątroby i transplantacja wątroby

Jako pierwszy prawostronną hemihepatektomię przeprowadził w 1949 roku Japończyk Ichio Honjo. W Europie pierwsi byli Francuzi Lortat-Jacob i Henry, którzy wykonali hemihepatektomię przez torakohepatotomię (1952), a w USA Pack i Baker (1953). Pierwszego przeszczepienia wątroby u psa dokonał Welch w 1955 roku, a u człowieka Thomas Earl Starzl z University of Colorado w 1963 roku, ale rok od transplantacji przeżył dopiero pacjent operowany 4 lata później. Bardzo duże znaczenie miał szczegółowy opis unaczynienia i budowy segmentowej wątroby dokonany przez Francuza Claude’a Couinauda w 1957 roku.

Hepatologia w Polsce – zarys

Duże znaczenie dla rozwoju hepatologii miała działalność Tadeusza Browicza (1847–1928), profesora Uniwersytetu Jagiellońskiego. W 1898 roku opublikował on wyniki swoich badań nad fagocytarnymi właściwościami komórek kwalifikowanych przez Kupffera jako naczyniowy element wyściółki naczyń zatokowych (sternzellen), bez zwrócenia uwagi na to, że różnice morfologiczne między komórkami zależą od ich stanu czynnościowego, co jest typowe dla fagocytów. Browicz badał zmiany pozimnicze w wątrobie, śledzionie i szpiku kostnym. Przedstawił teorie na temat budowy początkowych części dróg żółciowych oraz patogenezy żółtaczek (1900). Był odkrywcą pałeczek wywołujących dur brzuszny (Salmonella) – niestety ani wątrobowe makrofagi, ani wspomniane pałeczki nie są w obiegu międzynarodowym wiązane z nazwiskiem Browicza.

W XIX wieku dużą estymą w Europie cieszył się Marceli Wilhelm Nencki (1847–1901), który przez wiele lat pracował w St. Petersburgu jako szef Laboratorium Chemii Fizjologicznej. Już jako młody lekarz sformułował podstawy teorii dotyczącej powstawania mocznika z amoniaku w organizmie ssaków, co później (1892) udowodnił (we współpracy z Pawłowem, Hahnem i Massernem), wskazując na najważniejszy udział w tym procesie wątroby. W badaniach wykorzystywał wytwarzane u psów przetoki Ecka. Odkrycie przebiegu syntezy mocznika jest uważane za jedno z najważniejszych osiągnięć chemii tamtego okresu. Nencki wraz ze swą współpracowniczką Nadieżdą Ziber-Szumową opracował metodę spektrofotometrycznego wykrywania urobiliny w moczu (próba Nenckiego-Ziber).

Wybitny internista Antoni Gluziński (1856–1935), profesor trzech uniwersytetów (Kraków, Lwów, Warszawa), zajmował się m.in. etiologią żółtaczek (wyróżniał żółtaczki wątrobowokomórkowe, kanalikopochodne i mieszane; w 1899 roku opracował próbę do wykrywania barwników żółciowych w moczu), a także ostrym żółtym zanikiem wątroby u chorych na kiłę (1933) oraz marskością wątroby typu zanikowego (Laënneca) i przerostowego (Hanota) na tle kiły (1933).

W 1930 roku w Krakowie Gieszczykowski i Kostrzewski opublikowali wyniki swoich badań nad leptospirozą – wykryli m.in. krętki z rodzaju Leptospira w tkance wątrobowej. Podobne badania prowadził także poznaniak Jan Adamski (1934).

Prof. Wilhelm Czarnocki (1886–1963), pracujący w Wilnie i Szczecinie, był znanym badaczem ostrej martwicy wątroby o różnej etiologii (1927).

Po wojnie, począwszy od drugiej połowy lat 50., problematyką hepatologiczną zajmowali się głównie interniści oraz specjaliści chorób zakaźnych w związku z endemią wirusowego zapalenia wątroby. Klinikami chorób zakaźnych i klinikami gastroenterologii (a zanim takie powstały – klinikami chorób wewnętrznych) kierowali profesorowie (zwykle „przedwojenni”) o dorobku często niezwiązanym z hepatologią. Epidemiologia wymuszała częściową zmianę specjalizacji i w konsekwencji zrodziło się pokolenie „umotywowane hepatologicznie”.

Prof. Bertold Kassur (1907–1982) prowadził wspólnie z prof. chirurgii Janem Nielubowiczem badania nad pozaustrojową perfuzją krwi przez wątrobę świni u chorych z coma hepaticum (1970–1971). Inspirował badania nad immunostymulatorami w leczeniu przewlekłego WZW, w tym nad wyciągiem z grasic cielęcych – TFX.

Prof. Marian Górski (1910–1982), internista z Gdańska, zajmował się przede wszystkim marskością wątroby, w tym: gospodarką wodno-elektrolitową (1958), gromadzeniem się żelaza w hepatocytach (1965), znaczeniem witaminy B₁₂ (1970) oraz terapią autoimmunologicznego zapalenia wątroby z zastosowaniem D-penicylaminy (1975).

Prof. Stefan Kubicki (1916–1968) pracował w Poznaniu i Warszawie. W pracy doktorskiej pt. „Patologia wątroby w świetle badań bioptycznych” (1951) jako pierwszy w Polsce przedstawił obfity materiał uzyskany dzięki „ślepym” biopsjom wątroby przeprowadzanym za pomocą skonstruowanego przez siebie przyrządu wraz z interpretacją patologicznych zmian w wątrobie.

Prof. Piotr Boroń (1920–1993) był twórcą białostockiej szkoły chorób zakaźnych i hepatologii. Wielu jego uczniów zajęło stanowiska kierownicze. W 1961 roku wspólnie z Wolfem Szmunessem wydał monografię pt. „Wirusowe zapalenie wątroby”. Głównymi tematami jego prac naukowych były: WZW (znaczenie serotoniny, ostra niewydolność wątroby, systematyka zapaleń przewlekłych [1971], cholestaza, testy enzymatyczne), alkoholowe zmiany wątrobowe i encefalopatie. Ze swoimi współpracownikami Zajkowską i Rudkowskim w latach 60. przeprowadzał biopsje wątroby, początkowo igłą odmową Küssa.

W Polsce działają liczne organizacje hepatologiczne: najpierw powołano Sekcję Hepatologiczną Polskiego Towarzystwa Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zakaźnych, a następnie Polskie Towarzystwo Hepatologiczne, integrujące przedstawicieli różnych specjalizacji, oraz Polskie Towarzystwo Gastroenterologii, Hepatologii i Żywienia Dzieci.

W 1991 roku prof. Piotr Kaliciński w Centrum Zdrowia Dziecka w Warszawie przeprowadził pierwszą udaną transplantację wątroby w Polsce. Od tego czasu wykonano w naszym kraju prawie 6000 przeszczepów wątroby.

* * *

Historia hepatologii jest wpisana, co oczywiste, w historię medycyny, a hepatologia stanowi dziś nieodłączną część nauk medycznych – od poziomu molekularnego aż po chirurgię. Jej elementy można znaleźć w każdej dziedzinie holistycznie traktowanej medycyny.

Historia hepatologii polskiej, w tym okres nam współczesny, wymaga szczegółowego opracowania.

Piśmiennictwo

1. Brzeziński T. (red.): Historia medycyny. Wydanie IV. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2004.

2. Franken F.H.: History of hepatology. [W:] Clinical hepatology: history, present state, outlook (red. G. Csomos, H. Thaler). Springer, Berlin 1983.

3. Houghton M.: Discovery of the hepatitis C. Liver Int. 2009; 29(suppl. 1): 82–88.

4. Juszczyk J.: Wątroba jako narząd metafizyczny. [W:] Medycyna u progu XXI wieku, filozofia i technika leczenia (red. K. Imieliński). Polska Akademia Medycyny, Warszawa 1994.

5. Juszczyk J.: Wirusowe zapalenia wątroby. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1999.

6. Kubicki S.: Choroby wątroby i dróg żółciowych. Wydanie II. Państwowy Zakład Wydawnictw Lekarskich, Warszawa 1969.

7. Kuntz E., Kuntz D.H.: Hepatology. Springer, Berlin 2006.

8. Payen J.L.: De la jaunisse à l’hepatite C, 5000 ans d’histoire. Editions EDK, Paris 2002.

9. Popper H.: Vienna and the liver. [W:] Hepatology: a festschrift for Hans Popper (red. H. Brunner, H. Thaler). Raven Press, New York 1985.

10. Renger F.G.: Zur Geschichte der Hepatologie von Galen bis Frerichs. Dtsch. Z. Verdau. Stoffwechselkr. 1982; 42(5): 193–202.

11. Schiff L., Schiff E.R. (red.): Diseases of the liver. Seventh edition. Lippincott, Philadelphia 1993.

12. Sherlock S.: Diseases of the liver and biliary system. Eighth edition. Blackwell Scientific Publications, Oxford 1989.

13. Skalski J.H., Gryglewski R.W. (red.): Zasłużeni dla medycyny. Termedia, Poznań 2009.

14. Szumowski W.: Historia medycyny. Stanmedia, Warszawa 1994.

15. Trepo Ch.: A brief history of hepatitis milestones. Liver Int. 2014; 34(suppl. 1): 29–37.

2

Sztuczna inteligencja w hepatologii

Zbigniew Pastuszak, Kamil Filipek, Konrad Łyda

Wprowadzenie

Sztuczna inteligencja (artificial intelligence, AI) jest pojęciem stosowanym w nauce od lat 50. XX wieku. W bardzo ogólnym ujęciu jest to rozwiązanie oparte na wykorzystaniu algorytmów komputerowych w celu dynamizacji, zwiększenia innowacyjności i szerokiego wsparcia ludzkiej inteligencji oraz procesów podejmowania decyzji. W latach 80. XX wieku zostało rozwinięte znane już wcześniej pojęcie uczenia maszynowego (machine learning), czyli uczenia się dzięki zastosowaniu komputerowych predykcji zdarzeń z wykorzystaniem algorytmów opartych na analizie danych. Uczenie maszynowe pozwalało na przewidywanie przyszłości przy użyciu wyuczonych danych predykcyjnych. Natomiast pojęcie głębokiego uczenia (deep learning), które powstało w pierwszej dekadzie XXI wieku, obejmuje zaawansowane i kompleksowe uczenie maszynowe z wykorzystaniem różnorodnych kombinacji i współzależności algorytmów komputerowych, połączonych we współzależne, kompleksowe sztuczne sieci neuronowe.

Sztuczna inteligencja – definicje i techniki

Istnieje kilka definicji sztucznej inteligencji. Najogólniej można powiedzieć, że sztuczna inteligencja to dziedzina nauki zajmująca się tworzeniem i rozwijaniem systemów komputerowych, które potrafią wykonywać zadania wymagające posiadania ludzkiej inteligencji, obejmujące m.in.: uczenie się, rozumienie i rozumowanie, rozpoznawanie wzorców, planowanie, przetwarzanie języka naturalnego, percepcję i manipulację obiektami.

Rozwój sztucznej inteligencji można rozpatrywać w dwóch perspektywach:

1. Sztucznej inteligencji w wąskim znaczeniu (artificial narrow intelligence, ANI; narrow AI) – są to systemy wyspecjalizowane w wykonywaniu konkretnych zadań, takich jak rozpoznawanie obrazów, analiza danych i rekomendowanie produktów, ale niemające zdolności do abstrakcyjnego myślenia ani zrozumienia świata.

2. Ogólnej sztucznej inteligencji (artificial general intelligence, AGI) – która teoretycznie ma zdolność do abstrakcyjnego myślenia i rozumienia świata „jak człowiek”. Ogólna sztuczna inteligencja jest w stanie (deklaratywnie) rozwiązywać różnorodne problemy, wchodzące w zakres różnych dziedzin wiedzy. Znaczącym krokiem w kierunku stworzenia ogólnej sztucznej inteligencji są modele multimodalne, które potrafią obsługiwać i interpretować dane z różnych źródeł w postaci tekstu, dźwięku i obrazu. Modele te pozwalają na lepszą analizę danych i ułatwiają interakcje z użytkownikami za pomocą naturalnych metod komunikacji, np. mowy lub gestów. Przykładami modeli multimodalnych są CLIP oraz DALL-E firmy OpenAI, które umożliwiają przetwarzanie zarówno obrazów, jak i tekstów.

Do technik i metod wykorzystywanych przez sztuczną inteligencję należą m.in.: uczenie maszynowe, głębokie uczenie, sieci neuronowe, algorytmy genetyczne i systemy ekspertowe (tab. 2.1). Techniki te pozwalają na analizę ogromnych ilości danych, uczenie się na podstawie wzorców, podejmowanie decyzji, planowanie, rozpoznawanie obrazów i języka naturalnego oraz wykonywanie innych zadań, automatyzujących i/lub przyspieszających pracę człowieka.

Tabela 2.1. Podstawowe terminy i techniki związane ze sztuczną inteligencją

Termin

Definicja

Sztuczna inteligencja (artificial intelligence, AI)

Matematyczny proces komputerowego pośredniczenia w projektowaniu algorytmów oraz modele matematyczne służące do zwiększania, odtwarzania i wspierania naturalnej ludzkiej inteligencji oraz do wspomagania procesów podejmowania decyzji. Sztuczna inteligencja pozwala maszynom wykonywać zadania, które normalnie wymagałyby wykorzystania ludzkiej inteligencji

Algorytmy (algorithms)

Zbiór określonych wzorów matematycznych, które stanowią podstawę i tworzą metodologię komputerowego uczenia się

Dane (data)

Podstawowy konglomerat artefaktów (w postaci liczb, alfabetów, obrazów lub filmów) służących do przetwarzania i generowania informacji

Uczenie maszynowe (machine learinig)

Rodzaj uczenia się z wykorzystaniem algorytmów matematycznych opartych na analizie dostarczonych danych. Wspomaga proces przewidywania tego, co nie jest widoczne bezpośrednio w dostarczonych danych, ale co można zaobserwować po przetworzeniu tych danych i wygenerowaniu danych wyuczonych (tzn. danych będących efektem procesu uczenia maszynowego)

Głębokie uczenie (deep learning)

Zaawansowana i złożona forma uczenia maszynowego wykorzystująca różnorodne algorytmy matematyczne, skompilowane i połączone w sieci neuronowe. Dzięki ich przeplataniu się możliwe jest generowanie nowych algorytmów, nieskończonej liczby nowych wzorców oraz złożonych zbiorów danych, które można poddawać dalszym analizom lub wykorzystywać w procesach podejmowania decyzji

Sztuczna, konwolucyjna sieć neuronowa (artificial neural network/convolutional neural network, ANN/CNN)

Złożony model generowany przez aranżację algorytmów ułożonych w warstwach. Najbardziej powierzchowna warstwa, złożona z najłatwiej dostępnych danych, analizuje te dane, a następnie uruchamia wybrane głębsze warstwy. Głębiej położone warstwy sieci wyodrębniają coraz dokładniejsze dane, a następnie uruchamiają jeszcze głębsze warstwy. Gdy zostanie uruchomiona najgłębsza warstwa sieci, sieć neuronowa sformułuje najbardziej trafną prognozę

Zestawy danych treningowych (training dataset)

Zestawy danych używane do wstępnego opracowywania złożonych algorytmów. Dane te są analizowane w kolejnych pętlach w powtarzalny sposób, aż do momentu uzyskania danych wyjściowych wygenerowanych w sposób odpowiadający etykiecie referencyjnej (tzn. etykiecie oddającej postać stanu rzeczywistego)

Zestawy danych walidacyjnych (validation dataset)

Zestawy danych używane do dostrajania algorytmów i dostosowywania parametrów modelu

Uczenie nadzorowane (supervised learning)

Wykorzystanie danych z etykietami do trenowania algorytmów. Po przeszkoleniu algorytm może służyć do generowania etykiet dla nowych, niewidocznych danych. Jest to technika najczęściej używana w badaniach medycznych z wykorzystaniem narzędzi AI

Uczenie nienadzorowane (unsupervised learning)

Wykorzystanie nieoznakowanych danych do trenowania algorytmów. Jest to metoda bardzo złożona, która nie jest szeroko stosowana w naukach medycznych

Sztuczna inteligencja może znaleźć szerokie zastosowanie w wielu dziedzinach życia, takich jak: medycyna, finanse, przemysł, transport, edukacja, robotyka i gry komputerowe. Jej potencjał do automatyzacji i optymalizacji procesów oraz rozwiązywania skomplikowanych problemów sprawia, że jest to dziedzina o ogromnym znaczeniu i coraz większym wpływie na społeczeństwo i gospodarkę. Z raportu banku Goldman Sachs wynika, że algorytmy sztucznej inteligencji mogą już w 2024 roku przyczynić się do wzrostu światowego PKB o 7%, przy jednoczesnym istotnym (często negatywnym wpływie) na funkcjonowanie około 300 mln stanowisk pracy na świecie. Zmiany technologiczne z jednej strony wyeliminują część stanowisk, ale z drugiej pozwolą na stworzenie wielu nowych, dotychczas nieistniejących.

Inteligentna analiza danych w hepatologii

W ostatnich latach metody sztucznej inteligencji są szeroko stosowane w analizie danych klinicznych. Potrzeba korzystania z zaawansowanych metod przetwarzania złożonych, wielowymiarowych danych, pochodzących z różnych źródeł (np. danych demograficznych, genetycznych, histopatologicznych), dotyczy także współczesnej hepatologii. Zaawansowane techniki eksploracji i analizy danych pozwalają ekspertom ocenić stan pacjenta, rozpoznać objawy choroby oraz zidentyfikować ukryte zależności i wzorce decydujące o przebiegu procesu terapeutycznego. Inteligentne metody analizy danych umożliwiają uzyskanie informacji niezbędnych do stworzenia spersonalizowanych terapii – dostosowanych do indywidualnych potrzeb i cech pacjenta.

Dynamiczny rozwój metod z obszaru widzenia komputerowego (computer vision) oraz przetwarzania języka naturalnego (natural language processing) zintensyfikował prace nad inteligentnymi modelami ułatwiającymi podejmowanie decyzji przez hepatologów. Celem wielu podmiotów reprezentujących sferę publiczną (system opieki zdrowotnej) oraz prywatną (sektor IT) stało się stworzenie efektywnego systemu, który powinien się cechować:

• Interoperacyjnością i integracją danych, czyli zdolnością do integracji i przetwarzania różnych typów danych, w tym danych ustrukturyzowanych i nieustrukturyzowanych. W hepatologii danymi ustrukturyzowanymi są wyniki badań laboratoryjnych, takie jak aktywność enzymów wątrobowych, stężenie bilirubiny i cholesterolu oraz morfologia krwi. Dane takie są łatwe do wyszukiwania, przechowywania i przeanalizowania, ponieważ mają ustaloną strukturę, dzięki czemu mogą być bez trudu interpretowane przez systemy informatyczne. Dane nieustrukturyzowane nie mają określonej struktury ani formatu, co sprawia, że są trudniejsze do analizy i interpretacji przez systemy informatyczne. Dane nieustrukturyzowane mogą obejmować notatki lekarskie, opisy obrazowych badań medycznych, np. ultrasonografii (USG), tomografii komputerowej (TK) czy rezonansu magnetycznego (magnetic resonance, MR), nagrania dźwiękowe z konsultacji czy informacje pochodzące z wywiadów z pacjentami. Analiza takich danych wymaga zastosowania zaawansowanych technik przetwarzania języka naturalnego, uczenia maszynowego i sztucznej inteligencji. Dodatkowo system taki powinien być kompatybilny z różnymi systemami informatycznymi opieki zdrowotnej (hospital information systems, HIS), standardami i protokołami, aby ułatwić bezproblemową wymianę danych i komunikację (interoperacyjność). Sprawna wymiana informacji między lekarzami różnych specjalizacji może prowadzić do lepszego zrozumienia poszczególnych przypadków medycznych, szybszego postawienia diagnozy oraz optymalizacji planów leczenia.

• Skalowalnością, czyli zdolnością do obsługi małych i dużych wolumenów danych. Metody sztucznej inteligencji są w stanie rozwiązać wiele problemów związanych ze skalowalnością danych dzięki automatyzacji procesów związanych z ich przetwarzaniem oraz dzięki inteligentnej ich analizie. W przypadku badań genetycznych związanych z chorobami wątroby, takimi jak zapalenie wątroby, marskość czy rak wątrobowokomórkowy (hepatocellular carcinoma, HCC), naukowcy mogą być zainteresowani analizą wielu genów i białek. Jednym ze sposobów rozwiązania problemu skalowalności danych genetycznych jest redukcja wymiarów. Metody redukcji wymiarów, takie jak analiza głównych składowych (principal components analysis, PCA) oraz stochastyczna metoda porządkowania sąsiadów na podstawie rozkładu t (t-distributed stochastic neighbor embedding, t-SNE), mogą być użyte do identyfikowania najważniejszych genów i białek, które mają wpływ na rozwój choroby. Innym przykładem optymalizacji skalowania jest równoległe przetwarzanie, które może być stosowane do analizy badań obrazowych, takich jak USG, TK czy MR. Przetwarzanie takie umożliwia natychmiastową analizę i klasyfikację patologii wątroby, co może przyczynić się do szybszego postawienia diagnozy i szybszego wdrożenia leczenia. Warto podkreślić, że rosnąca moc obliczeniowa współczesnych komputerów oraz możliwość skalowania wertykalnego i horyzontalnego sprawiają, że problem skalowalności danych medycznych staje się coraz mniej uciążliwy.

• Zaawansowaną analityką, czyli korzystaniem z zaawansowanych technik analitycznych, takich jak uczenie maszynowe i głębokie uczenie, w celu dokładnego i sprawnego analizowania danych klinicznych. Zaawansowana analityka wspierana sztuczną inteligencją może być wykorzystana w hepatologii na wiele sposobów. Jednym z nich jest analiza obrazów medycznych. Konwolucyjne sieci neuronowe (algorytmy uczenia głębokiego) wykazują dużą skuteczność w wykrywaniu torbieli, guzów i stłuszczenia wątroby. W celu zwiększenia dokładności detekcji można zastosować technikę łączenia kilku modeli uczenia maszynowego (ensemble learning). W praktyce polega to na wykorzystaniu kilku modeli niezależnie i połączeniu uzyskanych wyników w celu sformułowania bardziej precyzyjnej i stabilnej prognozy/diagnozy. Połączone wyniki modeli klasyfikacji, takich jak drzewa decyzyjne, maszyny wektorów nośnych (support vector machines, SVM) i algorytmy oparte na uczeniu głębokim, mogą pomóc w zwiększeniu dokładności diagnozowania różnych chorób wątroby, w tym wirusowego zapalenia wątroby (WZW), marskości wątroby i raka wątrobowokomórkowego. Ważnym elementem zaawansowanej analityki wspieranej sztuczną inteligencją są modele predykcyjne, które ułatwiają prognozowanie wyników leczenia, progresji choroby i potencjalnej odpowiedzi na leczenie. Na przykład modele oparte na czasowych szeregach danych, takie jak ARIMA (autoregressive integrated moving average, zintegrowane [scałkowane] modele autoregresji i średniej ruchomej), LSTM (long short-term memory, długoterminowa pamięć krótkoterminowa) czy GRU (gated recurrent unit, bramkowana jednostka rekurencyjna), mogą być wykorzystywane do prognozowania przebiegu choroby na podstawie danych historycznych. W praktyce chodzi o przewidywanie, po jakim czasie mogą wystąpić powikłania, oraz o ocenę rokowania i ryzyka nawrotu choroby.

• Ciągłym uczeniem się, czyli zdolnością do nieprzerwanego uczenia się i aktualizowania swojej wiedzy na podstawie nowych danych klinicznych, wyników badań naukowych i nowych procedur pojawiających się w obszarze szeroko rozumianej hepatologii. Nowe dane, w tym wyniki badań klinicznych, wpływają na usprawnienie działania modeli sztucznej inteligencji, które potrzebują aktualnej wiedzy do lepszego zrozumienia chorób wątroby oraz optymalizacji diagnostyki, prognozowania i leczenia. Ciągłe uczenie się może pozwolić inteligentnym systemom na eksplorowanie nowych obszarów wiedzy (np. na identyfikację nowych czynników ryzyka) oraz udoskonalenie istniejących procedur medycznych (np. z zakresu diagnostyki). Ciągłe uczenie się może także pozwolić systemom inteligentnym na korzystanie z osiągnięć innych dziedzin medycyny, które mogą mieć wpływ na hepatologię (np. gastroenterologii i onkologii). Cechą systemów inteligentnych jest również uczenie się na własnych błędach. Analiza błędnych prognoz i niewłaściwych rekomendacji terapeutycznych może pomóc systemom zrozumieć, jak poprawić swoje działanie.

• Formułowaniem spersonalizowanych rekomendacji, czyli zdolnością do wydania spersonalizowanych zaleceń dotyczących diagnostyki, leczenia i zarządzania opieką zdrowotną na podstawie indywidualnych danych pacjenta i wytycznych klinicznych. Przetwarzanie i analizowanie ogromnej ilości danych (wyniki badań laboratoryjnych, opisy badań obrazowych, dane demograficzne, informacje o stylu życia) może pomóc hepatologom zidentyfikować czynniki ryzyka, potrzeby lecznicze i potencjalne interakcje między stosowanymi przez pacjenta lekami. Systemy inteligentne mogą pomóc lekarzom w monitorowaniu stanu pacjentów na bieżąco, np. przez analizę danych z urządzeń mobilnych (noszonych przez pacjenta). Na podstawie tych informacji systemy mogą generować alarmy, gdy pacjent wymaga natychmiastowej interwencji lub gdy istnieje ryzyko powikłań. System taki może rekomendować zmniejszenie dawki leku, gdy u pacjenta wystąpią działania niepożądane, lub zwiększenie dawki, gdy pacjent nie osiąga założonych wyników leczenia. Personalizacja procesu diagnostyki i leczenia wymaga stosowania zaawansowanych metod sztucznej inteligencji, ponieważ dane opisujące stan pacjenta mogą mieć charakter tekstowy, obrazowy, a nawet dźwiękowy. Na przykład duże modele językowe (large language models) umożliwiają przetwarzanie nie tylko tekstów, lecz także obrazów i dźwięków. Modele takie przekształcają różne rodzaje danych we wspólny format, reprezentowany przez wektory cech. Wektory cech są następnie przetwarzane przez modele, które uczą się rozpoznawać wzorce i zależności między poszczególnymi rodzajami danych. Przetwarzanie danych z różnych źródeł pozwala modelom lepiej rozumieć kontekst informacji, co może prowadzić do uzyskania większej dokładności w diagnozowaniu i analizie przebiegu chorób wątroby.

Można się spodziewać, że w kolejnych latach, dzięki postępowi technologii sztucznej inteligencji oraz rosnącej liczbie danych medycznych, demograficznych i kulturowych opisujących styl życia pacjenta, bardzo dynamicznie będą się rozwijały metody zaawansowanej analizy zagadnień z zakresu hepatologii. Prawdopodobnie powstaną modele generatywne, pozwalające na symulowanie i prognozowanie reakcji wątroby na różne interwencje medyczne, w tym leki, terapie biologiczne i procedury chirurgiczne. Dzięki temu lekarze będą mogli lepiej dostosowywać leczenie do indywidualnych potrzeb pacjentów, minimalizując ryzyko działań niepożądanych i maksymalizując skuteczność terapeutyczną.

Praktyczne zastosowania sztucznej inteligencji w hepatologii

Epidemiologia chorób wątroby

Epidemiologia chorób wątroby analizuje takie czynniki, jak:

• częstość występowania nowych przypadków chorób wątroby w określonym czasie i w określonej populacji; mogą być również analizowane trendy w czasie w celu identyfikacji wzorców zmian w częstości występowania;

• rozpowszechnienie, czyli całkowitą liczbę osób w populacji, które cierpią na choroby wątroby; uwzględnia się zarówno nowe przypadki, jak i osoby z przewlekłymi chorobami wątroby;

• czynniki ryzyka związane z rozwojem chorób wątroby, w tym czynniki behawioralne, takie jak nadużywanie alkoholu, palenie tytoniu, niezdrowa dieta i narażenie na zakażenia (np. wirusem zapalenia wątroby typu B lub C), oraz czynniki genetyczne i środowiskowe;

• naturalną historię choroby, czyli przebieg choroby wątroby od momentu zakażenia lub wystąpienia pierwotnego uszkodzenia wątroby do czasu rozwoju choroby wątroby i pojawienia się powikłań, jak również wyniki leczenia;

• czynniki prognostyczne, czyli czynniki, które wpływają na rokowanie i wyniki leczenia, takie jak stadium choroby, obecność powikłań, funkcja wątroby i odpowiedź na terapię.

Epidemiologia chorób wątroby dostarcza istotnych informacji, które mogą być wykorzystane do opracowania strategii prewencyjnych, zaplanowania działań zdrowotnych, identyfikacji grup ryzyka, oceny skuteczności interwencji oraz monitorowania tendencji i zmian w epidemiologii chorób wątroby. Wykorzystanie algorytmów sztucznej inteligencji w może w tym przypadku polegać na gromadzeniu danych z elektronicznych kart zdrowia, systemów szpitalnych, baz danych dotyczących badań klinicznych, a nawet z mediów społecznościowych i aplikacji zdrowotnych. Algorytmy sztucznej inteligencji mogą analizować te zasoby danych, wykrywając wzorce i trendy, które pomogą w identyfikacji czynników ryzyka, w predykcji rozwoju chorób wątroby, a nawet w odkrywaniu nowych powiązań między różnymi czynnikami życiowymi a stanem wątroby. W 2020 roku w czasopiśmie „Nature” opublikowano artykuł, który dowodził, że dane z internetu mogą być przydatne w monitorowaniu epidemii. Google i Twitter udowodniły, że mają potencjał do szacowania i przewidywania przebiegu epidemii grypy, zanim zostanie ona zaobserwowana w populacji.

Badania przesiewowe

Sztuczna inteligencja może być wykorzystana w badaniach przesiewowych chorób wątroby zarówno w celu przeprowadzenia szybkiej i precyzyjnej diagnostyki, jak i identyfikacji czynników ryzyka.

Potencjalne obszary zastosowań sztucznej inteligencji w badaniach przesiewowych to:

• analiza obrazów medycznych – sztuczna inteligencja może być wykorzystana do analizy obrazów wątroby uzyskanych za pomocą różnych technik, w tym TK, MR i USG; algorytmy sztucznej inteligencji mogą automatycznie wykrywać i oceniać zmiany w wątrobie, takie jak guzy, blizny i inne zmiany patologiczne, dzięki czemu można przyspieszyć proces diagnozowania chorób wątroby i poprawić dokładność rozpoznania;

• analiza danych laboratoryjnych – sztuczna inteligencja może pomóc w analizie wyników badań laboratoryjnych, w tym aktywności enzymów wątrobowych, np. aminotransferazy alaninowej (alanine aminotransferase, ALT) i aminotransferazy asparaginianowej (aspartate aminotransferase, AST), oraz stężeń bilirubiny i markerów wirusowych, np. antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (surface antigen of the hepatitis B virus, HBsAg); algorytmy sztucznej inteligencji mogą identyfikować wzorce w wynikach badań, które sugerują obecność choroby wątroby lub zwiększone ryzyko jej rozwoju;

• predykcyjne modele ryzyka – sztuczna inteligencja może być wykorzystana do opracowania predykcyjnych modeli ryzyka chorób wątroby; dane kliniczne, laboratoryjne i demograficzne pacjenta mogą być analizowane w celu określenia indywidualnego prawdopodobieństwa wystąpienia choroby wątroby lub jej postępów; takie modele mogą pomóc w identyfikacji osób wymagających intensywniejszego nadzoru lub wcześniejszego podjęcia interwencji terapeutycznej;

• systemy wsparcia decyzji klinicznych – algorytmy sztucznej inteligencji mogą być wykorzystane do opracowania systemów wsparcia decyzji klinicznych hepatologów; na podstawie analizy danych pacjenta, wywiadu i wyników badań sztuczna inteligencja może generować rekomendacje dotyczące diagnostyki, monitorowania i leczenia chorób wątroby.

Warto podkreślić, że chociaż sztuczna inteligencja może być potężnym orężem w badaniach przesiewowych chorób wątroby, to jednak stanowi tylko wsparcie dla lekarzy i diagnostów, a ostateczne decyzje dotyczące diagnozy i leczenia powinny być zawsze podejmowane przez wykwalifikowany personel medyczny.