Prof. dr hab. n. med. Arkadiusz Jeziorski

Specjalista chirurgii onkologicznej, kierownik Kliniki Chirurgii Onkologicznej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi. Prezes Polskiego Towarzystwa Chirurgii Onkologicznej w kadencji 2006–2008, wieloletni członek Zarządu Głównego PTChO. Od 2015 roku Konsultant Krajowy w dziedzinie chirurgii onkologicznej. Członek Rady Naukowej Akademii Czerniaka. Redaktor naukowy wielu podręczników z zakresu chirurgii onkologicznej. Wieloletni Przewodniczący Oddziału Łódzkiego Polskiego Towarzystwa Onkologicznego, w latach 2002–2014 członek Zarządu Głównego PTO. Członek wielu międzynarodowych towarzystw naukowych.

Prof. dr hab. n. med. Piotr Ł. Rutkowski

Specjalista chirurgii ogólnej i onkologicznej, Kierownik Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków Centrum Onkologii – Instytutu im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie, Przewodniczący Rady Naukowej Centrum Onkologii – Instytutu im. M. Skłodowskiej-Curie kadencji 2016–2017, Pełnomocnik Dyrektora Centrum Onkologii – Instytutu im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie ds. Badań Klinicznych. Prezes Polskiego Towarzystwa Chirurgii Onkologicznej w kadencji 2014–2016. Członek takich stowarzyszeń, jak ASCO, Connective Tissue Oncology Society (członek Board of Directors CTOS 2011–2013), European Society of Surgical Oncology (ESSO), Europejskiej Organizacji do Badań i Leczenia Raka (EORTC Melanoma Group oraz Soft Tissue and Bone Sarcoma Group), Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej oraz członek Zarządu PTChO i PTO. Organizator Polskiego Rejestru Nowotworów Kości i Rejestru Klinicznego GIST. Przewodniczący Rady Naukowej Akademii Czerniaka.

Dr hab. n. med. Wojciech M. Wysocki, prof. COI

Specjalista chirurgii ogólnej i onkologicznej, kierownik Kliniki Chirurgii Onkologicznej krakowskiego oddziału Centrum Onkologii – Instytutu im. M. Skłodowskiej-Curie. Prezes-elekt Polskiego Towarzystwa Chirurgii Onkologicznej, redaktor naczelny czasopisma „Nowotwory. Journal of Oncology”, członek PTO, PTChO, ESSO oraz European Association of Science Editors (EASE).

© Copyright by PZWL Wydawnictwo Lekarskie, Warszawa 2018

Wszystkie prawa zastrzeżone.

Przedruk i reprodukcja w jakiejkolwiek postaci całości bądź części książki bez pisemnej zgody wydawcy są zabronione.

Autorzy i Wydawnictwo dołożyli wszelkich starań, aby wybór i dawkowanie leków w tym opracowaniu były zgodne z aktualnymi wskazaniami i praktyką kliniczną. Mimo to, ze względu na stan wiedzy, zmiany regulacji prawnych i nieprzerwany napływ nowych wyników badań dotyczących podstawowych i niepożądanych działań leków, Czytelnik musi brać pod uwagę informacje zawarte w ulotce dołączonej do każdego opakowania, aby nie przeoczyć ewentualnych zmian we wskazaniach i dawkowaniu. Dotyczy to także specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności. Należy o tym pamiętać, zwłaszcza w przypadku nowych lub rzadko stosowanych substancji.

Wydawca: Jolanta Jedlińska

Redakcja: Barbara Kowalska, Beata Cynkier, Beata Bakoń

Producent: Magdalena Preder

Sekretariat redakcji naukowej: mgr Grażyna M. Kusideł

Skład wersji elektronicznej na zlecenie PZWL Wydawnictwa Lekarskiego: Marcin Kapusta / konwersja.virtualo.pl

Projekt okładki i stron tytułowych: Witold Adamski

eBook został przygotowany na podstawie wydania papierowego z 2018 r., (wyd. I)

Warszawa 2018

ISBN 978-83-200-5594-8

PZWL Wydawnictwo Lekarskie

02–460 Warszawa, ul. Gottlieba Daimlera 2

tel. 22 695 43 21

www.pzwl.pl

Księgarnia wysyłkowa:

tel. 42 680 44 88; infolinia: 801 33 33 88

e-mail: wysylkowa@pzwl.pl

AUTORZY

dr n. med. Małgorzata Benke

Klinika Endokrynologii Onkologicznej i Medycyny Nuklearnej

Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie

prof. dr hab. n. med. Tomasz Byrski

Klinika Onkologii i Chemioterapii

Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie

lek. Anna Chaber-Ciopińska

Zakład Profilaktyki Nowotworów

Klinika Gastroenterologii Onkologicznej

Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie

prof. dr hab. n. med. Andrzej Cieszanowski

Zakład Radiologii I

Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie

dr hab. n. med. Marek Dedecjus, prof. COI

Klinika Endokrynologii Onkologicznej i Medycyny Nuklearnej

Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie

dr n. med. Joanna A. Didkowska

Zakład Epidemiologii i Prewencji Nowotworów

Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie

dr hab. n. med. Adam Durczyński

Oddział Kliniczny Chirurgii Ogólnej i Transplantacyjnej

Samodzielny Publiczny Zakład Opieki Zdrowotnej

Uniwersytecki Szpital Kliniczny Nr 1 w Łodzi

dr n. med. Marcin Ekiert

Katedra Onkologii

Zakład Leczenia Systemowego Nowotworów Litych

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

Dolnośląskie Centrum Onkologii

dr hab. n. med. Leszek Gottwald

Zakład Radioterapii

Katedra Onkologii

Uniwersytet Medyczny w Łodzi;

Zakład Teleradioterapii

Wojewódzkie Wielospecjalistyczne Centrum Onkologii i Traumatologii im. M. Kopernika w Łodzi

dr n. med. Piotr Hogendorf

Klinika Chirurgii Ogólnej i Transplantacyjnej

II Katedra Chirurgii

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

dr n. med. Michał Jankowski

Oddział Kliniczny Chirurgii Onkologicznej

Centrum Onkologii w Bydgoszczy

dr n. med. Marek Jasiówka

Onkologiczna Poradnia Genetyczna

Klinika Ginekologii Onkologicznej

Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie, Oddział w Krakowie

prof. dr hab. n. med. Arkadiusz Jeziorski

Klinika Chirurgii Onkologicznej

Katedra Onkologii

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

lek. Michał F. Kamiński

Zakład Profilaktyki Nowotworów

Klinika Gastroenterologii Onkologicznej

Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie

lek. Aleksandra Kapała

Oddział Chemioterapii Dziennej

Centrum Onkologii – Instytut im M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie

prof. dr hab. n. med. Stanisław Kłęk

Szpital Wielospecjalistyczny im. Stanley Dudrick’a w Skawinie

prof. dr hab. n. med. Radzisław Kordek

Zakład Patologii

Katedra Onkologii

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

dr n. med. Artur Kowalik

Zakład Diagnostyki Molekularnej

Świętokrzyskie Centrum Onkologii w Kielcach

dr hab. n. prawn. Rafał Kubiak, prof. UŁ

Katedra Prawa Karnego

Wydział Prawa i Administracji

Uniwersytet Łódzki

lek. Łukasz Kwinta

Katedra i Klinika Onkologii

Uniwersytet Jagielloński – Collegium Medicum

Szpital Uniwersytecki w Krakowie

dr hab. n. med. Wojciech Leppert, prof. UMP

Katedra i Klinika Medycyny Paliatywnej

Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

dr n. med. Aleksandra Łacko

Katedra Onkologii

Zakład Leczenia Systemowego Nowotworów Litych

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

Dolnośląskie Centrum Onkologii

lek. Barbara Łanoszka

Klinika Nowotworów Układowych i Uogólnionych

Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie, Oddział w Krakowie

lek. Ewelina Łata-Woźniak

Katedra Onkologii

Klinika Onkologii Ginekologicznej

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

Dolnośląskie Centrum Onkologii

dr hab. n. med. Elżbieta Łuczyńska

Zakład Radiologii i Diagnostyki Obrazowej

Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie, Oddział w Krakowie

dr hab. n. med. Dawid Murawa, prof WSZUIE

Katedra Chirurgii i Onkologii

Wydział Lekarski i Nauk o Zdrowiu

Uniwersytet w Zielonej Górze;

Oddział Chirurgii Ogólnej i Małoinwazyjnej

Szpital Pomnik Chrztu Polski w Gnieźnie;

Wyższa Szkoła Zdrowia, Urody i Edukacji w Poznaniu

dr hab. n. med. Joanna Niemiec, prof. COI

Pracownia Molekularno-Genetyczna

Zakład Patomorfologii Nowotworów

Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie, Oddział w Krakowie

prof. dr hab. n. med. Zbigniew I. Nowecki

Klinika Nowotworów Piersi i Chirurgii Rekonstrukcyjnej

Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie

dr n. med. Jakub Pałucki

Zakład Radiologii I

Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie

prof. dr hab. n. med. Janusz Piekarski

Klinika Chirurgii Onkologicznej

Katedra Onkologii

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

prof. dr hab. n. med. Jarosław Reguła

Klinika Gastroenterologii, Hepatologii i Onkologii Klinicznej

Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego w Warszawie

Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie

lek. Wojciech Rudnicki

Zakład Radiologii i Diagnostyki Obrazowej

Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie, Oddział w Krakowie

dr n. med. Julia Rudno-Rudzińska

II Katedra i Klinika Chirurgii Ogólnej i Chirurgii Onkologicznej

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

prof. dr hab. n. med. Piotr Ł. Rutkowski

Klinika Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków

Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie

dr n. med. Piotr Sęk

Klinika Chirurgii Onkologicznej

Katedra Onkologii

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

dr hab. n. med. Zoran Stojčev

Klinika Chirurgii Onkologicznej Śląski Uniwersytet Medyczny

dr hab. n. med. Jolanta Szelachowska

Katedra Onkologii

Klinika Onkologii Ginekologicznej

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

Dolnośląskie Centrum Onkologii

prof. dr hab. n. fiz. Krzysztof Ślosarek

Zakład Planowania Radioterapii

Centrum Onkologii – Instytut im M. Skłodowskiej-Curie, Oddział w Gliwicach

prof. dr hab. n. med. Rafał Tarnawski

III Klinika Radioterapii i Chemioterapii

Centrum Onkologii – Instytut im M. Skłodowskiej-Curie, Oddział w Gliwicach

dr n. med. Hanna Tchórzewska-Korba

Zakład Rehabilitacji

Centrum Onkologii – Instytut im M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie

lek. Mateusz Wichtowski

Oddział Chirurgii Ogólnej i Małoinwazyjnej

Szpital Pomnik Chrztu Polski w Gnieźnie

prof. dr hab. n. med. Jerzy Windyga

Klinika Zaburzeń Hemostazy i Chorób Wewnętrznych

Zakład Hemostazy i Chorób Metabolicznych

Instytut Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie

lek. Marta Wojewódzka

Klinika Endokrynologii Onkologicznej i Medycyny Nuklearnej

Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie

dr hab. n. med. Lucjan Wyrwicz, prof. COI

Klinika Onkologii i Radioterapii

Centrum Onkologii – Instytut im M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie

prof. dr hab. n. med. Piotr Wysocki

Katedra i Klinika Onkologii

Uniwersytet Jagielloński – Collegium Medicum

Szpital Uniwersytecki w Krakowie

dr hab. n. med. Wojciech M. Wysocki, prof. COI

Klinika Chirurgii Onkologicznej

Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie, Oddział w Krakowie

PRZEDMOWA

Współczesna medycyna stosuje różne metody i techniki w leczeniu nowotworów, jednak u znakomitej większości chorych niezmiennie od tysięcy lat jedynymi skutecznymi metodami są metody chirurgiczne. Oznacza to, że mimo dokonującego się w ostatnich dekadach olbrzymiego postępu w zakresie diagnostyki (w tym genetycznej), chemioterapii i radioterapii, nadal musimy stosować metody ablacyjne, częstokroć bardzo okaleczające. Ludzkość wciąż czeka na przełomowe odkrycie, które pozwoli skutecznie zwalczać tę, niestety, bardzo często chorobę śmiertelną. Lekarze zajmujący się terapią nowotworów zacieśniają współpracę i tworzą zespoły wielodyscyplinarne, starając się leczyć pacjentów w sposób skojarzony, uznawany za najbardziej efektywny. Tysiące badań prowadzonych w tym obszarze dostarczają nowej wiedzy z każdym rokiem, nawet miesiącem. Lekarze zajmujący się terapią nowotworów muszą na bieżąco śledzić fachową literaturę, aby być skuteczniejszym w tej wciąż nierównej walce. Dotyczy to, bez wyjątku, każdego środowiska lekarskiego. Polski pionier chirurgii onkologicznej – prof. Tadeusz Koszarowski – w jednej z przedmów do redagowanego podręcznika „Chirurgia onkologiczna” pisał, że ma on „ułatwić korzystanie z podręcznika zapracowanym i zazwyczaj śpieszącym się chirurgom”. Mogę tylko stwierdzić, że mimo upływu kilkudziesięciu lat ta ocena jest nadal trafna. Nie zwalnia nas to jednak z podporządkowywania się zasadom opisanym w aktualnych standardach i wytycznych, które są oparte na osiągnięciach nowoczesnej medycyny.

W tym obszarze medycyny środowisko polskich chirurgów onkologów jest od lat bardzo aktywne. Przed 10 laty prof. Arkadiusz Jeziorski, starając się kontynuować aktywności zapoczątkowane przez profesorów Tadeusza Koszarowskiego, Andrzeja Kułakowskiego i Tadeusza Lewińskiego, zaproponował, a następnie – współpracując z wieloma wybitnymi przedstawicielami środowiska chirurgów – doprowadził do wydania nowoczesnego, czterotomowego dzieła „Chirurgia onkologiczna”. Czas niestety szybko biegnie i równie szybko w wielu dziedzinach dotyczących nowotworów wiedza ulega erozji. Dlatego też, uwzględniając wszystkie okoliczności, zaszła konieczność nowego opracowania. Dzieło, które powstało pod patronatem Polskiego Towarzystwa Chirurgii Onkologicznej, w moim przekonaniu w pełni zaspokoi oczekiwania lekarzy wielu specjalności, zwłaszcza chirurgów zajmujących się leczeniem chorych na nowotwory.

Prof. dr hab. n. med. Józef Kładny

Prezes Polskiego Towarzystwa Chirurgii Onkologicznej

w kadencji 2016–2018

Szczecin, marzec 2018 r.

OD REDAKTORÓW

Najstarszą metodą leczenia chorych na nowotwory jest leczenie chirurgiczne. Przez tysiąclecia mechaniczne usuwanie nowotworów, za pomocą dostępnych w danym czasie narzędzi, było jedynym sposobem dającym nadzieję na wyleczenie. W ostatnich latach XIX wieku rozpoczął się dynamiczny rozwój onkologii, a przede wszystkim chirurgicznych metod leczenia chorych na nowotwory złośliwe. O nowożytnym rozwoju tej gałęzi medycyny decydowała nie tylko techniczna biegłość chirurgów, lecz także umiejętność ich logicznego rozumowania, wyciągania wniosków z dokonanych obserwacji oraz analitycznej oceny wyników terapii. Umiejętności chirurgów pozostawały w ścisłym związku ze znajomością możliwości i ograniczeń innych, nieoperacyjnych metod leczenia chorych na nowotwory złośliwe. Skutkiem tego procesu było ukształtowanie się nowej specjalności zabiegowej – chirurgii onkologicznej. Obecnie ta podstawowa metoda leczenia nowotworów litych stanowi przede wszystkim składową postępowania wielospecjalistycznego. Jej odmienność dobrze ilustruje opinia przypisywana twórcy chirurgii onkologicznej w Polsce, prof. Tadeuszowi Koszarowskiemu: W chirurgii ogólnej trudność polega na właściwym, odpowiedzialnym i rozważnym zakwalifikowaniu chorego do operacji, zaś w chirurgii onkologicznej trudność polega na właściwym, odpowiedzialnym i rozważnym zdyskwalifikowaniu chorego od operacji. Ta umiejętność w dobie medycyny personalizowanej polega również na czasowym wstrzymaniu leczenia chirurgicznego na rzecz leczenia okołooperacyjnego i zindywidualizowanym podejściu terapeutycznym.

Podręcznik powstał jako jeden z elementów uświetnienia jubileuszu 25 lat działalności Polskiego Towarzystwa Chirurgii Onkologicznej. Ma on klasyczny układ, ale poruszana tematyka, zwłaszcza w pierwszym tomie, wykracza poza typową chirurgiczną codzienność: aspekty prawne są znakiem czasów, to też chirurg onkolog powinien je znać, choćby w wymiarze podstawowym. Podręcznik powstał także po to, aby ułatwić chirurgom wejście w świat onkologii – w świat, w którym skalpel, cząsteczka leku i elektron ramię w ramię walczą z „cesarzem wszechchorób” – nowotworem złośliwym.

W przygotowaniu podręcznika uczestniczyło wielu przedstawicieli polskiego środowiska onkologicznego – redaktorzy naukowi wyrażają wszystkim Autorom podziękowanie za trud i wysiłek włożony w jego realizację.

Arkadiusz Jeziorski

Piotr Ł. Rutkowski

Wojciech M. Wysocki

SPIS ROZDZIAŁÓW T. 1–3

Tom 1.

I. Wprowadzenie do chirurgii onkologicznej

1. Etiologia i epidemiologia nowotworów złośliwych w Polsce i na świecie

2. Biologia nowotworów

3. Zespoły występujące u osób z genetyczną predyspozycją do zachorowania na nowotwór złośliwy

4. Podstawowe reguły chirurgicznego leczenia chorych na nowotwór

5. Zasady oceny stopnia zaawansowania choroby nowotworowej

6. Podstawy leczenia systemowego

7. Leczenie celowane i immunoterapia

8. Podstawy radioterapii

9. Leczenie chorych na nowotwory w wieku podeszłym

10. Podstawy rehabilitacji

11. Opieka paliatywna i leczenie bólu u chorych na nowotwory

12. Profilaktyka powikłań zakrzepowo-zatorowych w chirurgii onkologicznej

13. Leczenie żywieniowe w chirurgii onkologicznej

14. Stany nagłe w chirurgii onkologicznej

15. Diagnostyka i leczenie chorych z przerzutami z nieznanego ogniska pierwotnego

16. Badania kliniczne w chirurgii onkologicznej

II. Diagnostyka

17. Diagnostyka kliniczna

18. Diagnostyka obrazowa

19. Diagnostyka patomorfologiczna

20. Diagnostyka endoskopowa nowotworów

21. Badanie węzła chłonnego wartowniczego

22. Badania przesiewowe

23. Wybrane wskaźniki badań laboratoryjnych u chorych na nowotwór

III. Wybrane zagadnienia prawne

24. Informowanie pacjenta i osób trzecich

25. Zgoda na zabieg medyczny – wybrane aspekty

26. Dokumentacja medyczna – wybrane zagadnienia

27. Odpowiedzialność cywilna lekarza chirurga onkologa

28. Odpowiedzialność karna lekarza chirurga onkologa za skutki błędu medycznego

Tom 2.

IV. Chirurgia narządowa cz. 1.

29. Nowotwory głowy i szyi

30. Nowotwory układu nerwowego

31. Chirurgia endokrynologiczna

32. Nowotwory klatki piersiowej – płuca, grasicy, śródpiersia, ściany klatki piersiowej

33. Nowotwory piersi

34. Nowotwory tkanek miękkich

35. Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego

36. Nowotwory kości

37. Nowotwory skóry

Tom 3.

V. Chirurgia narządowa cz. 2

38. Nowotwory układu pokarmowego

39. Nowotwory układu moczowo-płciowego

40. Nowotwory żeńskich narządów płciowych

41. Chirurgia plastyczna i rekonstrukcyjna po operacjach z powodu nowotworu

42. Operacje profilaktyczne w chirurgii onkologicznej

WPROWADZENIE DO CHIRURGII ONKOLOGICZNEJ

Joanna A. Didkowska

1
ETIOLOGIA I EPIDEMIOLOGIA NOWOTWORÓW ZŁOŚLIWYCH W POLSCE I NA ŚWIECIE

Wstęp

Obraz zdrowia publicznego obserwowany obecnie w Polsce jest wynikiem wielu procesów społecznych i ekonomicznych, które zachodziły w przeszłości i miały wpływ na wzorce umieralności, płodności, oczekiwanej długości życia i głównych przyczyn zgonu. W większości krajów europejskich zmiany te zachodziły w podobnym okresie i na ich podstawie stworzono teoretyczny model określany mianem transformacji epidemiologicznej. Przebieg tych zmian w polskiej populacji można prześledzić na podstawie długości trwania życia, obserwując trzy główne ich fazy (ryc. 1.1). Zmiany tempa przyrostu naturalnego (jako wynik zmniejszającej się płodności kobiet), struktury wieku populacji (zwiększenie udziału starszych osób jako wynik wydłużającego się życia) oraz struktury zgonów powodują, że w Polsce, podobnie jak w innych krajach rozwiniętych, dominować zaczynają przewlekłe choroby niezakaźne, przede wszystkim choroby układu krążenia i choroby nowotworowe. W kilku krajach europejskich nowotwory zastąpiły choroby sercowo-naczyniowe jako wiodącą przyczynę zgonu (Francja, Holandia, Wielka Brytania). W populacji poniżej 65. roku życia w 24 krajach Unii Europejskiej (na 28 członków) najczęstszą przyczyną przedwczesnego zgonu były choroby nowotworowe (ryc. 1.2)[1]. Strategie zdrowia publicznego powinny uwzględniać sytuację epidemiologiczną i być aktywnie dostosowywane do zachodzących zmian.

Międzynarodowa Agencja Badań na Rakiem szacuje, że w 2012 r. na świecie zachorowało na nowotwory około 14 mln osób, a zmarło w wyniku choroby nowotworowej około 8,2 mln osób. W Europie co roku chorobę nowotworową rozpoznaje się u 3,4 mln osób, a około 1,7 mln umiera. Estymacja kosztów zapobiegania i leczenia chorób nowotworowych na świecie wskazuje, że w zależności od przyjętej metody estymacji choroby nowotworowe pochłonęły od 1,16 do 2,5 bilionów (1 × 10¹²) dolarów amerykańskich, co stanowiło około 2% światowego produktu krajowego brutto. W Europie koszty te oszacowano na około 126 mld euro.

Obecnie standardowym podejściem do leczenia pacjentów onkologicznych jest współpraca wielodyscyplinarnego zespołu, który powinien wypracować najlepszą strategię postępowania terapeutycznego. Leczenie chorób nowotworowych (guzów litych) nadal jednak pozostaje domeną chirurgów. Ponad 80% przypadków zachorowań na świecie będzie wymagać jednej lub kilku interwencji chirurgicznych, a według prognoz do 2030 r. na świecie będzie potrzebne wykonanie 45 mln procedur chirurgicznych rocznie.

Częstość występowania nowotworów złośliwych zaczęła gwałtownie wzrastać szczególnie w krajach rozwiniętych, jednak większość tego wzrostu jest związana ze zmianami struktury wieku i częstszym występowaniem nowotworów u osób starszych. W ciągu ostatniego półwiecza przeciętne trwanie życia w Europie wzrosło z 65,6 lat w latach 1950–1955 do 83,1 lat w 2012 r. W Polsce w ciągu ostatnich sześciu dekad przeciętne trwanie życia wzrosło o 17,9 lat u mężczyzn i o 20,3 lat u kobiet (odpowiednio 73,9 i 81,9 lat w 2016 r.). Za część wzrostu liczby zachorowań (i zgonów) na nowotwory złośliwe odpowiadają zatem zmiany w strukturze demograficznej prowadzące do zwiększenia udziału osób starszych w populacji. Większa częstość występowania chorób nowotworowych w starszym wieku jest prawdopodobnie spowodowana wydłużeniem ekspozycji na karcynogeny i osłabieniem biologicznych procesów naprawczych w komórce. W Polsce zachodziły zmiany podobne jak w uprzemysłowionych krajach Europy, które sprawiły, że choroby przewlekłe wynikające z wydłużenia czasu ekspozycji na czynniki karcynogenne (dym tytoniowy, działalność przemysłowa, nieodpowiednia dieta itp.) stały się najważniejszym wyzwaniem medycyny. W przypadku większości nowotworów nie udało się precyzyjnie określić czynników sprawczych. Jest jednak jeden wyjątek – od ponad 50 lat znany jest czynnik etiologiczny odpowiedzialny za powstawanie jednego z najgorzej rokujących i jednocześnie najczęstszego nowotworu w krajach rozwiniętych – raka płuca: palenie tytoniu.

Rycina 1.1. Przeciętne trwanie życia w Polsce w latach 1450–2040.
Źródła danych: Kuklo C., Łukasiewicz J., Leszczyńska C.: Historia Polski w liczbach, ZWS GUS 2014; http://demografia.stat.gov.pl/bazademografia/.

Rycina 1.2. Umieralność z powodu głównych przyczyn zgonu w wybranych krajach Unii Europejskiej w 2015 roku (na 100 tys. populacji przed 65. rokiem życia).

W ostatnich latach w Polsce co roku notuje się około 165 tys. zachorowań i około 100 tys. zgonów. Ze względu na szybki przyrost liczby osób starszych w polskim społeczeństwie należy liczyć się z rosnącą liczbą zachorowań i zgonów, gdyż wiek bardzo silnie determinuje częstość występowania chorób nowotworowych (ryc. 1.3). Według prognozy należy spodziewać się około 210 tys. zachorowań w 2035 r. W 2015 r. u mężczyzn zgony na nowotwory złośliwe stanowiły 27% zgonów ogółem, u kobiet – 23,6%.

Rycina 1.3. Zachorowalność i umieralność z powodu nowotworów złośliwych ogółem w Polsce w latach 2011–2015 w zależności od wieku.

Rycina 1.4. Zachorowalność i umieralność na nowotwory złośliwe ogółem w Polsce w latach 1965–2015 w zależności od płci.

Nowotwory złośliwe ogółem

W ciągu ostatnich 5 dekad liczba zachorowań i zgonów gwałtownie rosła: nastąpił wzrost o prawie 65 tys. zachorowań mężczyzn i o ponad 61 tys. zachorowań kobiet (dane dotyczą 2015 r. w porównaniu z 1965 r.). Wzrost zachorowań spowodował także wzrost liczby zgonów nowotworowych (o 36 tys. mężczyzn i niemal 26 tys. kobiet), chociaż początek lat 90. XX w. przyniósł zmniejszenie tempa wzrostu liczby zgonów, szczególnie wśród mężczyzn.

Zahamowanie tempa wzrostu liczby zgonów mężczyzn przełożyło się na zatrzymanie wieloletniego rosnącego trendu umieralności z powodu nowotworów złośliwych ogółem (w latach 1965–1978 w tempie 1,4% rocznie, w latach 1978–1988 w tempie 1,8% rocznie) i osiągnięcie plateau (1988–2004). Od 2004 r. umieralność mężczyzn zmniejsza się w tempie 2,1% rocznie (ryc. 1.4).

W populacji kobiet notuje się wzrost zachorowalności, szczególnie gwałtowny w ciągu ostatnich trzech dekad, chociaż wzrost liczby zgonów w pierwszej dekadzie XXI w. uległ zahamowaniu (ryc. 1.4). Poziom umieralności w XX w. utrzymywał się na stałym poziomie, ale od połowy pierwszej dekady XXI w. również w populacji kobiet notuje się spadek umieralności o około 2% rocznie.

Rycina 1.5. Struktura zachorowań i zgonów na nowotwory złośliwe w Polsce w 2015 roku – mężczyźni.

Rycina 1.6. Struktura zachorowań i zgonów na nowotwory złośliwe w Polsce w 2015 roku – kobiety.

Występowanie nowotworów jest uzależnione od wieku nie tylko ze względu na częstość występowania w populacji (ryc. 1.5 i 1.6), lecz także typy nowotworów (lokalizacje) charakterystyczne dla określonych grup wiekowych.

Choroby nowotworowe są przyczyną około 7% zgonów u dzieci (0–19 lat), przy czym od mniej więcej 40 lat obserwuje się spadek umieralności, przy utrzymującym się wzroście zachorowalności. Wśród nowotworów wieku dziecięcego najczęściej występują w Polsce białaczki, chłoniaki i nowotwory mózgu (ponad 55% zachorowań i ponad 65% zgonów). Współczynniki umieralności u dzieci w Polsce nie odbiegają od poziomu obserwowanego w innych krajach europejskich (Polska: mężczyźni – 3,0/10⁵, kobiety 2,2/10⁵; Finlandia odpowiednio 2,4/10⁵ i 2,4/10⁵, Wielka Brytania 2,6/10⁵ i 2,1/10⁵; dane z 2013 r.).

W grupie młodych dorosłych (20–44 lata) od początku lat 80. XX w. współczynniki zachorowalności kobiet są prawie dwukrotnie wyższe niż mężczyzn i różnica ta powiększa się. Zachorowalność mężczyzn od początku lat 90. pozostaje na stałym poziomie (około 50/10⁵); wśród kobiet w ostatnich trzech dekadach obserwuje się wzrost zachorowalności (w 1980 r. 56/10⁵ wobec 93/10⁵ w 2015 r.) Wśród młodych mężczyzn wzrost umieralności utrzymywał się do połowy lat 80., po czym nastąpił prawie 2-krotny spadek współczynników (32/10⁵ w 1985 r. wobec 15/10⁵ w 2015 r.). Umieralność młodych kobiet do lat 90. XX w. pozostawała na dość stałym poziomie, podobnym jak u mężczyzn (około 31/10⁵ w 1991 r.), po czym rozpoczął się spadek wartości współczynników (do 15/10⁵ w 2015 r.). Wśród młodych mężczyzn najczęściej występowały nowotwory jądra (24% zachorowań, 6% zgonów), chłoniaki (11% zachorowań, 9% zgonów), mózgu (7% zachorowań, 13% zgonów) i jelita grubego (7% zachorowań, 10% zgonów). Wśród młodych kobiet najczęstszymi nowotworami były: rak piersi (27% zachorowań, 25% zgonów), szyjki macicy (7% zachorowań, 10% zgonów), jajnika (6% zachorowań, 6% zgonów) i jelita grubego (4% zachorowań, 8% zgonów).

Wśród osób w średnim wieku (45–64 lat) nowotwory złośliwe są od ponad 30 lat, po chorobach układu krążenia, drugą przyczyną zgonów mężczyzn w tej grupie (30% zgonów w 2015 r.) i pierwszą kobiet w tym wieku (49% zgonów w 2015 r.). Zachorowalność na nowotwory złośliwe mężczyzn w średnim wieku po trzech dekadach szybkiego wzrostu zaczęła zmniejszać się od początku lat 90. Podobna tendencja charakteryzuje umieralność: rosnący trend do początku lat 90. po czym zahamowanie i gwałtowne odwrócenie trendu (współczynniki umieralności zmniejszyły się z 485/10⁵ w 1989 r. do 313/10⁵ w 2015 r.). W populacji kobiet początek lat 90. przyniósł zwiększone tempo wzrostu zachorowalności przy utrzymującym się długoletnim plateau współczynników umieralności; od 2006 r. obserwuje się spadek umieralności w tempie około 1,5% rocznie. Wśród mężczyzn w średnim wieku najczęściej występowały nowotwory płuca (20% zachorowań, 34% zgonów), jelita grubego (odpowiednio 12% i 12%), gruczołu krokowego (odpowiednio 14% i 3%); wśród kobiet nowotwory piersi (28% zachorowań, 17% zgonów), płuca (odpowiednio 10% i 22%), jelita grubego (8% i 10%).

Zachorowalność obu płci w najstarszej grupie wieku (powyżej 65. roku życia) charakteryzuje się rosnącą tendencją. Umieralność wśród mężczyzn wykazywała rosnący trend do początku XXI w., kiedy rozpoczął się spadek wartości współczynników (około 1,9% rocznie). W populacji starszych kobiet również obserwowany jest niewielki spadek umieralności (od 2006 r. 0,8% rocznie – nieistotny statystycznie). Wśród mężczyzn w najstarszej grupie wiekowej najczęściej występowały nowotwory płuca (18% zachorowań, 27% zgonów), jelita grubego (odpowiednio 14% i 15%), gruczołu krokowego (odpowiednio 21% i 12%); u kobiet zaś nowotwory piersi (odpowiednio 18% i 13%), jelita grubego (odpowiednio 13% i 13%) i płuca (odpowiednio 9% i 10%).

W krajach europejskich malejąca tendencja umieralności z powodu nowotworów złośliwych trwa już od wielu lat, natomiast w Polsce rozpoczęła się około dekadę temu (ryc. 1.7 i 1.8). W Wielkiej Brytanii i Finlandii spadek umieralności rozpoczął się w początku lat 80. i do połowy pierwszej dekady XXI w. współczynniki umieralności obniżyły się o 30–40%, podczas gdy w Polsce spadek umieralności mężczyzn w latach 1995–2015 wynosił 20%, a kobiet 10% w latach 2000–2015.

Analiza trendów czasowych zachorowalności i umieralności w Polsce wskazuje, że nadal będzie rosło zagrożenie nowotworami, szczególnie nowotworami jelita grubego u obu płci oraz nowotworami płuca i piersi w populacji kobiet (ryc. 1.10 i 1.12) i nowotworami gruczołu krokowego u mężczyzn (ryc. 1.9 i 1.11). Zmiany trendów występowania nowotworów w populacji polskich mężczyzn, polegające na zmniejszaniu się częstości występowania raka płuca, krtani i zahamowaniu wzrostu liczby nowotworów jamy ustnej i gardła, obserwowane od połowy ostatniej dekady XX w., wykazują podobny kierunek jak w krajach Europy Zachodniej.

W Polsce, podobnie jak w większości krajów europejskich, notuje się bardzo szybki wzrost częstości występowania raka płuca u kobiet. Tempo wzrostu umieralności z powodu raka płuca w pierwszej dekadzie XXI w. wynosiło 3% (podczas gdy u mężczyzn w tym samym czasie trwał spadek w tempie 2,7% rocznie (ryc. 1.9 i 1.11). W 2007 r. po raz pierwszy częstość występowania zgonów z powodu raka płuca wyprzedziła częstość występowania zgonów z powodu raka piersi (ryc. 1.12).

Rycina 1.7. Umieralność mężczyzn z powodu nowotworów złośliwych ogółem w wybranych krajach w latach 1965–2015.

Rycina 1.8. Umieralność kobiet z powodu nowotworów złośliwych ogółem w wybranych krajach w latach 1965–2015.

Rycina 1.9. Trendy zachorowalności na najczęstsze nowotwory złośliwe mężczyzn w Polsce w latach 1980–2015 (skala logarytmiczna).

Rycina 1.10. Trendy zachorowalności na najczęstsze nowotwory złośliwe kobiet w Polsce w latach 1980–2015 (skala logarytmiczna).

Rycina 1.11. Trendy umieralności na najczęstsze nowotwory złośliwe mężczyzn w Polsce w latach 1980–2015 (skala logarytmiczna).

Rycina 1.12. Trendy umieralności na najczęstsze nowotwory złośliwe kobiet w Polsce w latach 1980–2015 (skala logarytmiczna).

Nowotwory złośliwe głowy i szyi

Nowotwory głowy i szyi są heterogenną grupą chorób powstających w różnych lokalizacjach anatomicznych. Ze względu na podobną etiologię i jednocześnie względną rzadkość występowania w poszczególnych narządach nowotwory te dla celów epidemiologicznych są omawiane wspólnie. Większość nowotworów tego obszaru wywodzi się z komórek nabłonka płaskiego błony śluzowej jamy ustnej i gardła. Za najważniejsze czynniki ryzyka uważa się palenie tytoniu, spożywanie alkoholu, zakażenia wirusem brodawczaka ludzkiego (głównie typu 16) i Epsteina-Barr, niedożywienie (głównie niedobory witaminy A i witamin z grupy B), palenie marihuany, brak higieny jamy ustnej, a także refluks żołądkowo-przełykowy (GERD) i krtaniowo-przełykowy (LPRD). Udział poszczególnych czynników ryzyka jest zróżnicowany w zależności od regionu świata. Analiza danych z Ameryki Północnej, Łacińskiej i Europy wykazała, że narażenie na dym tytoniowy jest przyczyną około 33% przypadków nowotworów głowy i szyi. Ekspozycja na alkohol odpowiada za około 4% przypadków zachorowań. Szacuje się, że jednoczesne narażenie na dym tytoniowy i alkohol odpowiada za ponad 40% przypadków raków głowy i szyi w krajach o niskim wskaźniku rozwoju społecznego (HDI – Human Development Index) i za 80% w krajach o wysokim HDI. Seria ostatnich badań nad etiologią nowotworów głowy i szyi w krajach rozwiniętych gospodarczo wskazuje na rolę przewlekłej infekcji wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), głównie w przypadku raka jamy ustnej i gardła, migdałków i podstawy języka. W Europie zakażenie wirusem HPV może być odpowiedzialne za ponad 60% zachorowań. W USA obserwowano spadek zachorowalności na nowotwory głowy i szyi niezależne od infekcji HPV (–1,9% rocznie) i wzrost zachorowalności na nowotwory powiązane z infekcją wirusem HPV (+1,3% rocznie).

Szacuje się, że na świecie w 2012 r. wystąpiło 529 tys. zachorowań (292 tys. zgonów). Największą zachorowalność notuje się w Papua Nowa Gwinea, Bangladeszu, Sri Lace i na Węgrzech. W Europie największą zachorowalność na nowotwory głowy i szyi poza Węgrami (10/100 tys. populacji – obie płcie) obserwuje się w Portugalii, Belgii, Słowacji, Białorusi i Ukrainie (6–7/100 tys.). W Polsce w 2012 r. zachorowalność oszacowana została na 5,1/100 tys. dla obu płci.

W Europie przeżywalność pięciu lat chorych z nowotworami w obrębie głowy i szyi zdiagnozowanych w latach 2000–2007 wynosiła 41,4%. Najwyższe wskaźniki 5-letnich przeżyć obserwowano w krajach skandynawskich – 49%, najniższe na Słowacji – 23,8%. W Polsce wskaźnik ten wynosił 32%.

W Polsce notuje się rocznie około 3150 zachorowań mężczyzn i 1250 kobiet (liczba zgonów w 2015 r. wynosiła odpowiednio 2100 i 676). Ponad 90% zachorowań występuje po 50. roku życia. Częstość zachorowań wzrasta z wiekiem z najwyższą zachorowalnością w siódmej dekadzie życia (mężczyźni 60/10⁵, kobiety 17/10⁵). Zachorowalność na nowotwory jamy ustnej i gardła ma tendencję rosnącą u kobiet (1,6/10⁵ w 1980 r. wobec 3,4/10⁵ w 2015 r.), natomiast u mężczyzn obserwuje się wieloletnie plateau na poziomie 10/10⁵.

Nowotwory złośliwe przełyku

Etiologia nowotworów przełyku nie została ustalona, a występujące różnice regionalne wskazują na znaczący udział środowiskowych czynników ryzyka. W populacjach niektórych krajów europejskich i w USA w ostatnich dekadach notowano wzrost zagrożenia tym nowotworem. Trendy występowania raka przełyku wykazują przeciwstawne tendencje w zależności od typu histologicznego: obserwuje się zmniejszanie częstości występowania raka płaskonabłonkowego (w USA o około 3,6% rocznie, w niektórych krajach Europy Zachodniej o 0,2–1,5%) i znaczący wzrost częstości występowania gruczolakoraka (w USA około 8% rocznie, w krajach europejskich 3–8%).

Za czynniki ryzyka nowotworów przełyku uważa się palenie tytoniu i picie alkoholu, przy czym są one głównie związane z płaskonabłonkowym rakiem przełyku (SCC – squamous cell carcinoma). Szacuje się, że w krajach europejskich 75–90% płaskonabłonkowych nowotworów przełyku ma taką etiologię. Istnieją dowody wskazujące, że spożycie warzyw i owoców (szczególnie cytrusowych i zielonych) może mieć działanie protekcyjne, jednak szczegółowy związek dawka–efekt nie został ustalony. Niektórzy autorzy wskazują na komponent wirusowy w etiologii nowotworów płaskonabłonkowych, szacując jego udział związany z infekcją HPV (typ 16) na około 25%. Zwiększone ryzyko raka przełyku w krajach azjatyckich może wynikać z narażenia na toksyny grzybów rodzaju Fusarium, a w krajach Ameryki Południowej ze zwyczaju picia bardzo gorących napojów (yerba mate). Częste spożywanie smażonego lub opiekanego mięsa i konserwowych warzyw może zwiększać narażenie na związki N-nitrozowe i w konsekwencji prowadzić do zwiększenia ryzyka raka przełyku. Etiologia gruczolakoraków (AC – adenocarcinoma) przełyku jest powiązana z otyłością (ryzyko przypisane szacuje się na 40%), zwiększającą częstość występowania refluksu przełyku (np. przełyk Barretta). Sugerowany jest także pośredni związek gruczolakoraka ze wzrostem częstości stosowania leków zwiotczających zwieracz przełyku (antycholinergiki, leki na astmę, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, opioidy i leki przeciwhistaminowe).

Rak przełyku jest ósmym co do częstości występowania nowotworem na świecie – w 2012 r. zachorowało około 456 tys. osób (3,2% nowotworów ogółem) i szóstą nowotworową przyczyną zgonu – około 400 tys. zgonów (4,9%). Na podstawie bazy Cancer Incidence in Five Continents oceniono udział raków płaskonabłonkowych (398 tys. zachorowań) i gruczolakoraków (52 tys.), co pozwoliło na oszacowanie współczynników zachorowalności odpowiednio na 5,2 i 0,7 na 100 tys. populacji. Najwięcej raków płaskonabłonkowych (SCC) występuje w południowo-wschodniej i środkowej Azji (79% wszystkich przypadków SCC na świecie), natomiast najwięcej gruczolakoraków stwierdzono w Europie Północnej i Zachodniej, Ameryce Północnej i Oceanii (46% wszystkich przypadków AC). Nowotwory przełyku występują około 2,5-krotnie częściej w populacji mężczyzn niż kobiet, przy czym w przypadku SCC przewaga zachorowań mężczyzn była 2,7-krotna, w przypadku AC 4,4-krotna).

Ponad 80% zachorowań i zgonów przypada na kraje rozwijające się, głównie wschodnią Azję (11/10⁵), Afrykę Wschodnią i Południową (10/10⁵). Częstość występowania raka przełyku jest bardzo zróżnicowana geograficznie – u mężczyzn 20-krotnie częściej choroba ta występuje we wschodniej Azji (17/10⁵) niż w Afryce Zachodniej (0,8/10⁵). Podobny rozkład geograficzny i różnice regionalne dotyczą kobiet: współczynniki zachorowalności wahają się od poniżej 0,2/10⁵ w Polinezji, 0,6/10⁵ w Europie Środkowej do 7,8/10⁵ w Afryce Wschodniej. W przeszłości w Europie nowotwory przełyku najczęściej występowały we Francji, w krajach Beneluxu, Wielkiej Brytanii i na Węgrzech.

Nowotwory przełyku charakteryzują się złym rokowaniem i brakiem postępu w leczeniu. Wskaźnik 5-letnich przeżyć wynosił około 10% (w Polsce 6,1%, w Europie 11,6% dla pacjentów zdiagnozowanych w latach 1995–1999, 12% dla pacjentów zdiagnozowanych w latach 2000–2007).

W Polsce notuje się rocznie ponad 1400 zachorowań na nowotwory przełyku, co stanowi 1,4% zachorowań mężczyzn (ponad 2% zgonów nowotworowych); 0,4% kobiet (0,7% zgonów). Ponad 90% nowotworów przełyku występuje u obu płci po 50. roku życia. Nowotwory przełyku są około 6 razy częstsze w populacji mężczyzn. Częstość występowania raka przełyku utrzymuje się na stałym poziomie od około trzech dekad.

Nowotwory złośliwe żołądka

Mimo obserwowanego niemal na całym świecie przez wiele dziesięcioleci spadku zagrożenia rakiem żołądka etiologia raka żołądka jest niejasna ze względu na wieloczynnikowy i wieloetapowy rozwój choroby. Częstość występowania raka żołądka na świecie jest powiązana ze stopniem rozwoju społecznego (HDI): ogólnie w krajach o niskim HDI częstość występowania raka żołądka jest większa (chociaż obserwuje się wyjątki, takie jak Japonia czy Korea Południowa). Powiązanie etiologii raka żołądka z zakażeniem Helicobacter pylori wydało się tak silne, że w 1994 r. Międzynarodowa Agencja Badań na Rakiem umieściła tę bakterię na liście karcynogenów ludzkich (grupa I). Przewlekłe zakażenie H. pylori błony śluzowej żołądka jest obecnie najsilniejszym pojedynczym czynnikiem ryzyka raka dystalnej części żołądka (ryzyko przypisane szacuje się na 75%). Mimo tak silnego związku zakażenia H. pylori z ryzykiem raka żołądka tylko u około 1% zakażonych rozwija się nowotwór. Jako profilaktykę pierwotną raka żołądka rekomenduje się eradykację zakażeń H. pylori, ograniczenie spożycia solonych i wędzonych potraw (szczególnie mięsa) oraz alkoholu, a także abstynencję tytoniową i odpowiednie przechowywanie żywności.

Przyczyny globalnego spadku częstości występowania raka żołądka nadal nie są w pełni zrozumiałe, niemniej za najważniejsze uważa się: zwiększoną dostępność urządzeń chłodzących, co poprawia dostępność świeżych warzyw i owoców i ogranicza spożywanie solonej i konserwowanej żywności; ograniczenie przewlekłych zakażeń H. pylori ze względu na poprawę warunków życia; upowszechnianie skriningu w krajach wysokiego ryzyka; zmniejszenie liczby osób palących tytoń w niektórych krajach (np. w USA czy Wielkiej Brytanii), częste stosowanie antybiotyków w krajach rozwiniętych, prowadzące do przypadkowej eradykacji H. pylori.

Nowotwory żołądka, mimo trwającego na świecie od wielu dekad spadku zachorowalności i umieralności, nadal są piątym najczęstszym nowotworem (7%) i drugą przyczyną zgonów nowotworowych. Różnice w częstości występowania raka żołądka między poszczególnymi populacjami są niemal 10-krotne. Zachorowalność mężczyzn jest szczególnie duża we wschodniej części Azji (ponad 35/10⁵), Europie Wschodniej (około 20/10⁵) oraz w Ameryce Środkowej (20/10⁵) i Południowej (20/10⁵). Ponad 70% zachorowań występuje w krajach rozwijających się, z czego ponad połowa we wschodniej Azji (głównie w Chinach). Niskie ryzyko tych nowotworów obserwuje się w północnej i wschodniej Afryce (poniżej 4/10⁵), południowo-wschodniej Azji i Ameryce Północnej (4–6,5/10⁵). Nowotwory żołądka występują około dwukrotnie częściej u mężczyzn niż u kobiet. Niemal na całym świecie trwa spadek zachorowalności i umieralności z powodu raka żołądka, również w krajach o największym ryzyku tego nowotworu (np. Japonia, Korea), jednak największe tempo spadku charakteryzuje populacje krajów o wysokim HDI. W wielu krajach rozwiniętych udokumentowano spadek częstości występowania raka dystalnej części żołądka, podczas gdy w przypadku nowotworów wpustu (a także przełyku) wskaźnik ten pozostaje bez zmian lub zwiększa się, co wiąże się ze wzrastającą częstością występowania choroby refluksowej przełyku jako skutkiem otyłości.

W Europie można wyróżnić dwie grupy krajów o znacząco różnym zagrożeniu rakiem żołądka: Europa Środkowo-Wschodnia i Południowa (kraje bałtyckie, Portugalia, Hiszpania, Włochy, kraje bałkańskie) – z najwyższym ryzykiem zachorowania i zgonu – oraz Europa Zachodnia i Północna – z niskim ryzykiem raka żołądka.

Przeżywalność pacjentów z rakiem żołądka jest niewielka. Wśród pacjentów zdiagnozowanych w latach 2000–2007 wskaźnik 5-letnich przeżyć w Europie wynosił 25,1%. W Japonii i w Korei Południowej wśród pacjentów zdiagnozowanych w latach 2000–2004 przeżywalność 5-letnia wynosiła ponad 50%. W Polsce w latach 1995–2009 przeżywalność 5-letnia wzrosła o ponad 4 punkty procentowe (z 14,2% dla pacjentów zdiagnozowanych w latach 2000–2004 do 18,6% w latach 2005–2009).

W Polsce trendy zachorowalności i umieralności z powodu nowotworów żołądka u obu płci charakteryzują się ponad półwieczną tendencją malejącą. W połowie lat 70. XX w. nowotwory żołądka przestały być główną lokalizacją nowotworową: w populacji mężczyzn zostały wyprzedzone przez nowotwory płuca, a wśród kobiet przez nowotwory piersi.

W Polsce notuje się około 5,5 tys. nowych zachorowań i ponad 5000 zgonów rocznie. Rak żołądka jest szóstą przyczyną zachorowań mężczyzn i dziesiątą kobiet (odpowiednio czwartą i siódmą przyczyną zgonów nowotworowych). Nowotwory żołądka stanowią około 4% zachorowań mężczyzn i 2,5% kobiet (zgony stanowią odpowiednio 6% i 4% zgonów nowotworowych).

Liczba zachorowań i zgonów wzrasta liniowo wraz z wiekiem, począwszy od czwartej dekady życia, przy czym z największą częstością rak żołądka występuje po 70. roku życia (u mężczyzn około 120/10⁵, u kobiet 35–40/10⁵). Większość zachorowań (60%) i zgonów (65% u mężczyzn i 70% u kobiet) występuje po 65. roku życia.

Nowotwory złośliwe jelita grubego[2]

Etiologia nowotworów jelita grubego nie została dotychczas wyjaśniona, chociaż wskazuje się na dwie grupy czynników ryzyka: wynikające z obciążenia rodzinnego (genetyczne) i związane z szeroko rozumianym środowiskiem. Szacuje się, że około 75% nowotworów jelita grubego ma charakter spontaniczny, 1% związany jest z polipowatością rodzinną jelit (FAP), 4–7% z innymi zespołami genetycznie uwarunkowanymi (Lyncha I, II, III, Gardnera, Turcota, Zanca), a 15–20% z indywidualną lub rodzinną historią choroby. Obciążenie rodzinne powoduje wzrost ryzyka zachorowania do nawet 80–100%. Podwyższone ryzyko zachorowania obserwuje się również wśród chorych na wrzodziejące zapalenie jelita grubego (ryzyko względne wynosi około 20%) i chorobę Leśniowskiego-Crohna. Najważniejszym niezależnym i niepodlegającym modyfikacji czynnikiem ryzyka jest wiek – większość zachorowań występuje w siódmej i ósmej dekadzie życia.

Badania częstości występowania raka jelita grubego w zależności od pochodzenia etnicznego, a także badania migrantów, sugerują znaczącą rolę czynników środowiskowych w etiologii choroby. Ryzyko zachorowania Żydów urodzonych w Europie i Stanach Zjednoczonych jest wyższe niż w przypadku Żydów urodzonych w Afryce czy Azji.

Dieta bardzo silnie wpływa na ryzyko nowotworów jelita grubego. Szacuje się, że zmiana zwyczajów żywieniowych może zmniejszyć zagrożenie tym nowotworem nawet o 70%. Uważa się, że dieta bogata w czerwone mięso, szczególnie wysoko przetworzone, i tłuszcze zwierzęce jest jednym z silniejszych czynników ryzyka. Obserwowano częstsze występowanie raka jelita grubego u osób pozostających na diecie z przewagą tłuszczów zwierzęcych i jednocześnie ubogiej w błonnik oraz wapń. Wydaje się, że tzw. westernizacja diety powoduje zmiany w składzie mikroflory jelitowej (mikrobioty, mikrobiomu). Mikrobiota przewodu pokarmowego odgrywa ważną rolę w utrzymaniu funkcji odpornościowych błony śluzowej oraz w równoważeniu sygnałów pro- i przeciwzapalnych, a jej zmiana związana ze spożywaniem mięsa i tłuszczu może prowadzić do uszkodzenia komórek błony śluzowej jelita. Obecnie trwają intensywne badania nad możliwościami wykorzystania manipulacji mikrobiomem jelita grubego (przez zastosowanie probiotyków, prebiotyków i szczepionek doustnych) w profilaktyce pierwotnej i wtórnej.

Brak aktywności fizycznej, powtarzające się zaparcia i ekspozycja na dym tytoniowy są kolejnymi czynnikami ryzyka. Wiele badań sugeruje, że istotne znaczenie ma ilość całkowitej energii dostarczanej organizmowi. Określono kilka szlaków molekularnych, które mogą wyjaśnić zwiększone ryzyko raka jelita grubego u osób otyłych i nieaktywnych fizycznie. Hiperinsulinemia, będąca skutkiem zwiększonej podaży kalorii, indukuje insulinopodobny czynnik wzrostu (IGF), który może sprzyjać rozrostowi komórek i hamować apoptozę.

Etiologia nowotworów odbytu jest nieco inna niż nowotworów okrężnicy i odbytnicy, gdyż głównym czynnikiem ryzyka jest infekcja onkogennymi typami wirusa brodawczaka ludzkiego (głównie HPV 16 i 18, ale także 31, 33 i 45). Ryzyko zachorowania jest wyższe u kobiet, osób palących i nosicieli HIV. Ponad 75% nowotworów odbytu stanowią raki płaskonabłonkowe, pozostałe to raki gruczołowe (około 10%), czerniak i chłoniaki.

Nowotwory jelita grubego i odbytu są na świecie trzecim najczęściej występującym nowotworem u mężczyzn (746 tys. przypadków, 10%) i drugim u kobiet (614 tys. przypadków, 9%). Ponad 55% zachorowań występuje w krajach o wysokim i bardzo wysokim wskaźniku rozwoju społecznego (HDI). Różnice w częstości występowania między populacjami są ponad 10-krotne: największą zachorowalność notuje się w Europie Środkowej (Czechy, Słowacja, Węgry) i w Korei Południowej. Zachorowania występują około dwukrotnie częściej w populacji mężczyzn niż kobiet. Nowotwory jelita grubego stanowią czwartą najczęstszą przyczynę zgonu (694 tys.; 8,5% zgonów nowotworowych na świecie). Umieralność kobiet jest niższa niż mężczyzn. Najwyższe współczynniki umieralności u obu płci notuje się w Europie Środkowej i Wschodniej (20/10⁵ dla mężczyzn, 11,7/10⁵ dla kobiet), a najniższe w Afryce Zachodniej (odpowiednio 3,5/10⁵ i 3,0/10⁵).

W Europie rozkład zachorowalności na nowotwory jelita grubego nie pokrywa się z rozkładem umieralności – kraje o wysokiej zachorowalności (Europa Zachodnia i Północna) charakteryzują się stosunkowo małą umieralnością (z wyjątkiem Portugalii), a z kolei w krajach o niskim i średnim ryzyku zachorowania (kraje Europy Środkowo-Wschodniej, w tym Polska i kraje bałkańskie) notuje się najwyższą umieralność. Wyjątek stanowią Czechy, Węgry i Słowacja, gdzie ryzyko zachorowania i zgonu należy do najwyższych w Europie. Nowotwory jelita grubego od ponad 40 lat stają się coraz poważniejszym problemem w krajach rozwiniętych (jedna z głównych lokalizacji nowotworowych). W większości krajów rozwiniętych utrzymuje się rosnąca tendencja zachorowalności. Polska jest jednym z niewielu krajów europejskich, gdzie do końca pierwszej dekady XXI w. utrzymywał się wzrost umieralności. W latach 1999–2011 tempo wzrostu wynosiło 0,8% rocznie, podczas gdy w sąsiednich krajach utrzymywała się tendencja malejąca (Czechy spadek o 4,4% rocznie, Słowacja spadek o 1,3% rocznie, Niemcy spadek o 2,9% rocznie). Te różnice kierunku trendów są wynikiem różnic w przeżywalności. Wskaźnik 5-letnich przeżyć względnych w Polsce należy do najniższych w Europie: w latach 2000–2007 wynosił 45,7%, podczas gdy średnia dla Europy wynosiła 55,3%, a w wielu krajach 60% (Szwecja, Niemcy, Szwajcaria, Finlandia, Belgia). W projekcie Concord 2 wskaźniki przeżyć zostały oddzielnie oszacowane dla okrężnicy i odbytnicy. W Polsce w ciągu dekady 1999–2009 dokonał się znaczny postęp w leczeniu tych nowotworów – przeżywalność pacjentów z rakiem okrężnicy wzrosła z 40,1% u pacjentów diagnozowanych w latach 1995–1999 do 50,1% u pacjentów diagnozowanych w latach 2005–2009; u pacjentów z rakiem odbytnicy odpowiednio z 36,7% do 46,9%.

Od wielu lat pojawiają się doniesienia o możliwości prewencji pierwotnej raka jelita grubego związanej ze stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych. W badaniu z randomizacją wykazano, że stosowanie 300 mg aspiryny dziennie przez około 5 lat zmniejsza o niemal 40% ryzyko zachorowania na raka jelita grubego w ciągu kolejnych 10 lat. W wielu krajach sukces w opanowaniu skutków zachorowania na raka jelita grubego został osiągnięty dzięki wprowadzeniu populacyjnych badań przesiewowych. Dowiedziono, że skrining w kierunku raka jelita grubego z wykorzystaniem corocznie powtarzanego testu na obecność krwi utajonej w kale redukuje umieralność z tego powodu o 16% w populacji ogólnej i o ¹/₄ wśród osób aktywnie uczestniczących w skriningu. W skriningu raka jelita grubego jako test przesiewowy wykorzystywane są również sigmoidoskopia i kolonoskopia lub łączy się te wszystkie trzy metody. Szczególnie efektywne wydają się sigmoidoskopia i kolonoskopia – badania epidemiologiczne wskazują na 35% redukcję umieralności, ale także zachorowalności. W prospektywnym badaniu National Polyp Study przeprowadzonym w USA, wykorzystującym kolonoskopię jako test przesiewowy, wykazano 53% redukcję umieralności i zachorowalności na raka jelita grubego, co wynika z możliwości podjęcia działań profilaktycznych (polipektomia). W Polsce uczestnictwo w skriningu wykorzystującym kolonoskopię wynosiło 33% (w Norwegii 61%, w Szwecji 40%, w Holandii 23%). Obecnie trwa ocena nowych metod diagnostycznych, takich jak: kolonoskopia wirtualna oparta na badaniu MRI lub tomografii komputerowej, badanie stolca w celu wykrycia mutacji DNA typowych dla raka jelita grubego oraz stosowanie samobieżnych kapsuł (kolonoskopów).

Nowotwory jelita grubego są drugim co do częstości występowania nowotworem w polskiej populacji – rocznie notuje się ponad 10,3 tys. zachorowań mężczyzn (13%) i ponad 8,2 tys. kobiet (10%). Zgony stanowią 11% zgonów nowotworowych, a liczba zgonów w 2015 r. wynosiła ponad 6800 mężczyzn i 5300 kobiet. Liczba zachorowań i zgonów wzrasta z wiekiem, począwszy od piątej dekady życia, przy czym wzrost ten jest szybszy u mężczyzn. Większość przypadków zachorowań (60%) i zgonów (ponad 70%) występuje w starszych grupach wieku (po 65. roku życia). Zgony z powodu raka jelita grubego występują dwa razy częściej u mężczyzn niż u kobiet zarówno w Polsce, jak i w innych krajach Europy. Zachorowalność mężczyzn na nowotwory jelita grubego wykazuje w Polsce znaczną dynamikę wzrostu (1,4% rocznie u mężczyzn w latach 1996–2015), której do 2010 r. towarzyszył wzrost umieralności, i od tego momentu utrwaliła się stabilizacja współczynników umieralności na poziomie 20/10⁵. W populacji kobiet od połowy lat 90. obserwuje się słabszy wzrost zachorowalności (0,9% rocznie u kobiet w latach 1994–2015) i od początku XXI w. oznaki spadku umieralności. Polska z kraju niskiego ryzyka w połowie ubiegłego wieku (5–6/10⁵) stała się krajem o wysokim ryzyku, wyższym niż w wielu krajach europejskich.

Nowotwory złośliwe wątroby

Etiologia nowotworów wątroby jest łączona z kilkoma grupami czynników ryzyka, z których najważniejsze są infekcje wirusowe, zwyczaje żywieniowe oraz narażenie na alkohol. Ponad 50% zachorowań wynika z zapalenia wątroby wywołanego wirusem HBV. Ryzyko przypisane infekcji HCV szacuje się na 25%. Picie alkoholu, prowadzące do marskości wątroby, jest kolejnym uznanym czynnikiem ryzyka, szczególnie w krajach rozwiniętych, powodując 12% przypadków raków wątroby u mężczyzn i 9% u kobiet. Za najbardziej skuteczne działanie zapobiegające zachorowaniom na raka wątroby na świecie uważa się upowszechnienie szczepień przeciwko HBV. Szacuje się, że wprowadzenie powszechnych szczepień w Afryce i Azji mogłoby doprowadzić do 60% redukcji zachorowań w ciągu 50 lat. W krajach leżących w wilgotnym i gorącym klimacie, o niskim HDI, za powszechny czynnik ryzyka uznaje się ekspozycję na aflatoksyny Aspergillus. Najczęstszym źródłem narażenia na aflatoksyny jest spożywanie zanieczyszczonych orzeszków ziemnych, zbóż i kukurydzy. Wśród czynników ryzyka wymienia się również palenie tytoniu, dla którego istnieje statystycznie istotny, zależny od dawki, związek z rakiem wątroby niespowodowanym przez zakażenie HBV.

Nowotwory wątroby stanowią około 6% zachorowań (9% zgonów) na świecie, przy czym około 80% nowych przypadków występuje w krajach ekonomicznie słabo rozwiniętych. Co roku diagnozuje się około 780 tys. zachorowań (70% u mężczyzn). Nowotwory wątroby występują około 3 razy częściej u mężczyzn niż u kobiet, a w krajach o wysokim ryzyku częstość występowania u mężczyzn jest jeszcze wyższa. Zachorowalność jest szczególnie duża w Azji Wschodniej i Południowo-Wschodniej (14–20/10⁵), Afryce Zachodniej i Północnej (12/10⁵), gdzie występuje 95% zachorowań. Mniejszą zachorowalność notuje się w krajach rozwiniętych, z wyjątkiem Europy Południowej (6/10⁵). Trendy czasowe zachorowalności i umieralności z powodu nowotworów wątroby są trudne do interpretacji, gdyż w większości krajów zmiany w klasyfikacji i możliwy wpływ przerzutowych nowotworów wątroby na liczbę zgłaszanych zachorowań i, w szczególności, zgonów sprawia, że dane te nie są w pełni wiarygodne. Na świecie obserwuje się zależność między poziomem życia, mierzonym zarówno HDI, jak i GDP (Global Domestic Product) a zachorowalnością odwrotnie proporcjonalną w populacji mężczyzn i wprost proporcjonalną wśród kobiet. Doniesienia z niektórych krajów europejskich (Francja, Norwegia, Szwecja, Szwajcaria, Wielka Brytania), a także z USA wskazują, że przy wszystkich zastrzeżeniach dotyczących wiarygodności danych, obserwuje się w ciągu ostatnich dwóch dekad wzrost zagrożenia rakiem wątrobowokomórkowym (hepatocellular), szczególnie w młodszych grupach wiekowych.

Przeżywalność pacjentów z rakiem wątroby jest niewielka. W Europie dla pacjentów zdiagnozowanych w latach 2000–2007 wskaźnik 5-letnich przeżyć względnych wynosił 11,7%; w Polsce 7,1%. W Polsce w latach 1999–2009 nastąpił wzrost wskaźnika przeżyć: z 7,9% (1999) do 19,4% (2005–2009).

W Polsce nowotwory wątroby stanowią około 1% zachorowań (około 1500 zachorowań rocznie) i są przyczyną 1,3–2% zgonów. Podobnie jak w innych krajach występuje problem właściwego kodowania w kartach zgonu przerzutowego raka wątroby (przypisuje mu się symbol nowotworu pierwotnego), co powoduje, że liczba zgonów (około 2000 rocznie) wykazywana w statystyce publicznej przekracza liczbę zachorowań. Zagrożenie nowotworami wątroby rośnie liniowo z wiekiem (90% tych nowotworów występuje po 50. roku życia). Częstość występowania nowotworów wątroby w polskiej populacji jest podobna u obu płci.

Nowotwory złośliwe pęcherzyka żółciowego

Etiologia nowotworów pęcherzyka żółciowego jest słabo poznana, głównie z powodu rzadkości tego schorzenia, trudności w potwierdzeniu histologicznym rozpoznania, braku modelu zwierzęcego oraz braku osobnych rejestrów raka pęcherzyka żółciowego. Głównymi czynnikami ryzyka są: przewlekłe zapalenie i/lub środowiskowe narażenie na niektóre związki chemiczne, metale ciężkie oraz zwyczaje żywieniowe. Ryzyko względne zachorowania na raka pęcherzyka żółciowego u osób z kamicą pęcherzyka żółciowego zostało oszacowane na 3–24%, w zależności od czasu trwania schorzenia i wielkości kamieni. Obecność polipów w pęcherzyku uznaje się za czynnik ryzyka. Za czynnik ryzyka uznaje się również infekcje (głównie S. typhi i S. paratyphi), a postulowane działanie wiąże się ze stanem zapalnym i/lub działaniem toksyn bakteryjnych i innych metabolitów. Wiele badań zarówno kohortowych, jak i case-control wskazuje także na otyłość jako czynnik ryzyka (RR~2). Obserwowane zmniejszenie liczby zachorowań i w konsekwencji zgonów w krajach rozwiniętych związane jest z powszechnie wykonywanym zabiegiem usunięcia pęcherzyka żółciowego w przebiegu kamicy żółciowej. Diagnozę kamicy pęcherzyka żółciowego i jego usunięcie uznaje się obecnie za profilaktykę raka pęcherzyka, chociaż zaleca się przede wszystkim interwencję w kierunku zmniejszenia częstości występowania otyłości, zapobiegania zapaleniom pęcherzyka żółciowego i kamieniom żółciowym przez odpowiednią dietę.

Na świecie nowotwory pęcherzyka żółciowego rozpoznawane są rocznie u około 178 tys. osób, z czego 60% występuje u kobiet. Około 65% zachorowań występuje w krajach ekonomicznie słabo rozwiniętych. Nowotwory pęcherzyka żółciowego są jednymi z nielicznych nowotworów, które występują częściej u kobiet – ryzyko względne szacuje się na 2–8%. Największe zagrożenie tym nowotworem obserwuje się w Ameryce Południowej (mężczyźni ponad 5–6/10⁵, kobiety 10–13/10⁵), Azji Południowo-Wschodniej (mężczyźni około 2/10⁵, kobiety 2–5/10⁵) i w krajach Europy Środkowo-Wschodniej (mężczyźni 2–3/10⁵, kobiety 4–5/10⁵), w tym w Polsce (mężczyźni 2/10⁵, kobiety 4/10⁵). Najmniejszą zachorowalność notuje się w środkowej części Afryki. Liczba zgonów nie odbiega od liczby zachorowań ze względu na złe rokowanie dotyczące tego nowotworu. Częstość występowania zachorowań i zgonów z powodu nowotworów pęcherzyka żółciowego zmniejsza się w krajach europejskich, szczególnie szybko w krajach o historycznie wysokim zagrożeniu (Węgry, Czechy, Słowacja).

Wskaźniki przeżyć 5-letnich należą do jednych z najniższych: w Europie – 16,5% dla pacjentów zdiagnozowanych w latach 2000–2007, w Polsce – 12,4%.

Nowotwory pęcherzyka żółciowego stanowią w Polsce około 1% zachorowań i są przyczyną 2–2,5% zgonów. Rocznie notuje się po 600 zachorowań i zgonów mężczyzn i po około 1200 kobiet. Zagrożenie nowotworami pęcherzyka żółciowego rośnie liniowo z wiekiem od początku piątej dekady życia (85% tych nowotworów występuje po 60. roku życia). Nowotwory pęcherzyka żółciowego w polskiej populacji występują 1,8 razy częściej wśród kobiet niż wśród mężczyzn, chociaż w przeszłości przewaga ta była jeszcze większa. W populacji kobiet od początku lat 90. XX w. obserwowany jest malejący trend zachorowalności i umieralności.

Nowotwory złośliwe trzustki

Etiologia nowotworów trzustki jest niejasna, chociaż podobnie jak w większości nowotworów wydzielono dwie grupy czynników ryzyka: dziedziczne i środowiskowe. Wśród czynników genetycznych odpowiedzialnych za 5–10% zachorowań na raka trzustki wymienia się: dziedziczne zapalenie trzustki (RR = 52), mukowiscydozę (RR = 32), zespół Peutza-Jeghersa (RR = 132), rodzinny nietypowy wieloznamionowy zespół czerniaka (FAMM, RR = 13), zespół rodzinnego raka piersi i jajnika (dla BRCA1 RR = 23, dla BRCA2 RR = 5,9–6,6), zespół Lyncha z mutacją MLH1 (RR = 6), występowanie rodzinnego raka trzustki (RR = 6–32). Najważniejszym czynnikiem środowiskowym jest przewlekle zapalenie trzustki (RR = 18–26), cukrzyca (RR = 2 dla cukrzycy typu 1, RR = 1,8 dla cukrzycy typu 2), palenie tytoniu (RR = 1,6–2,5) oraz otyłość (RR = 1,7). W badaniach dotyczących wpływu palenia tytoniu na występowanie raka trzustki wykazano, że ryzyko wzrasta wraz z czasem trwania ekspozycji na tytoń i liczbą wypalonych papierosów. W badaniu przeprowadzonym w Wielkiej Brytanii w 2010 r. oszacowano, że około 26,2% raków trzustki u mężczyzn i 31,0% u kobiet było związanych z paleniem tytoniu. W cytowanym badaniu oszacowano ryzyko przypisane dla otyłości (zarówno całkowitej, jak i brzusznej) na 11–13%. Brak aktywności fizycznej również uznaje się za czynnik ryzyka. Narażenie na chlorek winylu, trójchloroetylen (tri), polichlorek bifenylu, akrylamid, a także nikiel, chrom i kadm również zwiększa ryzyko zachorowania na raka trzustki.

Na świecie nowotwory trzustki rozpoznaje się rocznie u ponad 340 tys. osób, przy czym nieco więcej zachorowań występuje u mężczyzn (52%); 68% zachorowań występuje w krajach o wysokim i bardzo wysokim HDI. Najwyższe ryzyko zachorowania (około 7–8/10⁵ u mężczyzn i 6–7/10⁵ u kobiet) notuje się głównie w krajach rozwiniętych: USA, krajach Europy (głównie Środkowej i Północnej), Australii i w Argentynie. Najniższe zagrożenie notuje się w krajach afrykańskich, Indiach, Iranie i Iraku (poniżej 2/10⁵ u mężczyzn, poniżej 1/10⁵ u kobiet). Ponad 80% zachorowań występuje między 60. a 80. rokiem życia.

Zagrożenie nowotworami trzustki w krajach europejskich i w USA od trzech dekad utrzymuje się na stałym poziomie. Liczba zgonów z powodu nowotworów trzustki jest podobna do liczby zachorowań ze względu na bardzo złe rokowanie w tym schorzeniu. W Europie i w USA nie obserwuje się postępu w leczeniu tego schorzenia – wskaźniki przeżyć pozostają na tym samym poziomie od połowy lat 70. Wskaźnik przeżyć 5-letnich w Europie wynosił 5,8% dla pacjentów zdiagnozowanych w latach 2000–2007, a w USA dla pacjentów zdiagnozowanych w latach 2006–2012 wynosi 8%.Tak złe rokowanie związane jest z długim bezobjawowym okresem choroby. U chorych, u których średnica guza nie przekraczała 2 cm (T1), wskaźnik 5-letnich przeżyć przekraczał 48%.

W Polsce nowotwory trzustki stanowią około 2,5% zachorowań oraz 4% zgonów nowotworowych u mężczyzn i 6% u kobiet. Rocznie notuje się ponad 2460 zgonów u mężczyzn i 2440 u kobiet. Zagrożenie nowotworami trzustki rośnie liniowo z wiekiem po 45. roku życia (u mężczyzn 75% występuje po 60. roku życia, u kobiet 85%). Umieralność mężczyzn z powodu nowotworów trzustki wzrastała w Polsce do końca lat 80., a wśród kobiet do połowy lat 90., po czym nastąpiła stabilizacja współczynników na poziomie 8/10⁵ u mężczyzn i 5/10⁵ u kobiet.

Nowotwory złośliwe krtani

Etiologia raka krtani jest związana przede wszystkim z paleniem tytoniu i piciem alkoholu, przy czym narażenie zarówno pojedyncze jak i jednoczesne zwiększa ryzyko zachorowania. W badaniu polskiej populacji wykazano multiplikatywny wzrost ryzyka przy narażeniu na oba czynniki jednocześnie i jednocześnie obserwowano zależność typu dawka-efekt. Niedobory warzyw i owoców w diecie jako czynnik ryzyka wykazano w wielu badaniach typu case-control. W przypadku jednoczesnego narażenia na alkohol i tytoń względny wzrost ryzyka zachorowania związany z narażeniem na azbest został oszacowany na poziomie RERI = 26 (RERI – relative excess risk due to interaction).

Liczbę zachorowań na raka krtani na świecie oszacowano na około 138 tys. w 2012 r., z czego ¹/₃ wystąpiła w krajach o wysokim HDI. Największą zachorowalność mężczyzn notuje się w Europie Środkowo-Wschodniej (Węgry – 12/10⁵) i Południowej (Macedonia – 13/10⁵) oraz w Azji Mniejszej (Armenia, Kazachstan – 13/10⁵, Turcja 12/10⁵) i we wschodniej części Ameryki Południowej (Wenezuela, Brazylia, Urugwaj – 7–8/10⁵). W Europie umieralność z powodu nowotworów krtani po okresie wzrostu w latach 1950–1970, od początku lat 80. ubiegłego wieku zmniejszała się, początkowo w większości krajów Europy Zachodniej i Południowej, a od początku lat 90. XX w. również w krajach Europy Środkowo-Wschodniej. W ciągu ostatnich dwóch dekad notuje się spadek umieralności niemal we wszystkich krajach europejskich. Rak krtani jest nowotworem, który występuje zdecydowanie częściej u mężczyzn niż u kobiet (RR = 6–10 w zależności od populacji). Współczynnik zachorowalności kobiet nie przekracza 1/10⁵ (średnia dla świata wynosi 0,5/10⁵). Wskaźniki 5-letnich przeżyć chorych z rakiem krtani zdiagnozowanych w latach 2000–2007 w Unii Europejskiej wynosiły 60% dla mężczyzn i 61% dla kobiet; w Polsce odpowiednio 54% i 57%.

W Polsce nowotwory złośliwe krtani stanowią około 2,7% zachorowań mężczyzn i 0,4% zachorowań kobiet. W Polsce w 2015 r. zachorowało ponad 2100 mężczyzn i 360 kobiet (liczba zgonów wynosiła odpowiednio 1405 i 205). Większość zachorowań na nowotwory złośliwe krtani występuje po 50. roku życia (93% zachorowań mężczyzn i 92% zachorowań kobiet), przy czym ponad 45% zachorowań przypada na populację osób starszych (po 65. roku życia). Zachorowalność i umieralność mężczyzn z powodu nowotworów złośliwych krtani zwiększała się do połowy lat 90., po czym rozpoczął się spadek zachorowalności – w 2015 r. wartość standaryzowanych współczynników zachorowalności wynosiła 11,7/100 tys. mężczyzn (umieralność 4,5/10⁵). Zachorowalność (1/10⁵) i umieralność kobiet (0,5/10⁵) utrzymywała się na stałym poziomie. Ryzyko zachorowania na raka krtani wzrasta z wiekiem, osiągając szczyt w siódmej dekadzie życia (mężczyźni – 50/10⁵, kobiety – 7/10⁵).

Nowotwory złośliwe płuca

Na podstawie cech morfologicznych wyróżnia się dwa główne typy raka płuca powstającego z komórek nabłonka oddechowego: raka drobnokomórkowego (SCLC) i niedrobnokomórkowego (NSCLC). Rak drobnokomórkowy stanowi około 15% przypadków raka płuca. Niedrobnokomórkowy rak płuca (pozostałe 85%) jest dalej dzielony na trzy główne podtypy patologiczne: gruczolakorak (około 40%), rak płaskonabłonkowy (około 20%) i rak wielkokomórkowy (3–5%). W ciągu ostatnich kilku dekad częstość występowania gruczolakoraka znacznie wzrosła, zastępując raka płaskonabłonkowego.

Nowotwory złośliwe płuca są jedną z niewielu chorób nowotworowych, w której precyzyjnie określono najpoważniejszy czynnik ryzyka, odpowiadający za 80–90% zachorowań mężczyzn i 60–70% kobiet. Już niemal 70 lat temu został udowodniony związek przyczynowy raka płuca z paleniem papierosów. Najskuteczniejszym sposobem ograniczenia liczby zachorowań (i zgonów) z powodu raka płuca jest całkowite wyeliminowanie palenia tytoniu. Rak płuca jest schorzeniem rzadkim w populacji niepalących i częstość jego występowania nie zmienia się w czasie (6/10⁵), natomiast wśród palaczy częstość jego występowania jest ponad 20-krotnie większa i charakteryzuje się tendencją rosnącą wraz z intensywnością palenia i czasem ekspozycji na dym tytoniowy. Teoretyczny model czasowej zależności częstości palenia tytoniu w populacji i występowania raka płuca znalazł swoje potwierdzenie w wielu społeczeństwach. W Wielkiej Brytanii ograniczenie częstości palenia spowodowało niemal 2-krotny spadek współczynników umieralności, w Polsce umieralność mężczyzn w latach 1995–2015 zmniejszyła się o 40%.

Poza paleniem tytoniu za czynniki ryzyka uznaje się przewlekłą obturacyjną chorobę płuc, infekcje onkogennymi typami wirusa brodawczaka ludzkiego (obecność DNA wirusa w guzie obserwowano szczególnie wśród niepalących chorych), ekspozycję na spaliny silników Diesla oraz zanieczyszczenie powietrza. Pope i wsp. w ramach analizy danych Cancer Prevention Study II wykazali, że zanieczyszczenie powietrza pyłami poniżej 2,5 μm średnicy i tlenkiem siarki wiąże się z 8% wzrostem ryzyka zgonu z powodu raka płuc na każde 10 μg/m³ wzrostu stężenia przy długotrwałej ekspozycji. Narażenie na inne czynniki ryzyka (ekspozycja na radon, azbest, chrom, kadm i arsen, niektóre organiczne substancje chemiczne, promieniowanie rentgenowskie i dym węglowy) również zwiększa ryzyko zachorowania.

Na świecie rak płuca jest najczęstszym nowotworem złośliwym i najczęstszą nowotworową przyczyną zgonu w ciągu ostatnich kilku dekad. Z ostatniego oszacowania (2012) wynika, że 1,8 mln osób zachorowało na raka płuca (13% wszystkich nowych rozpoznań nowotworowych). Około 58% nowotworów płuca wystąpiło w krajach słabiej rozwiniętych. Badania epidemiologiczne wskazują, że różnice etniczne i rasowe występują we wszystkich typach histologicznych. Ogólnie rak płuca jest odpowiedzialny za 1,5% wskaźnika DALY (disability adjusted life-years, lata życia skorygowane niesprawnością), w Europie koszty związane z rakiem płuca były najwyższe i wynosiły 15% wszystkich wydatków na opiekę zdrowotną związaną z nowotworami.

Wskaźniki 5-letnich przeżyć względnych w Europie nie przekraczają 15%, w Polsce wśród pacjentów zdiagnozowanych w latach 2005–2009 wynosiły 13,4%.

W Polsce nowotwory płuca w pierwszej dekadzie XXI w. rozpoznawano co roku u około 14,5 tys. mężczyzn i ponad 6200 kobiet. Liczba zgonów była prawie identyczna, co wynika z bardzo złego rokowania i prawdopodobnie „nadrozpoznawania” raka płuca jako przyczyny zgonu. Nowotwory płuca są przyczyną co trzeciego zgonu nowotworowego mężczyzn i co ósmego kobiet; udział w zachorowaniach jest niższy: 20% mężczyzn i 9% kobiet (ryc. 1.6 i 1.7).

Zachorowalność i umieralność wykazują wykładniczy wzrost wartości współczynników wraz z wiekiem w przedziale 30–64 lat u obu płci. Wartość współczynników jest większa u mężczyzn niż u kobiet, a ich iloraz wzrasta wraz z wiekiem (2-krotnie w grupie 40-latków, 5-krotnie w grupie 70-latków).

W populacji mężczyzn przez 30 lat (1963–1992) obserwowano gwałtowny wzrost zagrożenia rakiem płuca – umieralność wzrosła ponad 2-krotnie. Na początku lat 90. nastąpiło zahamowanie wzrostu, a następnie ustaliła się nowa i trwała tendencja spadkowa (w 2015 r. umieralność mężczyzn wynosiła 50/10⁵). W populacji kobiet od pięciu dekad utrzymuje się rosnący trend umieralności, przy czym w ostatniej dekadzie nastąpiło przyspieszenie tego wzrostu (2,9% rocznie) i od 2007 r. nowotwory płuca u kobiet w Polsce stały się pierwszą przyczyną zgonów nowotworowych, wyprzedzając raka piersi.

Czerniak skóry

Narażenie na promieniowanie ultrafioletowe, pochodzące zarówno z ekspozycji na promieniowanie słoneczne, jak i z urządzeń opalających (lampy opalające, solaria), zostało uznane za czynnik ryzyka wszystkich raków skóry (raka podstawnokomórkowego, płaskokomórkowego) oraz czerniaka skóry i czerniaka gałki ocznej. W 2009 r. promieniowanie z urządzeń opalających zostało sklasyfikowane jako czynnik rakotwórczy dla ludzi (grupa 1). Ryzyko czerniaka wzrasta u osób z fenotypem skóry wrażliwym na promieniowanie słoneczne (fototyp). Osoby o jasnej karnacji, rudych włosach i niebieskich oczach są obarczone wyższym ryzykiem zachorowania niż osoby o ciemnych włosach, oczach i ciemnej karnacji. Czerniak skóry jest rzadkim nowotworem w populacji o ciemnej karnacji – w Afryce występuje z częstością poniżej 0,5 zachorowań na 100 tys. ludności. W młodszym wieku czerniak występuje głównie w miejscach okresowo narażonych na silną ekspozycję (opalanie wakacyjne), u osób starszych głównie na skórze głowy i szyi, co jest związane z wieloletnim narażeniem na promieniowanie słoneczne. U osób, które w dzieciństwie uległy poparzeniu słonecznemu, ryzyko zachorowania jest wyższe. Indywidualne ryzyko jest bardzo zróżnicowane w zależności od konstytucji genetycznej, fototypu skóry, środowiska i ekspozycji słonecznej. 20–30% czerniaków jest związanych z występowaniem znamion barwnikowych, przy czym obecność znamion dysplastycznych jest niezależnym czynnikiem ryzyka. Rodzinne występowanie zachorowań na czerniaka i wczesny wiek zachorowania krewnych zwiększają ryzyko. Rzadko występujące mutacje zarodkowe mogą zwiększać podatność na zachorowanie – np. obecność mutacji genu CDKN2A na chromosomie 9p21 wykazano u 20–40% rodzin z zespołem znamion dysplastycznych (co najmniej trzy osoby w pierwszym stopniu pokrewieństwa z czerniakiem).

Kampanie dotyczące zdrowia publicznego w wielu krajach zniechęcają do opalania się, a także określają zasady ochrony przed promieniowaniem słonecznym. Zaleca się całkowite wykluczenie korzystania z urządzeń opalających (solaria), a także unikanie narażenia w godzinach największej ekspozycji słonecznej, ochronę skóry przewiewnym ubraniem i korzystanie z filtrów ochronnych. W Polsce w 2017 r. wprowadzono ustawowy zakaz korzystania z solariów przez osoby nieletnie.

Liczba zachorowań na czerniaka skóry na świecie w 2012 r. wynosiła ponad 232 tys. (55,5 tys. zgonów). Większość zachorowań wystąpiła w USA, Niemczech, Wielkiej Brytanii i Australii. Współczynniki zachorowalności różnią się między krajami niemal 100-krotnie. Najwyższą zachorowalność obserwuje się wśród rasy kaukaskiej (ponad 80% zachorowań na świecie, 65% zgonów): w Nowej Zelandii i Australii (36/10⁵), Szwajcarii, Holandii i krajach skandynawskich (20/10⁵). W krajach południowo-wschodniej Azji, północnej Afryce częstość występowania czerniaka nie przekracza 0,1/10⁵.

W Europie wskaźnik 5-letnich przeżyć względnych pacjentów zdiagnozowanych w latach 2000–2007 wynosił 74,4%. W krajach o wysokiej zachorowalności (Dania, Finlandia, Szwecja, Norwegia, Holandia) przeżywalność wynosiła 85–89%, w Czechach i Słowenii ponad 80%. W Polsce wskaźnik 5-letnich przeżyć wynosił 61%.

W Polsce czerniak skóry stanowi nieco ponad 2% zachorowań na nowotwory. W 2015 r. odnotowano 3600 zachorowań. Czerniak występuje nieco częściej wśród mężczyzn (6/10⁵) niż wśród kobiet (5,5/10⁵). Częstość zachorowań wzrasta liniowo z wiekiem, osiągając w dziewiątej dekadzie życia ponad 40/100 tys. mężczyzn i ponad 20/100 tys. kobiet. Zachorowalność mężczyzn rośnie od początku lat 80. XX wieku w tempie około 4% rocznie, wśród kobiet wzrost w tempie 3,2% rocznie notowany jest od połowy lat 80. Tempo wzrostu umieralności zostało spowolnione w połowie lat 80. ubiegłego wieku i wynosi 1,9% rocznie wśród mężczyzn i 0,6% rocznie wśród kobiet.

Nowotwory złośliwe piersi

Związek między ryzykiem zachorowania na raka piersi i zachowaniami reprodukcyjnymi kobiet został naukowo udokumentowany. Wyniki wielu badań wskazują, że ryzyko zachorowania na raka piersi wzrasta z wydłużeniem okresu prokreacyjnego kobiety. Wczesna pierwsza miesiączka (przed 12. rokiem życia) wiąże się z około 30% wzrostem ryzyka zachorowania w porównaniu z późniejszym wystąpieniem miesiączki; późna menopauza (> 54. roku życia vs. < 45. roku życia) zwiększa około 2-krotnie ryzyko zachorowania na raka piersi. Szacuje się, że urodzenie pierwszego dziecka po 30. roku życia wiąże się z 3-krotnie większym ryzykiem zachorowania na raka piersi w porównaniu z urodzeniem dziecka przed 20. rokiem życia (pierwszy poród po 35. roku życia wiąże się z większym ryzykiem nawet w porównaniu z kobietami, które nigdy nie rodziły). Wyniki wielu badań wskazują na protekcyjny wpływ liczby urodzonych dzieci i karmienia piersią, przy czym liczba urodzonych dzieci wykazuje silniejszy związek (obniżenie ryzyka o 7% na każde urodzone dziecko). Antykoncepcja hormonalna powoduje niewielki wzrost względnego ryzyka raka piersi — około 1,25 razy w porównaniu z jej niestosowaniem. Po zaprzestaniu przyjmowania doustnych środków antykoncepcyjnych ryzyko szybko się zmniejsza i po 10 latach wynosi 1,1%. Szacuje się, że wśród 10 tys. kobiet stosujących doustną antykoncepcję przez 10 lat może dodatkowo wystąpić 1,5 zachorowań kobiet w wieku 20–24 lat i 4,7 zachorowań w wieku 25–29 lat. Istotnym czynnikiem zwiększającym ryzyko wystąpienia raka piersi jest stosowanie hormonalnej terapii zastępczej. Łączna analiza 51 badań epidemiologicznych z 1997 r. wykazała wzrost ryzyka raka piersi o około 2,7% na każdy rok jej stosowania. Upowszechnienie wyników badania The Million Women Study w Stanach Zjednoczonych spowodowało gwałtowne zmniejszenie stosowania przez kobiety hormonalnej terapii zastępczej, co przyczyniło się do skokowego spadku zachorowalności i umieralności z powodu raka piersi.

Większość rodzinnych nowotworów piersi występuje u nosicielek mutacji genu BRCA1 lub BRCA2. W niektórych populacjach częstość występowania mutacji BRCA1 i/lub BRCA2 jest znacznie większa od przeciętnej (np. około 2% Żydówek aszkenazyjskich jest nosicielkami mutacji jednego z genów BRCA, w Islandii połowa rodzinnych nowotworów piersi ma związek z nosicielstwem mutacji BRCA2). Większość nowotworów w rodzinach należących do grupy wysokiego ryzyka występuje w młodszym wieku (przed 45. rokiem życia). Promieniowanie jonizujące jest czynnikiem ryzyka raka piersi, co wykazały obserwacje kobiet narażonych podczas II wojny światowej. Podobne obserwacje dotyczyły kobiet przed 30. rokiem życia, które poddawano napromienianiu klatki piersiowej (np. kobiet z chłoniakiem Hodgkina).

Niewielki wzrost ryzyka wystąpienia raka piersi wiąże się z mammograficznymi badaniami młodych kobiet. W populacji brytyjskiej oszacowano liczbę dodatkowych raków piersi wynikających z udziału w badaniach mammograficznych, która byłą zależna od wieku rozpoczęcia badań — na każde 1000 kobiet rozpoczynających udział w badaniach przesiewowych w wieku 20, 30, 40, 50 i 60 lat należy spodziewać się odpowiednio 0,91, 0,72, 0,5, 0,11 i 0,04 dodatkowych przypadków raków związanych z ekspozycją na promieniowanie jonizujące.

Rak piersi jest drugim nowotworem na świecie i najczęstszym nowotworem wśród kobiet. Liczbę zachorowań na raka piersi na świecie oszacowano na 1,67 mln nowych przypadków (25% wszystkich nowotworów). Jest to najczęściej występujący nowotwór u kobiet bez względu na stopień rozwoju społecznego populacji. Częstość występowania różni się niemal 4-krotnie między poszczególnymi regionami na świecie. Współczynniki zachorowalności wahają się od 27/10⁵ w Afryce Środkowej i Azji Wschodniej do 92/10⁵ w Ameryce Północnej. Rak piersi jest piątą nowotworową przyczyną zgonu na świecie (522 tys. zgonów) i najczęstszą przyczyną w słabiej rozwiniętych regionach świata (324 tys. zgonów, 14,3% zgonów nowotworowych). W regionach o wysokim HDI jest drugą, po raku płuca, przyczyną zgonów nowotworowych (198 tys. zgonów, 15,4%). Różnice umieralności są znacznie mniejsze niż w przypadku zachorowalności ze względu na lepszą przeżywalność w regionach o wysokim HDI (od 6/10⁵ w Azji Wschodniej do 20/10⁵ w Afryce Zachodniej).

W krajach, które wprowadziły skrining raka piersi w połowie lat 80., w ciągu ostatnich trzech dekad nastąpił około 25% spadek umieralności i poprawa przeżywalności. Wskaźniki 5-letnich przeżyć chorych z rakiem piersi zdiagnozowanych w latach 2005–2009 w wielu krajach europejskich, a także w USA i Kanadzie, przekraczają 85%. W Polsce wskaźnik ten wynosi 74% i jest około 10 punktów procentowych niższy niż średnia dla Europy.

W Polsce nowotwory piersi są najczęstszym nowotworem wśród kobiet odpowiadającym za 22% zachorowań i 14% zgonów nowotworowych kobiet. W 2015 r. zdiagnozowano je u 18,1 tys. kobiet (53/100 tys.), liczba zgonów wynosiła 6,3 tys. (14,6/100 tys.). W 2015 r. chorobowość 15-letnia wynosiła 162 tys. Największą liczbę zachorowań na nowotwory piersi notuje się między 45. a 69. rokiem życia (65%).

Trendy zachorowalności i umieralności na nowotwory złośliwe piersi u kobiet od początku lat 80. demonstrują odmienne tendencje. Do końca lat 70. utrzymywał się wzrost zachorowalności i umieralności, po czym nastąpiło zahamowanie umieralności i długoletnia stabilizacja (1988–2002), a następnie utrwaliła się tendencja spadkowa. Jednocześnie początek lat 80. zapoczątkował gwałtowny wzrost zachorowalności. Podobne tendencje notuje się wśród kobiet młodych (przed menopauzą, 20–49 lat) i w średnim wieku (50–69 lat, grupa, którą od 2006 r. objęto przesiewowymi badaniami profilaktycznymi). Warto zwrócić uwagę, że umieralność pozostaje stosunkowo niska na tle innych krajów europejskich.

Nowotwory złośliwe szyjki macicy

Rak szyjki macicy jest jednym z nielicznych (obok raka płuca) nowotworów o dobrze udokumentowanej etiologii ze zidentyfikowanym czynnikiem ryzyka uznanym za warunek konieczny do rozwoju tego nowotworu. Czynnikiem tym jest zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) o wysokim potencjale onkogennym. Przetrwałe infekcje tym wirusem odpowiadają za zmiany w nabłonku prowadzące do powstania nowotworu. W 95% próbek tkanki nowotworowej (raka płaskonabłonkowego) wykryto wirusowe DNA: najczęściej typy 16, 18, rzadziej 45, 31, 33, 52, 58 i 35. Ryzyko przypisane (PAF –population attributable fraction) oszacowano na 76% dla zakażeń wirusami typu 16, 18, 31 i 33. Ryzyko zakażenia HPV i związane z nim ryzyko zachorowania na raka szyjki zwiększają: wczesny wiek inicjacji seksualnej, duża liczba partnerów seksualnych, seks analny, współistnienie innych zakażeń przenoszonych drogą płciową, palenie tytoniu, antykoncepcja hormonalna oraz osłabienie odporności (np. infekcja HIV czy leki obniżające odporność).

Rak szyjki macicy jest czwartym najczęściej występującym nowotworem kobiet (około 528 tys. zachorowań w 2012 r.). Podobnie jak w przypadku raka wątroby, większość zachorowań (około 85%) występuje w regionach słabiej rozwiniętych. Regiony wysokiego ryzyka z zachorowalnością powyżej 30/10⁵ obejmują Afrykę Wschodnią (43/10⁵), Melanezję (33/10⁵), Afrykę Południową (32/10⁵) i Afrykę Środkową (31/10⁵). Najmniejszą zachorowalność notuje się w Australii/Nowej Zelandii (6/10⁵) i zachodniej części Azji (4/10⁵). Rak szyjki macicy pozostaje najczęstszym nowotworem kobiet we wschodniej i środkowej Afryce. Szacuje się, że w 2012 r. na świecie z powodu raka szyjki macicy zmarło 266 tys. kobiet, co stanowi 7,5% wszystkich zgonów kobiet na raka. Niemal dziewięć na dziesięć (87%) zgonów z powodu raka szyjki macicy występuje w słabiej rozwiniętych regionach świata. Umieralność różni się 18-krotnie pomiędzy różnymi regionami świata, a współczynniki umieralności wahają się od mniej niż 2/10⁵ w zachodniej części Azji, Europie Zachodniej i Australii do ponad 20/10⁵ w Melanezji (21/10⁵), środkowej (22/10⁵) i wschodniej (28/10⁵) Afryce.

Nowotwory szyjki macicy są szczególnym wyzwaniem zdrowia publicznego ze względu na ogromne możliwości redukcji, zarówno zachorowalności, jak i umieralności, wynikające ze skuteczności badań profilaktycznych. W krajach, w których wcześnie wdrożono populacyjne programy badań przesiewowych spadek umieralności był szybszy niż w pozostałych, a przeżywalność chorych większa. W Europie wskaźnik 5-letnich przeżyć względnych wynosił 65,4% u pacjentów zdiagnozowanych w latach 2000–2007, w Polsce 55,2%. W Europie mniejszą przeżywalność obserwowano jedynie na Łotwie. Od 2006 r. dostępna jest również w Polsce szczepionka przeciw infekcji wirusem HPV, przy czym istnieje kilka jej wariantów (2-, 4- i 9-walentna). W Polsce szczepienia przeciwko zakażeniom HPV są zalecane od 10. roku życia, w wielu krajach szczepienia te są refundowane.

Nowotwory szyjki macicy w 2015 r. rozpoznano u ponad 2700 kobiet i zanotowano 1580 zgonów. Rak szyjki macicy jest schorzeniem stosunkowo rzadkim – stanowi około 4% zachorowań i zgonów nowotworowych u kobiet. W Polsce nastąpił istotny postęp w ograniczaniu umieralności z powodu nowotworów szyjki macicy, jednak wartość współczynników (w 2015 r. umieralność 4,2/10⁵) jest nadal wyższa niż średnia w Europie (3,7/10⁵ w 2012 r.). Spadek umieralności ma podobny charakter jak w innych krajach naszego regionu, jest jednak znacznie wolniejszy niż w krajach Europy Zachodniej i Północnej. Wskaźniki przeżyć w Polsce są o około 10 punktów procentowych niższe niż średnia dla Europy.

Nowotwory złośliwe jajnika

W krajach rozwiniętych ponad 90% złośliwych nowotworów jajnika ma pochodzenie nabłonkowe, 5–6% nowotworów stanowią nowotwory wywodzące się ze sznurów płciowych, 2–3% stanowią guzy zarodkowe (np. potworniaki, dysgerminoma itp.). Etiologia guzów jajnika nie jest jednoznacznie wyjaśniona. Genetyczne uwarunkowanie tego nowotworu jest związane z genami o wysokiej i umiarkowanej penetracji (BRCA1 i BRCA2). Badania asocjacyjne całego genomu pozwoliły dodatkowo zidentyfikować 29 powszechnie występujących alleli podatności na raka jajnika, w tym 14 specyficznych podtypów alleli. Wśród czynników ryzyka raka jajnika, które mogą podlegać modyfikacji wymienia się zachowania reprodukcyjne, podwyższone BMI, picie alkoholu i palenie tytoniu. W badaniu EPIC oszacowane ryzyko zachorowania w ciągu 5 lat 68-letniej kobiety wahało się od 0,1% do 0,24% w zależności od wieku menopauzy, stosowania doustnej antykoncepcji i/lub hormonalnej terapii zastępczej, liczby urodzonych dzieci, wskaźnika BMI i statusu jajników (adneksektomia). Ryzyko względne raka jajnika wzrasta niemal dwukrotnie dla kobiet z późną menopauzą (60 lat), nadwagą (BMI > 30) i stosujących HTZ (5 lat). Bardzo silne działanie protekcyjne wykazano dla co najmniej dwóch porodów, czasu stosowania antykoncepcji i rezygnacji ze stosowania HTZ. Kobieta z późną menopauzą (60 lat) może niemal dwukrotnie obniżyć swoje ryzyko zachorowania na raka jajnika, zmniejszając BMI z 30 do 24, stosując doustne środki antykoncepcyjne przez co najmniej 5 lat i rezygnując z terapii hormonalnej. W wyniku metaanalizy 51 badań wykazano 50% wzrost ryzyka zachorowania u palących kobiet w przypadku raka śluzowego (mucinous) i niemal dwukrotny w przypadku nowotworów borderline. Nie wykazano związku palenia tytoniu z rakami surowiczymi i jasnokomórkowymi.

W 2012 r. liczbę zachorowań na raka jajnika na świecie oszacowano na 239 tys., a liczbę zgonów na 152 tys. Największą zachorowalność obserwuje się w rozwiniętych częściach świata, w tym w Ameryce Północnej (> 8/100 tys.) i Europie Środkowej i Wschodniej (> 11/100 tys.). Średnie wartości współczynników zachorowalności obserwuje się w Ameryce Południowej (5,8/100 tys.), a najniższe w Azji i Afryce (≤ 3/100 tys.). Migracja z krajów o małym narażeniu do krajów o wysokim ryzyku zwiększa ryzyko, podkreślając tym samym znaczenie czynników ryzyka niezwiązanych z predyspozycją genetyczną. W Stanach Zjednoczonych różnice rasowe zachorowalności i umieralności powielają zmienność obserwowaną na świecie – najwyższe współczynniki wśród białych, pośrednie wśród Latynosów i najniższe wśród Afroamerykanów i Azjatów. Zróżnicowanie geograficzne w dużych krajach, takich jak Chiny, również potwierdza to zjawisko: częstość występowania i umieralność są większe w rozwiniętych regionach miejskich niż w słabiej rozwiniętych regionach wiejskich. Umieralność z powodu raka jajnika jest mniej zróżnicowana i waha się od 3/100 tys. w krajach o niskim HDI do 5/100 tys. w krajach o bardzo wysokim HDI.

Nowotwory jajnika są schorzeniem związanym z dużą śmiertelnością. Wskaźnik 5-letnich przeżyć względnych w Europie wśród pacjentek zdiagnozowanych w latach 2000–2007 wynosił 40,8%. W Polsce wskaźniki 5-letnich przeżyć względnych w latach 1999–2009 wzrosły o 3,7 punkty procentowe (do 34,3%) i są o 3–5 punktów procentowych niższe niż w większości krajów Europy Zachodniej. Najwyższe wskaźniki odnotowano w Finlandii dla pacjentek zdiagnozowanych w latach 2005–2009 – 44,9%.

W Polsce nowotwory jajnika stanowią około 6% zachorowań i przyczyn zgonów nowotworowych kobiet. U ponad 3700 kobiet rozpoznaje się co roku nowotwory jajnika (2750 zgonów). W obrębie żeńskich narządów płciowych nowotwory jajnika są jedynym nowotworem występującym u dzieci (około 3–6 zachorowań rocznie przed 15. rokiem życia). Największą liczbę zachorowań na nowotwory jajnika notuje się między 50. a 69. rokiem życia (ponad 2000, około 55%). Prawie ¾ zachorowań (około 60% zgonów) na nowotwory jajnika diagnozuje się u kobiet przed osiągnięciem 69. roku życia. Liczba zachorowań i zgonów z powodu raka jajnika wzrasta po 35. roku życia. Częstość występowania zachorowań i zgonów rośnie do końca ósmej dekady życia (w grupie 75–79 lat około 50/100 tys.).

Trendy zachorowalności i umieralności na nowotwory złośliwe jajnika wykazują podobne tendencje: po okresie wzrostu od początku lat 90. XX w. obserwuje się plateau na poziomie 11/10⁵ w przypadku zachorowalności i 7/10⁵ w przypadku umieralności. W wielu krajach europejskich od ponad trzech dekad trwa spadek zachorowalności i umieralności.

Nowotwory złośliwe trzonu macicy

W etiologii raka trzonu macicy (endometrium) najważniejszą rolę przypisuje się gospodarce hormonalnej. Hipoteza „niezrównoważonego efektu estrogenowego” („unopposed estrogens”) jest powszechnie akceptowana i wyjaśnia większość czynników ryzyka tego nowotworu: wczesne menarche, późny wiek menopauzy, bezdzietność, stosowanie HTZ i otyłość. Na świecie za najważniejszy czynnik ryzyka uważa się otyłość, która odpowiada za 40% zachorowań. U kobiet przed menopauzą otyłość wiąże się z występowaniem bezowulacyjnych cykli, co powoduje stałą stymulację tkanki endometrium. U kobiet po menopauzie otyłość zwiększa stężenie endogennych estrogenów, które są wytwarzane głównie przez aromatyzację androgenów w tkance tłuszczowej. Nadwaga związana jest z insulinoopornością i stale podwyższonym stężeniem insuliny w krwi, a także ze wzrostem stężenia steroidów płciowych. Cukrzyca typu 2 i typu 1 jest silnie powiązana ze zwiększonym ryzykiem zachorowania. Stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych wiąże się z długotrwałym spadkiem ryzyka raka endometrium, ale w przypadku terapii zawierającej oprócz estrogenów również progestagen. Stosowanie HTZ po menopauzie zwiększa ryzko zachorowania około 2-krotnie. Czynnikiem ryzyka jest także zespół policystycznych jajników. Kobiety, które w przebiegu leczenia raka piersi stosują tamoksifen, są obarczone około 2-krotnie wyższym ryzykiem raka endometrium.

Rak trzonu macicy (endometrium) jest szóstym najczęstszym nowotworem kobiet (prawie 5%). W 2012 r. na świecie zachorowało około 320 tys. kobiet, zmarło 76 tys. Niemal dwie trzecie zachorowań występuje w krajach o wysokim i bardzo wysokim HDI. Około 48% zachorowań wystąpiło w Europie i Ameryce Północnej, natomiast 45% zgonów notuje się w Azji. Współczynniki zachorowalności różnią się między populacjami nawet 20–30-krotnie. Największą zachorowalność notuje się w krajach Europy Północnej (14/10⁵) i Środkowo-Wschodniej (16/10⁵) oraz w Ameryce Północnej (31/10⁵), najmniejszą w Afryce (2/10⁵) i Azji Środkowo-Południowej (2/10⁵).

Nowotwory trzonu macicy są schorzeniem o dobrym rokowaniu, prawdopodobnie ze względu na trudne do przeoczenia objawy, nawet w niskim stopniu zaawansowania. 5-letnie wskaźniki przeżyć względnych pacjentek zdiagnozowanych w latach 2000–2007 w Europie wynosiły 77,6%. Najwyższą przeżywalność notowano w krajach skandynawskich (83%), a także w krajach Europy Zachodniej (79%). W Polsce i Europie Wschodniej 5-letnie wskaźniki przeżyć względnych wynosiły 76%.

Nowotwory trzonu macicy są trzecią lokalizacją nowotworową wśród zachorowań kobiet w Polsce (ponad 6200 w 2015 r., 16,6/100 tys.) stanowiąc prawie 8% zachorowań (1690 zgonów, 4% zgonów nowotworowych). Ponad 90% przypadków zachorowań i zgonów występuje po 50. roku życia. Zachorowalność (a także umieralność) wzrasta gwałtownie wraz z wiekiem, szczególnie w siódmej i ósmej dekadzie życia (ponad 100/10⁵). Trendy zachorowalności wykazują znaczną tendencję rosnącą, z wyjątkiem grupy młodych kobiet (20–44 lata). Umieralność z powodu nowotworów trzonu macicy utrzymywała się do połowy pierwszej dekady XXI w. na stałym poziomie, ale w ostatniej dekadzie obserwuje się jej wzrost, szczególnie wśród starszych kobiet (po 65. roku życia).

Nowotwory złośliwe nerki

Nowotwory nerki, podobnie jak większość nowotworów, są schorzeniem o zróżnicowanej etiologii. Za najważniejsze czynniki ryzyka uważa się: palenie tytoniu (z ryzykiem przypisanym około 20% u mężczyzn i 10% u kobiet), otyłość, dietę wysokobiałkową, nadciśnienie, długotrwałe stosowanie analgetyków lub diuretyków. Ryzyko zachorowania na raka nerki palących mężczyzn jest o 50%, a kobiet o 20% wyższe niż osób niepalących. U osób palących obserwuje się związek typu dawka-efekt – rosnące ryzyko wraz z liczbą wypalanych papierosów. Zaprzestanie palenia i długoletnia abstynencja tytoniowa (powyżej 10 lat) obniża ryzyko zachorowania w stosunku do nadal palących. Szacuje się, że otyłość odpowiada za ponad 40% przypadków raka nerkowokomórkowego w USA i ponad 30% w Europie. W badaniach prospektywnych prowadzonych na całym świecie wykazano dla otyłości związek typu dawka-efekt, a każde dodatkowe 5 kg masy ciała/m² zwiększa ryzyko zachorowania o 24% dla mężczyzn i 34% dla kobiet. Związek otyłości i nadciśnienia tętniczego z rakiem nerki (mimo dużej korelacji pomiędzy tymi czynnikami ryzyka) okazał się niezależny, a ryzyko jest wyższe u osób z otyłością i nadciśnieniem niż narażonych na jeden z tych czynników ryzyka. Całkowite ograniczenie otyłości w USA mogłoby zmniejszyć liczbę raków nerki o 24%, w Wielkiej Brytanii o 19%, w Chinach i Brazylii o około10%. Rola cukrzycy jest dyskusyjna, gdyż wydaje się, że jednak podstawowe znaczenie ma otyłość. Środki przeciwbólowe zawierające fenacetynę, która jest uznana za znaczący czynnik ryzyka, pod koniec lat 60. XX w. zostały niemal na całym świecie wycofane z użycia. Nadal jednak stosowanie środków przeciwbólowych uważane jest za czynnik ryzyka. Osoby z długotrwałymi chorobami nerek poddawane dializie lub po przeszczepieniu nerki cechuje wyższe ryzyko zachorowania. Nowotwory nerki w zasadzie nie są związane z ekspozycją zawodową, jednak podwyższone ryzyko obserwowano u osób narażonych na trójchloroetylen (rozpuszczalnik tłuszczów stosowany do odtłuszczania), wpisany przez IARC w 1976 r. do grupy 2A „prawdopodobnych karcynogenów ludzkich”. Nowotwory nerki najczęściej są wykrywane w siódmej–ósmej dekadzie życia, jednak ze względu na wzrastającą dostępność badań obrazowych zwiększa się odsetek rozpoznań w młodszych grupach wiekowych. Poprawa diagnostyki doprowadziła również do zwiększenia odsetka zmian nowotworowych w niższym stopniu zaawansowania i o mniejszej średnicy guza i pośrednio do poprawy przeżyć.

Nowotwory nerki stanowią na świecie 2–3% nowotworów występujących u osób dorosłych. Co roku na świecie raka nerki rozpoznaje się u około 338 tysięcy osób, ponad 143 tys. umiera z tego powodu. Około 60% zachorowań występuje w krajach lepiej rozwiniętych. Niemal na całym świecie obserwowano wzrost zachorowalności na raka nerki do połowy lat 90. XX w., od kiedy utrzymuje się plateau lub wręcz spadek zachorowalności. Tendencje te potwierdzają obserwacje z wielu rejestrów populacyjnych w Europie, Oceanii, Azji i Kanady. Najwyższe ryzyko raka nerki występuje w populacjach Europy Środkowo-Wschodniej (Czechy – 17/10⁵, Litwa, Estonia, Słowacja, Łotwa – 12/10⁵) oraz wśród Afroamerykanów w Stanach Zjednoczonych. Najniższą zachorowalność na raka nerki obserwuje w Afryce i Azji (poniżej 0,5/10⁵).

Wskaźniki 5-letnich przeżyć względnych oszacowane dla pacjentów zdiagnozowanych w latach 2000–2007 zostały oszacowane dla Europy (obie płcie) na poziomie 61%, w Polsce na 58%, w Czechach, na Litwie i Łotwie wynosiły 61%.

W Polsce w połowie drugiej dekady XXI wieku nowotwory nerki rozpoznawano rocznie u ponad 3150 mężczyzn (10,6/100 tys.) i 1900 kobiet (5,1/100 tys.). Nowotwory te były przyczyną ponad 1700 zgonów mężczyzn (5,2/100 tys.) i 975 kobiet (2,0/100 tys.). Nowotwory nerki stanowiły 3,9% zachorowań na nowotwory złośliwe mężczyzn i 2,4% kobiet; zgony stanowiły odpowiednio 3,1% i 2,2% zgonów nowotworowych. Zachorowalność na raka nerki u osób obojga płci rosła w Polsce do połowy lat 90. XX w., po czym nastąpiła trwająca ponad dekadę stabilizacja. Umieralność, podobnie jak zachorowalność, wzrastała do połowy lat 90. ubiegłego wieku. Od tego momentu umieralność w populacji mężczyzn uległa stabilizacji, natomiast w populacji kobiet utrzymuje się niewielki trend malejący. W Polsce około 50% zachorowań przypada na najstarszą grupę wiekową (≥ 65 lat). U osób obu płci większość zgonów następuje po 65. roku życia (60% u mężczyzn, 70% u kobiet). Zachorowalność i umieralność z powodu nowotworów nerki wykazuje liniowy związek z wiekiem.

Nowotwory złośliwe pęcherza moczowego

W większości nowotworów pęcherza moczowego (90%) najczęstszym typem histologicznym w Europie Zachodniej i Stanach Zjednoczonych jest rak urotelialny. Płaskonabłonkowy rak pęcherza występuje częściej w Afryce, gdzie powszechnie występują przywry z rodzaju Schistoma. Główne czynniki ryzyka raka pęcherza to palenie tytoniu, ekspozycja przemysłowa na potencjalne czynniki rakotwórcze (aromatyczne aminy i pyły sadzy), długotrwałe picie wody skażonej trójchlorkiem arsenu oraz rodzinna historia występowania tych nowotworów. Narażenie na wiele z tych czynników ryzyka można modyfikować indywidualnie, zmieniając styl życia lub na poziome administracyjnym przez odpowiednie przepisy bezpieczeństwa pracy i ochronę środowiska. Szacuje się, że 66% zachorowań mężczyzn i około 30% zachorowań kobiet wynika z narażenia na dym tytoniowy. Dobrze udokumentowano związek tego nowotworu z ekspozycją zawodową, zwłaszcza na aminy aromatyczne w zakładach przemysłu chemicznego. Szacuje się, że około 10% raków pęcherza mężczyzn i 5% kobiet jest związanych z ekspozycją zawodową. W krajach Bliskiego Wschodu i Afryki Północnej, w Indiach i Australii rak pęcherza moczowego jest również związany z narażeniem na czynniki infekcyjne (Schistosoma haematobium). Nowotwór ten jest jednym z częstszych nowotworów występujących u starszych osób – ³/₄ przypadków rozpoznaje się u pacjentów po 65. roku życia. Rak pęcherza moczowego 4-krotnie częściej występuje u mężczyzn niż u kobiet; częściej jest spotykany u rasy kaukaskiej niż czarnej.

W 2012 r. rak pęcherza moczowego znajdował się na 9. pozycji wśród nowotworów na świecie – 430 tys. zachorowań, 165 tys. zgonów. Nowotwory pęcherza moczowego są drugim co do częstości spośród nowotworów w obrębie układu moczowo-płciowego u mężczyzn. Populacje o największym ryzyku raka pęcherza moczowego zamieszkują kraje europejskie basenu Morza Śródziemnego (Turcja – 15/10⁵) i Egipt (14/10⁵). Szacuje się, że w Europie (27 krajów Unii Europejskiej) zachorowało 118 tys. osób, a zmarło około 39 tys. W Europie zachorowalność i umieralność na nowotwory złośliwe pęcherza moczowego w populacji mężczyzn systematycznie się zmniejsza, natomiast wśród kobiet obserwuje się przeciwną tendencję.

Wskaźnik 5-letnich przeżyć względnych w Europie wynosił 66,3% dla pacjentów zdiagnozowanych w latach 2000–2007 (obie płcie). W Polsce przeżywalność wynosiła 62%, w krajach skandynawskich, Niemczech i Czechach – 70%.

W 2015 r. w Polsce odnotowano prawie 5300 zachorowań mężczyzn – 16,1/100 tys. (2990 zgonów – 8,6/100 tys.) i 1600 kobiet – 3,8/100 tys. (815 zgonów – 1,5/tys. zgonów). Nowotwory pęcherza moczowego w polskiej populacji stanowiły 6,5% zachorowań mężczyzn i 2% kobiet. Zachorowalność na raka pęcherza moczowego w populacji mężczyzn wzrastała do końca XX w., po czym nastąpiła stabilizacja współczynników na poziomie 16/10⁵. Podobne tendencje notuje się dla umieralności, która od kilku lat również ustabilizowała się na poziomie 8/10⁵. W populacji kobiet od końca lat 80. XX w. notuje się systematyczny wzrost zachorowalności i umieralności z powodu raka pęcherza moczowego.

Nowotwory złośliwe gruczołu krokowego

Czynniki ryzyka raka stercza nie zostały do końca wyjaśnione, niemniej można wyróżnić trzy grupy: niemodyfikowalne (w tym znane mutacje/polimorfizmy genetyczne lub takie, dla których nie zidentyfikowano konkretnego genu), modyfikowalne (ekspozycja na znane lub postulowane czynniki ryzyka, w tym związane ze stylem życia) oraz kombinacje powyższych. Najważniejszym niemodyfikowalnym czynnikiem ryzyka jest wiek. W populacjach bez interwencji (brak skriningu i brak oznaczania swoistego antygenu sterczowego – PSA) ryzyko zachorowania wzrasta wykładniczo z przechodzeniem do wcześniejszych roczników urodzeniowych. W Europie tylko 25% nowotworów jest diagnozowanych przed osiągnięciem wieku 65 lat (w Polsce 10%). W przypadku tego nowotworu zaznaczają się różnice rasowe: w stosunku do osób rasy kaukaskiej u Afroamerykanów w USA obserwuje się o 58% większą zachorowalność (oraz o 144% większą umieralność), u Latynosów o 14% mniejszą zachorowalność (o 17% niższą umieralność). Około 25% mężczyzn ma rodzinną historię występowania raka gruczołu krokowego. Ryzyko jest proporcjonalnie wyższe wraz z młodszym wiekiem wystąpienia nowotworu u krewnych i ich liczbą. U mężczyzn, których brat lub ojciec zachorowali, występuje 2–3-krotnie wyższe ryzyko, przy czym wzrasta ono 11-krotnie, jeśli zachorowanie wystąpiło przed 40. rokiem życia. W niektórych badaniach kohortowych wykazano, że ponad 40% zachorowań ma podłoże dziedziczne. Wydaje się, że występowanie raka stercza w rodzinie jest ważnym czynnikiem ryzyka, ale obecnie jedynie 35% ryzyka rodzinnego można przypisać do poznanych obecnie, konkretnych genów. W związku z wprowadzeniem w latach 80. XX wieku do powszechnego użytku prostego i taniego testu oceniającego w surowicy krwi stężenie swoistego antygenu sterczowego (PSA – prostate specific antigen) oraz wydłużeniem przeciętnej długości trwania życia (w Polsce w latach 1950–2016 wzrost o 17,9 lat), rak stercza stał się jednym z najczęściej rozpoznawanych nowotworów mężczyzn. Obecnie nie są rekomendowane badania przesiewowe w kierunku raka stercza, ponieważ brakuje dowodów naukowych popartych badaniami randomizowanymi, że takie działania przynoszą zmniejszenie umieralności w populacji ogólnej. Zwraca się również uwagę, że badania przesiewowe nie zapewniają poprawy jakości życia chorych.

Nowotwory gruczołu krokowego są jednym z najczęstszych nowotworów występujących wśród mężczyzn – na świecie zajmują drugą pozycję, stanowiąc ponad 15% zachorowań mężczyzn (1,1 mln w 2012 r.). Ponad 60% zachorowań wystąpiło w Ameryce Północnej i Europie. Zachorowalność jest największa w Australii/Nowej Zelandii i Ameryce Północnej (odpowiednio 112/10⁵ i 97/10⁵) oraz w Europie Zachodniej i Północnej (ponad 85/10⁵), głównie ze względu na powszechne w tych regionach oznaczanie PSA i następnie wykonywanie biopsji. Dużą zachorowalność obserwuje się również w słabiej rozwiniętych regionach, takich jak Karaiby (80/10⁵), Afryka Południowa (62/10⁵) i Ameryka Południowa (60/10⁵), natomiast niewielką w populacjach azjatyckich (5–10/10⁵).

Przeżywalność chorych (diagnoza 2000–2007) z rakiem gruczołu krokowego w Europie wahała się od poniżej 70% w krajach bałtyckich, Słowacji i Polsce (wskaźnik 5-letnich przeżyć względnych wynosił 67%) do ponad 90% w Austrii, Finlandii, Niemczech i Belgii.

Nowotwory gruczołu krokowego są jednym z najczęstszych nowotworów mężczyzn w Polsce, stanowiąc 17,4% zachorowań i 8,8% przyczyn zgonów. Nowotwór ten zajmuje drugie miejsce pod względem częstości zachorowań (ponad 14,2 tys. zachorowań w 2015 r.; 44/100 tys.) i trzecią pozycję pod względem częstości występowania zgonów (4876; 13/100 tys.). Współczynniki zachorowalności wzrastają liniowo wraz z wiekiem, począwszy od 50. roku życia; po 55. roku życia związek ten wykazuje charakter wykładniczy. Prawie ³/₄ zachorowań i 87% zgonów z powodu nowotworów gruczołu krokowego występuje po 65. roku życia; zgony przed 44. rokiem życia są bardzo rzadko spotykane (< 1‰). Zachorowalność w Polsce zaczęła gwałtownie rosnąć od początku lat 90. XX w., gdy upowszechniło się oznaczanie stężenia PSA we krwi i wykorzystanie ultrasonografii przezodbytniczej (TRUS – trans-rectal ultrasound) w diagnostyce raka stercza. Wzrost umieralności z powodu nowotworów gruczołu krokowego nasilił się w połowie lat 90. XX w., ale po około dekadzie nastąpiło jego zahamowanie i stabilizacja umieralności (13,4/10⁵ w 2015 r.).

Nowotwory złośliwe jądra

Nowotwory jądra w większości przypadków są nowotworami komórek zarodkowych (90–95%), chociaż zdarzają się również inne typy histologiczne (5–10%). W etiologii raka jądra największe ryzyko wiąże się ze wzrostem ekspozycji na czynniki hormonalne, o czym może świadczyć wzrost częstości występowania tego nowotworu w okresie dojrzewania płciowego. Wnętrostwo, nowotwór jądra wśród bliskich krewnych, niektóre zaburzenia hormonalne (np. zespół feminizacji jąder) są wymieniane jako czynniki sprzyjające zachorowaniu. Wnętrostwo zwiększa ryzyko raka jądra około 4-krotnie. U osób z nowotworem jądra ryzyko zachorowania na raka jądra po przeciwnej stronie jest 5–10 razy wyższe niż w populacji ogólnej. U około 2% pacjentów wykazano rodzinną historię występowania raka jądra. Występowanie raka jądra u krewnych pierwszego stopnia zwiększa ryzyko zachorowania 3–10-krotnie. Wiele doniesień wskazuje, że narażenie in utero na diethylstilbestrol (DES) wiązało się ze zwiększonym ryzykiem zachorowania.

Nowotwory jądra są stosunkowo rzadkim nowotworem w populacji generalnej, są jednak najczęstszym nowotworem wśród młodych dorosłych mężczyzn (15–39 lat), szczególnie w krajach o bardzo wysokim wskaźniku rozwoju społecznego (HDI). W 2012 r. zanotowano na świecie ponad 55 tys. zachorowań i 10 tys. zgonów. W krajach rozwiniętych rak jądra jest nowotworem o niemal najmniejszej śmiertelności spośród wszystkich nowotworów, jednak w krajach o niskim i bardzo niskim poziomie rozwoju społecznego umieralność jest duża. W ciągu minionego półwiecza zachorowalność na nowotwory jądra wzrastała systematycznie, szczególnie w krajach, w których przeważa populacja rasy kaukaskiej, oraz w krajach o wysokim i bardzo wysokim HDI, w których zachorowalność osiąga największe wartości (w Norwegii, Danii, Szwajcarii przekracza 12/10⁵). Częstość występowania nowotworów jądra różni się nawet 25-krotnie pomiędzy różnymi częściami świata. Najwyższe wskaźniki zachorowalności stwierdza się w krajach europejskich, w Ameryce Północnej, Australii i Nowej Zelandii, a także w Chile i Argentynie. W Azji Południowo-Wschodniej oraz w całej Afryce nowotwory jądra występują rzadko (< 0,5/10⁵). W Europie i Ameryce Północnej występuje 55% przypadków zachorowań na ten nowotwór, ale zaledwie 20% zgonów. Większość zgonów występuje w krajach o niskim i bardzo niskim wskaźniku rozwoju społecznego, chociaż zachorowalność w tych regionach jest bardzo mała (0,3/10⁵). W Europie widoczne jest zjawisko wzrostu częstości występowania raka jądra, które dotyczy krajów o ryzyku zarówno bardzo wysokim (Dania, Norwegia), jak średnim (Finlandia) i stosunkowo niskim (Polska).

Wskaźniki 5-letnich przeżyć względnych (diagnoza 2000–2007) w Europie wahały się od 71% na Łotwie do 97% w krajach skandynawskich. W Polsce przeżywalność chorych kształtowała się na poziomie 86% przy średniej dla Europy 94%.

W Polsce w 2015 r. rozpoznano prawie 1100 nowotworów jądra (6/10⁵), co stanowiło 1,4% zachorowań mężczyzn na nowotwory. Liczba zachorowań w ciągu ostatnich czterech dekad wzrosła ponad 3-krotnie (około 330 zachorowań w 1980 r. wobec 1100 zachorowań w 2015 r.). Ryzyko zachorowania na raka jądra gwałtownie wzrasta po 15. roku życia, osiągając szczyt około 30. roku życia (ponad 15/10⁵). Nowotwory jądra stanowią w Polsce 2% zachorowań na nowotwory przed 15. rokiem życia, a w wieku 15–39 lat niemal ¹/₄ zachorowań mężczyzn i są najczęstszym nowotworem u młodych mężczyzn.

Piśmiennictwo

1. Abbas G., Krasna M. Overview of esophageal cancer. Ann. Cardiothorac. Surg. 2017; 6(2): 131–136. 2. Allemani C., Weir H.K., Carreira H. i wsp. Global surveillance of cancer survival 1995–2009: analysis of individual data for 25,676,887 patients from 279 population-based registries in 67 countries (CONCORD-2). Lancet. 2015; 385(9972): 977–1010. 3. Arnold M., Soerjomataram I., Ferlay J., Forman D. Global incidence of oesophageal cancer by histological subtype in 2012. Gut. 2015; 64(3): 381–387. 4. Bishehsari F., Mahdavinia M., Vacca M. i wsp. Epidemiological transition of colorectal cancer in developing countries: Environmental factors, molecular pathways, and opportunities for prevention. World J. Gastroenterol. 2014; 20(20): 6055–6072. 5. Brennan P., Bogillot O., Greiser E. i wsp. The contribution of cigarette smoking to bladder cancer in women (pooled European data). Cancer Causes Control. 2001; 12(5): 411–417. 6. Brown L.M., Devesa S.S., Chow W.H. Incidence of adenocarcinoma of the esophagus among white Americans by sex, stage, and age. J. Natl. Cancer Inst. 2008; 100: 1184–1187. 7. Chatenoud L., Garavello W., Pagan E. i wsp. Laryngeal cancer mortality trends in European countries. Int. J. Cancer. 2016; 138: 833–842. 8. Chow W.-H., Dong L.M., Devesa S.S. Epidemiology and risk factors for kidney cancer. Nat. Rev. Urol. 2010; 7(5): 245–257. 9. Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer. Ovarian cancer and smoking: individual participant meta-analysis including 28114 women with ovarian cancer from 51 epidemiological studies. Lancet Oncol. 2012; 13: 946–956. 10. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and breastfeeding: collaborative re-analysis of individual data from 47 epidemiological studies in 30 countries, including 50 302 women with breast cancer and 96 973 women without the disease. Lancet. 2002; 360: 187–195.

11. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52 705 women with breast cancer and 108 411 women without breast cancer. Lancet. 1997; 350: 1047–1059. 12. Decker G.A., Batheja M.J., Collins J.M. i wsp. Risk factors for pancreatic adenocarcinoma and prospects for screening. Gastroenterol. Hepatol. (N Y). 2010; 6: 246–254. 13. Dela Cruz C.S., Tanoue L.T., Matthay R.A. Lung cancer: epidemiology, etiology, and prevention. Clin. Chest Med. 2011; 32(4): 605–644. 10.1016/j.ccm.2011.09.001. doi:10.1016/j.ccm.2011.09.001. 14. Didkowska J., Mańczuk M., McNeill A. i wsp. Lung cancer mortality at ages 35–54 in the European Union: ecological study of evolving tobacco epidemics. BMJ. 2005; 331(7510): 189–191. 15. Didkowska J., Wojciechowska U. Nowotwory złośliwe w Polsce w 2015 roku. Centrum Onkologii – Instytut, Warszawa 2017. 16. Doll R. Fifty years of research on tobacco. J. Epid. Biostat. 2000; 5(6): 321–329. 17. Doll R., Hill A.B. Smoking and carcinoma of the lung; preliminary report. BMJ. 1950; 2: 739–748. 18. Doll R., Peto R. Mortality in relation to smoking: 20 years’ observations on male British doctors. Br. Med. J. 1976; 2(6051): 1525–1536. 19. Ferlay J., Soerjomataram I., Ervik M. i wsp. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013. Available from: http://globocan.iarc.fr; dostęp: 12.12.2017. 20. Forman D., Bray F., Brewster D.H. i wsp. Cancer incidence in five continents. Vol. X. IARC Scientific. Publication No. 164. IARC, Lyon 2014.

21. Garborg K., Holme Ø., Løberg M. i wsp. Current status of screening for colorectal cancer. Ann. Oncology. 2013; 24(8): 1963–1972. 22. García Rodríguez L.A., Soriano-Gabarró M., Bromley S. i wsp. New use of low-dose aspirin and risk of colorectal cancer by stage at diagnosis: a nested case-control study in UK general practice. BMC Cancer. 2017; 17(1): 637. 23. Garcia-Albeniz X., Chan A.T. Aspirin for the prevention of colorectal cancer. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2011; 25(0): 461–472. 24. Haiman, C.A. i wsp. Ethnic and racial differences in the smoking-related risk of lung cancer. N. Engl. J. Med. 2006; 354: 333–342. 25. Herrera V., Parsonnet J. Helicobacter pylori and gastric adenocarcinoma. Clin. Microbiol. Infect. 2009; 15: 971–976. 26. http://ec.europa.eu/eurostat/statistics-explained/index.php/Cancer_statistics; dostęp: 12.12.2017. 27. http://www.eurocare.it/Database/tabid/77/Default.aspx; dostęp: 12.12.2017. 28. https://stat.gov.pl/obszary-tematyczne/ludnosc/trwanie-zycia/trwanie-zycia-tablice,1,1.html; dostęp: 12.12.2017. 29. Hundal R., Shaffer E.A. Gallbladder cancer: epidemiology and outcome. Clin. Epidemiol. 2014; 6: 99–109. 30. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Vol. 100B. A Review of Human Carcinogens: Biological Agents. 2012 Lyon.

31. La Vecchia C., Negri E., D’Avanzo B., Franceschi S. Electric refrigerator use and gastric cancer use. Br. J. Cancer. 1990; 62: 136–137. 32. Laukkanen P., Läärä E., Koskela P. i wsp. Population fraction of cervical neoplasia attributable to high-risk human papillomaviruses. Future Oncol. 2010; 6(5): 709–716. 33. Li K., Hüsing A., Fortner R.T. i wsp. An epidemiologic risk prediction model for ovarian cancer in Europe: the EPIC study. Br. J. Cancer. 2015; 112: 1257–1265. 34. Luengo-Fernandez R., Leal J., Gray A. i wsp.. Economic burden of cancer across the European Union: a population-based cost analysis. Lancet Oncology. 2013; 14(12): 1165–1174. 35. Luengo-Fernandez R., Leal J., Gray A., Sullivan R. Economic burden of cancer across the European Union: a population-based cost analysis. Lancet Onkol. 2013; 14: 1165–1174. 36. Lutz J.-M., Cree I.A., Fossa A.J. Risk factors for intraocular melanoma and occupational exposure. Br. J. Ophthalmol. 1999; 83: 1190–1193. 37. Malvezzi M., Carioli G., Bertuccio P. i wsp. European cancer mortality predictions for the year 2017, with focus on lung cancer. Ann. Oncol. 2017; 28(5): 1117–1123. 38. McGlynn K.A., Cook M.B. The epidemiology of testicular cancer. W: Male reproductive cancers: epidemiology, pathology and genetics, cancer genetics (red. W.D. Foulkes, K.A. Cooney). Springer Science + Business Media, 2010. 39. McPherson K., Steel C.M., Dixon J.M. ABC of breast diseases. Breast cancer – epidemiology, risk factors, and genetics. Br. Med. J. 2000; 321: 624–628. 40. Menvielle G., Fayossé A., Radoï L. i wsp. The joint effect of asbestos exposure, tobacco smoking and alcohol drinking on laryngeal cancer risk: evidence from the French population-based case-control study, ICARE. Occup. Environ. Med. 2016; 73: 28–33.

41. Muñoz N., Bosch X., Castellsagu X. i wsp. Against which human papillomavirus types shall we vaccinate and screen? The international perspective. Int. J. Cancer. 2004; 111: 278–285. 42. Olfert S.M., Felknor S.A., Delclos G.L. An updated review of the literature: risk factors for bladder cancer with focus on occupational exposures. South Med. J. 2006; 99(11): 1256–1263. 43. Omran Abdel R. The Epidemiologic transition: a theory of the epidemiology of population change. Milbank Q. 2005; 83(4): 731–757. 44. Palmer J.R., Herbst A.L., Noller K.L. i wsp. Urogenital abnormalities in men exposed to diethylstilbestrol in utero: a cohort study. Environ. Health. 2009; 8: 37. 45. Parkin D.M., Boyd L., Walker L.C. The fraction of cancer attributable to lifestyle and environmental factors in the UK in 2010. Br. J. Cancer. 2011; 105(supl. 2): S77–S81. 46. Pilgrim C.H.C., Groeschl R.T., Christians K.K., Gamblin T.C. Modern perspectives on factors predisposing to the development of gallbladder cancer. HPB (Oxford). 2013; 15(11): 839–844. 47. Pope C.A., Burnett R.T., Thun M.J. i wsp. Lung cancer, cardiopulmonary mortality, and long-term exposure to fine particulate air pollution. JAMA. 2002; 287(9): 1132–1141. 48. Ravdin P.M., Cronin K.A., Howlader N. i wsp. Decrease in breast-cancer incidence in 2003 in the United States. N. Engl. J. Med. 2007; 356: 1670–1674. 49. Ryan A.M., Duong M., Healy L. i wsp. Obesity, metabolic syndrome and esophageal adenocarcinoma: Epidemiology, etiology and new targets. Cancer Epidemiol. 2011; 35: 309–319. 50. Salati S.A., Al Kadi A. Anal cancer – a review. Int. J. Health Sci (Qassim). 2012; 6(2): 206–230.

51. Simard E.P., Torre L.A., Jemal A. International trends in head and neck cancer incidence rates: Differences by country, sex and anatomic site. Oral Oncology 2014; 50: 387–403. 52. Srivatanakul P., Sriplung H., Deerasamee S. Epidemiology of liver cancer: an overview. Asian Pac. J. Cancer Prev. 2004; 5: 119–125. 53. Steliarova-Foucher E., O’Callaghan M., Ferlay J. i wsp. European Cancer Observatory: Cancer incidence, mortality, prevalence and survival in Europe. Version 1.0 (September 2012) European Network of Cancer Registries, International Agency for Research on Cancer. Available from http://eco.iarc.fr; dostęp: 12.12.2017. 54. Stewart B.W., Wild C.P. World Cancer Report 2014. IARC/WHO Lyon 2014. 55. Syrjanen K.J. HPV infections and oesophageal cancer. J. Clin. Pathol. 2002; 55: 721–728. 56. Tretli S., Gaard H. Lifestyle changes during adolescence and risk of breast cancer: an ecologic study of the effect of World War II in Norway. Cancer Causes Control. 1996; 7: 507–512. 57. Tsai M.-C., Wang C.-C., Lee H.-L. i wsp. Health disparities are associated with gastric cancer mortality-to-incidence ratios in 57 countries. World J. Gastroenterol. 2017; 23(44): 7881–7887. 58. Tyczynski J.E., Bray F., Aareleid T. i wsp. Lung cancer mortality patterns in selected Central, Eastern and Southern European countries. Int. J. Cancer. 2004; 109(4): 598–610. 59. Veronesi U., Stafyla V. Grand challenges in surgical oncology. Front Oncol. 2012; 2: 127. 60. Vizcaino A.P., Moreno V., Lambert R., Parkin D.M. Time trends incidence of both major histologic types of esophageal carcinoma in selected countries,1973–1995. Int. J. Cancer. 2002; 99: 860–868.

61. Wojciechowska U., Didkowska J. Poprawa przeżyć chorych na nowotwory złośliwe w Polsce. Analiza przeżyć pacjentów zdiagnozowanych w latach 2003–2005. Nowotwory J. Oncol. 2013; 63(4): 279–285. 62. Wojciechowska U., Didkowska J. Zachorowania i zgony na nowotwory złośliwe w Polsce. Krajowy Rejestr Nowotworów, Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie. Dostępne na stronie http://onkologia.org.pl/raporty; dostęp: 12.12.2017. 63. Wong M.C.S., Jiang J.Y., Goggins W. i wsp. International incidence and mortality trends of liver cancer: a global profile. Sci. Rep. 2017; 7: 45846. 64. Yoon H., Kim N. Diagnosis and management of high risk group for gastric cancer. Gut Liver. 2015; 9(1): 5–17. 65. Zatonski W. (red.) i HEM Project team (Cedzyńska M. i wsp.). Closing the health gap in European Union. Cancer Center and Institute, Warszawa 2008. 66. Zatonski W., Becher H., Lissowska J., Wahrendorf J. Tobacco, alcohol, and diet in the etiology of laryngeal cancer: a population-based case-control study. Cancer Causes Control. 1991; 2(1): 3–10. 67. Zeka A., R. Gore R., Kriebel D. Effects of alcohol and tobacco on aerodigestive cancer risks: a meta-regression analysis. Cancer Causes Control. 2003; 14(9): 897–906.

Joanna Niemiec, Artur Kowalik

2
BIOLOGIA NOWOTWORÓW

Wstęp

Nowotwory to grupa chorób, w których prawidłowe komórki organizmu zmieniają się i zaczynają dzielić w sposób w znacznej mierze niekontrolowany przez organizm gospodarza, a komórki, które powstają w wyniku tych podziałów, nie różnicują się typowo dla danej tkanki[3] i tym samym nie spełniają swoich funkcji.

Każdy typ nowotworu to inna jednostka morfologiczno-kliniczna, cechująca się innym mechanizmem karcynogenezy, innym przebiegiem klinicznym i często wymagająca innego podejścia terapeutycznego. Dzieje się tak, gdyż różne nowotwory wywodzą się ze stransformowanych komórek macierzystych lub progenitorowych pochodzących z różnych tkanek prawidłowych (o różnym molekularnym programie różnicowania ich komórek[4] i różnym składzie substancji pozakomórkowej[5]). Dodatkowo nowotwory zachowują pewne cechy tkanek, z których się wywodzą, ponieważ macierzyste komórki nowotworowe (klony stransformowanych komórek macierzystych lub progenitorowych danej tkanki) częściowo zachowują charakterystyczny dla danej tkanki, program różnicowania. Powyższe względy są przyczyną trudności w znalezieniu punktów uchwytu dla leków przeciwnowotworowych, które pozwalałyby na zniszczenie komórek neoplastycznych i oszczędzenie prawidłowych (radio- i chemioterapia zasadniczo eliminują komórki ulegające dynamicznym podziałom – głównie nowotworowe, ale także prawidłowe).

Nowotwory, podobnie jak prawidłowe narządy, są zbudowane z miąższu (parenchyma) i zrębu (podścieliska, stroma). W przypadku nowotworów miąższ stanowią komórki nowotworowe, natomiast w przypadku tkanek prawidłowych są to np. różnego rodzaju nabłonki (w płucu, tarczycy, piersi, trzustce itd.), tkanka nerwowa, mięśniowa lub limfatyczna. Zrąb, zarówno w większości tkanek prawidłowych, jak i w rakach (złośliwych nowotworach wywodzących się z tkanek nabłonkowych), stanowi tkanka łączna zbudowana z fibroblastów, histiocytów, komórek tucznych, komórek układu odpornościowego (limfocytów, granulocytów, makrofagów), naczyń krwionośnych i limfatycznych oraz z substancji pozakomórkowej. Niezależnie od tego, że podścielisko guza zbudowane jest z prawidłowych (niezmutowanych) komórek tkanki łącznej, może ono promować progresję nowotworu, czyli jego inwazyjny wzrost i tworzenie przerzutów.

Najogólniej nowotwory można podzielić na niezłośliwe, o pośredniej złośliwości i złośliwe[6]. Z kolei wśród tych ostatnich wyróżnić można raki (czyli nowotwory wywodzące się z tkanki nabłonkowej) i złośliwe nowotwory nienabłonkowe, wywodzące się z: tkanki łącznej (mięsaki), macierzy barwnikotwórczej (czerniak), układu limfatycznego (chłoniaki) i krwiotwórczego (białaczki), układu nerwowego i resztek struny grzbietowej. Dodatkowy typ stanowią nowotwory zarodkowe. Współczesne klasyfikacje nowotworów, jakkolwiek uwzględniające zarówno ich histologiczną, jak i (częściowo) molekularną różnorodność, nadal nie są doskonałe. Z tego względu wciąż aktualnym wyzwaniem dla współczesnej onkologii jest precyzyjna molekularna charakterystyka komórek nowotworowych i cech podścieliska guza, która pozwoli na udoskonalenie istniejących klasyfikacji, tak aby pozwalały one na wybranie stosownych programów lekowych, które dadzą chorym szansę na długoletnie przeżycia całkowite i dobrą jakość życia.

W niniejszym rozdziale poruszone zostaną zagadnienia dotyczące molekularnych i genetycznych mechanizmów karcynogenezy. Ich poznanie pozwoli wyjaśnić, co musi się stać w prawidłowej komórce danej tkanki, aby przekształciła się ona w nowotworową. Dodatkowo znajomość tych mechanizmów jest pomocna w definiowaniu punktów uchwytu dla leków przeciwnowotworowych. Kolejnym aspektem, który zostanie omówiony, będą czynniki promujące progresję nowotworu oraz mechanizmy tworzenia przerzutów. Będzie to próba odpowiedzi na pytanie, jakie biologiczne czynniki, oprócz cech komórek nowotworowych, wpływają na to, że choroba miejscowo zaawansowana staje się uogólniona.

Rozdział zamyka część dotycząca diagnostyki chorób nowotworowych. Przedstawione zostaną aktualne algorytmy postępowania w danych typach guzów litych[7] z uwzględnieniem technik biologii molekularnej, które obecnie są wykorzystywane w ich diagnostyce. Autorzy rozdziału żywią nadzieję, że omówione w nim zagadnienia pozwolą odzwierciedlić przełom dokonujący się w ostatnich latach w onkologii, który polega na praktycznym wykorzystaniu wiedzy o biologii nowotworów zarówno w diagnostyce, jak i podczas wyboru odpowiedniego leczenia uzupełniającego.

Molekularne i genetyczne mechanizmy prowadzące do rozwoju i progresji nowotworu

Mutacje genów supresorowych i protoonkogenów jako czynniki zaburzające równowagę pomiędzy podziałami, różnicowaniem i śmiercią komórek i przyczyniające się do inicjacji procesu nowotworzenia

Nowotworzenie (karcynogeneza, kancerogeneza) jest to skomplikowany i wieloetapowy proces prowadzący do powstania nowotworu. Uważa się, że można w nim wyróżnić trzy podstawowe etapy: inicjację, promocję i progresję (ryc. 2.1). Należy jednak pamiętać, że każdy rodzaj nowotworu wywodzi się z innej tkanki prawidłowej, a często także innej komórki w obrębie tej tkanki. Dlatego w różnych typach nowotworów czas trwania poszczególnych etapów karcynogenezy i szybkość przechodzenia komórki z jednego etapu do kolejnego mogą być różne. Dodatkowym czynnikiem wpływającym na długość poszczególnych etapów tego procesu są czynniki ogólnoustrojowe, np. sprawność/efektywność układu odpornościowego. Sprawia to, że rozwój niektórych nowotworów może trwać kilka miesięcy (np. chłoniaki o wysokim stopniu złośliwości, ostre białaczki), innych – nawet dziesiątki lat (wybrane nowotwory o małej lub granicznej złośliwości).

Jak przedstawiono na rycinach 2.1–2.4, pojedyncza mutacja DNA może zainicjować rozwój nowotworu. Kluczowe z perspektywy nowotworzenia są mutacje w genach (ramka 1) zwanych protoonkogenami oraz w genach supresorowych. Protoonkogeny są to geny obecne w prawidłowych komórkach organizmu, odpowiedzialne za prawidłowe podziały komórkowe[8] i prawidłowe różnicowanie komórek (ryc. 2.2 i 2.3). Mutacje tych genów zmieniają je w tzw. onkogeny i sprawiają, że komórki, w których są one obecne, dzielą się ciągle/w sposób niekontrolowany i dodatkowo nie różnicują się prawidłowo (innymi słowy – onkogeny to zmutowane protoonkogeny). Rodzaje mutacji prowadzących do powstania onkogenów przedstawiono na rycinie 2.4.

Rycina 2.1. Schematyczne przedstawienie etapów rozwoju nowotworu na przykładzie czerniaka.

Ramka 1. Podstawowe pojęcia i definicje z zakresu genetyki

Gen jest to odcinek DNA zawierający informację genetyczną zakodowaną w formie specyficznej liniowej sekwencji nukleotydów i przepisywaną w procesie transkrypcji na cząsteczkę mRNA, która determinuje powstanie jednej cząsteczki białka (peptydu) lub innego RNA (tRNA, rRNA lub miRNA o funkcji regulatorowej). Nazwy genów ludzkich należy pisać dużymi literami i pochyłą czcionką, a nazwy białek ludzkich dużymi literami (nazwy genów i białek zwierzęcych należy pisać małymi literami). Zgodnie z tym zapis RB oznacza ludzki gen, zaś zapis RB – ludzkie białko. Każdy gen organizmów eukariotycznych jest zbudowany z promotora i sekwencji kodującej. W przypadku genu kodującego białko promotor to sekwencja regulatorowa, nieulegająca przepisaniu na mRNA, do której przyłączają się czynniki transkrypcyjne i białka regulatorowe, wspólnie uruchamiające proces transkrypcji (przepisania sekwencji DNA na RNA). Z kolei sekwencja kodująca genu jest transkrybowana i niesie informację o strukturze kodowanego produktu (mRNA i co za tym idzie białka). W danym genie region promotorowy może być fizycznie oddzielony od sekwencji kodującej przez inne sekwencje DNA. Dodatkowo fragmenty transkrybowane genów organizmów eukariotycznych składają się z eksonów (fragmentów kodujących) i intronów (fragmentów niekodujących, które są wycinane w procesie składania RNA).

Mutacja jest to nagła skokowa zmiana w obrębie materiału genetycznego, do której dochodzi na skutek uszkodzenia DNA powstałego spontanicznie lub pod wpływem mutagenu. Wyróżnia się mutacje dziedziczne (konstytucyjne – obecne we wszystkich komórkach organizmu oraz germinalne – obecne w jego komórkach rozrodczych) i mutacje niedziedziczne (somatyczne – obecne w komórkach somatycznych organizmu, nabyte w trakcie życia organizmu, nieobecne w komórkach rozrodczych, a zatem niedziedziczące się).

Dodatkowo ze względu na charakter zmiany w materiale genetycznym wyróżnia się:

(1) mutacje genowe i punktowe (delecje, insercje, translokacje, tranzycje i transwersje, czyli odpowiednio: utrata fragmentu DNA lub nukleotydu, wstawienie, przemieszczenie fragmentu DNA lub nukleotydu, wymiana nukleotydu na inny w ramach jednej grupy zasad azotowych [tranzycja] lub puryny na pirymidynę/pirymidyny na putynę [transwersja]);

(2) zwielokrotnienia liczby kopii genów (amplifikacje);

(3) zmiany struktury chromosomów (aberracje chromosomowe);

(4) zmiany w liczbie chromosomów (zmiany ploidalności).

Odrębnym rodzajem zmian genetycznych ważnych w procesie kancerogenezy jest niestabilność mikrosatelitarna, która jest markerem upośledzenia systemu naprawy błędnie sparowanych zasad (MMR) i która w danym locus polega na zmianie liczby powtórzeń w markerze mikrosatelitarnym w DNA komórek nowotworowych w porównaniu z markerem mikrosatelitarnym w DNA komórek zdrowych. Z kolei sekwencja mikrosatelitarna (marker mikrosatelitarny), o której mowa powyżej, to krótka sekwencja DNA zbudowana z określonych powtórzeń par zasad. Są to 1–6-nukleotydowe sekwencje, których całkowita długość wynosi od 10 do 100 par zasad. U ludzi najczęstsza jest sekwencja (CA)n. Powtórzenia par zasad występują zarówno w kodujących, jak i niekodujących obszarach w genomie (eksony, introny, sekwencje 5′ i 3′ nieulegające translacji, obszary regulatorowe genów). W trakcie procesu replikacji DNA mikrosatelity mają znaczenie promotorowe, ułatwiają kontrolowaną rekombinację oraz wiązanie enzymów aparatu replikacyjnego.

Jak wspomniano wyżej, do uszkodzeń w nici DNA (uszkodzenia pojedynczo- i podwójnoniciowe) dochodzi pod wpływem mutagenów, czyli czynników mających zdolność wywoływania zmian w strukturze DNA. Mutageny dzieli się na fizyczne, chemiczne i biologiczne (głównie wirusy onkogenne).

Do mutagenów fizycznych zalicza się:

(1) promieniowanie jonizujące, które wywołuje jonizację ośrodka materialnego, tj. oderwanie przynajmniej jednego elektronu od atomu lub cząsteczki bądź wybicie go ze struktury krystalicznej; promieniowanie ultrafioletowe (UV), które działa powierzchniowo, powodując tworzenie dimerów pirymidynowych zakłócających odczyt DNA;

(2) wysoką temperaturę.

Wśród mutagenów chemicznych wymienić należy substancje:

(1) powodujące modyfikacje zasad azotowych i w konsekwencji nieprawidłowy odczyt informacji zawartej w DNA (kwas azotawy, iperyt);

(2) będące przyczyną nieprawidłowego wstawiania nukleotydów (barwniki akrydynowe, analogi zasad azotowych);

(3) reagujące w sposób nieswoisty z DNA (wolne rodniki, reaktywne formy tlenu, benzopiren z dymu papierosowego);

(4) zaburzające mitozę (kolchicyna – blokuje polimeryzację mikrotubul wrzeciona kariokinetycznego; taksany – blokują depolimeryzację mikrotubul wrzeciona kariokinetycznego).

Ze względu na istnienie mechanizmów naprawy DNA i możliwość samobójczej śmierci komórki (apoptozy, która eliminuje komórki uszkodzone) uszkodzenie DNA nie musi ostatecznie doprowadzić do powstania mutacji. Te ostatnie pojawiają się wtedy, gdy mechanizmy naprawy nie zostaną w komórce uruchomione lub gdy naprawa DNA będzie nieprawidłowa, a komórka z utrwalonym uszkodzeniem nie ulegnie apoptozie.

Ze względu na negatywny wydźwięk terminu „mutacja” (zwyczajowo utożsamiany z patogenną zmianą genetyczną) i mało precyzyjną definicję „polimorfizmu” (niechorobotwórcza zmiana genetyczna lub zmiana genetyczna o częstości występowania powyżej 1%) obecnie w odniesieniu do niescharakteryzowanych zmian w obrębie materiału genetycznego (zmian o nieznanej roli klinicznej) zaleca się stosowanie terminu „wariant” (rekomendacje HGVS – Human Genome Variation Society oraz ACMG – American Collage of Medical Genetics).

Rycina 2.2. Kaskady sygnałowe o dużym znaczeniu dla karcynogenezy, które uruchamiane są przez: receptory R7G: siedmiokrotnie przebijające błonę komórkową, współpracujące z białkami G (o aktywności GTP-azowej) (A); receptory posiadające domenę o aktywności kinazy tyrozynowej (na schemacie przedstawiono kaskady sygnałowe uruchamiane po interakcji naskórkowego czynnika wzrostu: EGF, z jego receptorem: EGFR) lub serynowo-treoninowej (B); połączenie integryn z molekułami substancji pozakomórkowej i kompleksem łączącym je z filamentami aktynowymi i składnikami kaskad sygnałowych (focal adhesion, przyczep ogniskowy) (C).

Mutacje w genach kodujących składniki tych szlaków sygnałowych mogą stać się przyczyną niekontrolowanych podziałów, zaburzeń różnicowania komórek, a także zmian w ich zdolności do przylegania i ruchu. W kolejnych częściach niniejszego rozdziału (na rycinie 2.13 oraz w tabeli 2.2) przedstawiono leki blokujące poszczególne elementy przedstawionych tu kaskad.

Kinaza tyrozynowa (lub serynowo-treoninowa) – enzym fosforylujący reszty tyrozyny (lub seryny i treoniny) w białkach; ABL – kinaza Abelsona (niereceptorowa kinaza tyrozynowa, regulująca funkcję F-aktyny i odpowiedzialna za zjawiska ruchu w komórkach, pobudzana przez interakcję pomiędzy fibronektyną a integrynami, PDGF, EGF); AKT – serynowo-treoninowa kinaza białkowa Akt, będąca głównym przekaźnikiem sygnału w szlaku 3-kinazy fosfatydyloinozytolu (PI3K), odgrywa istotną rolę w regulacji procesów związanych ze wzrostem, metabolizmem, przeżyciem i proliferacją komórek; ALK (anaplastic lymphoma kinase) – kinaza chłoniaka anaplastycznego; cAMP – cykliczny adenozynomonofosforan; EGFR (epidermal growth factor receptor) – receptor dla naskórkowego czynnika wzrostu 1; FAK (focal adhesion kinase) – kinaza ogniskowo-adhezyjna; GRB2 (growth factor receptor-bound protein 2) – białko 2 związane z receptorem czynnika wzrostu; HER2 (EGFR2) – receptor dla naskórkowego czynnika wzrostu 2, produkt genu HER2/neu; JAK – kinaza Janusa (niereceptorowa kinaza tyrozynowa); JNK (JUN N-terminal kinase) – kinaza fosforylująca N-końcowy rejon białka c-jun (MAPK8); c-myc – czynnik transkrypcyjny, jądrowa fosfoproteina, o wielu funkcjach, m.in. biorąca udział w regulacji podziałów komórkowych, apoptozy i transformacji nowotworowej, c-jun i c-fos tworzą czynnik transkrypcyjny AP-1, który rozpoznaje sekwencję TGACT(C/A)A występującą w regionach promotorowych i enhancerach (sekwencjach wzmacniających) wielu genów, w tym tych, które są odpowiedzialne są za procesy apoptozy, proliferacji i różnicowania się komórek; KIT (CD117) – receptor o aktywności kinazy tyrozynowej znajdujący się na komórkach układu krwiotwórczego; MAPKKK: kinaza kinaz kinaz MAP (MAP – mitogen activated protein kinases); jedną z takich kinaz jest BRAF, czyli kinaza serynowo-treoninowa należąca do rodziny RAS (RAF: rapidly accelerated fibrosarcoma) razem z białkami A-RAF, B-RAF oraz C-RAF; MAPKK – kinaza kinaz MAPK (są one także znane jako MEK1/2, czyli aktywator kinazy ERK); MAPK – kinazy aktywowane mitogenami (inaczej ERK1/2, czyli kinaza regulowana zewnątrzkomórkowo); mTOR – kinaza serynowo-treoninowa ssaków, której aktywność hamowana jest przez rapamycynę; PDGF (platelet-derived growth factor) – płytkopochodny czynnik wzrostu; PI3K – 3-kinaza fosfatydyloinozytolu: fosforyluje grupę hydroksylową przy węglu 3 w pierścieniu inozytolu, doprowadzając do powstania fosfatydyloinozytolu (PtdIns); PLCγ – fosfolipaza C typu gamma, która doprowadza do rozpadu PIP2 (4,5-bisfosforanu fosfatydyloinozytolu) do IP3 (1,4,5-trifosforanu inozytolu), który uczestniczy w uwalnianiu jonów Ca²⁺ z siateczki śródplazmatycznej i DAG (diaglicerolu), który aktywuje PKC (kinazę białkową C), będąca kinazą serynowo-treoninową; RET – receptor o aktywności kinazy tyrozynowej dla GDNF (glial cell line-derived neurotrophic factor); SMAD – składniki kaskady sygnałowej aktywowanej przez receptor dla TGF-β (transformującego czynnika wzrostu β): fosforylowane SMAD2 i 3 (R-SMAD) tworzą heterokompleks z SMAD4 (co-SMAD), który pełni w jądrze komórkowym rolę czynnika transkrypcyjnego; TGFR – receptor dla transformującego czynnika wzrostu (TGF), współpracujący z kaskadą sygnałową, w której uczestniczą białka SMAD; TSHR – receptor dla tyreotropiny; RAS – małe białka G (białka cytoplazmatyczne o aktywności GTP-azowej); SRC (v-src avian sarcoma) – niereceptorowa kinaza tyrozynowa, będąca składnikiem kaskad sygnałowych; STAT (signal transducer and activator of transcription) – rodzina wewnątrzkomórkowych czynników transkrypcyjnych, które uczestniczą w regulowaniu podziałów komórkowych, apoptozy i różnicowania komórek.

Z kolei geny supresorowe chronią komórkę przed transformacją nowotworową kontrolując jej podziały[9], aktywując apoptozę (zaprogramowaną, samobójczą śmierć komórki) lub uczestnicząc w naprawie DNA. Prawidłowe podziały komórkowe podlegają ścisłej kontroli i regulacji (ryc. 2.5), która polega zarówno na możliwości wprowadzenia komórki w cykl komórkowy (rola białka RB), jak i na możliwości jego zatrzymania (rola białka P53 i P27), a nawet, w skrajnych przypadkach na skierowaniu komórki na drogę apoptozy (ryc. 2.5). Jak zaprezentowano to na rycinach 2.5–2.8, mutacje w genach supresorowych umożliwiają transformację nowotworową, gdyż nieaktywne supresory nie są w stanie:

a) zatrzymać/kontrolować podziałów komórki – nieprawidłowe białka: RB, P53;

b) zahamować pobudzonej kaskady sygnałowej – nieaktywne białka APC i PTEN;

c) przeprowadzić prawidłowego procesu naprawy uszkodzonego DNA – nieprawidłowe białka: P53, BRCA, naprawy błędnie sparowanych zasad;

d) i/lub doprowadzić do śmierci komórki z uszkodzonym DNA – nieprawidłowe białko P53.

Zarówno brak kontroli nad wchodzeniem komórki w cykl komórkowy, jak i brak naprawy i zdolności do apoptozy pozwalają przenieść mutacje na kolejne pokolenia komórek. W następnych pokoleniach, podczas kolejnych podziałów, komórki ze zmutowanymi genami supresorowymi będą miały tendencję do akumulowania mutacji sprzyjających kształtowaniu fenotypu nowotworowego. Wspomniany powyżej proces, polegający na akumulowaniu mutacji sprzyjających tworzeniu kolejnych zmian genetycznych jest nazywany niestabilnością genetyczną (chromosomową lub mikrosatelitarną) (ryc. 2.9).

Proces wyłączenia funkcji genów supresorowych przebiega zwykle zgodnie z teorią dwóch trafień zaproponowaną przez Alfreda G. Knudsona w 1971 r. (ryc. 2.10). „Drugie trafienie” może przejawiać się jako delecja fragmentu lub całego genu supresorowego, całego ramienia chromosomu, na którym ten gen jest zlokalizowany, bądź jako mutacje punktowe lub zaburzenia ekspresji genu supresorowego w wyniku zmian epigenetycznych (hipermetylacja regionów promotorowych, zaburzenia składania, hamowanie przez białka wirusowe). Ostatecznym rezultatem wszystkich wymienionych wyżej zmian jest brak prawidłowo funkcjonującego białka supresorowego. Kliniczną konsekwencją zjawiska opisanego przez teorię dwóch trafień jest fakt, że odziedziczenie mutacji w jednej kopii genu supresorowego („pierwsze trafienie” – mutacja konstytucyjna, czyli taka, która obecna jest we wszystkich komórkach danego organizmu) niekoniecznie musi doprowadzić do rozwoju nowotworu, gdyż do „drugiego trafienia” (mutacja ostatecznie wyłączająca drugą, „sprawną” kopię genu supresorowego) nie zawsze dochodzi. Zgodnie z tym w przypadku każdego zmutowanego genu supresorowego można mówić o innej penetracji genu, czyli częstości pojawiania się nowotworu u nosiciela tego wadliwego genu. Podkreślenia wymaga także fakt, że zarówno „pierwsze”, jak i „drugie” trafienie może nastąpić w trakcie życia osobniczego, jako mutacja somatyczna (pojawiająca się tylko w wybranych komórkach organizmu).

Nieograniczoną zdolność do podziałów inicjowaną przez onkogeny i nieblokowaną przez zmutowane i niefunkcjonujące geny supresorowe utrwala reaktywacja telomerazy, którą stwierdza się w 95% nowotworów. Aby zrozumieć znaczenie telomerazy w procesie karcynogenezy, trzeba wyjaśnić, że po każdym podziale komórkowym telomery, czyli końcowe odcinki chromosomów, zbudowane z krótkich wielokrotnie powtarzających się sekwencji nietranskrybowanego DNA (TTAGGG), ulegają skróceniu[10]. Skracanie to jest uważane za biologiczny zegar wyznaczający komórce liczbę replikacji DNA (a co za tym idzie także podziałów), przez które może ona przejść (telomerowa teoria starzenia Hayflicka). Z kolei utrata telomerów (gdy komórka przekroczy przewidzianą dla niej liczbę podziałów) sprawia, że końce sąsiednich chromosomów nie są zabezpieczane, sklejają się ze sobą i tworzą niestabilne dicentryki. Komórka z takimi chromosomami nie jest w stanie przeprowadzić prawidłowego podziału komórkowego. Opisany powyżej proces to starzenie się i śmierć komórki. Telomeraza jest enzymem odtwarzającym długość telomerów po każdym podziale. Aktywna telomeraza występuje w komórkach zarodkowych, macierzystych i większości nowotworowych, co czyni te komórki nieśmiertelnymi w sensie ich nieograniczonej zdolności replikacyjnej. Zgodnie z tym w komórkach nowotworowych zdolność do podziałów jest inicjowana przez onkogeny, nieblokowana przez zmutowane geny supresorowe, a dzięki aktywności telomerazy staje się nieograniczona.

Rycina 2.3. Wpływ umiejscowienia białkowego produktu onkogenu w kaskadzie sygnałowej (receptory błonowe, cytoplazmatyczne białka kaskady sygnałowej, czynniki transkrypcyjne) na niezmutowane składniki tej kaskady oraz konsekwencje, jakie ma to dla wrażliwości na terapię ukierunkowaną molekularnie.

Ostatecznym rezultatem aktywacji protoonkogenów jest wzmożony efekt biologiczny przejawiający się ciągłą stymulacją podziałów komórkowych, zaburzeniem procesu różnicowania, przylegania i ruchu komórek. (A) W przypadku zwielokrotnienia ilości białek receptorowych (nadekspresja receptora), na skutek amplifikacji genu, zwykle dochodzi do zwiększenia ilości/aktywności wszystkich białek kaskady sygnałowej oraz czynników transkrypcyjnych. (B) W przypadku mutacji aktywującej w genie dla receptora błonowego może nie dochodzić do zwiększenia ilości białek receptorowych, lecz najczęściej ma tu miejsce nadmierna stymulacja kaskady sygnałowej oraz czynników transkrypcyjnych aktywowanych przez ten zmutowany receptor. Zarówno w przypadku (A) jak i (B) blokowanie funkcji receptora, jak i składników kaskady sygnałowej może skutkować wyłączeniem funkcji całej kaskady sygnałowej. (C) Mutacja aktywująca/translokacja w genie składnika kaskady sygnałowej sprawia, że aktywowane są składniki kaskady „poniżej” zmienionego na skutek mutacji białka (te które są aktywowane przez to białko). Na stałym poziomie pozostaje zwykle w tym przypadku liczba receptorów pobudzających tę kaskadę oraz ilość białek kaskady, które znajdują się „powyżej” białka zmienionego na skutek mutacji obecnej w jego genie. W takiej sytuacji blokowanie składników kaskady, które znajdują się „powyżej” zmutowanego produktu onkogenu, nie wyłączy nadmiernej aktywności całej pobudzonej kaskady. Można to osiągnąć jedynie przez blokowanie uszkodzonego białka lub składników kaskady, które są przez niego aktywowane. (D) W przypadku mutacji aktywującej w genie kodującym czynnik transkrypcyjny to właśnie on odpowiada za wzmożony i negatywny efekt biologiczny. Na stałym poziomie może pozostawać wtedy liczba receptorów aktywujących ten czynnik i ilość białek kaskady sygnałowej. Dodatkowo ich blokowanie (receptora i cytoplazmatycznych składników kaskady) nie wyłączy negatywnych skutków działania uszkodzonego czynnika transkrypcyjnego. Na rycinie 2.13 oraz w tabeli 2.2 przedstawiono leki blokujące poszczególne elementy przedstawionych tu kaskad. BCL-2 – białko zapobiegające apoptozie, które należy do heterogennej grupy białek regulujących uwalnianie cytochromu c i AIF (apoptosis-inducing factor) z mitochondriów, może być zlokalizowane w błonie jądrowej, retikulum endoplazmatycznym, błonie mitochondrium i plazmalemmie; EWSR1– czynnik transkrypcyjny, może łączyć się między innymi z kompleksem polimerazy II RNA, pozostałe skróty wyjaśniono w podpisie ryciny 2.2.

Rycina 2.4. Różne mechanizmy aktywacji protoonkogenów z uwzględnieniem rodzajów nowotworów, w którym dany mechanizm jest obserwowany.

AML-1 (AML – acute myeloid leukemia) – gen kodujący czynnik transkrypcyjny; BCR (breakpoint cluster region) – gen kodujący kinazę serynowo-treoninową (funkcja prawidłowego białka nie została poznana); CCND1 (parathyroid adenomatosis 1) – koduje cyklinę D1; CHOP (growth arrest and DNA damage-inducible protein GADD) – koduje czynnik transkrypcyjny; EML4 (echinoderm microtubule associated protein like 4) – koduje białko prawdopodobnie zaangażowane w powstawanie mikrotubul; ETO (eight-twenty-one) – gen kodujący jądrowe białko z motywem „palca cynkowego”, korepresor transkrypcji; ERG (v-ets avian erythroblastosis virus E26 oncogene related) – koduje czynnik transkrypcyjny; FKHR = FOXO (forkhead homolog in rhabdomyosarcoma) – koduje czynnik transkrypcyjny; FLI1 (friend leukemia integration 1 transcription factor) – gen kodujący czynnik transkrypcyjny; FUS (fused in sarcoma) – składnik jądrowego kompleksu rybonukleoprotein; IGH (immunoglobulin heavy locus) – gen kodujący łańcuchy ciężkie immunoglobuliny; PAX3 (paired box) – gen kodujący czynnik transkrypcyjny; SSX (synovial sarcoma, X breakpoint) – koduje represor transkrypcji; gen SYT – koduje synaptotagminę 1 (białko błonowe, w błonie pęcherzyków ulegających egzocytozie, wrażliwe na Ca²⁺). Pozostałe skróty wyjaśniono w podpisach rycin 2.2 i 2.3.

Rycina 2.5. Regulacja cyklu komórkowego (czyli serii zdarzeń molekularnych doprowadzających ostatecznie do podziału komórki – dokładny opis na rycinie) przebiegająca w warunkach prawidłowych oraz rola białka P53 i RB w procesie naprawy uszkodzeń DNA i regulacji cyklu komórkowego.

Prawidłowe białko P53 jest czynnikiem transkrypcyjnym aktywowanym przez uszkodzenie DNA. Aktywacja ta polega na fosforylacji P53 i uwolnieniu go z kompleksów z białkiem MDM2 (mouse double minute 2 homolog). Główną rolą P53 jest zatrzymanie cyklu komórkowego w celu naprawy uszkodzonego DNA oraz w przypadku braku skutecznej naprawy, skierowanie komórki na drogę apoptozy. W indukowanym przez P53 mechanizmie zatrzymania cyklu komórkowego uczestniczą białka efektorowe, takie jak: P21, GADD45 (growth arrest and DNA damage inducible gamma) oraz 13–3-3σ. Białko P21 jest inhibitorem cyklinozależnych kinaz, a zatem zatrzymuje komórkę w punkcie restrykcyjnym G1/S i G2/M. Z kolei 13–3-3σ (po aktywacji przez P53) łączy się z fosfatazą CDC25, zatrzymując ją tym samym w cytoplazmie i uniemożliwiając jej (fosfatazie CDC25) aktywację cyklinozależnych kinaz (do aktywacji tej dochodzi przez defosforylację CDK przez CDC25). Wszystko to prowadzi do zatrzymania komórki w fazie G2/M. Z kolei aktywowana przez P53 apoptoza przebiega przez aktywację białek efektorowych, takich jak BAX (BCL2 associated X, apoptosis regulator), CD95 oraz APAF-1 (apoptotic peptidase activating factor 1). Następnie dochodzi do aktywacji kaspaz i endonukleaz, doprowadzających ostatecznie do fragmentacji DNA i rozpadu cytoszkieletu. Dodatkowo obserwuje się kondensację chromatyny, odwodnienie cytoplazmy, tworzenie uwypukleń błony komórkowej. Ostatecznie, w procesie apoptozy dochodzi do fragmentacji jądra komórkowego i komórki, które połączone jest z tworzeniem się ciałek apoptotycznych. Te ostatnie są fagocytowane przez makrofagi, co zapobiega powstaniu stanu zapalnego. Poznanie kluczowych etapów prawidłowego procesu pozwoli czytelnikowi zrozumieć kancerogenny mechanizm wyłączenia genów supresorowych. (A) Prawa strona i dół schematu: Mechanizm inaktywacji białek P53 oraz RB (produktów genów supresorowych) jest inicjowany przez infekcje wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), która z kolei jest przyczyną rozwoju raka szyjki macicy, sromu, raków głowy i szyi. Wirus brodawczaka ludzkiego (HPV – human papilloma virus) należy do rodziny papillomawirusów. Znanych jest około 100 typów wirusów HPV, które można podzielić na typy niskiego ryzyka (HPV 1, 2, 6, 11, 42, 43, 44) i typy wysokiego ryzyka, inaczej onkogenne (HPV 16 i 18 oraz rzadziej 31, 33, 35, 39, 40, 43, 51, 52, 53, 54, 55, 56 i 58; te ostatnie niekiedy bywają wyodrębniane jako grupa umiarkowanego ryzyka). Białka wirusowe E6 i E7 łączą się odpowiednio z P53 i RB, doprowadzając tym samym do inaktywacji tych ostatnich. (B) Prawa strona schematu: Wyłączenie mechanizmu hamowania/kontroli cyklu komórkowego, który zaangażowany jest m.in. w rozwój siatkówczaka. Przyczyną braku hamowania/kontroli cyklu komórkowego jest niefunkcjonalne białko RB – produkt zmutowanego genu RB (locus RB 13q14.1-q14.2). W przypadku „wyłączenia” białka RB (na skutek mutacji), E2F (rodzina czynników transkrypcyjnych) jest stale wolny/aktywny i w sposób ciągły aktywuje czynniki białkowe (takie jak cykliny E i A), które przeprowadzają komórkę przez cykl komórkowy (aktywując kinazy zależne od cyklin, lub PCNA). (C) Dół schematu: Rola mutacji w genie P53 (locus 17p13), która inaktywując białko P53 doprowadza do rozwoju nowotworu. Produkt białkowy, powstały na matrycy zmutowanego genu, nie jest w stanie doprowadzić do zatrzymania cyklu komórkowego (w celu naprawy uszkodzonego DNA) lub wprowadzić komórki na drogę apoptozy (przy braku prawidłowej naprawy). To z kolei może przyczynić się do utrwalenia zmian genetycznych w komórce i może ostatecznie doprowadzić do rozwoju nowotworu. Mutacje w genie P53 wykrywa się za pomocą technik biologii molekularnej (sekwencjonowanie genu oraz qRT-pCR) oraz immunohistochemicznie (opis metody znajduje się w rozdziale „Diagnostyka na potrzeby spersonalizowanego leczenia chorych na nowotwory złośliwe. Praktyczne wykorzystanie danych uzyskanych z badań podstawowych”).Ta ostatnia metoda pozwala na wykrycie mutacji, gdyż prawidłowe białko P53 ma bardzo krótki okres półtrwania i dlatego jego ekspresja jest bardzo mała w porównaniu z ekspresją białka będącego produktem zmutowanego genu, które cechuje się wydłużonym okresem półtrwania.

Podkreślić należy, że konkretne zmiany genetyczne odpowiedzialne za inicjację i promocję nowotworu są obserwowane w konkretnych typach nowotworów. Innymi słowy, nie w każdym nowotworze wszystkie wymienione wyżej zdarzenia genetyczne/molekularne są obserwowane (przykłady w dalszej części rozdziału). Wszystkie przedstawione dotychczas procesy przyczyniają się do kształtowania specyficznego fenotypu komórek nowotworowych (etap inwersji: zmiany kształtu i rozmiaru komórek i jąder komórkowych, zaburzony stosunek jądro/cytoplazma, zmiany w strukturze cytoplazmy i jąder komórkowych, pojawienie się nieprawidłowych figur podziałowych), który umożliwia klasyczną diagnostykę histopatologiczną, opartą na mikroskopowej analizie cech morfologicznych komórek po barwieniu preparatów histologicznych hematoksyliną i eozyną. Na tym etapie w większości przypadków patomorfolog opisuje zmianę jako nowotwór przedinwazyjny[11]. Dodatkowo pamiętać należy, że każdy typ nowotworu cechuje się specyficznym obrazem mikroskopowym jego komórek, który został ukształtowany na podstawie specyficznego wzoru zmian genetycznych i epigenetycznych (szczegóły w kolejnych częściach rozdziału).

W kolejnym etapie procesu karcynogenezy, jakim jest progresja, nasilonym zmianom na poziomie genomu[12] (w przypadku niektórych nowotworów są to aberracje chromosomowe i zmiany liczby chromosomów) towarzyszy pojawienie się tzw. fenotypu inwazyjnego, który umożliwia komórkom nowotworowym naciekanie sąsiednich tkanek (w przypadku karcynogenezy w obrębie nabłonka naciekanie to jest poprzedzone uszkodzeniem błony podstawnej[13] odgraniczającej nabłonek od tkanki łącznej).

W rakach (czyli nowotworach, które wywodzą się z tkanki nabłonkowej) zmiana ta może być związana ze zjawiskiem przemiany nabłonkowo-mezenchymalnej (EMT – epithelial mesenchymal transition), manifestującej się nabywaniem przez komórki nabłonkowe cech strukturalnych i właściwości typowych dla komórek mezenchymalnych, takich jak wrzecionowaty kształt (utrata polaryzacji komórek), brak połączeń zwierających (obwódka zamykająca i desmosom) oraz zdolność do ruchu. Pojawienie się wymienionych wyżej cech komórek jest wynikiem zastępowania ekspresji kadheryny E (tworzącej połączenia zwierające[14]) i integryn tworzących półdesmosomy (połączenia pomiędzy komórkami a błoną podstawną) przez kadherynę N i integryny o mniej stabilnych właściwościach. Dodatkowo obserwuje się zastępowanie filamentów cytokeratynowych przez wimentynowe. Zaburzenia ekspresji kadheryny E (produkt genu CDH-1, locus: 16q22.1, który uznawany jest za gen supresorowy), mogą wynikać z zaburzeń składania mRNA dla tego białka (rak gruczołowy żołądka), a także występowania mutacji punktowej lub utraty heterozygotyczności. Wśród zmian immunofenotypowych towarzyszących EMT wymienia się ekspresję markerów macierzystych komórek nowotworowych (CSC – cancer stem cel, Notch, Oct-4). Ostatecznie w procesie przemiany nabłonkowo-mezenchymalnej dochodzi do trawienia substancji pozakomórkowej oraz błony podstawnej. Jest to spowodowane aktywacją enzymów proteolitycznych, takich jak metaloproteinazy macierzowe: MMP i oksydaza lizylowa: LOX. W procesie EMT najbardziej aktywna jest kaskada sygnałowa uruchamiana przez TGF-β, kaskada PI3K/AKT/mTOR oraz szlak kinaz MAP (ryc. 2.2). Wśród czynników transkrypcyjnych aktywowanych podczas tego procesu wymienia się NF-κB, rodzinę białek SNAIL, ZEB (Zinc Finger E-Box Binding Homeobox), SIX1, SLUG oraz białko TWIST. Dodatkowo postuluje się zaangażowanie białek HIF-1α i HIF-1β (czynnik indukowany hipoksją, hipoxia inducible factor). Proces przemiany nabłonkowo-mezenchymalnej ostatecznie prowadzi do wydostania się komórek nowotworowych z ogniska pierwotnego. Z kolei w narządach odległych podczas wytwarzania wtórnych ognisk raka może zachodzić proces odwrotny, polegający na odzyskaniu fenotypu nabłonkowego. Jest to tzw. przejście mezenchymalno-nabłonkowe (MET).

Rycina 2.6. Regulacja podziałów komórkowych przez białko APC, produkt genu supresorowego (APC – adenomatous polyposis coli; locus: 5q21).

W prawidłowych warunkach poziom β-kateniny (uwalnianej z połączenia z α-kateniną i cytoplazmatyczną częścią kadheryny) jest regulowany przez jej degradację, która zachodzi po utworzeniu kompleksu wyżej wymienionej z prawidłowym białkiem APC i GSK-3α/β (kinaza 3α i 3β syntazy glikogenu) (górna część schematu). Upośledzenie funkcji APC (na skutek mutacji w jego genie) sprawia, że kompleks β-katenina/APC/GSK-3α/β nie może powstać i wolna β-katenina trafia do jądra, gdzie po połączeniu się z TCF doprowadza do niekontrolowanych podziałów komórek (dolna część schematu). LOH – utrata heterozygotyczności. Więcej na ten temat w dalszej części rozdziału.

Rycina 2.7. Rola cytoplazmatycznego białka PTEN w regulacji aktywności szlaku PI3K/Akt/mTOR.

Ekspresja genu supresorowego PTEN (locus 10q23.31) zachodzi w niemal wszystkich komórkach ludzkiego organizmu. Białko PTEN jest fosfatazą, która odłącza reszty fosforanowe od cząsteczek lipidów błony komórkowej oraz, jak przedstawiono na rycinie, działa jako inhibitor szlaku kinazy Akt. Sugeruje się także, że PTEN może uczestniczyć dodatkowo w migracji i adhezji komórek. Permanentny (na skutek upośledzenia funkcji PTEN) brak hamowania szlaku Akt może doprowadzić do rozwoju nowotworu. LOH – utrata heterozygotyczności. Więcej na ten temat w dalszej części rozdziału. Skróty wyjaśniono w podpisie ryciny 2.2.

Rycina 2.8. Rola białka BRCA1 w naprawie podwójnoniciowych pęknięć w DNA i wpływ wyłączenia jego funkcji na rozwój raka piersi i jajnika.

Rycina 2.9. Na schemacie przedstawiono rolę błędów naprawy źle sparowanych zasad w DNA w nowotworzeniu i powstawaniu zjawiska niestabilności mikrosatelitarnej (MSI). Podkreślić należy, że MSI jest skutkiem występowania mutacji w genach naprawy źle sparowanych zasad i jednocześnie jest wykorzystywana jako użyteczny marker tego typu mutacji.

* Mutacja genowa lub punktowa identyczna jak ta będąca przyczyną pierwszego trafienia (może się także zdarzyć, że jest to mutacja inaktywująca funkcję supresora, inna niż ta odpowiedzialna za pierwsze trafienie)

Rycina 2.10. Utrata heterozygotyczności (LOH) jako mechanizm inaktywacji genów supresorowych w trakcie rozwoju nowotworu.

Koncepcja macierzystych komórek nowotworowych

Badania na modelu zwierzęcym, polegające na przeszczepianiu niewielkiej subpopulacji komórek nowotworowych o ściśle określonym immunofenotypie i badaniu ich zdolności do tworzenia guzów u bezgrasiczych myszy, wykazały, że w nowotworach istnieje niewielka subpopulacja nowotworowych komórek macierzystych, które podobnie jak prawidłowe komórki macierzyste mają zdolność do samoodnowy i odtwarzania tkanki, z której się wywodzą. Wyniki te stały się podstawą najnowszych hipotez, które zakładają, że do powstania nowotworu dochodzi, gdy zmiany genetyczne inicjujące proces karcynogenezy zachodzą w różnych stadiach różnicowania prawidłowych komórek macierzystych lub progenitorowych. Uważa się ponadto, że molekularny podtyp nowotworu oraz stopień złośliwości histologicznej zależeć mogą od tego, z jakiej komórki macierzystej lub progenitorowej wywodzi się dany nowotwór. Kluczowe jest w tym przypadku stadium różnicowania komórki, która weszła na drogę karcynogenezy. Jeśli inicjacja nastąpiła w niezróżnicowanej komórce macierzystej, powstały na skutek tego nowotwór będzie się cechował niskim stopniem zróżnicowania (będzie wykazywał małe podobieństwo do tkanki, z której się wywodzi) i wysokim stopniem złośliwości histologicznej (duża agresywność biologiczna). Jeśli zaś do inicjacji dojdzie w częściowo zróżnicowanej komórce progenitorowej, nowotwór powinien zachować częściową zdolność różnicowania w komórki i struktury charakterystyczne dla danej tkanki (powinien imitować struktury histologiczne danej tkanki) czyli wykazywać wysoki stopień zróżnicowania i niski stopień złośliwości histologicznej (stosunkowo małą agresywność biologiczną) (ramka 2).

Ramka 2. Karcynogeneza w raku piersi

Rak piersi jest dobrym przykładem potwierdzającym hipotezę postulującą istnienie macierzystych komórek nowotworowych. W przypadku tego nowotworu, na podstawie teorii dotyczącej rozwoju prawidłowego gruczołu piersiowego, zaproponowano modele karcynogenezy tłumaczące odmienność fenotypową poszczególnych podtypów molekularnych raka piersi. Prawidłowy gruczoł piersiowy jest zbudowany z przewodów (mleczne, segmentalne, subsegmentalne, końcowe z częścią zewnątrzzrazikową i wewnątrzzrazikową oraz ślepo zakończone pęcherzyki wydzielnicze) i otaczającej je tkanki łącznej. Z kolei ściana wymienionych wyżej przewodów składa się z warstwy wewnętrznej i zewnętrznej. Warstwa wewnętrzna, czyli luminalna, jest utworzona z jednowarstwowego nabłonka gruczołowego, o ekspresji m.in. receptora estrogenowego (ER) i/lub progesteronowego (PR) oraz cytokeratyn 8/18/19. Warstwę zewnętrzną (podstawną, bazalną) tworzą komórki mioepitelialne, niewykazujące reakcji na obecność ER i PR, a cechujące się ekspresją m.in. cytokeratyn 5/6/14, aktyny gładkomięśniowej (SMA) oraz białka P63. Oprócz wyżej wymienionych typów komórek w przewodach gruczołu piersiowego stwierdza się również obecność tzw. komórek pośrednich, które pełnią najprawdopodobniej rolę komórek macierzystych dla obu warstw ściany przewodu.

Model rozwoju prawidłowego gruczołu piersiowego, na bazie którego stworzono wspomniany wcześniej model karcynogenezy raka piersi, zakłada, że zróżnicowane komórki nabłonka gruczołowego (CK8/18+, CK5/6–) i zróżnicowane komórki mioepitelialne (SMA+, CK5/6–) wywodzą się z komórek prekursorowych, odpowiednio dla nabłonka gruczołowego (o immunofenotypie CK5/6+/CK8/CK18/CK19+) i warstwy podstawnej (o immunofenotypie: SMA+, CK5/6+). Te zaś pochodzą od komórki prekursorowej (macierzystej) dla obu warstw (o immunofenotypie: CK5+, CK8/CK18–, SMA–). Wspomniana wyżej komórka macierzysta dodatkowo wykazuje aktywność dehydrogenazy aldehydowej 1 (ALDH1) oraz ekspresję cytokeratyn CK14/19 i antygenu SCA-1 (mammary stem cell antygen-1).

Model nowotworzenia tłumaczący odmienność fenotypową poszczególnych podtypów raka piersi zakłada, że raki z komórek typu podstawnego (potrójnie ujemne: bez ekspresji ER, PR i HER2) powstają na skutek zmian genetycznych w najmniej zróżnicowanych komórkach macierzystych lub progenitorowych o fenotypie ER–/CK5/6+/CK8/18–. Należy dodać, że mutacja w genie BRCA1 przyczynia się do zwiększenia liczby komórek różnicujących się w kierunku warstwy podstawnej (lub/i niezróżnicowanych), gdyż prawidłowe białko BRCA1 uczestniczy w różnicowaniu komórek progenitorowych w kierunku warstwy luminalnej (dlatego brak prawidłowego białka BRCA spowoduje zmniejszenie liczby komórek luminalnych). Potwierdza to wyniki badań wskazujące, że mutacja BRCA1/2 jest obserwowana istotnie częściej w rakach potrójnie ujemnych lub/i rakach wykazujących ekspresję markerów podstawnych. Z drugiej strony, raki z komórek nabłonka gruczołowego (czyli raki luminalne: ER+/PR+) wywodzą się ze zmienionej komórki progenitorowej (ER–), której potomstwo zachowuje zdolność do różnicowania w kierunku komórek ER+. Hipotezę powyższą potwierdzają także wyniki badań genetycznych, w których wykazano odmienny profil zmian genetycznych w różnych podtypach molekularnych raka piersi.

Rola mikroRNA w karcynogenezie

Cząsteczki mikroRNA (miRNA) są zaliczane do grupy niekodującego RNA, które pełni funkcję regulatorową w komórce. Zostały odkryte w latach 90. XX w. w trakcie prac nad rozwojem nicienia (Caenorhabditis elegans). Potem odkryto ich obecność również w komórkach roślinnych, zwierzęcych i ludzkich. MikroRNA są to jednoniciowe cząsteczki, zwykle długości 21–23 nukleotydów, które powstają z dwuniciowych prekursorów. Geny kodujące miRNA mogą być zlokalizowane w intronach genów kodujących białko jak również mogą funkcjonować jako osobne jednostki transkrypcyjne. Powstawanie funkcjonalnego miRNA jest procesem złożonym i składa się z kilku etapów (ryc. 2.11).

Rycina 2.11. Powstawanie i działanie miRNA. RISC (microRNA-induced silencing complex) – kompleks zbudowany z białek i RNA, który bierze udział w wyciszaniu ekspresji genu w procesie interferencji RNA; transkrypt – mRNA powstałe na matrycy DNA – sekwencja nukleotydów w DNA jest przepisana, czyli transkrybowana, na sekwencję nukleotydów w mRNA; z kolei sekwencja nukleotydów w mRNA (transkrypcie) w procesie translacji zostaje „przetłumaczona” na sekwencję aminokwasów w białku; białko DGCR8 (Di George syndrome critical region gene 8).

PRZYPISY

[1] Termin „współczynnik zachorowalności/umieralności” lub „zachorowalność/umieralność” oznacza standaryzowane według wieku współczynniki zachorowalności/umieralności według standardowej populacji świata. Współczynniki zachorowalności/umieralności w 5-letnich grupach wieku są tzw. cząstkowymi współczynnikami i odnoszą się do rzeczywistej populacji.

[2] Mianem nowotworów jelita grubego objęto nowotwory występujące w obrębie okrężnicy, zgięcia esiczo-odbytniczego, odbytnicy i odbytu (M.Kl.Ch.P.Z-10: C18-C21). W opracowaniach epidemiologicznych łączy się te lokalizacje ze względu na trudności z określeniem punktu wyjścia nowotworu.

[3] Tkanka jest to zespół komórek (wraz z istotą międzykomórkową) o podobnej budowie i pochodzeniu, przystosowanych do wykonywania określonej funkcji na rzecz całego organizmu.

[4] Różnicowanie jest to proces zmian strukturalnych i czynnościowych komórek tkanki prowadzący do przekształcenia niezróżnicowanych komórek progenitorowych powstałych po podziale komórek macierzystych (nieposiadających cech charakterystycznych dla danej tkanki) w zróżnicowane (wyspecjalizowane komórki, o cechach charakterystycznych dla danej tkanki). Proces ten zachodzi wskutek uaktywniania jednych genów (genów nadrzędnych, tj. genów struktury) i unieczynniania innych. Do wspomnianej wyżej dezaktywacji dochodzi pod wpływem metylacji zasad w DNA lub przekształcania chromatyny jądrowej w formę zbitą – heterochromatynę – za pomocą modyfikacji potranslacyjnych (np. fosforylacje, acetylacje) białek histonowych (tzw. kod histonowy – histone code).

[5] Substancja pozakomórkowa (macierz zewnątrzkomórkowa, ECM – extracellular matrix) to część tkanki stanowiąca dynamiczny, podlegający stałej przebudowie kompleks makromolekuł, syntetyzowany lokalnie, przez komórki danej tkanki. Kompleks ten, zbudowany jest z istoty podstawowej, w skład której wchodzą proteoglikany (wiążące duże ilości wody) i glikoproteiny: (1) uczestniczące w kształtowaniu połączeń pomiędzy komórkami a substancją pozakomórkową (laminina, fibronektyna i osteopontyna); (2) budujące włókna (białka kolagenowe, elastyna, fibrylina). Funkcją macierzy zewnątrzkomórkowej jest: (a) tworzenie mechanicznej podpory dla kotwiczenia komórek (większość komórek bez możliwości adhezji, czyli przylegania, umiera); (b) określenie ich orientacji (polaryzacji komórek); (c) kontrolowanie proliferacji i różnicowania komórek; (d) tworzenie rusztowania w procesach odnowy tkanek – prawidłowa struktura ECM jest potrzebna do regeneracji tkanek; (e) tworzenie stabilnego mikrośrodowiska tkankowego; (f) udział w filtracji; (g) tworzenie rezerwuaru cząsteczek regulatorowych i enzymów proteolitycznych.

[6] Jest to podział w zależności od przebiegu klinicznego. Do nowotworów złośliwych należą te, które szybko rozprzestrzeniają się na otaczające tkanki prawidłowe oraz cechują się zdolnością do inwazji naczyń limfatycznych lub/i krwionośnych i tworzenia przerzutów odległych. Nowotwory o pośredniej złośliwości wiążą się z ryzykiem wystąpienia wznowy miejscowej lub niewielkim ryzykiem tworzenia przerzutów odległych (zwykle poniżej 10%). Z kolei nowotwory niezłośliwe cechują się powolnym wzrostem, bardzo małym ryzykiem wznowy (szczególnie przy niedoszczętności zabiegu) i brakiem zdolności tworzenia przerzutów odległych.

[7] Autorzy skupią się w niej na guzach litych, głównie ze względu na fakt, że to właśnie one wymagają leczenia chirurgicznego.

[8] Geny dla czynników wzrostu i ich receptorów, dla białek kaskad sygnałowych uczestniczących w przetwarzaniu sygnału oraz dla czynników transkrypcyjnych.

[9] Geny dla inhibitorów kaskad sygnałowych, białek kontrolujących punkty restrykcyjne cyklu komórkowego, lub dla białek adhezyjnych.

[10] Dzieje się tak, gdyż synteza opóźnionej nici DNA – przebiegająca od końca 3′ do 5′ – nie jest ciągła, więc polimeraza DNA nie replikuje jej do końca.

[11] Nowotwór przedinwazyjny to rozrost komórek o cytologicznych cechach złośliwości ograniczony jedynie do tkanki, w obrębie której powstał, bez naciekania sąsiadujących tkanek.

[12] Genom to materiał genetyczny zawarty w podstawowym (haploidalnym) zespole chromosomów (DNA kodujące sekwencję białka i niekodujące sekwencje DNA), zaś genotyp to zespół genów danego osobnika (tylko fragmenty kodujące).

[13] Błona podstawna to wyspecjalizowana struktura, zbudowana ze składników substancji pozakomórkowej (macierzy zewnątrzkomórkowej; ECM – extracellular matrix), występująca pomiędzy przypodstawną częścią plazmalemmy komórek nabłonkowych, a tkanką podporową (tkanką łączną).

[14] Do połączeń zwierających (połączenia bardzo oporne na rozerwanie, obecne w nabłonkach o funkcji mechanicznej, takich jak naskórek, nabłonek pochwy i szyjki macicy) zaliczane są desmosomy i połączenia przylegające. Desmosomy są to połączenia międzykomórkowe tworzone przez transbłonowe białka z rodziny kadheryn (desmogleiny i desmokoliny), cytoplazmatyczną płytkę łączącą (zbudowaną z desmoplakiny, plakofiliny i plakoglobiny) i filamenty pośrednie cytoszkieletu.