© Copyright by PZWL Wydawnictwo Lekarskie, Warszawa 2018

Wszystkie prawa zastrzeżone.
Przedruk i reprodukcja w jakiejkolwiek postaci całości bądź części książki bez pisemnej zgody wydawcy są zabronione.

Autorzy i Wydawnictwo dołożyli wszelkich starań, aby wybór i dawkowanie leków oraz wybór i metodyka zabiegów terapeutycznych w tym opracowaniu były zgodne z aktualnymi wskazaniami i praktyką kliniczną. Mimo to, ze względu na stan wiedzy, zmiany regulacji prawnych i nieprzerwany napływ nowych wyników badań dotyczących podstawowych i niepożądanych działań leków oraz zabiegów terapeutycznych, Czytelnik musi brać pod uwagę informacje zawarte w ulotce dołączonej do każdego opakowania leku oraz informacje producenta sprzętu lub autorów metod, aby nie przeoczyć ewentualnych zmian we wskazaniach i dawkowaniu leku oraz we wskazaniach i zasadach stosowania zabiegów terapeutycznych. Dotyczy to także specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności. Należy o tym pamiętać, zwłaszcza w przypadku nowych lub rzadko stosowanych substancji oraz nowych lub rzadko stosowanych metod terapeutycznych.

Wydawca: Stella Nowośnicka-Pawlitko

Redaktor: Irena Lisiewska

Producent: Anna Bączkowska

Projekt okładki i stron tytułowych: Katarzyna Konior/bluemango.pl

eBook został przygotowany na podstawie wydania papierowego z 2018 r., (wyd. I)
Warszawa 2018

ISBN 978-83-200-5620-4

PZWL Wydawnictwo Lekarskie
02-460 Warszawa, ul. Gottlieba Daimlera 2
tel. 22 695 43 21
www.pzwl.pl

Księgarnia wysyłkowa:
Tel. 22 680 44 88; infolinia 801 33 33 88
e-mail: wysylkowa@pzwl.pl

Skład wersji elektronicznej na zlecenie PZWL Wydawnictwa Lekarskiego: eLitera s.c.

Autorzy

Prof. dr hab. n. med. Irena Zimmermann-Górska

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Dr n. med. Iwona Andrys-Wawrzyniak

Klinika Hipertensjologii Angiologii i Chorób Wewnętrznych
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Prof. dr hab. n. med. Marek Brzosko

Klinika Reumatologii, Chorób Wewnętrznych i Geriatrii Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie

Dr n. med. Sylwia Chwieśko-Minarowska

Klinika Rehabilitacji
Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

Dr n. biol. Artur Cieślewicz

Zakład Farmakologii Klinicznej Katedra Kardiologii
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Dr n. wych. fiz. Danuta Dytz-Świtek

Wyższa Szkoła Edukacji i Terapii w Poznaniu

Dr n. med. Anna Felis-Giemza

Klinika i Poliklinika Układowych Chorób Tkanki Łącznej
Narodowy Instytut Geriatrii, Reumatologii i Rehabilitacji im. prof. dr hab. med. Eleonory Reicher w Warszawie

Prof. dr hab. n. med. Anna Filipowicz-Sosnowska

Narodowy Instytut Geriatrii, Reumatologii i Rehabilitacji im. prof. dr hab. med. Eleonory Reicher w Warszawie

Prof. dr hab. n. med. Piotr Głuszko

Klinika i Poliklinika Reumatologii
Narodowy Instytut Geriatrii, Reumatologii i Rehabilitacji im. prof. dr hab. med. Eleonory Reicher w Warszawie
Krakowska Akademia im. Andrzeja Frycza-Modrzewskiego

Prof. dr hab. n. med. Anna Jabłecka

Zakład Farmakologii Klinicznej Katedra Kardiologii

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Dr n. med. Jerzy Jankowski

Zakład Farmakologii Klinicznej Katedra Kardiologii
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Dr n. med. Ewa Kaźmierczak

Zakład Farmakologii Klinicznej
Katedra Kardiologii
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Dr n. med. Przemysław Keczmer

Klinika Reumatologii i Rehabilitacji
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Dr n. med. Jacek Kita

Klinika Rehabilitacji
Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

Dr n. med. Katarzyna Korzeniowska

Zakład Farmakologii Klinicznej
Katedra Kardiologii
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Prof. dr hab. n. med. Krzysztof Kowal

Klinika Alergologii i Chorób Wewnętrznych
Uniwersytet Medyczny w Białymstoku
Zakład Alergologii i Immunologii Doświadczalnej
Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

Prof. dr hab. n. med. Otylia Kowal-Bielecka

Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych
Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

Prof. dr hab. n. med. Wojciech Kozubski

Katedra i Klinika Neurologii
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Prof. dr hab. n. med. Eugeniusz Kucharz

Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Reumatologii i Immunologii Klinicznej
Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

Prof. dr hab. n. med. Anna Kuryliszyn-Moskal

Klinika Rehabilitacji
Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

Dr n. med. Marta Madej

Katedra i Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych
Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu

Prof. dr hab. n. med. Maria Majdan

Katedra i Klinika Reumatologii i Układowych Chorób Tkanki Łącznej
Uniwersytet Medyczny w Lublinie

Lek. Karolina Majewska

Zakład Farmakologii Klinicznej
Katedra Kardiologii
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Prof. dr hab. n. med. Paweł Małdyk

Katedra i Klinika Ortopedii i Traumatologii Narządu Ruchu Warszawski Uniwersytet Medyczny

Dr n. med. Marcin Milchert

Klinika Reumatologii, Chorób Wewnętrznych i Geriatrii Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie

Dr n. med. Edyta Olesińska

Oddział Pediatrii, Chorób Płuc i Reumatologii Uniwersytecki Szpital Dziecięcy w Lublinie

Dr hab. n. med., prof. nadzw. Marzena Olesińska

Klinika i Poliklinika Układowych Chorób Tkanki Łącznej Narodowy Instytut Geriatrii, Reumatologii i Rehabilitacji im. prof. dr hab. med. Eleonory Reicher w Warszawie

Dr n. med. Jacek Postępski

Klinika Chorób Płuc i Reumatologii Dziecięcej Uniwersytet Medyczny w Lublinie

Prof. dr hab. n. med. Włodzimierz Samborski

Klinika i Katedra Reumatologii i Rehabilitacji Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Prof. dr hab. n. med. Jana Skrzypczak

Dr n. med. Iwona Smolarek

Zakład Farmakologii Klinicznej
Katedra Kardiologii
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Dr hab. n. med. Elżbieta Smolewska

Zakład Reumatologii Dziecięcej
Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Prof. dr hab. n. med. Leszek Szczepański

Prywatna Praktyka Lekarska – Ośrodek Badań Klinicznych w Lublinie

Dr hab. n. med. Grzegorz Szczęsny

Katedra i Klinika Ortopedii i Traumatologii Narządu Ruchu Warszawski Uniwersytet Medyczny

Mgr Piotr Tatarkiewicz

Katedra Publicznego Prawa Gospodarczego 
Wydział Prawa i Administracji 
Uniwersytet im. Adama Mickiewicza w Poznaniu 

Prof. dr hab. n. med. Ewa Tuszkiewicz-Misztal

Uniwersytet Medyczny w Lublinie

Prof. dr hab. n. med. Piotr Wiland

Katedra i Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu

Prof. dr hab. n. med. Jacek Wysocki

Katedra i Zakład Profilaktyki Zdrowotnej Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Prof. dr hab. n. med. Krystyna Zawilska

Centrum Diagnostyczno-Lecznicze INTERLAB w Poznaniu

Prof. dr hab. n. med. Zbigniew Zdrojewski

Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Chorób Tkanki Łącznej i Geriatrii Gdański Uniwersytet Medyczny

Przedmowa

Zaszczytna propozycja ze strony PZWL Wydawnictwa Lekarskiego, aby dołączyć reumatologię do serii podręczników poświęconych terapii, wzbudziła wśród nas lekarzy pewien niepokój. Ostatnio obserwujemy bowiem niezwykły postęp nauk podstawowych – szczególnie genetyki, ponadto pojawiają się nowe możliwości leczenia chorób reumatycznych. Z tygodnia na tydzień dowiadujemy się o kolejnych lekach biologicznych lub biopodobnych, które przechodzą odpowiednie próby i w najbliższym czasie mogą zostać wprowadzone do praktyki.

W tej sytuacji ogromnie trudno jest opracować podręcznik, który będzie na tyle aktualny, aby jego treść stanowiła źródło podstawowych informacji w codziennej praktyce. Mimo to, może stać się on jednak pewną „bazą”, która ułatwi śledzenie postępu wiedzy. Źródłem bieżących informacji zdaje się być już właściwie tylko Internet, ponieważ nawet najnowsze numery czasopism wydawane w wersji papierowej często zawierają spóźnione dane.

Przygotowując „Terapię w chorobach reumatycznych”, staraliśmy się przypomnieć w każdym rozdziale wiadomości podstawowe oraz uwzględnić najnowsze zalecenia Europejskiej Ligi do Walki z Chorobami Reumatycznymi i Amerykańskiego Kolegium Reumatologicznego. Omówiliśmy wszystkie metody leczenia – farmakoterapię, fizjoterapię, leczenie operacyjne, rehabilitację, a także edukację chorych i ich opiekunów.

Opracowanie rozdziałów podręcznika wymaga zawsze dużego nakładu czasu, a w „pędzącym” w szalonym tempie świecie mamy go coraz mniej. Tym bardziej pragnę podziękować wszystkim Autorom, którzy podjęli się przygotowania tego dzieła. Dziękuję Zespołowi Redakcji PZWL – szczególnie Pani Redaktor Stelli Nowośnickiej-Pawlitko, okazującej niezwykłą cierpliwość, a także Pani Irenie Lisiewskiej, która ze znawstwem układała ostateczny tekst. Składam również podziękowania Pani Arlecie Hańczewskiej za współpracę we wstępnym przygotowaniu wielu materiałów do druku.

Prof. dr hab. n. med. Irena Zimmermann-Górska

Rozdział 1

Reumatoidalne zapalenie stawów

Anna Filipowicz-Sosnowska

DEFINICJA

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS; arthritis rheumatoidea, polyarthritis chronica evolutiva, rheumatoid arthritis – RA) jest przewlekłą, układową chorobą tkanki łącznej o podłożu immunologicznym, charakteryzującą się zapaleniem stawów z uszkodzeniem chrząstki stawowej i kości, upośledzeniem wydolności funkcjonalnej, które prowadzi do niepełnosprawności, obniżeniem jakości życia, występowaniem zmian pozastawowych, wysokim ryzykiem chorób współistniejących, inwalidztwa i przedwczesnej śmierci.

Reumatoidalne zapalenie stawów jest chorobą obciążającą chorych oraz społeczeństwo. Socjoekonomiczne aspekty choroby łączą się z wysokimi kosztami, zarówno bezpośrednimi, jak i pośrednimi. Koszty pośrednie przewyższają koszty bezpośrednie i są konsekwencją upośledzenia wydolności funkcjonalnej, utraty zdolności do pracy i ograniczenia uczestnictwa w życiu społecznym [5, 39].

EPIDEMIOLOGIA

Częstość występowania RZS wynosi 0,3–1,5% w populacji ogólnej (w Europie 0,8% w populacji dorosłych). Kobiety chorują 3 razy częściej niż mężczyźni. Szczyt zachorowalności przypada na 4. i 5. dekadę życia.

Pozytywny wywiad rodzinny, głównie występowanie choroby u bliźniąt, zwiększa wielokrotnie ryzyko zachorowania [1, 10, 34].

PATOFIZJOLOGIA

Przyczyna choroby obecnie nie jest znana. W patogenezie odgrywają rolę czynniki środowiskowe, genetyczne, infekcje i zaburzenia immunologiczne. Do czynników środowiskowych skojarzonych z występowaniem RZS zalicza się: palenie tytoniu, niski poziom edukacyjny i stan socjoekonomiczny [21]. Wśród czynników infekcyjnych podkreślana jest rola zakażeń: bakteryjnych, wirusowych i mykoplazmatycznych. Reumatoidalne zapalenie stawów skojarzone jest z chorobami przyzębia. Ostatnio podnoszona jest rola zakażenia Porphyromonas gingivalis, bakterii często występującej w zapaleniu przyzębia, która poprzez endogenną ekspresję enzymu PAD 14 (deiminazę peptydyloargininową) promuje nieprawidłową cytrulizację – jest to przyczyną konwersji argininy do cytruliny i przełamania miejscowej tolerancji do cytrulinowych peptydów [48].

Do innych czynników infekcyjnych, powiązanych z występowaniem RZS, zalicza się zakażenia: Proteus mirabilis, Escherichia coli i wirusem Epsteina-Barr, które na drodze molekularnej mimikry mogą odgrywać rolę w indukcji choroby. Podkreślane jest również znaczenie mikrobioty jelit.

Wykazano powiązanie między dysbiozą jelitową a wczesnymi postaciami RZS. Zmiany w populacji drobnoustrojów stwierdzono w jamie ustnej, śliniankach i jelitach.

Badania genetyczne z użyciem polimorfizmu pojedynczego nukleotydu wykazały, że ok. 100 loci jest skojarzonych z ryzykiem wystąpienia RZS, wskazując na immunologiczny charakter choroby. Układ MHC klasy II, przede wszystkim DRB1 (shared epitope: DRB101, DRB1 402), tzn. antygen wspólny, odgrywa dominującą rolę w wiązaniu białek zaangażowanych w patogenezę choroby. Antygen wspólny zawiera układ alleli skojarzonych z chorobą w kieszonce wiążącej peptydy. Ocenia się, że czynnik genetyczny odgrywa rolę w zachorowaniu na RZS w 40–65% dla seropozytywnego RZS i ok. 20% dla seronegatywnego. U chorych z antygenem wspólnym stwierdza się agresywny przebieg choroby i wyższą śmiertelność [23, 46].

Inne czynniki genetyczne wykazują mniejszy efekt funkcjonalny dotyczący sygnalizacji cytokin, aktywacji receptorów limfocytów i procesu kostymulacji oraz aktywacji odpowiedzi immunologicznej.

W patogenezie choroby istotną rolę odgrywają autoprzeciwciała, w tym przeciwciała przeciwko cytrulinowanym peptydom (ACPA), oraz czynnik reumatoidalny (rheumatoid factor – RF). Obserwowane są również przeciwciała skierowane przeciwko karbamylowanym białkom (anti-Carp) i inne przeciwciała przeciwko acetylowanym białkom.

Przeciwciała ACPA wiążą reszty cytrulinowe na wielu własnych białkach, takich jak: wimentyna, enolaza α, fibrynogen, histony i kolagen typu 2. Występują w formie izotypów IgG, IgA i IgM i są wykrywane na komórkach Th, co prowadzi do wiązania cytrulinowanych antygenów. Limfocyty B produkujące przeciwciała ACPA są obecne w błonie maziowej stawów i w krążeniu. Przeciwciała ACPA odgrywają rolę patogenną poprzez aktywację makrofagów i osteoklastów na drodze formowania kompleksów immunologicznych lub przez wiązanie cytrulinowanej wimentyny, znajdującej się na powierzchni komórek promujących utratę kości [11, 15, 40].

W zapaleniu istotną rolę odgrywa sieć cytokin i chemokin. Najistotniejsze znaczenie przypisuje się TNF i IL-6 oraz prawdopodobnie TGF-β, natomiast rola IL-1 i innych cytokin jest mniej istotna. Cytokiny i chemokiny prowadzą do indukcji i nasilenia odpowiedzi immunologicznej poprzez aktywację komórek śródbłonka i naciekanie przestrzeni stawowej komórkami immunokompetentnymi [8]. Fibroblasty błony maziowej ulegają rozrostowi, tworząc agresywne fenotypy, prowadzą do zmian katabolizmu chondrocytów i maziówkowej osteoklastogenezy, przez co promują destrukcję stawową.

Aktywowane fibroblasty – wspólnie z aktywowanymi imfocytami T, B, monocytami i makrofagami – pobudzają osteoklasty poprzez kontakt ligandu aktywatora receptora jądrowego czynnika κB (RANKL), wykazującego ekspresję na limfocytach T, B i fibroblastach z jego receptorem RANK obecnym na makrofagach, komórkach dendrytycznych i preosteoklastach. Nadżerki kostne powstają w miejscach połączenia między chrząstką, okostnowym przyczepem błony maziowej a kością. Chrząstka stawowa degradowana jest przez metaloproteinazy i inne enzymy.

Reumatoidalne zapalenie stawów pod względem zmian patologicznych jest chorobą heterogenną, co warunkuje występowanie podtypów choroby i wpływa na jej przebieg. W zależności od obecności lub nieobecności w surowicy przeciwciał (ACPA i/lub RF) wyróżnia się serododatnią lub seroujemną postać choroby.

ROZPOZNANIE

Rozpoznanie RZS opiera się obecnie na kryteriach klasyfikacyjnych Amerykańskiego Kolegium Reumatologicznego (American College of Rheumatology – ACR) i Europejskiej Ligi do Walki z Chorobami Reumatycznymi (European League Against Rheumatism – EULAR) z 2010 r. [2], które zostały opracowane przez grupę ekspertów w celu identyfikacji chorych na RZS we wczesnej fazie choroby oraz wyłonienia chorych z przewlekłą, erozyjną chorobą i złą prognozą (tab. 1.1).

Kryteria zawierają cztery domeny: liczbę i rodzaj zajętych stawów, testy serologiczne (RF i/lub ACPA), wskaźniki ostrej fazy (OB i/lub CRP) i czas trwania objawów. Są to kryteria klasyfikacyjne, a nie diagnostyczne, i są przeznaczone do stosowania przez reumatologów. Zgodnie z zaleceniami ACR/EULAR lekarz podstawowej opieki, który podejrzewa u pacjenta zapalenie stawów, powinien go skierować do reumatologa. Kryteria mają skalę od 0 do 10 punktów i są przeznaczone dla pacjentów ocenianych po raz pierwszy.

Tabela 1.1
Kryteria klasyfikacyjne RZS wg ACR i EULAR (2010) [2]

Oceniana populacja (u kogo należy przeprowadzić ocenę w kierunku RZS) – pacjenci, u których:
1) występuje klinicznie jawne zapalenie błony maziowej ≥ 1 stawu (obrzęk)

2) zapalenia błony maziowej nie można lepiej wyjaśnić inną chorobąa

Poniższe kryteria są przeznaczone dla pacjentów ocenianych po raz pierwszy. Ponadto, jako chorych na RZS należy klasyfikować pacjentów z nadżerkami typowymi dla RZSb lub z długotrwałą chorobą (także nieaktywną – leczoną albo nieleczoną), którzy wcześniej spełniali poniższe kryteria (o czym świadczą dane z historii choroby)

Kryteria klasyfikacyjne RZS (dodać liczbę punktów z każdej kategorii [A–D]; wynik ≥ 6 punktów = pewne rozpoznanie RZS)c

A. Zajęcie stawówd

1 duży stawe

0 punktów

2–10 dużych stawów

1 punkt

1–3 małych stawówf (z zajęciem dużych stawów albo bez)

2 punkty

4–10 małych stawów (z zajęciem dużych stawów albo bez)

3 punkty

> 10 stawów (w tym ≥ 1 mały staw)g

5 punktów

B. Badania serologiczne (konieczny jest wynik ≥ 1 testu)h

RF i ACPA ujemne

0 punktów

RF lub ACPA obecne w niskim mianie

2 punkty

RF lub ACPA obecne w wysokim mianie

3 punkty

C. Wskaźniki ostrej fazy (konieczny jest wynik ≥ 1 testu)

Stężenie CRP w normie i OB w normie

0 punktów

Stężenie CRP zwiększone lub OB przyspieszony

1 punkt

D. Czas trwania objawówi

< 6 tygodni

0 punktów

≥ 6 tygodni

1 punkt

a Rozpoznanie różnicowe może obejmować takie choroby, jak toczeń rumieniowaty układowy, łuszczycowe zapalenie stawów i dna.

b Nadżerki (zdefiniowane jako przerwanie ciągłości warstwy korowej kości) uwidocznione na zdjęciach RTG rąk i stóp w ≥ 3 oddzielnych stawach spośród stawów międzypaliczkowych bliższych, śródręczno-paliczkowych, stawów nadgarstka (liczone jako 1 staw) oraz śródstopno-paliczkowych.

c Pacjentów z wynikiem < 6 punktów nie kwalifikuje się jako chorych na RZS, ale mogą oni spełnić kryteria w późniejszym czasie (niekoniecznie jednocześnie), podczas kolejnej oceny.

d Zajęcie stawu oznacza obrzęk lub tkliwość w trakcie badania; można je potwierdzić, wykazując zapalenie błony maziowej za pomocą badań obrazowych. Nie uwzględnia się stawów międzypaliczkowych dalszych, stawu nadgarstkowo-śródręcznego I i stawu śródstopno-paliczkowego I (są one typowo zajęte w chorobie zwyrodnieniowej stawów).

e Stawy: barkowy, łokciowy, biodrowy, kolanowy, skokowy.

f Stawy: śródręczno-paliczkowe, międzypaliczkowe bliższe, śródstopno-paliczkowe II–V, międzypaliczkowy kciuka i stawy nadgarstka.

g Oprócz ≥ 1 małego stawu mogą być zajęte inne małe stawy, duże stawy lub stawy niewymienione jako małe lub duże (np. skroniowo-żuchwowy, barkowo-obojczykowy, mostkowo-obojczykowy).

h Wynik „ujemny” oznacza wartości (wyrażone w jednostkach międzynarodowych [international unit – IU]) nieprzekraczające górnej granicy normy dla danego testu w danym laboratorium; „niskie miano” = wartości przekraczające górną granicę normy ≤ 3-krotnie; „wysokie miano” = wartości przekraczające górną granicę normy > 3-krotnie.

i Podany przez pacjenta czas trwania podmiotowych lub przedmiotowych objawów zapalenia błony maziowej (np. ból, obrzęk, tkliwość) stawów zajętych klinicznie w chwili oceny pacjenta (niezależnie od tego, czy jest on leczony).

ACPA – przeciwciała przeciwko cytrulinowanemu peptydowi, CRP – białko C-reaktywne, OB – odczyn Biernackiego, RF – czynnik reumatoidalny

Zastosowanie kryteriów ACR/EULAR 2010:

– Kryteria dotyczą wyłącznie chorych z pewnym zapaleniem błony maziowej (obrzękiem) w co najmniej 1 stawie, które nie może być lepiej wytłumaczone przez inną chorobę.

– O pewnym rozpoznaniu RZS można mówić wtedy, gdy suma punktów wynosi ≥ 6.

– Spełnienie punktacji ≥ 6 dotyczy danego punktu czasowego. Nie wiadomo, jaka jest przyszłość tych chorych w innym punkcie czasowym, zarówno w odniesieniu do objawów klinicznych, jak i aktywności choroby.

– Pacjenci z punktacją < 6 nie mogą być klasyfikowani jako chorzy na RZS, ale w późniejszym czasie mogą spełnić kryteria dla pewnego RZS.

– Oprócz zajęcia 1 małego stawu mogą być zajęte inne małe stawy, duże stawy lub stawy niewymienione jako małe lub duże (np. skroniowo-żuchwowy, barkowo-obojczykowy, mostkowo-obojczykowy itp.).

– Pacjenci z obecnością nadżerek stawowych i długotrwałą chorobą, niezależnie od jej aktywności, oraz chorzy już leczeni lekami modyfikującymi przebieg choroby (LMPCh; disease-modifying antirheumatic drugs – DMARD), których stan uległ poprawie i którzy nie spełniają kryteriów ACR/EULAR 2010, mogą być klasyfikowani jako chorzy z rozpoznanym pewnym RZS.

– Część chorych z rozpoznaniem pewnego RZS, nawet w zaawansowanej postaci choroby, może nie spełnić kryteriów, co może być związane z terapią i wejściem w remisję.

– Negatywne wyniki testów serologicznych (RF i/lub ACPA) nie wykluczają rozpoznania RZS.

– Kryteria nie mają siły dyskryminacyjnej między wczesną postacią RZS a wczesnymi postaciami innych zapaleń stawów.

Wczesnym objawem RZS jest ból i obrzęk stawu/stawów, sztywność poranna, nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, w tym podwyższone wartości CRP i OB. Objawy te jednak nie są specyficzne dla RZS. Należy wykluczyć inne zapalenia stawów, takie jak: reaktywne zapalenie stawów, infekcyjne zapalenie stawów (wirusowe lub bakteryjne), łuszczycowe zapalenie stawów, borelioza. Jeśli dodatkowo istnieją inne objawy, np. wysypka, owrzodzenia jamy ustnej, łysienie plackowate, zespół Raynauda, zespół suchości, występują przeciwciała przeciwjądrowe lub podwyższona jest aktywność enzymów mięśniowych, to należy wykluczyć układowe choroby tkanki łącznej.

Kryteria ACR/EULAR nie definiują ostatecznej diagnozy u indywidualnych chorych, która z czasem może ulec zmianie, natomiast precyzują maksymalnie homogenną populację pacjentów. U wielu chorych nie udaje się sprecyzować rozpoznania we wczesnym okresie choroby i utrzymuje się wstępne rozpoznanie niesklasyfikowanego zapalenia stawów [25].

Przedkliniczna faza reumatoidalnego zapalenia stawów

Aktualne badania wskazują, że RZS rozpoczyna się wcześniej, niż jest klinicznie wykrywalne, i jest określane jako „przed-RZS” (pre-rheumatoid arthritis). Oznacza to, że inicjacyjna faza przed wystąpieniem zapalenia stawów może być klinicznie rozpoznawalna. W tym rozumieniu kliniczna postać RZS nie jest początkiem choroby, lecz kontynuacją serii nieprawidłowych zjawisk.

Obecnie w procesie rozwoju RZS wyróżnia się 6 faz, w tym: występowanie genetycznych czynników ryzyka, obecność czynników środowiskowych prowadzących do miejscowej autoimmunizacji, układową autoimmunizację, objawy kliniczne bez zapalenia stawów (artralgia), niesklasyfikowaną postać zapalenia stawów oraz RZS spełniające obowiązujące kryteria klasyfikacyjne [26]. Przejście do poszczególnych etapów nie musi wystąpić u wszystkich osób, co wskazuje, że nie jest to reakcja progresywna.

W wielu przypadkach w tzw. przedklinicznym RZS choroba może się nigdy nie rozwinąć. Dotyczy to głównie chorych w fazach wczesnych. Dopiero fazę układowej autoimmunizacji można uznać za inicjację procesu patologicznego, prowadzącego do rozwoju RZS. Proces ten jest zapoczątkowany przez czynniki genetyczne i środowiskowe. Wykazano ścisłą korelację między antygenem wspólnym (HLA-SE), paleniem tytoniu i występowaniem przeciwciał ACPA. Kombinacja tych trzech czynników zwiększa 21-krotnie ryzyko wystąpienia RZS.

Występowanie autoprzeciwciał (RF i ACPA) obserwuje się na 10 lat przed ujawnieniem się choroby. Wykrycie przeciwciał IgA-ACPA u osób ze zwiększonym ryzykiem rozwoju RZS wskazuje, że procesy immunologiczne na błonach śluzowych zachodzą w przedklinicznej fazie choroby i poprzedzają układową autoimmunizację [43]. Zmiany te dotyczą błon śluzowych jamy ustnej, płuc i jelit. Ostatnio podkreśla się znaczenie występowania przeciwciał przeciwko karbamylowym białkom (anti-CarP) w ujawnieniu się RZS. Wykazano obecność tych przeciwciał u 39% osób ACPA (+) z artralgią w porównaniu z 6% w grupie kontrolnej. U pacjentów z przeciwciałami anti-CarP kliniczna postać RZS rozwijała się w znacznie krótszym czasie w porównaniu z osobami anti-CarP negatywnymi. Wskazuje to, że skojarzenie występowania przeciwciał anti-CarP i ACPA stwarza większe ryzyko wystąpienia RZS niż obecność samych przeciwciał ACPA. Występowanie przeciwciał anty-CarP poprzedza ustalenie rozpoznania na 4 lata w porównaniu ze stwierdzeniem przeciwciał ACPA obecnych 10 lat przed ustaleniem diagnozy [33]. Niezależnie od autoprzeciwciał podnoszona jest rola interferonu typu 1 (IFN-1) mediującego indukcję cytokin i chemokin w populacji wysokiego ryzyka rozwoju RZS. Skojarzenie występowania autoprzeciwciał ACPA, RF i dużego stężenia IFN jest silniejszym predyktorem rozwoju RZS niż występowanie tylko samych autoprzeciwciał, co wskazuje na przydatność określania IFN jako dodatkowego predyktora w ocenie przedklinicznej fazy RZS [24].

Objawy kliniczne są istotnym elementem diagnostyki przedklinicznego RZS. Zwykle określane są jako artralgia, ale pacjenci zgłaszają uczucie sztywności, zmęczenia, słabość mięśni i zaczerwienienie skóry nad stawami. Wykazano, że występowanie symetrycznego bólu małych stawów rąk i sztywności u osób ACPA-RF (+) jest istotnym predyktorem rozwoju RZS w ciągu roku, co obserwuje się u 45–60% chorych. Cechami charakterystycznymi artralgii stanowiącej ryzyko rozwoju RZS są: bóle stawów rąk, które pojawiły się w ostatnim okresie (< 1 roku), bóle w stawach śródręczno-paliczkowych, sztywność poranna (> 60 min), nasilenie bólu stawów nad ranem, wywiad rodzinny RZS u krewnych I stopnia, trudności w zaciskaniu ręki w pięść, pozytywny test ściskania stawów śródręczno-paliczkowych (tzw. squeeze test) [41].

Identyfikacja chorych seronegatywnych w fazie przedklinicznej wymaga dalszych badań. Wstępne badania wykazują, że zastosowanie leków modyfikujących przebieg choroby (metotreksatu, leflunomidu, rytuksymabu) może opóźnić, a nawet zatrzymać rozwój RZS.

OBJAWY KLINICZNE

U 55–65% chorych RZS rozwija się podstępnie, w ciągu kilku tygodni. Ostry początek choroby, kiedy objawy występują nagle w ciągu kilku dni, obserwuje się u 10–15% chorych. W tych przypadkach zajęcie stawów może nie być symetryczne. Nietypowy początek choroby charakteryzuje się zapaleniem jednego stawu lub (rzadko) krótkotrwałym napadowym zapaleniem stawów (gościec palindromiczny), często wędrującym. W pozostałych 15–20% przypadków choroba rozwija się w ciągu kilkunastu dni, a objawy ogólnoustrojowe są dosyć wyraźne.

I. Objawy charakterystyczne

• Ból i obrzęk często symetrycznych stawów rąk i stóp, rzadziej także dużych stawów, np. kolanowych lub barkowych.

• Sztywność poranna o różnym czasie trwania, zwykle > 1 godziny, wywołana gromadzeniem się płynu obrzękowego w zmienionych zapalnie tkankach w czasie snu.

II. Objawy ogólnoustrojowe

• Stan podgorączkowy.

• Ból mięśni.

• Uczucie zmęczenia, zwykle niewspółmierne do dolegliwości bólowych.

• Brak łaknienia.

• Niewielka utrata masy ciała.

III. Zmiany w układzie ruchu

Główny objaw to zapalenie stawów, najczęściej symetryczne. Stawy nadgarstkowe, palców, kolanowe i stawy stóp zajęte są we wczesnym okresie choroby, później dochodzi do zajęcia dużych stawów, w tym barkowych, łokciowych i biodrowych. W typowym przebiegu choroby pierwszymi zajętymi stawami są stawy międzypaliczkowe bliższe (dalsze nie są zajęte), śródręczno-paliczkowe i śródstopno-paliczkowe. Stawy kończyny górnej, zwłaszcza stawy nadgarstkowe, są znacznie częściej zajęte niż stawy kończyny dolnej.

We wczesnym okresie choroby stwierdza się:

• bolesność stawu podczas ucisku,

• obrzęk stawu i tkanek okołostawowych, wysięk w stawie oraz niewielki wzrost ucieplenia (bez zaczerwienienia skóry!).

Zapaleniu stawów towarzyszy zapalenie pochewek ścięgnistych i kaletek maziowych oraz zmiany w ścięgnach i więzadłach, co prowadzi do uszkodzenia pozastawowego aparatu ruchu.

Stawy rąk. We wczesnym okresie choroby obserwuje się wrzecionowaty obrzęk stawów międzypaliczkowych bliższych i śródręczno-paliczkowych (ryc. 1.1), zanik mięśni międzykostnych i glistowatych oraz rumień dłoniowy (erythema palmare) okolicy kłębu kciuka i kłębika u nasady V palca.

W późniejszym okresie choroby dochodzi do deformacji stawowych. Typową i najczęściej występującą deformacją jest odchylenie łokciowe palców rąk (ryc. 1.2), które jest następstwem osłabienia lub uszkodzenia aparatu więzadłowego stawów śródręczno-paliczkowych, dlatego prostowniki i zginacze palców przyczepiające się do bocznych powierzchni paliczków odchylają łokciowo palce w wyniku długotrwale utrzymującego się zapalenia błony maziowej i tkanek okołostawowych. Często dochodzi również do podwichnięcia dłoniowego paliczków. Zmiany w ścięgnach i więzadłach palców rąk mogą powodować powstanie tzw. palców w kształcie łabędziej szyi (ryc. 1.3), z przykurczem zgięciowym w stawach międzypaliczkowych dalszych i przeprostem w stawach międzypaliczkowych bliższych wskutek przykurczu ścięgien prostowników i zginaczy oraz wewnętrznych mięśni palców.

Inną często spotykaną deformacją palców rąk są tzw. palce butonierkowate, spowodowane trwałym przykurczem zgięciowym w stawie międzypaliczkowym bliższym w wyniku rozciągnięcia mięśni prostowników i przykurczu zginaczy; zmiany te powodują znaczne ograniczenie ruchomości palców rąk. U ok. 5% chorych paliczki palców rąk mogą ulegać znacznemu skróceniu wskutek resorpcji chrząstki i kości, to tzw. palce teleskopowe (typowe także dla łuszczycowego zapalenia stawów). Zmiany w stawie śródręczno-paliczkowym kciuka mogą prowadzić do zniekształceń typu butonierkowatego z trwałym przykurczem kciuka, uniemożliwiającym odwodzenie. Nad stawami mogą się tworzyć guzki reumatoidalne.

Ryc. 1.1. Wczesne RZS, wrzecionowaty obrzęk stawów międzypaliczkowych bliższych, obrzęki w stawach śródręczno-paliczkowych.

Ryc. 1.2. Odchylenie łokciowe palców rąk u chorej z zaawansowanym RZS.

Ryc. 1.3. Palce w kształcie łabędziej szyi u chorej na RZS.

W ścięgnach zginaczy i prostowników palców mogą się również tworzyć guzki reumatoidalne, co może prowadzić do wystąpienia tzw. palców zatrzaskujących, typowych dla zapalenia pochewki ścięgna lub zerwania ścięgna i opadnięcia palca. Obrzęk ścięgien prostowników i zginaczy nadgarstka należy do wczesnych i częstych objawów, niekiedy może powodować tworzenie się torbieli galaretowatych (ganglionów). Nacisk rozrastającej się błony maziowej na więzadło poprzeczne nadgarstka prowadzi do ucisku na nerw pośrodkowy i jest przyczyną wystąpienia zespołu cieśni nadgarstka. Zaawansowane zmiany kostne, zwężenie szpary stawowej i destrukcja aparatu ścięgnisto-więzadłowego prowadzą do usztywnienia nadgarstka.

Staw łokciowy. Zmiany w stawach łokciowych występują u 50–60% chorych. Jednym z pierwszych objawów jest ból i ograniczenie wyprostu. W późniejszym okresie choroby może dochodzić do trwałego przykurczu zgięciowego.

Staw barkowy. Zmiany zapalne obejmują błonę maziową stawów ramiennego i barkowo-obojczykowego, więzadło kruczo-ramienne oraz kaletki, stożek rotatorów, a także okoliczne mięśnie i ścięgna. Najczęstszymi objawami są ból i ograniczenie ruchomości. Wysięk w stawie, spowodowany zapaleniem błony maziowej i kaletek, prowadzi do wystąpienia obrzęku stawu. Duży wysięk w stawie barkowym jest wyczuwalny palpacyjnie na przednio-bocznej powierzchni stawu. Zmiany w stożku rotatorów (u 30% chorych) prowadzą do podwichnięcia stawów.

Staw skokowy. Stawy te są zajęte w ciężkiej, postępującej postaci RZS. Występuje obrzęk w okolicy stawu. W wyniku uszkodzenia więzadeł może dochodzić do niestabilności w stawie skokowym dolnym i ustawienia stopy w odwróceniu. Zmiany w ścięgnie piętowym (Achillesa), głównie guzki reumatoidalne, mogą powodować ból przy chodzeniu, szczególnie po nierównej powierzchni, lub zerwanie ścięgna.

Stawy śródstopno-paliczkowe. Są zajęte bardzo często już na początku choroby. Jednym z wczesnych objawów RZS jest ból przy ucisku na stawy śródstopno-paliczkowe. Deformacje palców stóp mogą być takie, jak w przypadku palców rąk.

Staw kolanowy. Zapalenie stawu kolanowego rzadko występuje na początku choroby, zwykle pojawia się po pewnym czasie jej trwania. Ból i obrzęk stawu często poprzedzają zanik mięśnia czworogłowego uda. Obecność wysięku w stawie kolanowym można stwierdzić badaniem palpacyjnym. Obserwuje się wówczas objaw balotowania rzepki lub uwypuklenie po stronie zewnętrznej stawu, nasilające się przy ucisku okolicy nadrzepkowej. W przypadku wzrostu ciśnienia w jamie stawowej na skutek gromadzącego się wysięku może powstać torbiel podkolanowa (Bakera), wyczuwalna w okolicy podkolanowej jako charakterystyczne uwypuklenie, które jest wynikiem nagromadzenia się wysięku w kaletce maziowej mięśnia półścięgnistego lub w łączącej się z jamą stawową przepuklinie tylnej ściany torebki stawowej. Wzrasta wówczas ciśnienie płynu w dole podkolanowym, dochodzi do pęknięcia torebki i przenikania płynu do tkanek podudzia, co jest przyczyną znacznego obrzęku podudzia, nasilenia bólu i przykurczu w stawie kolanowym wymagającego różnicowania z zakrzepicą żył podudzia (ryc. 1.4).

Ryc. 1.4. Torbiel podkolanowa (Bakera) u chorej na RZS (badanie kliniczne i radiologiczne z kontrastem).

Staw biodrowy. Zapalenie stawu biodrowego przejawia się bólem w okolicy pachwinowej i narastającymi trudnościami w chodzeniu. Wczesnym objawem jest ograniczenie ruchomości, głównie rotacji wewnętrznej. Obecność wysięku w stawie biodrowym wiąże się z nasileniem bólu i ustawieniem kończyny w zgięciu oraz rotacji zewnętrznej.

Stawy kręgosłupa. Zmiany w odcinku szyjnym kręgosłupa, typowe dla RZS, występują u większości chorych i mogą obejmować wiele stawów, w tym stawy międzykręgowe i kręgów szyjnych (unkowertebralne). Prowadzą do podwichnięć, mikrozłamań, destrukcji chrząstki krążka międzykręgowego i jego wypadnięcia. Najczęstszymi objawami są ból odcinka szyjnego kręgosłupa oraz ograniczenie ruchomości, szczególnie skrętów do boku. Groźne jest podwichnięcie w stawie szczytowo-obrotowym, objawiające się bólem promieniującym do potylicy, parestezjami obręczy barkowej i kończyn górnych oraz spastycznym niedowładem kończyn w przypadku ucisku na rdzeń kręgowy (ryc. 1.5).

Inne stawy zajęte w przebiegu RZS to: skroniowo-żuchwowe, pierścienno-nalewkowe i rzadziej mostkowo-obojczykowe. Zajęcie stawów skroniowo-żuchwowych objawia się bólem okolicy skroniowo-żuchwowej oraz trudnościami w otwieraniu ust i jedzeniu.

IV. Zmiany pozastawowe

Zmiany pozastawowe, często wielonarządowe, występują głównie u chorych nieskutecznie leczonych w postaci serologicznie dodatniej choroby o ciężkim i długotrwałym przebiegu.

Ryc. 1.5. Cechy podwichnięcia w stawie szczytowo-obrotowym (s T1) u chorego na RZS w badaniu MRI.

Ryc. 1.6. Guzki reumatoidalne w okolicy stawów łokciowych u chorej na seropozytywną postać RZS.

• Guzki reumatoidalne – podskórne niebolesne guzki, zlokalizowane na powierzchni wyprostnej, głównie przedramion, a także w miejscach narażonych na ucisk, np. okolicach pośladków; występują u 15–20% chorych z czynnikiem reumatoidalnym (RF); powstają też w narządach wewnętrznych (ryc. 1.6).

• Zmiany w układzie krążenia

1. Zapalenie osierdzia – występuje w późnym okresie choroby, u ok. 30% chorych, wysięk w jamie osierdzia jest często niemy klinicznie.

2. Zmiany w mięśniu sercowym – mogą powstawać guzki reumatoidalne, kardiomiopatia.

3. Zmiany zastawkowe.

4. Nadciśnienie płucne.

5. Miażdżyca i incydenty zakrzepowo-zatorowe (występują u chorych na RZS częściej niż w populacji ogólnej).

• Zmiany w płucach

1. Śródmiąższowa choroba płuc.

2. Zapalenie opłucnej – wysięk w jamie opłucnej jest często niemy klinicznie, występuje u 5% chorych.

3. Guzki reumatoidalne w płucach – mogą ulegać zwłóknieniu, zwapnieniu lub zakażeniu.

4. Zarostowe zapalenie oskrzelików.

• Zmiany w narządzie wzroku

1. Suche złuszczające zapalenie rogówki i spojówek (keratoconjunctivitis sicca) – w przebiegu wtórnego zespołu Sjögrena.

2. Zapalenie twardówki i nadtwardówki.

• Zmiany w nerkach, głównie związane z działaniem niepożądanym stosowanych leków

1. Śródmiąższowe zapalenie nerek.

2. Odmiedniczkowe zapalenie nerek.

3. Amyloidoza wtórna jako następstwo przewlekłego stanu zapalnego.

• Zapalenie naczyń małych i średnich – może prowadzić do martwicy dystalnych odcinków palców, skóry, narządów wewnętrznych.

• Zmiany w układzie nerwowym

1. Zespół cieśni nadgarstka.

2. Polineuropatia, głównie w przebiegu zapalenia naczyń.

3. Mononeuritis multiplex związane z zapaleniem naczyń.

4. Ucisk korzeni nerwów rdzeniowych w wyniku destrukcji stawów szyjnego odcinka kręgosłupa.

• Powiększenie węzłów chłonnych w okolicy podżuchwowej, szyjnej, pachowej i łokciowej, należy różnicować z chłoniakami.

• Powiększenie śledziony – łącznie z leukopenią (neutropenią) występuje w zespole Felty’ego.

PRZEBIEG CHOROBY

Przebieg RZS bywa różny pod względem dynamiki, postępu zmian destrukcyjnych (widocznych w badaniach obrazowych) i czasu, w jakim dochodzi do niepełnosprawności. U ok. 70% chorych obserwuje się przebieg postępujący z okresami zaostrzeń i względnych remisji, lecz ze stale postępującą destrukcją stawów. U ok. 15% chorych przebieg jest łagodny, z umiarkowaną aktywnością choroby, zajęciem kilku stawów i ich wolno postępującą destrukcją. U prawie 10% chorych remisje są długotrwałe, nawet kilkuletnie. Bardzo rzadko przebieg choroby jest epizodyczny (tzw. palindromiczny) lub samoograniczający. Remisje samoistne obserwuje się częściej u mężczyzn oraz u chorych w wieku starszym.

U ponad 70% chorych z aktywnym seropozytywnym RZS (w surowicy RF w klasie IgM i/lub ACPA), zajmującym wiele stawów, w ciągu 2 lat dochodzi do ich znacznego uszkodzenia i postępującej niepełnosprawności.

Zaostrzenia choroby łączą się z nasileniem objawów klinicznych, zwiększeniem liczby bolesnych i obrzękniętych stawów, wydłużeniem czasu trwania sztywności porannej, zmniejszeniem wydolności czynnościowej, narastającą niepełnosprawnością, obniżeniem jakości życia oraz wzrostem wartości laboratoryjnych wskaźników aktywności choroby (OB i CRP). Ryzyko następstw choroby, w tym również objawów pozastawowych, może być zredukowane w wyniku zastosowania intensywnej strategii terapeutycznej.

BADANIA DIAGNOSTYCZNE

1. Badania laboratoryjne

• Przyspieszony OB > 30 mm/h – często już na początku choroby.

• Zwiększone stężenie CRP i fibrynogenu w surowicy.

• Niedokrwistość normocytowa i hipochromiczna (stężenie hemoglobiny ok. 10 g/dl), wykazuje korelację z aktywnością choroby.

• Niewielka leukocytoza z prawidłowym obrazem odsetkowym.

• Nadpłytkowość (w bardzo aktywnej postaci choroby) albo małopłytkowość (jako powikłanie polekowe).

• Zwiększone stężenie globulin α₁ i α₂ w osoczu.

• Obecność RF w klasie IgM we krwi – u ok. 75% chorych; wysokie miano RF koreluje z szybką destrukcją stawów i wystąpieniem zmian pozastawowych.

• Obecność przeciwciał przeciwko cyklicznemu cytrulinowanemu peptydowi (anti-citrullinated protein antibody – ACPA) we krwi; dla RZS czułość > 50%, swoistość 98%; obecne u ok. 40% chorych bez RF IgM; podobnie jak RF pogarszają rokowanie, zwłaszcza gdy miano jest wysokie; są czynnikami predykcyjnymi szybkiej destrukcji stawów.

• Przeciwciała przeciwjądrowe we krwi – obecne w niskim mianie u 10% chorych z aktywną postacią choroby.

• Białkomocz – może się pojawić w późniejszym okresie choroby.

2. Badanie płynu stawowego

• Płyn stawowy ma charakter zapalny, jest jasny, nieco mętny (z powodu zawartości fibryny), zawiera 5000–25 000 komórek w 1 µl, z czego 85% stanowią granulocyty; mogą też być obecne ragocyty (neutrofile, makrofagi, monocyty lub synowiocyty, które sfagocytowały kompleksy immunologiczne), stężenie glukozy jest zmniejszone (nawet < 1,5 mmol/l). Obecność RF w płynie stawowym może poprzedzać jego pojawienie się we krwi.

3. Badania obrazowe

• Badanie RTG stawów. Zmiany widoczne na zdjęciach radiologicznych zależą od okresu choroby (tab. 1.2).

Tabela 1.2
Okresy RZS wg Steinbrockera [42]

Okres choroby

Zmiany radiologiczne

Zanik mięśni

Zmiany okołostawowe

Zniekształcenia stawów

Usztywnienie stawów

I (wstępny)

Osteoporoza przystawowa

–

–

–

–

II (zmian umiarkowanych)

Jw. + zwężenie szpar stawowych, geody

W sąsiedztwie zajętych stawów

Guzki, zapalenie ścięgien

–

–

III (zmian ciężkich)

Jw. + nadżerki powierzchni stawowych

Uogólniony

Jw.

Podwichnięcia, ulnaryzacja, przeprost

–

IV (końcowy)

Jw. + zrosty włókniste lub kostne

Jw.

Jw.

Jw.

+

W okresie zmian zapalnych w małych naczyniach błony maziowej i przestrzeni międzybeleczkowej nasad stwierdza się w badaniu RTG obrzęk części miękkich i osteoporozę przystawową. Ziarnina zapalna rozrastająca się w obrębie błony maziowej i w przestrzeniach międzybeleczkowych kości gąbczastej nasad powoduje destrukcję chrząstki i kości, przejawiającą się zwężeniem szpar stawowych, geodami, nadżerkami i podwichnięciami stawów, głównie rąk i stóp (ryc. 1.7). W ostatnim okresie dochodzi do bliznowacenia i wytwarzania się zrostów włóknistych lub kostnych.

Ryc. 1.7. Nadżerki w stawach międzypaliczkowych bliższych i nadgarstkowych obu rąk u chorej na RZS (badanie RTG).

W celu dokładnej oceny postępu zmian stawowych wykorzystuje się (głównie w badaniach klinicznych) zmodyfikowaną metodę Sharpa oraz metodę Larsena i Dale’a.

W podwichnięciu stawu szczytowo-obrotowego na zdjęciu radiologicznym w projekcji bocznej przy zgięciu głowy stwierdza się zwiększoną (> 3 mm) odległość między zębem obrotnika a łukiem kręgu szczytowego.

• Badanie USG służy do oceny struktury stawów, mięśni i ścięgien. Umożliwia wykrycie zapalenia błony maziowej i obecności płynu zarówno w małych, jak i dużych stawach. Pozwala wcześniej niż badanie RTG wykryć nadżerki powierzchni stawowych. W ścięgnach może ujawnić utratę włóknistej architektury, obecność torbieli lub przerwanie ścięgna. Badanie przepływu naczyniowego w błonie maziowej stawów techniką Dopplera mocy umożliwia ocenę angiogenezy w zapalnie zmienionych stawach. Przepływ naczyniowy koreluje z aktywnością procesu zapalnego (ryc. 1.8 i 1.9).

Ryc. 1.8. Wysięk i pogrubienie oraz wzmożone unaczynienie błony maziowej w jamie stawu promieniowo-nadgarstkowego w badaniu USG u chorej na RZS.

Ryc. 1.9. Wysięk i pogrubienie oraz wzmożone unaczynienie błony maziowej w jamie stawu MCP 2 u chorej na RZS w badaniu USG.

• Badanie MRI umożliwia wczesne wykrycie zapalenia błony maziowej, nadżerek stawowych oraz obrzęku szpiku kostnego, który może wyprzedzać zapalenie błony maziowej (ryc. 1.10 i 1.11).

Ryc. 1.10. Wysięk i pogrubienie oraz wzmożone unaczynienie błony maziowej w stawie promieniowo-nadgarstkowym, promieniowo-łokciowym dalszym i nadgarstkowym u chorego na RZS (s TIRM i T1) po podaniu kontrastu w badaniu MRI.

Ryc. 1.11. Wysięk i pogrubienie błony maziowej w stawie kolanowym (s T2 PD) u chorej na RZS w badaniu MRI.

• Badanie metodą tomografii komputerowej (TK; computed tomography – CT) pozwala znacznie wcześniej wykryć zmiany destrukcyjne w stawach niż badanie RTG. Jest najlepszą metodą obrazowania geod przy zachowanej ciągłości warstwy korowej lub z niewielkim jej przerwaniem, które wykazują prawidłowy sygnał w badaniu MRI i mogą nie zostać uwidocznione. Metoda jest bardzo przydatna w ocenie zmian w kręgosłupie szyjnym.

Do ustalenia rozpoznania i rozpoczęcia leczenia konieczne jest:

1. Przeprowadzenie dokładnego badania podmiotowego i przedmiotowego, przede wszystkim układu ruchu.

2. Wykonanie badań laboratoryjnych – podstawowy zakres obejmuje:

– OB i CRP,

– czynnik reumatoidalny (RF-IgM), ACPA, przeciwciała przeciwjądrowe,

– morfologię krwi z obrazem odsetkowym,

– proteinogram osocza,

– aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) i asparaginianowej (AspAT) w surowicy,

– stężenie kwasu moczowego, kreatyniny i elektrolitów w surowicy,

– badanie ogólne moczu,

– badanie płynu stawowego (w celu wykluczenia innej choroby stawów).

3. Badanie RTG rąk, stóp lub innych zajętych stawów, a w przypadku prawidłowego obrazu – badania USG, MRI i TK.

ROZPOZNANIE RÓŻNICOWE

Każda postać zapalenia stawów, szczególnie zajmująca stawy rąk, wymaga różnicowania z RZS. Niezależnie od objawów układowych, zapalenie kilku lub wielu stawów, w tym z zajęciem stawów śródręczno-paliczkowych i międzypaliczkowych bliższych, może wystąpić w układowych chorobach tkanki łącznej, takich jak:

1) toczeń rumieniowaty układowy,

2) twardzina układowa,

3) zapalenie skórno-mięśniowe i wielomięśniowe,

4) mieszana choroba tkanki łącznej,

5) układowe zapalenie naczyń,

6) polimialgia reumatyczna.

Zapalenie stawów związane z zakażeniem, szczególnie wirusowym, lub z bakteryjnym zapaleniem wsierdzia, może przypominać RZS.

Wczesny okres spondyloartropatii – łuszczycowego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, reaktywnych zapaleń stawów i zapaleń stawów w chorobach jelit – przebiegający z zapaleniem stawów obwodowych również wymaga różnicowania z RZS.

Ocena aktywności choroby

Ocena aktywności choroby odgrywa istotną rolę w postępowaniu u chorych na RZS na każdym etapie leczenia. W codziennej praktyce lekarskiej rekomendowane są pomiary dotyczące liczby bolesnych i obrzękniętych stawów. Najczęściej w badaniach klinicznych i w praktyce lekarskiej stosowana jest ocena zgodnie z definicją DAS28-OB lub DAS28-CRP oraz SDAI (Simplified Disease Activity Index) i CDAI (Clinical Disease Activity Index). Powyższe definicje oparte są na ciągłej numerycznej skali, określającej aktywność choroby (wysoka, umiarkowana, niska, remisja) (tab. 1.3).

Tabela 1.3
Ocena aktywności choroby [36]

Skale

Składowe

Remisja

Niska aktywność choroby

Umiarkowana aktywność choroby

Wysoka aktywność choroby

DAS28-OB

Liczba bolesnych i obrzękniętych stawów (liczona na 28 stawów), OB, ogólna ocena aktywności

> 2,6

2,6–3,2

Od > 3,2 do ≤ 5,1

> 5,1

DAS28-CRP

Liczba bolesnych i obrzękniętych stawów (liczona na 28 stawów), CRP, ogólna ocena aktywności

< 2,6

2,6–3,2

Od > 3,2 do ≤ 5,1

> 5,1

SDAI

Liczba bolesnych i obrzękniętych stawów (liczona na 28 stawów), CRP, ogólna ocena aktywności oceniana przez lekarza i pacjenta

≤ 3,3

> 3,3–11

Od >11 do ≤ 26

> 26

CDAI

Liczba bolesnych i obrzękniętych stawów (liczona na 28 stawów), ogólna ocena aktywności oceniana przez lekarza i pacjenta

≤ 2,8

Od > 2,8 do 10

Od >10 do ≤ 22

> 22

ACR/
EULAR*

(kryteria remisji)

Liczba bolesnych i obrzękniętych stawów (liczona na 28 stawów), ogólna ocena aktywności oceniana przez pacjenta, CRP ≤ 1 mg/dl

* Koresponduje z remisją uzyskaną w SDAI i CDAI.

Wszystkie definicje oceny aktywności choroby zawierają pomiary liczby bolesnych i obrzękniętych stawów oraz zbiorczą ocenę aktywności choroby dokonaną przez lekarza i/lub pacjenta. Wskaźniki ostrej fazy: OB lub CRP zawarte są w definicjach: DAS28-OB, DAS28-CRP, SDAI (CRP ≤ 10 mg/dl) oraz w definicji remisji opracowanej przez ACR/EULAR 2011 (CRP ≤ 1mg/dl) [9, 30, 36].

Definicja wg CDAI nie zawiera wskaźników ostrej fazy i jest sumą liczby bolesnych, obrzękniętych stawów i zbiorczej oceny aktywności choroby dokonanej przez lekarza i pacjenta na podstawie wizualnej analogowej skali (Visual Analogue Scale – VAS). Z kolei definicja remisji wg ACR/EULAR 2011 uwzględnia liczbę bolesnych, obrzękniętych stawów, całkowitą ocenę aktywności choroby dokonaną przez pacjenta oraz stężenie CRP. Wartości poszczególnych parametrów muszą być ≤ 1. Definicja ta najdokładniej określa brak aktywności choroby i zalecana jest obecnie w większości rekomendacji.

W ocenie aktywności choroby oraz remisji, zgodnie z powyższymi definicjami, mogą wystąpić pewne rozbieżności, co wykazano w badaniach klinicznych. Kluczową rolę odgrywa ocena liczby obrzękniętych stawów, która jest zależna od doświadczenia badającego. Ocena wg DAS28 jest najsłabszym wskaźnikiem aktywności choroby oraz remisji i nie koresponduje z oceną zahamowania progresji stawowej, a także utrzymaniem wydolności funkcjonalnej. W praktyce klinicznej wskaźnik DAS28 stosowany jest jednak najczęściej w ocenie aktywności choroby i remisji. Innymi istotnymi przyczynami różnic w ocenie aktywności choroby są: populacja pacjentów z uwzględnieniem czasu trwania choroby, choroby współistniejące, otyłość oraz stosowanie leków wpływających na uwalnianie białek ostrej fazy.

Alternatywne metody oceny aktywności choroby i remisji, takie jak: PAS (Patient Assessment Scale), RAPID 3 (Routine Assessment of Patients Index Data 3) [19] oraz PRO (Patients Reported Outcome) [37], nie są rekomendowane, ponieważ nie zawierają oceny liczby bolesnych i obrzękniętych stawów, nie są wystarczająco dostosowane do wszystkich populacji chorych i nie odzwierciedlają przebiegu choroby, a także zaostrzeń i nawrotów.

Ocena zmian strukturalnych w stawach jest istotnym elementem w postępowaniu z chorymi na RZS. Leczenie RZS powinno zapobiegać lub zatrzymywać zmiany strukturalne i zminimalizować lub odwrócić upośledzenie wydajności funkcjonalnej. Radiograficzne badanie stawów w praktyce klinicznej jest wykonywane raz w roku i oceniane opisowo.

Bardziej czułym badaniem jest ocena badań radiograficznych dotycząca liczby nadżerek stawowych i zwężenia szpar stawowych [17], ale z uwagi na czasochłonność jest ona wykonywana tylko w badaniach klinicznych.

Inne metody obrazowe, takie jak USG i MRI, są często stosowane głównie w celach diagnostycznych, ale także w ocenie skuteczności terapii. Badanie MRI wykrywa obrzęk szpiku, jako potencjalną lokalizację wczesnych lub przyszłościowych nadżerek, choć – jak wykazano – występowanie nadżerek dobrze koreluje z klinicznym obrzękiem stawów. Badanie USG wykrywa stopień nasilenia zapalnego błony maziowej za pomocą „szarej skali” i Dopplera mocy. Jednak badanie USG wielu stawów jest kosztowne i czasochłonne, co ogranicza możliwość rutynowego jego stosowania w praktyce klinicznej [28]. U chorych z remisją kliniczną za pomocą badania ultrasonograficznego można wykryć utrzymujące się zapalenie błony maziowej świadczące o przewlekłej aktywności choroby. Wykazano ponadto, że wiele osób zdrowych ma wykrywane w badaniach USG i MRI objawy zapalenia błony maziowej z cechami waskulopatii, co może się przyczyniać do pomyłek w ocenie remisji u chorych na RZS i prowadzić do przeleczenia [45].

Funkcja fizyczna oceniana jest za pomocą kwestionariusza oceny stanu zdrowia – wskaźnika niepełnosprawności HAQ-DI (Health Assessment Questionaire Disability Index) zwykle podczas kolejnych wizyt lekarskich. Wydolność funkcjonalna może być również oceniana z podziałem na okresy (tab. 1.4).

Tabela 1.4
Klasyfikacja sprawności fizycznej w RZS [27, 49]

Klasa

Zakres sprawności fizycznej

I

Zdolność wykonywania bez trudności wszystkich codziennych czynności

II

Zdolność wykonywania normalnych czynności, pomimo utrudnień spowodowanych ograniczeniem ruchomości jednego lub kilku stawów

III

Zdolność wykonywania tylko nielicznych czynności codziennych i samoobsługi lub ich całkowite upośledzenie

IV

Dużego stopnia lub całkowite unieruchomienie w łóżku albo na wózku; częściowo lub całkowicie zniesiona zdolność do samoobsługi

LECZENIE

Leczenie chorego na RZS powinno być ukierunkowane na długotrwałą poprawę jakości życia związanej ze zdrowiem, którą można osiągnąć przez: kontrolę objawów choroby, zapobieganie zmianom destrukcyjnym w stawach, przywrócenie wydolności funkcjonalnej, utrzymanie produktywności i funkcjonowania w społeczeństwie. Za najważniejsze w postępowaniu terapeutycznym uważa się szybkie opanowanie stanu zapalnego.

Do metod stosowanych w leczeniu RZS zalicza się: edukację pacjenta, leczenie farmakologiczne, rehabilitację oraz leczenie ortopedyczne (ortezy i operacje ortopedyczne).

Leczenie farmakologiczne

Podstawowe znaczenie w leczeniu RZS mają tzw. leki modyfikujące przebieg choroby (LMPCh; disease-modifying antirheumatic drugs – DMARD), które zmniejszają, a nawet tłumią objawy zapalenia, ale również zapobiegają zmianom strukturalnym w stawach lub opóźniają ich wystąpienie oraz poprawiają wydolność funkcjonalną. Dzieli się je na:

A. konwencjonalne syntetyczne (ksLMPCh) – metotreksat (MTX), leflunomid (LEF), sulfasalazyna (SSA),

B. biologiczne (bLMPCh) – inhibitory TNF, IL-6, anty-CTLA-4 i CD20 oraz leki biopodobne (bpLMPCh) – inhibitory TNF, IL-6, CD20,

C. celowane syntetyczne (csLMPCh) – tofacytynib, barycytynib.

Glikokortykosteroidy (GKS) wykazują szybkie, objawowe działanie przeciwzapalne oraz efekt modyfikujący przebieg choroby.

A. Konwencjonalne syntetyczne LMPCh (tab. 1.5)

1. Metotreksat (MTX) – jest analogiem kwasu foliowego, hamuje enzymy zależne od tego kwasu; wykazuje właściwości immunosupresyjne i przeciwzapalne. Jest podawany w postaci doustnej i podskórnej w dawkach wzrastających 10–30 mg raz w tygodniu z suplementacją kwasu foliowego w dawce 5 mg/tydzień. Jest podstawowym lekiem w terapii RZS. We wczesnym RZS pozwala na osiągnięcie remisji u 13–68% chorych, w zależności od zastosowanej dawki i drogi podania, w ciągu 6–12 miesięcy. MTX jest stosowany w monoterapii oraz w leczeniu skojarzonym z GKS, innymi ksLMPCh, bLMPCh i csLMPCh. Lek podawany podskórnie ma większą biodostępność, wykazuje lepszą skuteczność i jest lepiej tolerowany jeśli chodzi o objawy niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego.

2. Leflunomid (LEF) jest pochodną izoksazolu, hamuje syntezę pirymidyn, wykazuje właściwości immunomodulacyjne prowadzące do zmniejszenia liczby aktywowanych limfocytów T. Jest stosowany doustnie w dawce 20 mg/dobę, głównie u chorych, którzy wykazują nietolerancję na MTX.

3. Sulfasalazyna (SSA) jest połączeniem sulfonamidu i kwasu 5-aminosalicylowego. Mechanizm jej działania nie jest dokładnie znany. Przypuszcza się, że immunomodulacyjne działanie leku polega na zmniejszeniu liczby aktywowanych limfocytów i zahamowaniu aktywacji limfocytów B. Sulfasalazyna jest podawana w RZS w dawce do 3 g/dobę, zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym.

Parenteralne stosowanie soli złota jest obecnie bardzo rzadkie. Ich mechanizm działania nie jest jasny. Prawdopodobnie wybiórcze gromadzenie się złota w makrofagach wielu tkanek, w tym błony maziowej, powoduje zmiany ich funkcji oraz zmniejszenie produkcji cytokin i uwalniania enzymów proteolitycznych. Sole złota wykazują znaczną toksyczność, brak jest dowodów na hamowanie destrukcji stawów. Nie są zarejestrowane w wielu krajach.

Leki antymalaryczne (hydroksychlorochina – HCQ, chlorochina – CQ) prawdopodobnie hamują zdolność do transportowania antygenów przez makrofagi i monocyty, ponadto działają przeciwzapalnie poprzez ograniczenie chemotaksji, fagocytozy, produkcji wolnych rodników oraz aktywności enzymów, w tym fosfolipazy A2. Są stosowane rzadko w monoterapii u chorych na RZS, znacznie częściej w leczeniu skojarzonym. Wykazują pozytywne działanie na metabolizm lipidów oraz glukozy i mogą zmniejszać ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych. Nie wykazują jednak wpływu spowalniającego postęp zmian strukturalnych w stawach w takim stopniu, jak inne ksLMPCh.

Tabela 1.5
Konwencjonalne syntetyczne leki modyfikujące przebieg choroby (ksLMPCh) stosowane w RZS [oprac. własne wg 38]

Lek

Budowa molekularna

Dawkowanie

Przeciwwskazania

Najczęstsze działania niepożądane

Metotreksat

Analog kwasu foliowego

10–30 mg/tydzień (w dawkach wzrastających) + kwas foliowy 5 mg/tydzień

Śródmiąższowe zapalenie/włóknienie płuc, klirens kreatyniny < 30 ml/min; ciąża

Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT, cytopenie, działanie teratogenne, owrzodzenia jamy ustnej, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

Leflunomid

Pochodna izoksazolu

20 mg/dobę

Zakażenie, leukopenia, trombocytopenia, mielodystrofia, nowotwory, choroba limfoproliferacyjna, uszkodzenie wątroby; ciąża

Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT, biegunki, bóle brzucha, wypadanie włosów, działanie teratogenne

Sulfasalazyna

Sulfonamid i kwas 5-aminosalicylowy

3 g/dobę

Nadwrażliwość na sulfonamidy, uszkodzenie wątroby, niewydolność nerek, porfiria, niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD)

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, bóle głowy, zmiany skórne, niedokrwistość hemolityczna, zwiększona aktywność AlAT i AspAT

Azatiopryna, cyklosporyna i cyklofosfamid nie wykazują działania modyfikującego przebieg choroby i powinny być stosowane tylko w szczególnych sytuacjach.

Leczenie skojarzone. Stosowanie terapii skojarzonej, głównie trójlekowej (MTX + SSA + HCQ), we wczesnym okresie choroby, przy nieskuteczności monoterapii MTX podawanym razem z małymi dawkami GKS, jest kontrowersyjne.

Istnieją badania wskazujące, że terapia trójlekowa stosowana z małymi dawkami GKS jest równie skuteczna, jak leczenie MTX z GKS oraz lekiem biologicznym w skojarzeniu z GKS. W praktyce klinicznej stosowane są różne kombinacje ksLMPCh z małymi lub średnimi dawkami GKS, chociaż brak jest badań wykazujących ich większą skuteczność w porównaniu z monoterapią MTX. U chorych leczonych terapią skojarzoną, w tym również trójlekową, rzadziej obserwowane są infekcje, leczenie jest znacznie tańsze w porównaniu ze stosowaniem leków biologicznych, natomiast częściej jest przerywane z powodu powikłań ze strony przewodu pokarmowego [29].

Glikokortykosteroidy (GKS) są powszechnie stosowane w terapii pomostowej, przy stosowaniu LMPCh w celu przyspieszenia efektu terapeutycznego. Rola GKS w strategii terapeutycznej RZS nie jest całkowicie jasno zdefiniowana. Wykazano, że GKS dodane do LMPCh wykazują dodatkowy efekt hamujący destrukcję stawów w porównaniu ze stosowaniem samych LMPCh. Glikokortykosteroidy są stosowane są w małych lub umiarkowanych dawkach w postaci doustnej lub pozajelitowo bądź jako pojedyncza dawka podawana dożylnie lub domięśniowo. Małe dawki GKS (≤ 7,5 mg/dobę) stosowane z LMPCh istotnie zwiększają skuteczność kliniczną, hamując destrukcję strukturalną w stawach, i poprawiają wydolność funkcjonalną. Podawanie GKS powinno być wstrzymane lub ich dawka powinna być zmniejszona najpóźniej w czasie 6 miesięcy, gdy ksLMPCh spowodują istotną poprawę, tzn. zostanie osiągnięty cel leczenia.

Wykazano również, że duże dawki GKS stosowane krótkotrwale są bardziej skuteczne w uzyskaniu remisji klinicznej u chorych z wczesnym RZS niż dawki małe lub umiarkowane, bez nasilenia się objawów niepożądanych. Długotrwałe stosowanie GKS u chorych z zaawansowanym RZS, w starszym wieku, z wieloma chorobami współistniejącymi łączy się z występowaniem takich objawów niepożądanych, jak: zakażenia, osteoporoza, cukrzyca oraz choroby układu sercowo-naczyniowego [4, 7].

B. Leki biologiczne (bLMPCh) [(tab. 1.6); p. także rozdział 12] dzieli się na antycytokinowe i o innym mechanizmie działania. Do bLMPCh antycytokinowych blokujących działanie głównie cytokin prozapalnych należą inhibitory TNF i IL-6. Istnieją liczne TNFi o różnej budowie molekularnej, w tym: adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab i infliksymab. Do leków biologicznych hamujących aktywność IL-6 należy tocylizumab i prawdopodobnie w przyszłości sarylumab, klazakinumab i syrukumab. Do bLMPCh o innym mechanizmie działania należą: abatacept i rytuksymab.

I. Leki antycytokinowe

1. Adalimumab – monoklonalne przeciwciało anty-TNF klasy IgG1 o budowie takiej samej jak naturalne przeciwciała ludzkie, co warunkuje małą immunogenność. Wiąże się swoiście z ludzkim TNF-α i hamuje jego aktywność poprzez blokowanie jego wiązania z receptorami p55 i p75 na powierzchni komórek [47].

Wpływa również na odpowiedź biologiczną wywołaną lub regulowaną przez TNF-α, m.in. powoduje zmiany stężenia cząsteczek adhezji międzykomórkowej, cząsteczki adhezji międzykomórkowej naczyń (VCAM-1) i międzykomórkowej cząsteczki adhezyjnej komórek śródbłonka (ICAM-1), które są odpowiedzialne za migrację limfocytów. Zmniejsza stężenie białek ostrej fazy.

Tabela 1.6
Biologiczne antycytokinowe leki modyfikujące przebieg choroby (bLMPCh) stosowane w RZS [oprac. własne wg 38]

Lek

Budowa molekularna

Dawkowanie

Przeciwwskazania

Najczęstsze działania niepożądane

Adalimumab

Humanizowane monoklonalne przeciwciało

40 mg co 2 tygodnie s.c.

Przewlekłe zakażenia, niewydolność serca (NYHA III lub IV i LVEF ≤ 50%), choroba demielinizacyjna (SM), choroba nowotworowa w ostatnich ≤ 5 latach, ciąża, laktacja

Ciężkie zakażenia, w tym oportunistyczne, reaktywacja gruźlicy, reaktywacja HBV, indukcja autoprzeciwciał (ANA, dsDNA) cytopenie, zespół demielinizacyjny, zwiększona aktywność AlAT i AspAT

Certolizumab pegol

Fragment Fab’ humanizowanego monoklonalnego przeciwciała przeciwko TNF

200 mg co 2 tygodnie s.c.

Zakażenie, leukopenia, trombocytopenia, mielodystrofia, nowotwory, choroba limfoproliferacyjna, uszkodzenie wątroby

Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT, biegunka, bóle brzucha, wypadanie włosów, zmiany skórne

Etanercept

IgG-Fc receptor kompleks

50 mg/tydzień s.c.

Jw.

Jw.

Golimumab

Humanizowane monoklonalne przeciwciało

50 mg/miesiąc s.c.

Jw.

Jw.

Infliksymab

Chimeryzowane monoklonalne przeciwciało

3–10 mg/kg mc. co 4–8 tygodni i.v.

Jw.

Jw.

Tocylizumab

Humanizowane monoklonalne przeciwciało przeciwko receptorowi IL-6

8 mg/kg mc.

Zakażenia, neutropenia, aktywność AlAT/AspAT > 5 × dla górnej granicy normy, małopłytkowość, ciąża, laktacja

Małopłytkowość, zwiększona aktywność AlAT i AspAT, zaburzenia lipidowe, perforacja jelita u chorych z zapaleniem uchyłków

2. Certolizumab pegol – rekombinowany, humanizowany fragment Fab’ przeciwciała anty-TNF sprzęgany z polietylenoglikolem (PEG). Neutralizuje zarówno błonową, jak i rozpuszczalną formę ludzkiego TNF-α w sposób zależny od dawki. Zmniejsza objawy chorobowe oraz hamuje postęp zmian destrukcyjnych w stawach.

3. Etanercept – rekombinowany rozpuszczalny kompleks TNF-Fc, złożony z fragmentów pozakomórkowych dwóch rozpuszczalnych receptorów TNF chomika, połączonych z fragmentem Fc ludzkiej IgG. Hamuje wiązanie TNF-α z powierzchniowymi receptorami komórkowymi TNFR, zmieniając w ten sposób aktywność biologiczną TNF-α. U chorych na RZS powoduje spadek aktywności procesu zapalnego oraz hamuje postęp zmian destrukcyjnych w stawach.

4. Golimumab – monoklonalne ludzkie przeciwciało anty-TNF klasy IgG1. Tworzy stabilne kompleksy o dużym powinowactwie do postaci rozpuszczalnej i przezbłonowej ludzkiego TNF-α, zapobiegając wiązaniu TNF-α z jego receptorami. Neutralizuje indukowaną przez TNF-α ekspresję cząsteczek adhezyjnych VCAM-1, ICAM-1, ELAM-1.

5. Infliksymab – chimeryzowane przeciwciało monoklonalne przeciwko TNF-α złożone z ludzkich regionów stałych i mysich regionów zmiennych łańcuchów lekkich κ i łańcuchów ciężkich IgG. Tworzy stabilne kompleksy z ludzkim TNF-α, charakteryzujące się dużym powinowactwem zarówno do rozpuszczalnej, jak i transbłonowej formy TNF-α, ale nie wiąże się z limfotoksyną (TNF-β).

6. Tocylizumab – humanizowane monoklonalne przeciwciało przeciwko receptorowi IL-6.

7. Anakinra – rekomendowany antagonista receptora IL-1β; obecnie lek niepolecany w leczeniu RZS.

II. Do bLMPCh o innym mechanizmie działania (tab. 1.7) należą:

1. Abatacept – białko fuzyjne składające się z ludzkiej cząsteczki CTLA-4 i zmodyfikowanego fragmentu Fc ludzkiej IgG1. Hamuje drugi sygnał niezbędny do pełnej aktywacji limfocytów T, blokując połączenie cząsteczek CD28 na limfocytach T z cząsteczkami CD80 i CD86 na powierzchni komórek prezentujących antygen.

2. Rytuksymab – chimeryzowane, monoklonalne przeciwciało anty-CD20, wiążące się z antygenem CD20 limfocytów B, powoduje ich lizę zależną od dopełniacza lub poprzez cytotoksyczność komórkową. Wykazano także, że przyłączenie rytuksymabu do antygenu CD20 na limfocytach B indukuje śmierć komórki w mechanizmie apoptozy. Hamuje prezentację antygenu prowadzącą do aktywacji limfocytów T, wytwarzanie przeciwciał przeciwko własnym tkankom i ekspresję cytokin.

Wszystkie bLMPCh, mimo różnego mechanizmu działania, wykazują porównywalną skuteczność, co sugeruje, że główny mechanizm ich działania sprowadza się do hamowania produkcji cytokin prozapalnych.

Leki biologiczne stosowane z MTX wywołują znacznie lepszą odpowiedź kliniczną w porównaniu z ich stosowaniem w monoterapii (osiągnięcie remisji do 40% vs ok. 25%). Wiele bLMPCh stosowanych w monoterapii nie wykazało istotnej przewagi klinicznej w porównaniu z monoterapią MTX, jednak monoterapia bLMPCh skuteczniej hamuje progresję strukturalną i poprawia wydolność funkcjonalną niż monoterapia MTX [3, 20].

Tabela 1.7
Biologiczne nieantycytokinowe (bLMPCh) i celowane syntetyczne (csLMPCh) leki modyfikujące przebieg choroby stosowane w RZS [oprac. własne wg 38]

Lek

Budowa molekularna

Dawkowanie

Przeciwwskazania

Najczęstsze działania niepożądane

Leki nieantycytokinowe

• Abatacept

• Rytuksymab

IgG-Fc receptor kompleks (anty-kostymulator limfocytów T)

Chimeryzowane monoklonalne przeciwciało

125 mg /tydzień s.c.

1000 mg co 6 miesięcy i.v.

Zakażenie, WZW, ciąża, karmienie piersią

Zakażenie, WZW, ciąża, karmienie piersią

Ciężkie zakażenia, postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa (bardzo rzadko)

Celowane syntetyczne (csLMPCh)

• Tofacytynib

• Barycytynib

Inhibitor JAK kinazy (pan-JAK)

Inhibitor Jak 1/2

5 mg 2 ×/dobę

4 mg 1 ×/dobę

Jak leki biologiczne

Jw.

Zakażenia dróg oddechowych, układu moczowego, półpasiec, zakażenia skóry

Jeśli bLMPCh nie mogą być stosowane z MTX lub innymi ksLMPCh z powodu nietolerancji lub przeciwwskazań, to najlepszym wyborem jest zastosowanie tocylizumabu, który wykazał większą skuteczność w monoterapii w porównaniu z inhibitorami TNF i MTX stosowanymi w monoterapii [18]. Rytuksymab powinien być stosowany po innych bLMPCh, choć – jak wykazano – charakteryzuje się istotną skutecznością we wczesnym RZS i powinien być stosowany w przypadku istnienia przeciwwskazań do innych bLMPCh [44].

Wybór leku biologicznego zależy od decyzji lekarza, z uwzględnieniem aktywności choroby, czasu jej trwania, wcześniej stosowanego leczenia, czynników rokownicznych, chorób współistniejących, przeciwwskazań, działań niepożądanych oraz wymogów co do monitorowania leczenia i dostępności leków.

Leki biopodobne („biosymilary”) są odpowiednikami leku oryginalnego, wprowadzonymi na rynek po wygaśnięciu patentu leku oryginalnego. To złożone kompleksy białkowe, wykazujące taką samą strukturę aminokwasową, jak lek oryginalny, oraz spełniające kryteria farmakodynamiczne i farmakokinetyczne porównywalne z lekiem oryginalnym, a także mające porównywalną skuteczność, bezpieczeństwo i immunogenność.

W badaniach klinicznych udowodniono, że leki te stosowane w chorobach reumatycznych wykazują porównywalną skuteczność z lekami oryginalnymi i spełniają wymagane parametry rejestracyjne. Aktualne rekomendacje zalecają stosowanie leków biopodobnych, jak również zmianę leku oryginalnego na lek biopodobny. Zastosowanie biosymilarów zmniejsza koszty terapii lekami biologicznymi, co umożliwia dostęp do leczenia większej populacji pacjentów [6, 13].

C. Celowane syntetyczne LMPCh (csLMPCh) (tab. 1.7)

1. Tofacytynib – inhibitor Janus kinazy (pan-JAK). Hamowanie JAK interferuje z transdukcją sygnału i aktywacją komórek indukowaną IL-6, GMCSF, interferonami (I i II) i cytokinami, m.in. IL-2, IL-15, IL-21 i IL-23. Skuteczność tofacytynibu w skojarzeniu z MTX jest porównywalna z lekiem biologicznym. Skuteczność leku w monoterapii jest porównywalna z MTX [22, 46].

2. Barycytynib – inhibitor JAK 1/2. Wykazuje porównywalną skuteczność z bLMPCh i tofacytynibem. Barycytynib stosowany z MTX wykazał kliniczną i funkcjonalną przewagę w porównaniu z adalimumabem i MTX, natomiast nie wykazał przewagi w zakresie zmian strukturalnych. U 15% chorych leczonych barycytynibem, którzy nie zareagowali na przyjmowanie wielu bLMPCh, w tym inhibitorów TNF, uzyskano remisję [12].

Zgodnie z rekomendacjami ACR 2015 [35] w tabeli 1.8 przedstawiono zalecenia dotyczące stosowania ksLMPCh i bLMPCh u chorych na RZS w grupach „wysokiego ryzyka”, natomiast w tabeli 1.9 podano zalecenia dotyczące stosowania szczepień u chorych na RZS leczonych ksLMPCh i bLMPCh.

Tabela 1.8
Stosowanie ksLMPCh i bLMPCh u chorych na RZS w grupach „wysokiego ryzyka” [wg 35]

Sytuacje szczególne

Zalecenia

• Hepatitis B
(HBs+, HBsAB+, HBV DNA+)

Dopuszczalne stosowanie bLMPCh po skutecznej terapii antywirusowej; monitorowanie HBV DNA co 6–12 miesięcy, stałe monitorowanie funkcji wątroby

• Hepatitis C
(HCVAb+, HCV RNA+)

Dopuszczalne stosowanie bLMPCh po skutecznej terapii antywirusowej; jeśli terapia antywirusowa jest nieskuteczna, nie stosować TNFi; stałe monitorowanie funkcji wątroby; stosować raczej SSA, HCQ niż MTX lub LEF

• Ciężkie infekcje

Leczenie skojarzone ksLMPCh, abatacept, a nie TNFi

• Nowotwory

– Czerniak

– Inne nowotwory skóry z wykluczeniem płaskonabłonkowego raka skóry

– Guzy lite

– Zespoły limfoproliferacyjne

ksLMPCh, nie bLMPCh, nie csLMPCh

ksLMPCh, nie bLMPCh, nie csLMPCh

Dozwolone stosowanie bLMPCh

Stosować rytuksymab, nie stosować TNFi (nie ma danych, że abatacept i tocylizumab zwiększają ryzyko wystąpienia zespołu limfoproliferacyjnego)

• Niewydolność serca (NYHA III/IV)

Nie stosować TNFi, stosować ksLMPCh (monoterapia i leczenie skojarzone), csLMPCh – brak danych

Tabela 1.9
Prowadzenie szczepień u chorych na RZS leczonych ksLMPCh i bLMPCh [35]

A. Przed rozpoczęciem leczenia

Pneumokokowa (KV)

Przeciw grypie (KV)

Hepatitis B (KV)

Przeciw brodawczakowi (RV)

Półpasiec (LV)

• ksLMPCh (monoterapia)

• ksLMPCh (leczenie skojarzone)

• TNFi

• Nie TNFi

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

B. W czasie leczenia

• ksLMPCh (monoterapia)

• ksLMPCh (leczenie skojarzone)

• TNFi

• Nie TNFi

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

Nie

Nie

KV – zabite bakterie, LV – żywa szczepionka (stosowanie RTX może osłabić odpowiedź na szczepienie, w mniejszym stopniu – stosowanie MTX), RV – rekombinowana szczepionka.

Strategie terapeutyczne

Zgodnie z rekomendacjami postępowania u chorych na RZS, opracowanymi przez EULAR w 2017 r. [38], w leczeniu farmakologicznym obowiązuje strategia leczenia do celu („treat to target”). Celem leczenia jest osiągnięcie remisji lub niskiej aktywności choroby, przede wszystkim w zaawansowanym RZS, gdy remisja nie może być osiągnięta. Zgodnie z tą strategią poprawę, tj. zmianę aktywności choroby z dużej na nie większą niż umiarkowaną, powinno się uzyskać w 3. miesiącu, natomiast cel terapeutyczny powinien być osiągnięty lub prawie osiągnięty w 6. miesiącu terapii.

Leczenie z zastosowaniem LMPCh powinno się rozpocząć niezwłocznie po ustaleniu rozpoznania. Im wcześniej zostanie wdrożone skuteczne leczenie, tym większe są szanse na osiągnięcie celu i poprawę rokowania (okno terapeutyczne), zwłaszcza w aspekcie destrukcji stawów i wydolności funkcjonalnej. Przy wyborze leku powinno się brać pod uwagę czas trwania choroby, aktywność, progresję zmian strukturalnych, choroby towarzyszące i bezpieczeństwo leczenia. Osiągnięcie celu leczenia w 6. miesiącu u ponad 50% chorych jest zależne od uzyskania wyraźnej poprawy w 3. miesiącu terapii. Opieka nad chorymi na RZS powinna być kompleksowa i opierać się na opinii ekspertów oraz wspólnej decyzji lekarza i pacjenta, z uwzględnieniem kosztów leczenia.

Reumatolodzy powinni sprawować opiekę nad chorymi na RZS od początku choroby. Mają największe doświadczenie w diagnozowaniu choroby, wyborze odpowiedniej terapii, stosowaniu ksLMPCh i bLMPCh, dużo wiedzą o przeciwwskazaniach, objawach niepożądanych i chorobach współistniejących.

W rzadkich przypadkach decyzje terapeutyczne mogą być uzależnione od indywidualnych potrzeb pacjenta. Reumatoidalne zapalenie stawów generuje wysokie koszty indywidualne i społeczne. Koszty pośrednie u większości chorych przewyższają koszty bezpośrednie. Mimo że pewne terapie są drogie i łączą się z wysokimi kosztami bezpośrednimi, to jednak redukują koszty pośrednie, takie jak: niepełnosprawność, przedwczesne przechodzenie na emeryturę, koszty utraty pracy, oraz zmniejszają częstość chorób współistniejących, m.in. układu sercowo-naczyniowego.

W postępowaniu terapeutycznym istotną rolę odgrywa wczesne rozpoznanie, które powinno być ustalone na podstawie kryteriów klasyfikacyjnych ACR/ EULAR 2010. Wczesne leczenie ksLMPCh umożliwia szybką odpowiedź terapeutyczną i osiągnięcie celu leczenia w 6. miesiącu stosowania terapii.

Metotreksat (MTX) powinien być lekiem pierwszego wyboru u pacjentów z aktywnym RZS, ze względu na skuteczność, dobrą tolerancję, duże doświadczenie i niskie koszty. Dawka terapeutyczna MTX (stosowana w dawkach wzrastających od 10 mg/tydzień przy odpowiedniej tolerancji) wynosi 25–30 mg/tydzień i jest podawana wraz z kwasem foliowym (5–15 mg/tydzień). Dawka ta powinna być utrzymana przez 3 miesiące, co przyczyni się do uzyskania niskiej aktywności choroby u ok. 40% chorych. Dawkę i formę stosowania (doustną i podskórną) należy dostosować indywidualnie, biorąc pod uwagę tolerancję oraz aktywność choroby. Jak opisano wcześniej, MTX podaje się najczęściej, rozpoczynając od dawki 10 mg/tydzień i stopniowo ją się zwiększa.

Leczenie skojarzone MTX z innymi ksLMPCh we wczesnym RZS jest dyskusyjne. Wykazano przewagę leczenia skojarzonego, głównie terapii trójlekowej, nad monoterapią ksLMCh i porównywalny efekt z lekami biologicznymi stosowanymi w monoterapii.

Leczenie skojarzone ksLMPCh łączy się ze znacznie mniejszymi kosztami w porównaniu z terapią biologiczną, jednak leczenie skojarzone MTX z innymi ksLMPCh może prowadzić do gorszej tolerancji leku i nasilenia się objawów niepożądanych. W związku z tym takie leczenie skojarzone nie jest w aktualnych rekomendacjach zalecane jako terapia inicjująca. Jeśli lekarz uzna za właściwe zastosowanie takiej opcji, to nie należy uznawać jej za błędną. U chorych z przeciwwskazaniami do stosowania MTX lub z wczesną nietolerancją lekami pierwszego rzutu powinny być leflunomid lub sulfasalazyna. Przeciwwskazaniami do stosowania MTX mogą być choroby płuc, nerek lub wątroby.

Zastosowanie LEF w dawce 20 mg/dobę lub sulfasalazyny w dawce 3 g/dobę jest polecaną terapią alternatywną przy przeciwwskazaniach do stosowania MTX. Sulfasalazyna jest bezpieczna w ciąży. Hydroksychlorochinę rzadko stosje się w monoterapii, częściej w leczeniu skojarzonym. Jak wykazano, istotnie zmniejsza częstość incydentów sercowo-naczyniowych.

Rekomendowane jest krótkotrwałe stosowanie GSK w czasie inicjacji lub zmiany ksLMPCh, w różnych dawkach i formach. Stosowanie ich powinno być wstrzymane tak szybko, jak to jest możliwe klinicznie. Glikokortykosteroidy są zalecane jako terapia „pomostowa” z ksLMPCh. Do rozważenia jest również ich przyjmowanie z bLMPCh i csLMPCh, choć leki te szybko działają, a stosowanie GKS może zwiększać ryzyko infekcji. Glikokortykosteroidy powinny być zastosowane szybko i wycofane w ciągu 3 miesięcy, wyjątkowo w ciągu 6 miesięcy, stosowane krótkotrwale lub jednorazowo są bardziej skuteczne niż małe dawki podawane długotrwale, co warunkuje mniejszą kumulację leku i mniejsze ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych, głównie sercowo-naczyniowych.

W zależności od aktywności choroby proponowane jest stosowanie 30 mg/dobę prednizonu w dawkach stopniowo zmniejszanych, 120 mg metyloprednizolonu domięśniowo w jednorazowej dawce lub 250 mg metyloprednizolonu w dawce pulsacyjnej. Stosowanie GKS w małych dawkach (≤ 7,5 mg/dobę) i długotrwale może prowadzić do trudności w zaprzestaniu tej kuracji w czasie 6 miesięcy i łączyć się z zaostrzeniem lub nawrotem choroby oraz możliwością wystąpienia objawów niepożądanych. Jeśli nie można wycofać GKS we wskazanym okresie, a są one stosowane jako terapia pomostowa z ksLMPCh, należy uznać, że klasyczny LMPCh jest nieskuteczny. Dostawowe podawanie GKS jest wskazane w przypadku przewlekłego zapalenia pojedynczych stawów w celu wygaszenia utrzymującego się resztkowego zapalenia lub w sytuacji reaktywacji zapalenia. W okresie przyjmowania GKS należy prowadzić profilaktykę osteoporozy, a w razie zwiększonego ryzyka złamania, wdrożyć odpowiednie leczenie. Już samo RZS zwiększa ryzyko osteoporozy, które dodatkowo nasila stosowanie GKS nawet w dawce dobowej 5 mg.

Jeżeli cel leczenia nie został osiągnięty po zastosowaniu pierwszego ksLMPCh, należy rozważyć czynniki złej prognozy.

Do czynników złej prognozy,
zgodnie z rekomendacjami EULAR 2017 [37] należą:

– umiarkowana lub wysoka aktywność choroby po stosowaniu pierwszego ksLMPCh,

– utrzymująca się wysoka wartość wskaźników ostrej fazy,

– duża liczba obrzękniętych stawów,

– obecność RF i ACPA, szczególnie w wysokim mianie,

– choroby współistniejące,

– wczesne występowanie nadżerek,

– niepowodzenie leczenia dwoma lub więcej ksLMPCh.

W przypadku nieskuteczności stosowania pierwszego ksLMPCh u chorych bez czynników złej prognozy należy zastosować inny ksLMPCh lub dodać drugi ksLMPCh, z lub bez GKS. Jeśli cel leczenia nie został osiągnięty po zastosowaniu pierwszego ksLMPCh u chorych z obecnymi czynnikami złej prognozy, należy dodać bLMPCh lub csLMPCh.

Inhibitory kinazy JAK (Janus-activated kinases) – csLMPCh są zalecane alternatywnie z bLMPCh. Nie ma jednak badań porównawczych dotyczących skuteczności bLMPCh i csLMPCh u chorych z czynnikami ryzyka złej prognozy i bez tych czynników. Skuteczność leków biopodobnych jest równie dobra, jak skuteczność oryginalnych leków biologicznych. Rytuksymab może być stosowany jako pierwszy lek biologiczny w skojarzeniu z ksLMPCh (MTX), niekoniecznie po nieskuteczności leków biologicznych, szczególnie u chorych z chłoniakiem lub chorobą demielinizacyjną. Zastosowanie leków biologicznych (bLMPCh) jako leków pierwszej linii (przed MTX) nie wykazało przewagi nad stosowaniem MTX z GKS i leczeniem skojarzonym MTX z innymi ksLMPCh, ponieważ ok. 20–25% chorych satysfakcjonująco reaguje na leczenie MTX.

Leki biologiczne (bLMPCh) wykazują większą skuteczność w skojarzeniu z MTX niż w monoterapii i mogą być stosowane z innymi ksLMPCh. Wykazano, że tocylizumab i inhibitory JAK stosowane w monoterapii charakteryzują się większą skutecznością kliniczną i strukturalną niż MTX podawany w monoterapii.

Nie wykazano istotnej korelacji między wytwarzaniem przeciwciał przeciwko lekom biologicznym (immunogenności) a ich skutecznością. Mimo obecności autoprzeciwciał chorzy dobrze odpowiadają na leczenie i mają prawidłowe stężenie leku. Znaczenie wytwarzania przeciwciał przeciwko tym lekom wymaga dalszych badań.

Jeśli bLMPCh lub csLMPCh są nieskuteczne, należy zastosować inny bLMPCh lub inny csLMPCh. Jeżeli jeden TNFi jest nieskuteczny, pacjent może otrzymać inny TNFi lub lek biologiczny o innym mechanizmie działania.

Nie ma aktualnie danych co do tego, że kolejny inhibitor JAK (csLMPCh) po nieskuteczności pierwszego będzie efektywny, podobnie jak nie jest jasne, czy inny inhibitor IL-6 jest skuteczny po tocylizumabie. Nie wiadomo również, czy inhibitor TNF da pozytywne wyniki po nieskuteczności leku biologicznego o innym mechanizmie działania, jak również nie jest znany efekt zmiany jednego leku na drugi.

Jeśli drugi TNFi jest nieskuteczny, należy zastosować lek biologiczny o innym mechanizmie działania. Nie należy stosować „biosymilarów” TNFi jako kolejnego leku (ryc. 1.12).

FAZA I

Postępowanie po ustaleniu rozpoznania

• Wczesne rozpoznanie wg kryteriów ACR/EULAR

• U chorych bez przeciwwskazań do stosowania MTX podawać lek w dawkach wzrastających od 10 do 20–30 mg/tydzień z GKS (krótkotrwale)

• U chorych z nietolerancją lub przeciwwskazaniami do MTX zastosować LEF lub SSA z GKS

• Osiągnąć poprawę w 3. miesiącu i cel w 6. miesiącu

• W przypadku nieosiągnięcia celu przejść do fazy II

FAZA II

Niepowodzenie leczenia fazy I 

• Chorzy z czynnikami złej prognozy powinni mieć dodany bLMPCh lub scLMPCh w skojarzeniu z ksLMPCh (MTX)

• Chorzy bez czynników złej prognozy powinni mieć zastosowany inny ksLMPCh lub dodany drugi ksLMPCh z GKS

• Osiągnąć poprawę w 3. miesiącu i cel w 6. miesiącu

• W przypadku nieosiągnięcia celu przejść do fazy III

FAZA III

Niepowodzenie leczenia fazy II

• Zmienić bLMPCh na inny lek (najlepiej o innym mechanizmie działania lub inny csLMPCh)

• Osiągnąć poprawę w 3. miesiącu i cel w 6. miesiącu

TAK – kontynuacja leczenia

NIE – inny bLMPCh lub inny csLMPCh

• Redukcja dawki po uzyskaniu utrwalonej remisji

Ryc. 1.12. Algorytm leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów [oprac. własne – modyfikacja zaleceń EULAR 2017].

bLMPCh – biologiczne leki modyfikujące przebieg choroby, csLMPCh – celowane syntetyczne leki modyfikujące przebieg choroby, GKS – glikokortykosteroidy, ksLMPCh – klasyczne leki modyfikujące przebieg choroby, LEF – leflunomid, MTX – metrotreksat, SSA – sulfasalazyna.

Jeśli pacjent, po odstawieniu GKS, jest w utrwalonej remisji, można rozważyć ograniczenie leczenia za pomocą bLMPCh, szczególnie w przypadku gdy stosowane są ksLMPCh. Remisja powinna być oceniana wg kryteriów ACR/EULAR 2011. Ograniczenie leczenia oznacza zmniejszenie dawki lub wydłużenie przerw między kolejnymi podaniami leków, lub wstrzymanie stosowania leku. Jednak każda z wymienionych opcji łączy się z nawrotami choroby występującymi w różnym okresie po wprowadzeniu zmiany leczenia.

Do czynników sprzyjających utrzymywaniu się
długotrwałej remisji należą:

– wczesna postać choroby,

– niska wyjściowa aktywność choroby,

– szybka odpowiedź na leczenie,

– dłużej utrzymująca się remisja; remisja utrzymująca się co najmniej 6 miesięcy, udokumentowana w ciągu 3 kolejnych wizyt, kwalifikuje pacjentów do wybrania opcji ograniczenia leczenia.

W odniesieniu do surowiczych biomarkerów aktywności choroby najsilniejszym predyktorem nawrotów są utrzymujące się w organizmie chorego przeciwciała ACPA. Wykazano, że obecność przeciwciał ACPA stanowi wysokie ryzyko nawrotów, podobnie jak krótki czas utrzymującej się remisji [16]. Utrzymujące się wysokie stężenie ACPA i RF jest negatywnym wskaźnikiem długotrwałej remisji po zaprzestaniu stosowania bLMPCh. Zaleca się, aby w ocenie remisji oceniać również aktywność immunologiczną za pomocą surowiczych testów.

Stężenie CRP, powszechnie badane w ocenie aktywności choroby, nie odzwierciedla procesu zapalnego toczącego się w stawach i postępującej destrukcji stawów. Ostatnio zastosowano test skojarzonego biomarkera, określający możliwości nawrotów, składający się z określenia wskaźników ostrej fazy oraz stężenia cytokin i metaloproteinaz [31]. U chorych, u których nie wykryto ACPA, obecność utrzymującego się surowiczego biomarkera zapalenia zwiększała ryzyko nawrotów w ciągu roku z 13 do 32%. U chorych z obecnymi ACPA i utrzymującym się surowiczym biomarkerem zapalenia ryzyko nawrotów istotnie zwiększa się do 76%. Aktualne rekomendacje EULAR nie zalecają stosowania skojarzonego biomarkera w ocenie nawrotów choroby, ponieważ nie wpływa to na zmianę dotychczas stosowanych definicji remisji i niskiej aktywności choroby. Uzyskane wyniki mogą być różne przy stosowaniu inhibitorów cytokin i leków biologicznych o innym mechanizmie działania. Test ten może błędnie wykazywać wysoką aktywność choroby w przypadku współistniejącej infekcji lub innych chorób współistniejących. Dlatego stosowanie skojarzonego biomarkera nie jest rekomendowane do oceny remisji w poszczególnych fazach leczenia.

Obecnie leczenie RZS jest skoncentrowane na kontroli zapalenia, jednak wysoka częstość nawrotów po osiągnięciu remisji klinicznej zmusza do wprowadzenia skuteczniejszej terapii. W przyszłości leczenie powinno być nastawione przede wszystkim na utrzymywanie remisji, wykrywanie subklinicznej aktywności choroby i odróżnienie stanu wyleczenia od niekompletnej supresji zapalenia. Należy sprecyzować rodzaj remisji i odróżnić remisję kliniczną (nie ma klinicznych objawów zapalenia stawów) od remisji obrazowej (prawidłowe wyniki badań USG i MRI oraz surowiczych markerów zapalenia) i remisji immunologicznej (prawidłowe wyniki testów immunologicznych, serokonwersja).

W obecnym stanie wiedzy pojęcie remisji powinno dotyczyć ustąpienia objawów zapalenia stawów (bólu, obrzęku), normalizacji wskaźników ostrej fazy, serokonwersji [RF (–), ACPA (–)], prawidłowych wyników badań obrazowych dotyczących zapalenia stawów (USG, MRI). Taka postać remisji stwarza nadzieję na długotrwałe utrzymywanie się remisji wolnej od leków [32].

Jeśli pacjent znajduje się w fazie utrwalonej remisji po odstawieniu bLMPCh, lekarz w porozumieniu z nim może rozważyć zmniejszenie dawki ksLMPCh. Dotyczy to jednak wyjątkowych przypadków. Należy pamiętać, że przerwanie stosowania ksLMPCh u pacjentów w stanie remisji klinicznej skutkuje nawrotem choroby w ok. 70% przypadków. Chorzy z niską aktywnością choroby nie kwalifikują się do zmniejszania dawki [32].

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) stosuje się w celu doraźnego opanowania przedmiotowych, stawowych objawów zapalenia. W razie przeciwwskazań lub nietolerancji można podawać paracetamol bądź opioidy (np. tramadol). Pomocne mogą być dostawowe wstrzyknięcia GKS, gdy procesem chorobowym (lub zaostrzeniem) jest objęty tylko jeden staw lub kilka stawów. W sytuacji zaostrzenia można dzięki temu uniknąć zmiany w dotychczasowej terapii LMPCh. Nie powinno się wykonywać wstrzyknięć GKS do tego samego stawu częściej niż co 3 miesiące. Jeśli zachodzi taka potrzeba, należy zweryfikować dotychczasowe leczenie. Przed wstrzyknięciem trzeba wykluczyć inne przyczyny zaostrzenia zmian stawowych, takie jak zakażenie lub zapalenie błony maziowej wywołane przez kryształy.

Rehabilitacja

Rehabilitacja powinna być stosowana w każdym okresie choroby. Niezależnie od poprawy sprawności ruchowej chorego, odgrywa istotną rolę w pokonywaniu barier psychologicznych związanych z chorobą, które mogą u niego wystąpić, poprzez wykształcenie umiejętności radzenia sobie z chorobą, podtrzymywanie kontaktów ze środowiskiem i zapobieganie depresji.

Rehabilitacja obejmuje:

• kinezyterapię, której cele to zwiększenie siły mięśni, poprawa sprawności fizycznej, zapobieganie przykurczom i zniekształceniom oraz uniknięcie inwalidztwa,

• fizykoterapię (elektroterapia, laseroterapia, termoterapia, krioterapia, masaże i balneoterapia), która ma działanie przeciwbólowe, przeciwzapalne i rozluźniające mięśnie),

• wsparcie psychologiczne.

Leczenie operacyjne

Leczenie operacyjne rozważa się w przypadku:

1) silnych dolegliwości bólowych pomimo maksymalnego leczenia zachowawczego,

2) znacznego ograniczenia zakresu ruchów w stawie, istotnie ograniczającego sprawność.

Rodzaje zabiegów:

– odbarczenie kanału nadgarstka,

– synowektomia,

– wycięcie głów kości śródstopia jako zabieg korekcyjny przy płaskostopiu poprzecznym, często występującym w RZS,

– całkowita plastyka (alloplastyka) lub usztywnienie stawu (artrodeza, najczęściej stawów nadgarstkowych).

Poprawa czynnościowa po zabiegu zależy m.in. od stopnia niesprawności przed zabiegiem.

MONITOROWANIE

Ocena chorego pod kątem skuteczności leczenia i wystąpienia działań niepożądanych leków dzięki częstym wizytom kontrolnym (co 1–3 miesiące) jest szczególnie istotna w początkowej fazie leczenia, do czasu osiągnięcia remisji lub małej aktywności choroby. Następnie można chorego monitorować rzadziej, np. co 6–12 miesięcy. Do oceny aktywności choroby zaleca się korzystanie ze złożonych wskaźników, natomiast do stwierdzenia remisji – z kryteriów ACR/EULAR. 

Przez cały czas leczenia konieczne jest kontrolowanie:

1) aktywności choroby i stopnia uszkodzenia stawów; wykorzystuje się do tego m.in.:

• walidowane skale kliniczne do oceny aktywności RZS,

• ocenę natężenia bólu – zwykle za pomocą wizualnej skali analogowej (VAS; 0–10) lub 11-punktowej skali numerycznej (NRS; 0–10 punktów),

• zbiorczą ocenę stanu zdrowia przez pacjenta i lekarza (VAS),

• ocenę niepełnosprawności wg kwestionariusza HAQ (Health Assessment Questionaire),

• ocenę jakości życia za pomocą kwestionariusza SF-36,

• ocenę wskaźników laboratoryjnych (OB, CRP),

• badanie RTG stawów rąk i stóp (co 6–12 miesięcy przez pierwsze kilka lat trwania choroby), ew. innych zajętych stawów,

• badanie MRI i/lub USG stawów z oceną przepływu naczyniowego w błonie maziowej – umożliwiające m.in. wczesne wykrycie nadżerek oraz aktywnego procesu zapalnego; badania te mogą być przydatne zwłaszcza u chorych z kliniczną remisją lub małą aktywnością choroby (wykazano, że cechy aktywnego zapalenia w USG są predyktorem destrukcji stawów, pomimo remisji klinicznej lub małej aktywności choroby); posługiwanie się badaniem USG jest ograniczone przez brak standaryzacji,

2) niepożądanych działań stosowanych leków,

3) ryzyka sercowo-naczyniowego – co 5 lat lub częściej w zależności od chorób współistniejących i stosowanego leczenia; kontrola lipidogramu (zwłaszcza stężenia cholesterolu całkowitego i HDL), glikemii, ciśnienia tętniczego w warunkach domowych i podczas wizyt u lekarza, zalecenie zaprzestania palenia tytoniu.

SYTUACJE SZCZEGÓLNE

Ciąża. Podczas ciąży objawy RZS zmniejszają się u 75% chorych już w I trymestrze. Spontaniczna poprawa następuje częściej w przypadkach seronegatywnych (RF, ACPA).

Zaostrzenie choroby występuje po 3–4 miesiącach po porodzie.

Reumatoidalne zapalenie stawów nie wiąże się z istotnym ryzykiem występowania powikłań u matki i płodu, chociaż częściej niż u zdrowych ciężarnych występują: stan przedrzucawkowy, potrzeba wykonania cięcia cesarskiego, krwotoki po porodzie. U dzieci matek chorych na RZS częściej niż u dzieci zdrowych ciężarnych mogą występować: wewnątrzmaciczne opóźnienie wzrostu, niedobór masy ciała w stosunku do wieku ciąży i wcześniactwo [14].

Konieczna jest opieka specjalistyczna dotycząca edukacji pacjentek, ocena aktywności choroby i uszkodzenia stawów, określanie czynników ryzyka powikłań w ciąży, dostosowanie leczenia do planów prokreacyjnych oraz stała opieka ginekologiczna.

Dopuszcza się leczenie następującymi ksLMPCh: hydroksychlorochiną, chlorochiną, sulfasalazyną (w dawce do 2 g/kg mc. na dobę, z suplementacją kwasu foliowego), azatiopryną (w dawce 2 g/kg mc. na dobę) i cyklosporyną. Metotreksat i cyklofosfamid są teratogenne i powinny być odstawione (MTX na 1–3 miesiące) przed planowaną ciążą. Glikokortykosteroidy w małych dawkach oraz NLPZ z grupy nieselektywnych inhibitorów COX można stosować w celu kontroli objawów aktywnej choroby (NLPZ tylko w I i II trymestrze). Z uwagi na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa u ciężarnych kobiet należy unikać stosowania leflunomidu (trzeba zastosować procedurę „wypłukania” leku), tofacytynibu (odstawić na 2 miesiące przed planowaną ciążą) i selektywnych inhibitorów COX-2. Dopuszcza się kontynuację leczenia inhibitorami TNF w pierwszej połowie ciąży (etanerceptem i certolizumabem nawet przez cały okres ciąży, ponieważ w niewielkim stopniu przenikają one przez łożysko). Pozostałe bLMPCh (w tym rytuksymab, anakinra, tocylizumab, abatacept) z uwagi na skąpe dane dotyczące bezpieczeństwa powinno się odstawić przed planowaną ciążą.

Jeżeli nie ma przeciwwskazań ze strony dziecka, w czasie laktacji dopuszcza się kontynuowanie leczenia: hydroksychlorochiną, chlorochiną, sulfasalazyną, azatiopryną, cyklosporyną, GSK (jeśli dawka wynosi > 50 mg prednizonu, karmić należy po upływie 4 godzin od przyjęcia leku), nieselektywnymi inhibitorami COX i celekoksybem. W okresie laktacji nie należy stosować MTX, leflunomidu, cyklofosfamidu, tofacytynibu oraz inhibitorów COX-2 innych niż celekoksyb. W niewielkim stopniu do mleka matki przechodzą: infliksymab, etanercept, adalimumab i certolizumab, dlatego można rozważyć kontynuowanie leczenia tymi lekami w czasie karmienia piersią. Z uwagi na brak danych dotyczących bezpieczeństwa w okresie karmienia piersią należy unikać stosowania rytuksymabu, tocylizumabu, anakinry i abataceptu – powinno się je zastąpić terapią alternatywną.

W wieku podeszłym zasady postępowania terapeutycznego nie różnią się istotnie od strategii terapeutycznej stosowanej u pacjentów w młodszym wieku. U pacjentów w wieku podeszłym częściej występują objawy niepożądane po ksLMPCh (głównie MTX) oraz GKS i NLPZ, przeważnie ze strony przewodu pokarmowego. Z uwagi na zwiększone ryzyko osteoporozy i incydentów sercowo-naczyniowych GKS powinny być stosowane w przypadkach koniecznych, przez krótki czas i w stosunkowo niskich dawkach. Podczas ustalania terapii należy zawsze zwracać uwagę na choroby współistniejące i aktualnie stosowane leczenie. W przypadkach wątpliwych należy skonsultować się z kardiologiem, nefrologiem, diabetologiem lub specjalistą chorób zakaźnych. W trakcie stosowania leków biologicznych należy zwracać uwagę na zwiększone ryzyko infekcji. W postępowaniu terapeutycznym istotne jest częste monitorowanie stanu pacjenta i tolerancji podawanych leków.

Częste błędy w stosowaniu leków w RZS:

1. Brak współpracy między pacjentem a lekarzem. Lekarz powinien poinformować pacjenta o istocie choroby, następstwach, powikłaniach, celu i wyborze leczenia.

2. Zbyt późne ustalenie rozpoznania i rozpoczęcie leczenia. Wykazano, że u chorych z wczesnym RZS zastosowanie ksLMPCh prowadzi do szybkiego zmniejszenia się aktywności choroby i uzyskania remisji klinicznej, opóźnienia postępu zmian radiologicznych i poprawy wydolności funkcjonalnej.

3. Błędne jest rozpoczynanie leczenia od podania GKS lub NLPZ, zamiast ksLMPCh. Stosowanie GKS i NLPZ jest leczeniem pomostowym i przeciwbólowym, wspomagającym leczenie modyfikujące przebieg choroby. Zdarza się, że istnieje obawa, zwykle ze strony pacjenta, przed zastosowaniem MTX jako leku pierwszego rzutu. Wczesne zastosowanie MTX powoduje jednak uzyskanie w 3. miesiącu leczenia remisji lub niskiej aktywności choroby u ponad 40% chorych.

4. Niestosowanie się do strategii „leczenia do celu” (T2T) i nieosiągnięcie celu w odpowiednim czasie, co skutkuje przedłużaniem się nieskutecznego leczenia. Sprzyja temu zbyt rzadkie monitorowanie chorych z niesymetryczną oceną aktywności choroby, zgodnie z opracowanymi definicjami. Aktualne rekomendacje EULAR zalecają ocenę remisji zgodnie z kryteriami ACR/EULAR 2011, natomiast w praktyce klinicznej najczęściej stosowaną definicją remisji jest ocena na podstawie DAS28-OB lub DAS28-CRP. Wyniki tych ocen różnią się między sobą i nie odzwierciedlają rzeczywistej remisji. Wykazano, że remisja oceniana wg ACR/EULAR 2011 warunkuje zahamowanie postępu zmian radiologicznych, optymalizację wydolności fizycznej, poprawę jakości życia, utrzymanie pracy przez chorego oraz redukcję chorób współistniejących.

ROKOWANIE

U ponad 70% chorych nieskutecznie leczonych z czynnym seropozytywnym RZS, zajmującym wiele stawów, w ciągu 2 lat od początku choroby dochodzi do uszkodzenia stawów i rozwoju niepełnosprawności. Dotychczas prawie co 4 chory wymagał wszczepienia endoprotezy dużego stawu. Po 5 latach choroby zdolność do pracy traci ok. 50% pacjentów, a po 10 latach – blisko 100%. Chorzy na RZS żyją średnio o 7 lat krócej w porównaniu z populacją ogólną, głównie z powodu częstego i wczesnego występowania chorób układu sercowo-naczyniowego (RZS przyspiesza rozwój miażdżycy), które stanowią najczęstszą przyczynę zgonu.

Do niekorzystnych czynników rokowniczych zalicza się: starszy wiek, płeć męską, utrzymującą się wysoką aktywność choroby i/lub wysokie wskaźniki stanu zapalnego, obecność RF/ACPA, uszkodzenie stawów i występowanie chorób współistniejących. Reumatoidalne zapalenie stawów, w sposób niezależny od leczenia immunosupresyjnego, łączy się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia nowotworów, zwłaszcza chłoniaków i białaczek (2–3-krotnie). Wraz z wprowadzeniem nowych leków, w tym bLMPCh i csLMPCh, oraz nowej strategii terapeutycznej rokowanie u chorych na RZS uległo istotnej poprawie, głównie w zakresie wydolności funkcjonalnej, utrzymaniu pracy i szeroko pojętej jakości życia. Jednocześnie, mimo wzrostu bezpośrednich kosztów leczenia, koszty pośrednie uległy zmniejszeniu.

Piśmiennictwo

1. Alamanos Y, Voulgari PV, Drosos AA. Incidence and prevalence of rheumatoid arthritis, based on the 1987 American College of Rheumatology criteria: a systematic review. Arthritis Rheum 2006; 36: 182–188.

2. Aletaha D, Neogi T, Silman A, et al. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum 2010; 62: 2569–2581.

3. Burmester GR, Mariette X, Montecucco C, et al. Adalimumab alone and in combination with disease-modifying antirheumatic drugs for the treatment of rheumatoid arthritis in clinical practice: the Research in Active Rheumatoid Arthritis (ReAct) trial. Ann Rheum Dis 2007; 66: 732–739.

4. Chatzidionysiou K, Emamikia S, Nam J, et al. Efficacy of glucocorticoids, conventional and targeted synthetic disease-modifying antirheumatic drugs: a systematic literature review informing the 2016 update of the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2017; 76: 1102–1107.

5. Cross M, Smith E, Hoy D, et al. The global burden of rheumatoid arthritis: estimates from the global burden of disease 2010 study. Ann Rheum Dis 2014; 73: 1316–1322.

6. Dörner T, Strand V, Cornes P, et al. The changing landscape of biosimilars in rheumatology. Ann Rheum Dis 2016; 75: 974–982.

7. Duru N, Van der Goes MC, Jacobs JW, et al. EULAR evidence-based and consensus-based recommendations on the management of medium to high-dose glucocorticoid therapy in rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 2013; 72: 1905–1913.

8. Feldmann M, Maini SR. Role of cytokines in rheumatoid arthritis: an education in pathophysiology and therapeutics. Immunol Rev 2008; 223: 7–19.

9. Felson DT, Smolen JS, Wells G, et al. American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism provisional definition of remission in rheumatoid arthritis for clinical trials. Ann Rheum Dis 2011; 70: 404–413.

10. Frisell T, Hellgren K, Alfredsson L, et al. Familial aggregation of arthritis-related diseases in seropositive and seronegative rheumatoid arthritis: a register-based case-control study in Sweden. Ann Rheum Dis 2016; 75: 183–189.

11. van Gaalen FA, Van Aken J, Huizinga TW, et al. Association between HLA class II genes and autoantibodies to cyclic citrullinated peptides (CCPs) influences the severity of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2004; 50: 2113–2121.

12. Genovese MC, Kremer J, Zamani O, et al. Baricitinib in patients with refractory rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2016; 374: 1243–1252.

13. Goel N, Chance K. Biosimilars in rheumatology: understanding the rigor of their development. Rheumatology (Oxford) 2017; 56: 187–197.

14. Götestam Skorpen C, Hoeltzenbein M, Tincani A, et al. The EULAR points to consider for the use of antirheumatic drugs before pregnancy, and during pregnancy and lactation. Ann Rheum Dis 2016; 75: 795–810.

15. Harre U, Georgess D, Bang H, et al. Induction of osteoclastogenesis and bone loss by human autoantibodies against citrullinated vimentin. J Clin Invest 2012; 122: 1791–1802.

16. Haschka J, Englbrecht M, Hueber AJ, et al. Relapse rates in patients with rheumatoid arthritis in stable remission tapering or stopping anti-rheumatic therapy: interim results from the prospeetive randomized controlled RETRO study. Ann Rheum Dis 2016; 75: 45–51.

17. van der Heijde DM, van’t Hof MA, van Riel PL, et al. Validity of single variables and composite indices for measuring disease activity in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1992; 51: 177–181.

18. Kaneko Y, Atsumi T, Tanaka Y, et al. Comparison of adding tocilizumab to methotrexate with switching to tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis with inadequate response to methotrexate: 52-week results from a prospective, randomised, controlled study (SURPRISE study). Ann Rheum Dis 2016; 75: 1917–1923.

19. Khawaja MN, Bergman MJ, Yourish J, et al. Routine Assessment of Patients Index Data 3 and the American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism provisional remission definitions as predictors of radiologic outcome in a rheumatoid arthritis clinical trial with tocilizumab. Arthritis Care Res 2017; 69: 609–615.

20. Klareskog L, van der Heijde D, de Jager JP, et al. Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double-blind randomised controlled trial. Lancet 2004; 363: 675–681.

21. Klareskog L, Malmström V, Lundberg K, et al. Smoking, citrullination and genetic variability in the immunopathogenesis of rheumatoid arthritis. Semin Immunol 2011; 23: 92–98.

22. Lee EB, Fleischmann R, Hall S, et al. Tofacitinib versus methotrexate in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2014; 370: 2377–2386.

23. Lenz TL, Deutsch AJ, Han B, et al. Widespread non-additive and interaction effects within HLA loci modulate the risk of autoimmune diseases. Nat Genet 2015; 47: 1085–1090.

24. Lubbers J, Brink M, van de Stadt LA, et al. The type I IFN signature as a biomarker of preclinical rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2013; 72: 776–780.

25. Machado P, Castrejon I, Katchamart W, et al. Multinational evidence-based recommendations on how to investigate and follow-up undifferentiated peripheral inflammatory arthritis: integrating systematic literature research and expert opinion of a broad international panel of rheumatologists in the 3E Initiative. Ann Rheum Dis 2011; 70: 15–24.

26. Mankia K, Emery P. Preclinical rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2016; 68: 779–788.

27. Nagi SZ. A study in the evaluation of disability and rehabilitation, potential: concepts, metods and procedures. Amer J Public Health 1964; 54: 1568–1579.

28. Nordberg LB, Lie E, Lillegraven S, et al. Ultrasonography versus clinical examination in early DMARD-naïve rheumatoid arthritis – a comparative study of synovitis on the individual joint level. Arthritis Rheum 2015; 67 (Suppl 10): 162.

29. O’Dell JR, Mikuls TR, Taylor TH, et al. Therapies for active rheumatoid arthritis after methotrexate failure. N Engl J Med 2013; 369: 307–318.

30. Prevoo ML, van’t Hof MA, Kuper HH, et al. Modified disease activity scores that include twenty-eight-joint counts. Development and validation in a prospective longitudinal study of patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1995; 38: 44–48.

31. Rech J, Hueber AJ, Finzel S, et al. Prediction of disease relapses by multibiomarker disease activity and autoantibody status in patients with rheumatoid arthritis on tapering DMARD treatment. Ann Rheum Dis 2016; 75: 1637–1644.

32. Schett G, Emery P, Tanaka Y, et al. Tapering biologic and conventional DMARD therapy in rheumatoid arthritis: current evidence and future directions. Ann Rheum Dis 2016; 75: 1428–1437.

33. Shi J, van de Stadt LA, Levarht EW, et al. Anti-carbamylated protein antibodies are present in arthralgia patients and predict the development of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2013; 65: 911–915.

34. Silman AJ, Pearson JE, Pincus T, et al. Epidemiology and genetics of rheumatoid arthritis. Arthritis Res 2002; 4 (suppl 3): S265–272.

35. Singh JA, Saag KG, Bridges SL, et al. 2015 American College of Rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis: Arthritis Care Res 2016; 68: 1–25.

36. Smolen JS, Breedveld FC, Schiff MH, et al. A simplified disease activity index for rheumatoid arthritis for use in clinical practice. Rheumatology (Oxford) 2003; 42: 244–257.

37. Smolen JS, Kremer JM, Gaich CL, et al. Patient-reported outcomes from a randomised phase III study of baricitinib in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to biological agents (RA-BEACON). Ann Rheum Dis 2017; 76: 694–700.

38. Smolen JS, Landewé R, Bijlsma J, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update. Ann Rheum Dis 2017; 76: 960–977.

39. Sokka T, Kautiainen H, Pincus T, et al. Work disability remains a major problem in rheumatoid arthritis in the 2000s: data from 32 countries in the QUEST-RA study. Arthritis Res Ther 2010; 12: R42.

40. Sokolove J, Johnson DS, Lahey LJ, et al. Rheumatoid factor as a potentiator of anti-citrullinated protein antibody-mediated inflammation in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2014; 66: 813–821.

41. van Steenbergen HW, Aletaha D, Beaart-van de Voorde LJ, et al. EULAR definition of arthralgia suspicions for progression to rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2017; 76: 491–496.

42. Steinbrocker O, Traeger CH, Batterman RC. Therapeutic criteria in rheumatoid arthritis. J Am Med Assoc 1949; 140: 659–662.

43. Svard A, Kastbom A, Sommartin Y, et al. Salivary IgA antibodies to cyclic citrullinated peptides (CCP) in rheumatoid arthritis. Immunology 2013; 218: 232–237.

44. Tak PP, Rigby WF, Rubbert-Roth A, et al. Inhibition of joint damage and improved clinical outcomes with rituximab plus methotrexate in early active rheumatoid arthritis: the IMAGE trial. Ann Rheum Dis 2011; 70: 39–46.

45. Terslev L, Torp-Pedersen S, Qvistgaard E, et al. Doppler ultrasound findings in healthy wrists and finger joints. Ann Rheum Dis 2004; 63: 644–648.

46. Viatte S, Plant D, Han B, et al. Association of HLA-DRB1 haplotypes with rheumatoid arthritis severity, mortality, and treatment response. JAMA 2015; 313: 1645–1656.

47. van Vollenhoven RE, Fleischman R, Cohen S, et al. Tofacitinib or adalimumab versus placebo in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2012; 367: 508–519.

48. Wegner N, Wait R, Sroka A, et al. Peptidylarginine deiminase from Porphyromonas gingivalis citrullinates human fibrinogen and α-enolase: implications for autoimmunity in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2010; 62: 2662–2672.

49. WHO. International Classification of Impairments, Disabilities and Hendicaps. Geneva 1980.

Rozdział 2

CHOROBY REUMATYCZNE
W WIEKU ROZWOJOWYM

Młodzieńcze idiopatyczne
zapalenie stawów

Jacek Postępski, Elżbieta Smolewska,
Edyta Olesińska, Ewa Tuszkiewicz-Misztal

OKREŚLENIE

Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS; juvenile idiopathic arthritis – JIA) jest heterogenną grupą chorób, dla której wspólną cechą jest utrzymujące się co najmniej 6 tygodni zapalenie stawów, ujawniające się przed ukończeniem 16. rż., w przypadku którego wykluczono znane przyczyny zapaleń stawów.

KLASYFIKACJA

Typy początku MIZS wyodrębniono na podstawie obrazu choroby w pierwszych 6 miesiącach. Klasyfikację International League of Associations for Rheumatology (ILAR) z 2001 r. [14], podtypy choroby, ich definicje i główne cechy charakterystyczne przedstawiono w tabeli 2.1.

EPIDEMIOLOGIA

Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów jest najczęstszą reumatyczną chorobą wieku rozwojowego. Wskaźniki częstości występowania i zachorowalność zależą od podatności genetycznej populacji oraz czynników środowiskowych, ale również wynikają z różnic metodologicznych. Podawana częstość występowania MIZS waha się od 3,8 do nawet 400 przypadków/100 000 (Australia). Wskaźnik zachorowalności wynosi od 1,6 do 23 przypadków/100 000 rocznie. Najniższy jest w krajach azjatyckich, a najwyższy w krajach skandynawskich.

Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów może wystąpić w każdym wieku, zdarzają się nawet zachorowania w pierwszym roku życia. Częstość występowania poszczególnych postaci oraz najbardziej typowy wiek wystąpienia dla każdej z nich przedstawiono w tabeli 2.1. W większości postaci obserwuje się przewagę zachorowań u dziewcząt, wyjątek stanowi MIZS-ERA [19].

Tabela 2.1
Typy początku młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów wg klasyfikacji ILAR oraz najważniejsze cechy kliniczne [14]

Typ początku

Definicja

Wykluczenia

Najważniejsze cechy kliniczne

Uogólniony

(U-MIZS)

Zapalenie jednego lub więcej stawów i/lub gorączka trwająca co najmniej 2 tygodnie, udokumentowana przynajmniej przez 3 dni oraz co najmniej jeden spośród poniższych objawów:

• przemijająca, zwiewna wysypka rumieniowa

• uogólnione powiększenie węzłów chłonnych

• powiększenie wątroby i/lub śledziony

• zapalenie błon surowiczych

a, b, c, d

Częstość: 4–17% pacjentów z MIZS

Płeć: K > M

Szczyt zachorowań: 4.–7. rż.

Możliwe dwa typy przebiegu:

1)z dominacją objawów uogólnionych

2)z dominacją objawów stawowych

Może wystąpić MAS

OB, CRP, ferrytyna – wartości podwyższone

RF (–), ANA (–), Ag HLA-B27 (–)

Nielicznostawowy

(N-MIZS)

1. Przetrwały

Zapalenie nie więcej niż 4 stawów w ciągu pierwszych 6 miesięcy choroby

a, b, c, d, e

Częstość: 27–56% pacjentów z MIZS

Płeć: K >> M

Szczyt zachorowań: 2.–4. rż.

Silny związek z wystąpieniem uveitis

OB, CRP – norma lub wartości podwyższone

Często ANA (+)

RF (–), Ag HLA-B27 (–)

2. Rozszerzający

Zapalenie więcej niż 4 stawów obserwowane po pierwszych 6 miesiącach choroby

a, b, c, d, e

Wielostawowy

RF – nieobecny

[W-MIZS (RF (–)]

Zapalenie 5 lub więcej stawów w ciągu pierwszych 6 miesięcy choroby oraz brak czynnika reumatoidalnego

a, b, c, d, e

Częstość: 11–28% pacjentów z MIZS

Płeć: K > M

Szczyt zachorowań: 2.–4. i 7.–12. rż. Symetryczne zapalenie wielostawowe

Związek z wystąpieniem uveitis

RF (–), ANA (±), Ag HLA-B27 (–)

Wielostawowy RF – obecny

[W-MIZS (RF (+)]

Zapalenie 5 lub więcej stawów w ciągu pierwszych 6 miesięcy choroby oraz 2-krotnie w odstępie co najmniej 3 miesięcy, pozytywny wynik potwierdzający obecność czynnika reumatoidalnego

a, b, c, e

Częstość: 2–7% pacjentów z MIZS

Płeć K >> M

Wiek zachorowania: > 10 lat

Typowo występuje u nastoletnich dziewcząt

RF (+), ANA (–), Ag HLA-B27 (–)

Obraz kliniczny zbliżony do obrazu w RZS

Łuszczycowe

zapalenie stawów

(Ł-MIZS)

Zapalenie stawów i łuszczyca lub zapalenie stawów i co najmniej 2 spośród poniższych objawów:

• zapalenie palców (dactylitis)

• naparstkowe zmiany paznokci lub onycholiza, czyli oddzielanie się płytki paznokcia od łożyska na wolnym brzegu i po bokach

• łuszczyca u krewnego I stopnia

b, c, d, e

Częstość: 2–11% pacjentów z MIZS

Płeć: K > M

Szczyt zachorowań: 9.–11. rż.

Często występuje dactylitis

Początkowo typowe objawy łuszczycy mogą nie występować

Możliwe wczesne zmiany na paznokciach

RF(–)

ANA (+) – związek u młodszych dzieci

Ag HLA-B27(+) – związek u starszych dzieci

Zapalenie stawów związane z zapaleniem ścięgien

(MIZS-ERA)

Zapalenie stawów i zapalenie ścięgien lub zapalenie ścięgien i co najmniej 2 spośród poniższych objawów:

• obecność lub w wywiadzie bolesność stawów krzyżowo-biodrowych i/lub zapalnego bólu kręgosłupa lędźwiowo-krzyżowego

• obecność antygenu HLA-B27

• początek zapalenia stawów u chłopców > 6. rż.

• ostre zapalenie błony naczyniowej oka

• pozytywny wywiad u krewnego I stopnia w kierunku ZZSK, zapalenia stawów związanego z zapaleniem ścięgien, zapalenia stawów krzyżowo-biodrowych w przebiegu przewlekłych zapaleń jelit, reaktywnego zapalenia stawów czy ostrego zapalenia przedniego odcinka błony naczyniowej oka

a, d, e

Częstość: 3–11% pacjentów z MIZS

Płeć M >> K

Wiek zachorowania: > 6. rż.

Ag HLA-B27 (+)

RF (–), ANA (–)

Obraz kliniczny zbliżony do spondyloartropatii obserwowanych u dorosłych

Niezróżnicowane zapalenie stawów

Zapalenie stawów, które nie spełnia kryteriów żadnego typu albo spełnia kryteria 2 lub więcej z wymienionych powyżej typów początku MIZS

Mogą się rozwinąć inne podtypy MIZS

lub inne układowe choroby tkanki łącznej

Wykluczenia:

a – łuszczyca u pacjenta lub dodatni wywiad w kierunku łuszczycy u krewnego I stopnia,

b – zapalenie stawów u chłopca po 6. rż., u którego stwierdzono obecność antygenu HLA-B27,

c – występowanie ZZSK, zapalenia stawów związanego z zapaleniem ścięgien, zapalenia stawów krzyżowo-biodrowych w przebiegu przewlekłych zapaleń jelit, reaktywnego zapalenia stawów lub ostrego zapalenia przedniego odcinka błony naczyniowej oka u pacjenta lub u krewnego I stopnia,

d – stwierdzenie obecności czynnika reumatoidalnego co najmniej 2-krotnie w odstępie nie krótszym niż 3 miesiące,

e – obecność objawów uogólnionych.

ANA – przeciwciała przeciwjądrowe, MAS – zespół aktywacji makrofagów, RF – czynnik reumatoidalny, RZS – reumatoidalne zapalenie stawów, uveitis – zapalenie błony naczyniowej oka, ZZSK – zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa.

PATOFIZJOLOGIA

Etiologia MIZS dotychczas nie została wyjaśniona. Uważa się, że w patogenezie choroby biorą udział: czynniki genetyczne, czynniki środowiskowe oraz zaburzenia odpowiedzi immunologicznej.

Czynniki genetyczne. Poza genami układu HLA klasy I i II do grupy genów powiązanych z MIZS należą również geny PTPN22 i PTPN2, IL2RA/CD25 czy gen TNF A. W przypadku genu PTPN22 istnieje silna zależność jedynie z występowaniem N-MIZS, W-MIZS [RF (–)] i W-MIZS [RF (+)] [10, 11].

Czynniki środowiskowe. Postulowany jest niekorzystny wpływ ekspozycji na dym papierosowy lub związek z przebytą infekcją. W postaci MIZS z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgien prawdopodobnym mechanizmem jest molekularna mimikra pomiędzy antygenami bakteryjnymi patogenów przewodu pokarmowego (Klebsiella, Salmonella, Yersinia) a domenami cząsteczki HLA-B27 lub prezentacja przez HLA-B27 limfocytom CD4 bakteryjnych peptydów. Wpływ ochronny przypisuje się karmieniu piersią [18].

Zaburzenia odpowiedzi immunologicznej. U-MIZS jest obecnie zaliczane do chorób autozapalnych, u podłoża których leżą zaburzenia wrodzonego układu odporności. Głównymi komórkami efektorowymi są aktywowane monocyty, neutrofile i makrofagi. Chorobę charakteryzuje dominacja cytokin prozapalnych: IL-1, IL-6, IL-18, białek S100 i jednocześnie aktywowana odpowiedź przeciwzapalna z udziałem IL-10 [13].

W MIZS o początku nielicznostawowym i wielostawowym występują zaburzenia nabytego układu odporności. Pod wpływem nie do końca znanych czynników następuje aktywacja limfocytów T. Dochodzi do zaburzenia równowagi pomiędzy autoreaktywnymi komórkami Th1/Th17 i komórkami Treg. Produkowane są cytokiny prozapalne: IFN-γ, IL-17, TNF-α, IL-6, przy obniżonym stężeniu cytokiny przeciwzapalnej, tj. IL-10. W wyniku stymulacji kolejnych komórek efektorowych – fibroblastów i chondrocytów – następuje uwalnianie metaloproteinaz i destrukcja chrząstki stawowej. W tych postaciach MIZS częstym zjawiskiem jest produkcja autoprzeciwciał [12].

W postaci MIZS-ERA istnieje silny związek z występowaniem antygenu HLA-B27. Dominującymi komórkami efektorowymi są limfocyty T. Główną rolę prozapalną odgrywa TNF-α, natomiast transformujący czynnik wzrostu β (transforming growth factor-β – TGF-β) uczestniczy w procesach włóknienia [15].

RÓŻNICOWANIE

Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów należy różnicować z:

• zakażeniami: bakteryjnymi, wirusowymi, grzybiczymi,

• infekcyjnymi zapaleniami stawów,

• reaktywnymi zapaleniami stawów,

• gorączką reumatyczną,

• alergicznymi i toksycznymi zapaleniami stawów,

• chorobami rozrostowymi,

• artropatiami towarzyszącymi chorobom krwi,

• innymi chorobami układowymi tkanki łącznej,

• układowym zapaleniem naczyń,

• artropatiami w przebiegu chorób metabolicznych i niezapalnych chorób tkanki łącznej,

• innymi artropatiami o podłożu immunologicznym,

• zespołami nawrotowych gorączek u dzieci,

• objawami psychogennymi i fibromialgią.

LECZENIE

Cel terapii MIZS: szybkie ograniczenie procesu zapalnego zapobiegające rozwojowi zmian destrukcyjnych stawów, a w konsekwencji niepełnosprawności poprzez osiągnięcie niskiej aktywności choroby i trwałej remisji klinicznej.

Remisja kliniczna w czasie leczenia: nieaktywna choroba utrzymuje się przez 6 miesięcy; pacjent jest leczony.

Remisja kliniczna bez leczenia: nieaktywna choroba utrzymuje się przez co najmniej 12 miesięcy u pacjenta, który w tym czasie nie przyjmował leków.

Mała aktywność choroby jest zdefiniowana dla MIZS o początku wielostawowym [RF (+), RF (–)], nielicznostawowym rozszerzającym oraz uogólnionym, jako [20]:

• brak czynnego zapalenia stawów,

• brak gorączki, wysypki, zapalenia błon surowiczych, splenomegalii, uogólnionego powiększenia węzłów chłonnych związanego z przebiegiem MIZS,

• brak czynnego zapalenia błony naczyniowej oka,

• prędkość OB i/lub stężenie CRP prawidłowe,

• całkowita ocena aktywności choroby wg lekarza wskazująca na brak aktywności choroby (skala VAS 0–10),

• sztywność poranna nieprzekraczająca 15 minut.

Zalecenia leczenia

Leczenie MIZS z uwzględnieniem dostępnych rekomendacji polskich i zagranicznych grup ekspertów oraz nowych wskazań rejestracyjnych leków (dane aktualne na czerwiec 2017 r.) jest przedstawione w tabeli 2.2.

Uogólnione młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów:

1. Przebieg z dominującymi objawami systemowymi i zapaleniem stawów. Grupy terapeutyczne na podstawie wartości całkowitej aktywności choroby wg lekarza (physician global assessment – MD global) < 5 oraz ≥ 5 w skali VAS (0–10) oraz liczby aktywnych stawów (0, 1–4 i > 4). W U-MIZS o dużej aktywności (MD global ≥ 5) w terapii inicjującej zalecana jest monoterapia glikokortykosteroidami (GKS) (p.o. prednizon w tzw. wysokiej dawce lub pulsy metyloprednizolonu i.v. przez 2–3 dni w tygodniu) lub anakinrą. W U-MIZS o małej/umiarkowanej aktywności (MD global < 5), w zależności od liczby zajętych stawów, zalecana jest monoterapia GKS lub anakinrą albo niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym (NLPZ). Lekami drugiej linii po nieskuteczności miesięcznej terapii anakinrą lub NLPZ bądź 2-tygodniowej terapii GKS w zależności od aktywności U-MIZS oraz wcześniej stosowanej terapii są: anakinra lub kanakinumab, lub tocylizumab, lub metotreksat (MTX) (albo leflunomid – LEF), lub inhibitor TNF.

2. Przebieg U-MIZS z dominującym aktywnym zapaleniem stawów bez objawów systemowych. Grupy terapeutyczne na podstawie liczby aktywnych stawów. Zajęcie ≤ 4 stawów: w terapii inicjującej zalecane GKS i.a. i/lub NLPZ w monoterapii. Jeżeli liczba aktywnych stawów wynosi > 4, zalecany jest MTX (lub LEF) bądź NLPZ w monoterapii. Przy stałej aktywności choroby po miesięcznej terapii NLPZ i GKS i.a., gdy liczba stawów aktywnych wynosi ≤ 4, zaleca się stosowanie MTX (lub LEF), a jeśli liczba aktywnych stawów wynosi > 4, to podaje się anakinrę. W przypadku stałej aktywności choroby po 3-miesięcznej terapii MTX (lub LEF), zdefiniowanej jako obecność zapalenia co najmniej 1 stawu, zalecany jest abatacept lub anakinra, lub inhibitor TNF albo tocylizumab, natomiast przy stałej aktywności choroby po miesięcznej terapii anakinrą zalecany jest abatacept albo MTX (lub LEF) czy inhibitor TNF-α lub tocylizumab [4, 16, 21].

Typ początku nielicznostawowy. W terapii inicjującej stosuje się NLPZ oraz GKS dostawowe (GKS i.a.). W postaci nawrotowej, po co najmniej 6 miesiącach, zaleca się MTX. Jeżeli nie ma poprawy po 3–6-miesięcznej terapii MTX, zalecany jest inhibitor TNF. W przypadku braku efektu należy rozważać zmianę leku biologicznego na inny lek biologiczny [2].

Leczenie rozszerzającego typu przebiegu – jak w postaci wielostawowej.

Typ początku wielostawowy. Lekiem pierwszego wyboru jest MTX. Można rozważyć od początku terapię skojarzoną MTX z chlorochiną/hydroksychlorochiną (HCQ) i/lub sulfasalazyną (SSA). Przy braku adekwatnej odpowiedzi na MTX po 3 miesiącach terapii należy rozważyć terapię skojarzoną (jw.) lub zmianę MTX na LEF. Jeśli po kolejnych 3–6 miesiącach nie ma odpowiedzi na leczenie, zalecana jest terapia biologiczna inhibitorem TNF. W przypadku nieadekwatnej odpowiedzi na terapię po kolejnych 3–4 miesiącach leczenia zalecana jest zmiana leku biologicznego na inny lek biologiczny. U dzieci rytuksymab jest podawany w wyjątkowych przypadkach.

Glikokortykosteroidy stosuje się jako tzw. terapię pomostową w najniższych skutecznych dawkach lub w dużych dawkach jako terapię modyfikującą przebieg choroby. Na każdym etapie leczenia można zastosować terapię wspomagającą NLPZ i dostawowe podania GKS [2].

Według zaleceń CARRA (2015 r.) [17] lekarz, rozpoczynając leczenie W-MIZS, może wybrać jeden z trzech równoważnych planów działania:

1. Terapii wzrastającej, rozpoczynając leczenie od syntetycznych leków modyfikujących przebieg choroby (LMPCh).

2. Wczesnej terapii skojarzonej – tj. równoczesnego zastosowania syntetycznego i biologicznego LMPCh.

3. Wyłącznie terapii biologicznej. Autorzy zalecają ocenę co 3 miesiące i przy braku poprawy intensyfikację terapii. Na równi stawiają inhibitory TNF, inhibitory cząstek kostymulujących i inhibitory IL-6.

Typ początku z towarzyszącym zapaleniem ścięgien. Zalecane są NLPZ oraz SSA. Efektywność MTX w tej postaci MIZS jest wyraźnie mniejsza. Inhibitory TNF są zalecane w nawrotowej postaci, gdy nie uzyskano odpowiedzi na SSA.

Aktywne zapalenie stawów krzyżowo-biodrowych – inhibitory TNF są zalecane w zależności od ciężkości choroby, już po nieskutecznej terapii NLPZ lub po 3–4 miesiącach leczenia MTX bądź SSA [2].

Łuszczycowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów. W przebiegu wielostawowym podaje się SSA lub MTX; przy braku odpowiedzi zalecany jest inny LMPCh lub inhibitory TNF (bardzo skuteczne w dactylitis i zapaleniu przyczepów ścięgnistych). Przeciwwskazana jest chlorochina/hydroksychlorochina. Stwierdza się gorszą odpowiedź na systemowe i dostawowe GKS (systemowe zaostrzają zmiany skórne!).

W przypadku zapalenia stawów kręgosłupa/stawów krzyżowo-biodrowych nie wykazano istotnej korzyści stosowania MTX, SSA, LEF; zalecane są inhibitory TNF [2].

Tabela 2.2
Najczęściej używane leki w terapii MIZS (wg danych na czerwiec 2017 r.)

Lek

Typowe dawkowanie

Częstość podawania

Wskazania rejestracyjne

Rejestracja w Polsce

Syntetyczne leki modyfikujące przebieg choroby

Metotreksat (MTX)

10–20 mg/m² pc. na tydzień

1 ×/tydzień; p.o. lub s.c.

MIZS

Tak

Leflunomid

(LEF)

Masa ciała < 40 kg: 10 mg

Masa ciała > 40 kg: 20 mg

1 ×/dobę; p.o.

MIZS

< 18. rż. – nie

> 18. rż. – tak

Sulfasalazyna

(SSA)

30–50 mg/kg mc. na dobę; rozpoczynając od dawki 10–15 mg/kg mc. na dobę

2 ×/dobę; p.o.

MIZS

> 2. rż. – tak

Chlorochina

1 × 250 mg/dobę

1 ×/dobę; p.o.

MIZS

> 14. rż. – tak

Hydroksychlorochina

1 × 200 mg/dobę

1 ×/dobę; p.o.

MIZS

> 6. rż. – tak

Cyklosporyna

(CYS)

2–4 mg/kg mc. na dobę w 2 dawkach (max 6 mg/kg mc. na dobę)

W 2 dawkach podzielonych;

p.o. (w MAS: i.v. lub p.o.)

MIZS, MAS, uveitis

Tak

Biologiczne leki modyfikujące przebieg choroby

Abatacept

10 mg/kg mc.

(masa ciała ≤ 75 kg)

Schemat: 1., 15. i 29. dzień terapii, a następnie co 4 tygodnie; i.v.

MIZS

> 6. rż. – tak

Blokery IL-1

Anakinra

1 mg/kg mc. na dobę

(max 100 mg)

1 ×/dobę; s.c.

U-MIZS

Nie

Kanakinumab

4 mg/kg mc. (max do 300 mg)

Co 4 tygodnie; s.c.

U-MIZS

Nie

Inhibitory TNF

Adalimumab

(ADA)

2.–12. rż. 24 mg/m2 pc. (max 40 mg) s.c.

13.–17. rż. 40 mg s.c.

Co 2 tygodnie; s.c.

W-MIZS i postać rozszerzająca N-MIZS

Od 2. rż. – tak

MIZS-ERA

Od 6. rż. – tak

Etanercept

0,4 mg/kg mc. (max 25 mg) s.c.

2 ×/tydzień; s.c.

W-MIZS i postać rozszerzająca N-MIZS

Od 2. rż. – tak

lub

0,8 mg/kg mc. (max 50 mg)

1 ×/tydzień; s.c.

Ł-MIZS, MIZS-ERA

Od 12. rż. – tak

Infliksymab

(INF)

10 mg/kg mc. na dawkę

Schemat podań: 0, 2., 6. tydzień, następnie co 4 tygodnie; i.v.

MIZS

Nie

Inhibitor IL-6

Tocylizumab

Masa ciała < 30 kg: 12 mg/kg mc.

Masa ciała ≥ 30 kg: 8 mg/kg mc.

Co 2 tygodnie; i.v.

U-MIZS

Od 2. rż. – tak

Masa ciała < 30 kg: 10 mg/kg, ≥ 30 kg, lub 8 mg/kg mc.

Co 4 tygodnie; i.v.

W-MIZS

Inhibitor CD20

Rytuksymab

Dawkowanie: 375–500 mg/m² pc.

Schemat: 0, 2. tydzień; można powtarzać po 6 miesiącach; i.v.

MIZS

Nie

Gikokortykosteroidy

Prednizon

„Terapia pomostowa”: dawka podtrzymująca 7,5–15 mg

1 ×/dobę; p.o.

MIZS

Tak

„Wysoka dawka”:

1–2 mg/kg mc.

Można dzielić dawki; ok. ½–⅔ dawki podawać rano; p.o.

Metyloprednizolon

10–30 mg/kg mc.

Zwykle 1 puls/dobę przez 3 kolejne dni; można powtarzać 1 ×/tydzień; i.v.

MIZS

Tak

Glikokortykosteroidy dostawowo

Metyloprednizolon

(Depo-Medrol)

Duże stawy: (kolanowe, skokowe, barkowe): 20–80 mg

Średnie stawy (łokcie, nadgarstki): 10–40 mg

Małe stawy (MCP, PIP, mostkowo-obojczykowy, barkowo-obojczykowy): 4–10 mg

Można powtarzać po 4–7 tygodniach, ale nie przekraczać 4 iniekcji w roku

MIZS

Tak

Betametazon

(preparat złożony dipropionian betametazonu + sól sodowa fosforanu betametazonu)

Duże stawy: 1–2 ml

Średnie stawy: 0,5–1,0 ml

Małe stawy: 0,25–0,5 ml

Można powtarzać po 4–7 tygodniach, ale nie przekraczać 4 iniekcji w roku

MIZS

Tak

Triamcynolon

Duże stawy: 0,5 ml

Małe stawy: 0,25 ml

Można powtarzać po 4–7 tygodniach, ale nie przekraczać 4 iniekcji w roku

MIZS

> 12. rż. – tak