© Copyright by PZWL Wydawnictwo Lekarskie, Warszawa 2021

Wszystkie prawa zastrzeżone.

Przedruk i reprodukcja w jakiejkolwiek postaci całości bądź części książki bez pisemnej zgody wydawcy są zabronione.

Autorzy i Wydawnictwo dołożyli wszelkich starań, aby wybór i dawkowanie leków w tym opracowaniu były zgodne z aktualnymi wskazaniami i praktyką kliniczną. Mimo to, ze względu na stan wiedzy, zmiany regulacji prawnych i nieprzerwany napływ nowych wyników badań dotyczących podstawowych i niepożądanych działań leków, Czytelnik musi brać pod uwagę informacje zawarte w ulotce dołączonej do każdego opakowania, aby nie przeoczyć ewentualnych zmian we wskazaniach i dawkowaniu. Dotyczy to także specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności. Należy o tym pamiętać, zwłaszcza w przypadku nowych lub rzadko stosowanych substancji.

Recenzenci: prof. dr hab. n. med. Jacek Dubiel
prof. dr hab. n. med. Grzegorz Opolski

Wydawca: Inga Markiewicz

Redaktor prowadzący: Beata Bednarczuk

Redaktor merytoryczny: Bożena Hałuszczyńska

Producent: Adam Krajewski

Skład wersji elektronicznej na zlecenie PZWL Wydawnictwo Lekarskie: Michał Latusek

Projekt okładki i stron tytułowych: Magdalena Kocińska O!Studio

eBook został przygotowany na podstawie wydania papierowego z 2021r. (wyd. I)

Warszawa 2021

ISBN 978-83-200-6228-1

PZWL Wydawnictwo Lekarskie

02-460 Warszawa, ul. Gottlieba Daimlera 2

tel. 22 695 43 21

www.pzwl.pl

Wydawca nie ponosi odpowiedzialności za treść ogłoszeń zamieszczonych przez reklamodawców

Redaktorzy Naukowi

Prof. dr hab. n. med. Artur Mamcarz

Specjalista chorób wewnętrznych, kardiolog. Kierownik III Kliniki Chorób Wewnętrznych i Kardiologii Wydziału Lekarskiego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. Wieloletni Prodziekan II Wydziału Lekarskiego, członek pierwszej Rady Uczelni WUM. Współzałożyciel i były Przewodniczący Sekcji Farmakoterapii Sercowo-Naczyniowej Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego, Sekcji Kardiologii Sportowej PTK, Sekcji Rehabilitacji Kardiologicznej i Fizjologii Wysiłku PTK oraz Polskiego Towarzystwa Medycyny Stylu Życia (członek Zarządu Towarzystwa). Członek Komisji Promocji Zdrowia PTK, Członek Rady Naukowej przy Polskiej Federacji Producentów Żywności, konsultant ds. kardiologii COMS, ekspert medyczny PKOL w dziedzinie kardiologii.

Dr hab. n. med. Marcin Barylski

Adiunkt w Klinice Chorób Wewnętrznych i Rehabilitacji Kardiologicznej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi. Kierownik Pracowni Kardiometrii. Past-Przewodniczący Sekcji Farmakoterapii Sercowo-Naczyniowej Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego. Posiada tytuł Fellow of the European Society of Cardiology (FESC). Członek Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego (PTK), Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC), Klubu 30 PTK, Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (PTNT), Towarzystwa Internistów Polskich (TIP) oraz ESC Working Group on Cardiovascular Pharmacotherapy. Główne zainteresowania to: farmakoterapia kardiologiczna, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia lipidowe, niewydolność serca, choroba wieńcowa oraz zaburzenia rytmu serca.

Dr n. med. Marcin Wełnicki

Specjalista chorób wewnętrznych i farmakologii klinicznej. Klinicysta i nauczyciel akademicki. Adiunkt III Kliniki Chorób Wewnętrznych i Kardiologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. Zastępca Kierownika Oddziału I Wewnętrznego Międzyleskiego Szpitala Specjalistycznego w Warszawie. Członek Grupy Roboczej Cardiovascular Pharmacotherapy European Society of Cardiology (ESC) oraz Sekcji Farmakoterapii Sercowo-Naczyniowej Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego (PTK).

Autorzy

dr n. med. Anna Adamska-Wełnicka

Klinika Nefrologii i Chorób Wewnętrznych Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego w Warszawie

prof. dr hab. n. med. Maciej Banach

Zakład Nadciśnienia Tętniczego Katera Nefrologii i Nadciśnienia Tętniczego Uniwersytet Medyczny w Łodzi; Instytut Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi; Centrum Chorób Serca i Naczyń Collegium Medicum Uniwersytet Zielonogórski

lek. Katarzyna Bartoś

III Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii Wydział Lekarski Warszawski Uniwersytet Medyczny

dr hab. n. med. Marcin Barylski, FESC

Klinika Chorób Wewnętrznych i Rehabilitacji Kardiologicznej Uniwersytet Medyczny w Łodzi; Uniwersytecki Szpital Kliniczny im. Wojskowej Akademii Medycznej – Centralny Szpital Weteranów w Łodzi

dr n. med. Joanna Bautembach-Minkowska

Katedra i Klinika Pediatrii Diabetologii i Endokrynologii Gdański Uniwersytet Medyczny

dr n. med. Aleksandra Bołdys

Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej Uniwersyteckie Centrum Kliniczne im. prof. K. Gibińskiego Wydział Nauk Medycznych w Katowicach Śląski Uniwersytet Medyczny

lek. Sonia Borodzicz-Jażdżyk

Katedra i Zakład Fizjologii Doświadczalnej i Klinicznej Laboratorium Centrum Badań Przedklinicznych Warszawski Uniwersytet Medyczny; I Katedra i Klinika Kardiologii Uniwersyteckie Centrum Kliniczne Warszawski Uniwersytet Medyczny

dr hab. n. med. Piotr Boros, prof. IG

Zakład Fizjopatologii Oddychania im. prof. A. Koziorowskiego Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie

lek. Jan Bracha

III Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii Wydział Lekarski Warszawski Uniwersytet Medyczny

prof. dr hab. n. med. Wojciech Braksator

Zakład Kardiologii Sportowej i Nieinwazyjnej Diagnostyki Kardiologicznej Wydział Lekarski Warszawski Uniwersytet Medyczny Mazowiecki Szpital Bródnowski

prof. dr hab. n. med. Marlena Broncel

Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej Uniwersytet Medyczny w Łodzi

dr n. med. Małgorzata Buksińska-Lisik

III Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii Wydział Lekarski Warszawski Uniwersytet Medyczny

dr n. med. Łukasz Bułdak

Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej Uniwersyteckie Centrum Kliniczne im. prof. K. Gibińskiego Wydział Nauk Medycznych w Katowicach Śląski Uniwersytet Medyczny

prof. dr hab. n. med. Paweł Burchardt, FESC

Klinika Hipertensjologii, Angiologii i Chorób Wewnętrznych Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu; Oddział Kardiologiczny Pracownia Serca i Naczyń Szpital im. J. Strusia w Poznaniu

dr n. med. Marek Chmielewski

Klinika Kardiologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Wewnętrznych Wydział Lekarski Warszawski Uniwersytet Medyczny

prof. dr hab. n. med. Agnieszka Cudnoch-Jędrzejewska

Katedra i Zakład Fizjologii Doświadczalnej i Klinicznej Laboratorium Centrum Badań Przedklinicznych Warszawski Uniwersytet Medyczny

prof. dr hab. n. med. Barbara Cybulska

Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego – Państwowy Zakład Higieny w Warszawie

dr hab. n. med. Izabela Domitrz

Klinika Neurologii Wydział Medyczny Warszawski Uniwersytet Medyczny

dr n. med. Wiesława Barbara Duda-Król

III Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii Wydział Lekarski Warszawski Uniwersytet Medyczny

lek. Maria Dyczek

III Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii Wydział Lekarski Warszawski Uniwersytet Medyczny

dr n. med. Wioletta Dyrla

Katedra i Klinika Kardiologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Wewnętrznych Wydział Lekarski Warszawski Uniwersytet Medyczny Mazowiecki Szpital Bródnowski

dr n. med. Anna Felis-Giemza

Klinika i Poliklinika Układowych Chorób Tkanki Łącznej Narodowy Instytut Geriatrii, Reumatologii i Rehabilitacji im. prof. dr hab. med. Eleonory Reicher w Warszawie

prof. dr hab. n. med. Krzysztof J.  Filipiak, FESC

I Katedra i Klinika Kardiologii  Warszawski Uniwersytet Medyczny

prof. dr hab. n. med. Edward Franek

Klinika Chorób Wewnętrznych, Endokrynologii i Diabetologii Centralny Szpital Kliniczny MSWiA w Warszawie; Zespół Kliniczno-Badawczy Epigenetyki Człowieka Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. M. Mossakowskiego PAN w Warszawie

lek. Dariusz Garecki

III Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii Wydział Lekarski Warszawski Uniwersytet Medyczny

prof. dr hab. n. med. Ryszard Gellert

Klinika Nefrologii i Chorób Wewnętrznych Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego w Warszawie

dr n. med. Iwona Gorczyca

I Klinika Kardiologii i Elektroterapii Świętokrzyskie Centrum Kardiologii Collegium Medicum Uniwersytet Jana Kochanowskiego w Kielcach

prof. dr hab. n. med. Marcin Gruchała

I Katedra i Klinika Kardiologii Gdański Uniwersytet Medyczny

prof. dr hab. Piotr Hoffman

Klinika Wad Wrodzonych Serca Narodowy Instytut Kardiologii Stefana kardynała Wyszyńskiego Państwowy Instytut Badawczy w Warszawie

dr hab. n. med. Robert Irzmański, prof. UMed

Klinika Chorób Wewnętrznych i Rehabilitacji Kardiologicznej Uniwersytet Medyczny w Łodzi; Uniwersytecki Szpital Kliniczny im. Wojskowej Akademii Medycznej – Centralny Szpital Weteranów w Łodzi

dr n. med. Maciej Janiszewski

Zakład Niewydolności Serca i Rehabilitacji Kardiologicznej Wydział Medyczny Warszawski Uniwersytet Medyczny

prof. dr hab. n. med. Piotr Jankowski

I Klinika Kardiologii Instytut Kardiologii Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum w Krakowie

prof. dr hab. n. med. Jarosław D. Kasprzak FESC, FACC

I Klinika i Katedra Kardiologii Wojewódzki Specjalistyczny Szpital im. dr. Wł. Biegańskiego Uniwersytet Medyczny w Łodzi

lek. Jarosław Kępski

Klinika Krążenia Płucnego, Chorób Zakrzepowo-Zatorowych i Kardiologii Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego Europejskie Centrum Zdrowia Otwock

prof. dr hab. n. med. Longina Kłosiewicz-Latoszek

Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego – Państwowy Zakład Higieny w Warszawie

dr n. med. Marcin Konopka

Zakład Kardiologii Sportowej i Nieinwazyjnej Diagnostyki Kardiologicznej Wydział Lekarski Warszawski Uniwersytet Medyczny Mazowiecki Szpital Bródnowski

dr n. med. Michał Kowara

Katedra i Zakład Fizjologii Doświadczalnej i Klinicznej Laboratorium Centrum Badań Przedklinicznych Warszawski Uniwersytet Medyczny; I Katedra i Klinika Kardiologii Uniwersyteckie Centrum Kliniczne Warszawski Uniwersytet Medyczny

prof. dr hab. n. med. Dariusz Kozłowski

Klinika Kardiologii i Elektroterapii Serca II Katedra Kardiologii Gdański Uniwersytet Medyczny

dr n. med. Wojciech Król

Zakład Kardiologii Sportowej i Nieinwazyjnej Diagnostyki Kardiologicznej Wydział Lekarski Warszawski Uniwersytet Medyczny Mazowiecki Szpital Bródnowski

prof. dr hab. n. med. Marek Kuch

Katedra i Klinika Kardiologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Wewnętrznych Wydział Lekarski Warszawski Uniwersytet Medyczny Mazowiecki Szpital Bródnowski

lek. Agata Kudas

III Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii Wydział Lekarski Warszawski Uniwersytet Medyczny

lek. Jakub Kula

III Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii Wydział Lekarski Warszawski Uniwersytet Medyczny

lek. Katarzyna Kwiatkowska

III Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii Wydział Lekarski Warszawski Uniwersytet Medyczny

dr n. med. Joanna Lewek

Zakład Nadciśnienia Tętniczego  Uniwersytet Medyczny w Łodzi; Klinika Kardiologii i Wad Wrodzonych Dorosłych Instytut Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi

dr hab. n. med. Arkadiusz Lubas

Klinika Chorób Wewnętrznych, Nefrologii i Dializoterapii Wojskowy Instytut Medyczny Centralny Szpital Kliniczny MON

lek. Maria Łukasiewicz

III Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii Wydział Lekarski Warszawski Uniwersytet Medyczny

lek. Aleksandra Mamcarz

Oddział Dermatologii Dorosłych Międzyleski Szpital Specjalistyczny w Warszawie

prof. dr hab. n. med. Artur Mamcarz

III Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii Wydział Lekarski Warszawski Uniwersytet Medyczny

lek. Joanna Marlęga

I Katedra i Klinika Kardiologii Gdański Uniwersytet Medyczny

dr hab. n. med. Magdalena Martusewicz-Boros, prof. IGiChP

III Klinika Chorób Płuc i Onkologii Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie

dr hab. n. med. Agnieszka Mastalerz-Migas

Katedra i Zakład Medycyny Rodzinnej Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu

lek. Renata Mazur

Oddział Kardiologii i Chorób Wewnętrznych Międzyleski Szpital Specjalistyczny w Warszawie

dr n. med. Agnieszka Mickiewicz

I Katedra i Klinika Kardiologii Gdański Uniwersytet Medyczny

prof. dr hab. n. med. Dagmara Mirowska-Guzel

Katedra i Zakład Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej Centrum Badań Przedklinicznych Warszawski Uniwersytet Medyczny

prof. dr hab. n. med. Małgorzata Myśliwiec

Katedra i Klinika Pediatrii Diabetologii i Endokrynologii Gdański Uniwersytet Medyczny

dr n. med. Dariusz Naskręt

Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Diabetologii Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu Szpital Miejski im. Franciszka Raszei

mgr farm. Magdalena Niedzielko

Katedra i Zakład Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej Centrum Badań Przedklinicznych Warszawski Uniwersytet Medyczny

prof. dr hab. n. med. Bogusław Okopień

Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej Uniwersyteckie Centrum Kliniczne im. prof. K. Gibińskiego Wydział Nauk Medycznych w Katowicach Śląski Uniwersytet Medyczny

lek. Karol Osłowski

III Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii Wydział Lekarski Warszawski Uniwersytet Medyczny

dr n. o zdrowiu Damian Parol

III Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii Warszawski Uniwersytet Medyczny

lek. Krystyna Peplińska

III Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii Wydział Lekarski Warszawski Uniwersytet Medyczny

dr hab. n. med. Jarosław Pinkas, prof. CMKP

Szkoła Zdrowia Publicznego Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego w Warszawie

dr n. med. Anna E. Płatek

Katedra i Zakład Patologii Ogólnej i Doświadczalnej Warszawski Uniwersytet Medyczny

dr n. med. Jolanta Popielska

Klinika Chorób Zakaźnych Wieku Dziecięcego Warszawski Uniwersytet Medyczny Wojewódzki Szpital Zakaźny w Warszawie

dr hab. n. med. Tomasz Rechciński, FESC

I Klinika i Katedra Kardiologii Wojewódzki Specjalistyczny Szpital im. dr. Wł. Biegańskiego Uniwersytet Medyczny w Łodzi

dr n. med. Maria Rell-Bakalarska

Interdyscyplinarna Akademia Medycyny Praktycznej IAMP Warszawa

lek. Roma Roemer-Ślimak

Katedra i Zakład Medycyny Rodzinnej Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu

dr n. med. Magdalena Rostek-Bogacka

Klinika Kardiologii, Chorób Wewnętrznych i Nadciśnienia Tętniczego Wydział Lekarski Warszawski Uniwersytet Medyczny Mazowiecki Szpital Bródnowski

lek. Agnieszka Sosnowska

III Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii Wydział Lekarski Warszawski Uniwersytet Medyczny

dr n. med. Aleksandra Stańska-Perka

Oddział XI Zakaźny Pediatryczny Wojewódzki Szpital Zakaźny w Warszawie

prof. dr hab. n. med. Ewa Straburzyńska-Migaj

I Klinika i Katedra Kardiologii Szpital Kliniczny Przemienienia Pańskiego Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

lek. Urszula Szewczak

III Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii Wydział Lekarski Warszawski Uniwersytet Medyczny

dr hab. n. med. Sebastian Szmit, prof. CMKP

Klinika Krążenia Płucnego, Chorób Zakrzepowo- Zatorowych i Kardiologii Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego Europejskie Centrum Zdrowia Otwock

dr hab. n. med. Filip M. Szymański

I Katedra i Klinika Kardiologii Warszawski Uniwersytet Medyczny

dr n. med. Ewa Szymczyk

I Klinika i Katedra Kardiologii Wojewódzki Specjalistyczny Szpital im. dr. Wł. Biegańskiego Uniwersytet Medyczny w Łodzi

dr n. med. Daniel Śliż

III Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii Wydział Lekarski Warszawski Uniwersytet Medyczny; Szkoła Zdrowia Publicznego Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego

dr n. med. Magdalena Walicka

Klinika Chorób Wewnętrznych, Endokrynologii i Diabetologii Centralny Szpital Kliniczny MSWiA w Warszawie

dr n. med. Marcin Wełnicki

III Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii Wydział Lekarski Warszawski Uniwersytet Medyczny

prof. dr hab. n. med. Beata Wożakowska-Kapłon

I Klinika Kardiologii i Elektroterapii Świętokrzyskie Centrum Kardiologii; Collegium Medicum Uniwersytet Jana Kochanowskiego w Kielcach

lek. Wiktor Wójcik

III Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii Wydział Lekarski Warszawski Uniwersytet Medyczny

dr n. med. Jacek Zaborski

Oddział Neurologii z Pododdziałem Udarowym i Rehabilitacji Neurologicznej Międzyleski Szpital Specjalistyczny w Warszawie

prof. dr hab. n. med. Dorota Zozulińska-Ziółkiewicz

Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Diabetologii Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu Szpital Miejski im. Franciszka Raszei

Szanowni Państwo

Rok 2020 to był szczególny czas. Pandemia zdominowała wiele obszarów naszego życia, długo mówiliśmy wyłącznie o niej. Lekarze poruszali temat COVID-19 przy każdej okazji, niezależnie od tego, którą dyscypliną zajmują się na co dzień. Rozważali, jak mały wirus RNA wpływa na krążenie płucne, powikłania zakrzepowo-zatorowe, przewód pokarmowy, blaszkę miażdżycową, wysokość ciśnienia, jak zmienia ryzyko onkologiczne, diabetologiczne, sercowo-naczyniowe. Wiele już wiemy, ale mnóstwo tajemnic jeszcze przed nami. Jesteśmy natomiast przekonani, że z kardiologicznego punktu widzenia to ciągle dyslipidemia jest kluczowym czynnikiem ryzyka miażdżycy i jej groźnych powikłań – przede wszystkim zawałów serca i udarów mózgu, ale także innych problemów medycznych.

Dlatego w szerokim gronie współredaktorów i  ekspertów z całej Polski, z ważnych ośrodków akademickich, wybitnych naukowców i lekarzy praktyków, znakomitych nauczycieli, dydaktyków, mentorów podjęliśmy wyzwanie, aby przedstawić współczesne podejście do tego problemu. Pomysł zrodził się oczywiście wcześniej, ale nabrał realnego kształtu w tym trudnym czasie, jednak treść, którą prezentujemy, nie została zdominowana przez wirusa SARS-CoV-2, bo i tak było o czym pisać. Dlatego właśnie powstała książka, którą trzymacie Państwo w ręku. W ostatnim czasie opublikowano kluczowe, skondensowane dokumenty traktujące o zaburzeniach gospodarki lipidowej, wytyczne europejskie i III Deklarację Sopocką, która już od wielu lat wpisuje się w krajobraz rozmowy o lipidach. Te dokumenty były punktem wyjścia dla naszego opracowania, często się do nich odwołujemy. W monografii w rozbudowanej formie traktujemy jednak o wszystkich ważnych kwestiach związanych z dyslipidemią – problemem dotyczącym ogromnej populacji około 18 milionów Polaków.

Piszemy i o epidemiologii, i o nazewnictwie, o fizjologii i patofizjologii, o wszystkich grupach leków, o nowościach, które jeszcze frapują naukowców w laboratoriach, i o starszych, ale ciągle kluczowych możliwościach interwencji. Poprosiliśmy o napisanie poszczególnych rozdziałów: kardiologów, diabetologów i neurologów, farmakologów klinicznych, pediatrów i lekarzy rodzinnych, onkologów i specjalistów chorób zakaźnych, dietetyków i fizjoterapeutów. Mamy przekonanie, że oni wszyscy znakomicie wywiązali się z zadania, dając nam jasne drogowskazy, jak postępować, jak mierzyć się z wątpliwościami, rozstrzygać dylematy kliniczne. Nie zabrakło także opisów przypadków z życia, przedstawiliśmy również w skondensowanej formie wyniki najważniejszych badań klinicznych. Badań, które zmieniały wytyczne, zmieniały losy pacjentów, przemawiały do wyobraźni, otwierały nowe możliwości. Omówiliśmy też niepożądane działania leków stosowanych w terapii zaburzeń lipidowych oraz pozalipidowe działanie tych preparatów.

Lipidologia to ważny obszar naszych medycznych starań. Mamy nadzieję, że nie zapomnieliśmy o niczym, a książka spotka się z Państwa życzliwym przyjęciem i będzie ważną pomocą w codziennej pracy, pełnej wyzwań, wątpliwości, ale także pełnej sukcesów związanych z właściwymi wyborami. Chcemy te wybory Państwu i sobie ułatwić.

Z poważaniem

Redaktorzy

Słowo wstępne Profesora Jacka Dubiela

W latach 40. XX wieku epidemiolodzy amerykańscy ostrzegli o grożącej epidemii schorzeń sercowo-naczyniowych, a rozpoczęte w 1948 r. badanie prospektywne w ramach programu Framingham Heart Study określiło dyslipidemię jako najważniejszy modyfikowalny czynnik ryzyka.

Ostatnich 7 dekad to okres intensywnych badań zarówno w obszarze nauk podstawowych, jak i badań klinicznych dotyczących następstw hyperlipidemii. Patofizjologia gospodarki lipidowej oraz znaczenie cholesterolu w ekspresji redoks-wrażliwych genów poszerzyło wiedzę odnośnie udziału czynników zapalnych w rozwoju miażdżycy. W obszarze badań nad lekami przełomowym było wyosobnienie w 1976 roku z grzybka Penicillum citrinum inhibitora syntezy cholesterolu – kompaktyny/mewastatyny/założycielki rodziny statyn. Statyny – obok beta-blokerów oraz leków hamujących układ r-a-a – stanowią największe osiągnięcie farmakoterapii schorzeń układu krążenia przełomu XX/XXI w.

Przedstawiam jedynie wybrane zagadnienia omawiane całościowo w monografii Lipidologia, którą należy uznać za dzieło znaczące. Za wartość opracowań monograficznych uznaje się poziom naukowy, jasność przekazu, znaczenie poznawczo-dydaktyczne. Monografia Lipidologia spełnia wszystkie wymienione warunki. Autorzy poszczególnych rozdziałów to wybitni eksperci w omawianym przedmiocie. Układ opracowania jest jasny, zakończony podsumowaniem i bogatym aktualnym piśmiennictwem. Często tekst uzupełniony jest jasnymi schematami. Dużą wartość dydaktyczno-instruktażową ma rozdział dotyczący opisu przypadków klinicznych, wartość poznawczą – rozdział dotyczący pozasercowych wskazań do stosowania statyn. Nowatorskie, pierwsze w Polsce jest przedstawienie problemu lipidologii w dobie Covid-19. Zainteresowany problemem badań klinicznych znajdzie dokumenty w kluczowych, wieloośrodkowych badaniach w lipidologii.

Monografia jest lekturą, w której każdy związany z ochroną zdrowia, niezależnie od specjalizacji, znajdzie swój obszar zainteresowania.

Jestem przekonany, że Monografia znajdzie trwałe miejsce w polskim piśmiennictwie medycznym.

Prof. dr hab. n. med. Jacek S. Dubiel

Słowo wstępne Profesora Grzegorza Opolskiego

Środowisko medyczne długo czekało na podobną publikację. Lipidologia to pierwsza w Polsce książka poświęcona w całości lipidologii. Jednej z najbardziej dynamicznie rozwijających się dziedzin medycyny, łączącej przedstawicieli nauk podstawowych, klinicznych, lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej, farmaceutów, dietetyków, fizjoterapeutów, pielęgniarki i psychologów specjalizujących się w modyfikacji zachowania.

Nadal za mało uwagi poświęcamy leczeniu zaburzeń lipidowych będących kluczowym, modyfikowalnym czynnikiem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. A przecież hipercholesterolemia dotyczy 18 mln Polaków. Niestety, skuteczność jej leczenia w Polsce jest około dekadę do tyłu w stosunku do leczenia nadciśnienia tętniczego.

Przełomem ostatnich lat w lipidologii było wprowadzenie inhibitorów PCSK9 i zdefiniowanie nowych celów terapeutycznych w zakresie docelowej wartości cholesterolu LDL. Dzięki tej grupie leków możemy osiągać stężenie cholesterolu LDL poniżej 40 mg/ml, które jeszcze 10 lat temu było poza zasięgiem naszych możliwości i wydawało nam się wręcz niebezpieczne.

Na powstanie książki Lipidologia złożyła się praca 80 autorów, wybitnych ekspertów z obszaru nauk podstawowych i klinicznych, działających pod kierunkiem trzech redaktorów naukowych: prof. Artura Mamcarza, dr. hab. Marcina Barylskiego i dr. Marcina Wełnickiego. Wyrazy uznania należą się redaktorom naukowym, którym udało się zachować spójność i przejrzystość tak obszernej monografii, obejmującej 18 rozdziałów i liczącej ponad 750 stron.

Teorii w tej książce jest tyle, ile jest to konieczne dla zrozumienia złożonych mechanizmów patofizjologicznych prowadzących do zaburzeń lipidowych i wynikających z nich implikacji praktycznych dotyczących manifestacji klinicznej chorób związanych z zaburzeniami lipidowymi. Słusznie nacisk został położony na diagnostykę, kompleksową ocenę ryzyka sercowo-naczyniowego, a przede wszystkim leczenie zaburzeń lipidowych. Cieszy holistyczne spojrzenie autorów na zapobieganie i leczenie dyslipidemii obejmujące obok coraz bardziej skutecznej farmakoterapii promowanie zdrowego stylu życia, opartego na aktywności fizycznej i właściwej diecie.

Szczególnie cenne dla lekarzy praktyków jest przedstawienie zaburzeń lipidowych w różnych sytuacjach klinicznych z ilustracją postępowania na podstawie szczegółowego omówienia konkretnych przypadków klinicznych.

Wyrazy uznania należą się PZWL Wydawnictwu Lekarskiemu – największemu i najstarszemu polskiemu wydawnictwu medycznemu, które znakomicie wywiązało się z zapewnienia wysokiego poziomu edytorskiego książki.

Jestem pewny, że Lipidologia doczeka się kolejnych wydań. Tym bardziej, że ze względu na gwałtowne tempo rozwoju dziedziny książka stanowi wierną fotografię stanu wiedzy na temat lipidologii na rok 2020.

Wierzę, że monografia Lipidologia będzie przydatna nie tylko dla kardiologów, ale również dla angiologów, chirurgów naczyniowych, neurologów, lekarzy wielu specjalności z zakresu interny, lekarzy rodzinnych oraz pielęgniarek, dietetyków i fizjoterapeutów.

Prof. dr hab. n. med. Grzegorz Opolski

Wykaz skrótów

AACE

– Amerykańskie Stowarzyszenie Endokrynologów Klinicznych (American Association of Clinical Endocrinologists)

ABCG5

– transporter steroli wiążący ATP, G5 (ATP-binding cassette transporter G5)

ABCG8

– transporter steroli wiążący ATP, G8 (ATP-binding cassette transporter G8)

ACC

– Amerykańskie Kolegium Kardiologii (American College of Cardiology)

ACCF

– Fundacja Amerykańskiego Kolegium Kardiologii (American College of Cardiology Foundation)

ACEI

– inhibitor konwertazy angiotensyny (angiotensin-converting enzyme inhibitor)

ACS

– ostre zespoły wieńcowe (acute coronary syndromes)

AF

– migotanie przedsionków (atrial fibrillation)

AGEs

– końcowe produkty glikacji (advandced glycation products)

AHA

– Amerykańskie Towarzystwo Kardiologiczne (American Heart Association)

AI

– inhibitory aromatazy (aromatase inhibitor)

ALP

– fosfataza alkaliczna (alkaline phosphatase)

ALT

– aminotransferaza alaninowa (alanine aminotransferase)

Anty-TNF – leki z grupy anty-TNF alfa

ApoA

– apolipoproteina A (apolipoprotein A)

ApoB

– apolipoproteina B (apolipoprotein B)

ARB

– antagoniści receptora angiotensyny II (angiotensin receptor blockers)

ASCO

– Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej (American Society of Clinical Oncology)

ASCVD

– choroba układu sercowo-naczyniowego na podłożu miażdżycy (Atherosclerotic Cardiovascular Disease)

BMI

– wskaźnik masy ciała (body mass index)

BP

– ciśnienie tętnicze (blood pressure)

BTECh

– białko transportujące estry cholesterolu

CABG

– pomostowanie aortalno-wieńcowe (coronary artery bypass grafting)

CETP

– białko transportujące estry cholesterolu (cholesterol ester transfer protein)

ChNS

– choroba niedokrwienna serca

Cholesterol HDL

– cholesterol lipoprotein o wysokiej gęstości (high-density lipoprotein cholesterol)

Cholesterol LDL

– cholesterol lipoprotein o niskiej gęstości (low-density lipoprotein cholesterol)

CHr

– stężenie hemoglobiny w retikulocytach (reticulocyte hemoglobin content)

CI

– przedział ufności (confidence interval)

CIWA-AR

– skala służąca do oceny nasilenia objawów alkoholowego zespołu abstynencyjnego

CK

– kinaza kreatynowa (creatine kinase)

CRP

– białko C-reaktywne (C-reactive protein)

CVC

– powikłania sercowo-naczyniowe (cardiovascular complications)

CVD

– choroba sercowo-naczyniowa (cardiovascular disease)

CVR

– ryzyko sercowo-naczyniowe (cardiovascular risk)

CYP

– rodzina enzymów cytochromu P450

CYP7A1

– hydroksylaza 27-sterolowa (sterol 27-hydroxylase)

DM

– cukrzyca (diabetes mellitus)

DM1

– cukrzyca typu 1 (diabetes mellitus type 1)

DM2

– cukrzyca typu 2 (diabetes mellitus type 2)

EAS

– Europejskie Towarzystwo Badań nad Miażdżycą (European Atherosclerosis Society)

EASD

– Europejskie Stowarzyszenie Badań nad Cukrzycą (European Association for the Study of Diabetes)

EBM

– medycyna oparta na faktach (evidence-based medicine)

eGFR

– szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (estimated glomerular filtration rate)

ER

– receptor estrogenowy (estrogen receptor)

ESC

– Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne (European Society of Cardiology)

ESH

– Europejskie Towarzystwo Nadciśnienia Tętniczego (European Society of Hypertension)

EULAR

– Europejska Liga Przeciw Reumatyzmowi (European League Against Rheumatism)

FDA

– Agencja ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration)

FH

– hipercholesterolemia rodzinna (familial hypercholesterolemia)

GKS

– glikokortykosteroidy

HDL

– lipoproteiny o wysokiej gęstości (high-density lipoprotein)

HDL-C

– cholesterol lipoprotein o wysokiej gęstości

HeFH

– heterozygotyczna postać hipercholesterolemii rodzinnej (heterozygous familial hypercholesterolemia)

HoFH

– homozygotyczna postać hipercholesterolemii rodzinnej (homozygous familial hypercholesterolemia)

HPLC

– wysokoczuła chromatografia cieczowa (high-performance liquid chromatography)

HR

– wskaźnik ryzyka (hazard ratio)

hs-CRP

– białko C-reaktywne o wysokiej czułości (high-sensitivity C-reactive protein)

HSL

– hormonozależna lipaza (hormone-sensitive lipase)

IADPSG

– Międzynarodowe Stowarzyszenie Badań nad Cukrzycą i Ciążą (International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups)

IR

– insulinooporność (insulin resistance)

IU

– jednostka międzynarodowa (international unit)

IVUS

– wewnątrznaczyniowa ultrasonografia (intravascular ultrasound)

KDIGO

– Kidney Disease: Improving Global Outcomes

KŻ

– kwasy żółciowe

LC-MS

– chromatografia cieczowa ze spektrometrem masowym (liquid chromatography-mass spectrometry)

LCAT

– acetylotransferaza lecytyno-cholesterolowa (lecithin: cholesterol acetyltransferase)

LDL

– lipoproteiny o niskiej gęstości (low-density lipoprotein)

LDL-C

– cholesterol lipoprotein o niskiej gęstości

LDL-R

– receptor dla lipoproteiny o niskiej gęstości (low-density lipoprotein receptor)

Lp(a)

– lipoproteina (a)

LPL

– lipaza lipoproteinowa (lipoprotein lipase)

LVEF

– frakcja wyrzutowa lewej komory (left ventricular ejection fraction)

LW

– lipaza wątrobowa

LXR

– receptor wątrobowy X (liver X receptor)

ŁZS

– łuszczycowe zapalenie stawów

MR

– o kontrolowanym uwalnianiu (modified release)

MRI

– obrazowanie rezonansem magnetycznym (magnetic resonance imaging)

MS

– spektroskopia masowa (mass spectrometry)

MUFA

– kwasy tłuszczowe jednonienasycone (monounsaturated fatty acids)

NEFA

– niezestryfikowane kwasy tłuszczowe (non-esterified fatty acids)

NHLBI

– Narodowy Instytut Serca, Płuc i Krwi (National Heart, Lung, and Blood Institute)

NNT

– liczba pacjentów, których trzeba poddać danej interwencji (leczeniu) przez określony czas, aby zapobiec jednemu niekorzystnemu punktowi końcowemu (number needed to treat)

NPC1

– wewnątrzkomórkowy transporter cholesterolu 1 (NPC intracellular cholesterol transporter 1)

NPC2

– wewnątrzkomórkowy transporter cholesterolu 2 (NPC intracellular cholesterol transporter 2)

NSTEMI

– zawał serca bez uniesienia odcinka ST (non-ST-elevation myocardial infarction)

NYHA

– Nowojorskie Towarzystwo Kardiologiczne (New York Heart Association)

OGTT

– doustny test obciążenia glukozą (oral glucose tolerance test)

OR

– iloraz szans (odds ratio)

OUN

– ośrodkowy układ nerwowy

OZW

– ostry zespół wieńcowy

PAV

– procentowa objętość blaszki miażdżycowej (percentage atheroma volume)

PChN

– przewlekła choroba nerek

PCI

– przezskórna interwencja wieńcowa (percutaneous coronary intervention)

PCSK9

– proproteinowa konwertaza subtilizyny/kexiny typu 9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9)

PTD

– Polskie Towarzystwo Diabetologiczne

PTK

– Polskie Towarzystwo Kardiologiczne

PTNT

– Polskie Towarzystwo Nadciśnienia Tętniczego

PUFA

– wielonienasycone kwasy tłuszczowe (polyunsaturated fatty acids)

PZW

– przewlekły zespół wieńcowy

RH

– rodzinna hipercholesterolemia

rHMG-CoA

– reduktaza 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A 

RR

– ciśnienie tętnicze (symbol wywodzi się od inicjałów Scipione Riva-Rocciego – wynalazcy aparatu do pomiaru ciśnienia)

RRR

– względne zmniejszenie ryzyka (relative risk reduction)

RZS

– reumatoidalne zapalenie stawów

SD

– odchylenie standardowe (standard deviation)

SCORE

– skala oceny ryzyka wieńcowego (systematic coronary risk evaluation)

SLE

– toczeń rumieniowaty układowy (systemic lupus erythematosus)

SR-B1

– receptor zmiatający klasy B1 (scavenger receptor class B type 1)

SREBP-2

– białko wiążące sekwencję odpowiedzi na sterole (sterol response element binding protein)

SSc

– twardzina układowa (systemic sclerosis)

STEMI

– zawał serca z uniesieniem odcinka ST (ST – elevation myocardial infarction)

T3

– trójjodotyronina

T4

– tyroksyna

TAV

– całkowita objętość blaszki miażdżycowej (total atheroma volume)

TC

– cholesterol całkowity (total cholesterol)

TG

– triglicerydy (triglycerides)

TIA

– przemijające niedokrwienie mózgu (transient ischemic attack)

TKI

– inhibitor kinazy tyrozynowej (tyrosine kinase inhibitor)

TLC

– chromatografia cienkowarstwowa (thin layer-chromatography)

TOAST

– klasyfikacja udaru niedokrwiennego (Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment)

TRH

– tyreoliberyna (thyrotropin-releasing hormone)

TSH

– tyreotropina (thyroid-stimulating hormone)

UA

– niestabilna dławica piersiowa (unstable angina)

VEGF

– czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (vascular endothelial growth factor)

VLDL

– lipoproteiny o bardzo niskiej gęstości (very low-density lipoprotein)

WHO

– Światowa Organizacja Zdrowia (World Health Organization)

WKT

– wolne kwasy tłuszczowe

ZS

– zespół Sjögrena

ZZSK

– zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

Bezpłatny fragment

Redaktorzy Naukowi

Autorzy

Słowo wstępne Profesora Jacka Dubiela

Słowo wstępne Profesora Grzegorza Opolskiego

Wykaz skrótów

1. Rys historyczny - Marcin Wełnicki

1.1. Jak się zmieniały oblicza medycyny

2. Prawidłowa nomenklatura farmakologiczna leków hipolipemizujących - Krzysztof J. Filipiak, Marcin Barylski

2.1. Zasady prawidłowej nomenklatury farmakologicznej

2.2. Wybrane zasady poprawnej pisowni nazw międzynarodowych

2.3. Zasady fonetyzacji rdzenia nazwy leku

2.4. Zasady tworzenia polskich końcówek

2.5. Odrębne zasady tworzenia nomenklatury przeciwciał monoklonalnych

2.6. Poprawne stosowanie nazw leków – uwagi końcowe

3. Fizjologia i patofizjologia gospodarki lipidowej - Sonia Borodzicz-Jażdżyk, Michał Kowara, Agnieszka Cudnoch-Jędrzejewska

3.1. Ogólna charakterystyka lipidów

4. Znaczenie cholesterolu w rozwoju miażdżycy - Marcin Barylski

4.1. Rola cholesterolu w patogenezie miażdżycy

4.2. Miażdżyca jako proces zapalny

4.3. Patomorfologia miażdżycy

5. Diagnostyka zaburzeń lipidowych - Barbara Cybulska, Longina Kłosiewicz-Latoszek

5.1. Zaburzenia lipidowe o podłożu genetycznym

5.2. Rodzinna hipercholesterolemia (FH)

5.3. Poligeniczna hipercholesterolemia

5.4. Rodzinna złożona (mieszana) hiperlipidemia

5.5. Aterogenna dyslipidemia

5.6. Rodzinna hipertriglicerydemia

5.7. Wieloczynnikowy zespół chylomikronemii i rodzinny zespół chylomikronemii

5.8. Rodzinna dysbetalipoproteinemia

5.9. Hiperlipoproteinemia Lp(a)

6. Klasyfikacja zaburzeń lipidowych - Maria Łukasiewicz, Marcin Wełnicki

6.1. Wstęp

6.2. Klasyfikacja według Fredricksona

6.3. Klasyfikacje ICD-10 oraz ICD-11

6.4. Kliniczna klasyfikacja dyslipidemii

7. Epidemiologia zaburzeń lipidowych - Piotr Jankowski

7.1. Wstęp

7.2. Lipidy jako czynnik ryzyka

7.3. Rozpowszechnienie zaburzeń gospodarki lipidowej

7.4. Wykrywalność hipercholesterolemii

7.5. Skuteczność kontroli hipercholesterolemii w Polsce

8. Cele terapeutyczne leczenia dyslipidemii - Renata Mazur, Małgorzata Buksińska-Lisik

8.1. Czynniki ryzyka

8.2. Szacowanie ryzyka sercowo-naczyniowego u osób bezobjawowych

8.3. Szacowanie ryzyka i cele terapeutyczne u osób z różnymi stanami chorobowymi

8.4. Podsumowanie

9. Leczenie

9.1. Postępowanie niefarmakologiczne

9.2. Postępowanie farmakologiczne

9.3. Leki stosowane z innych niż dyslipidemia wskazań, wpływające na profil lipidowy - Dagmara Mirowska-Guzel

9.4. Zastosowanie aferezy w leczeniu dyslipidemii uwarunkowanych genetycznie - Agnieszka Mickiewicz, Marcin Gruchała

10. Pozasercowe zastosowanie statyn

10.1. Osteoporoza - Magdalena Walicka, Edward Franek

10.2. Statyny w chorobach obturacyjnych płuc - Piotr Boros

10.3. Statyny a śródmiąższowe choroby płuc - Magdalena Martusewicz-Boros

10.4. Statyny w chorobie Alzheimera - Jacek Zaborski

11. Podstawowe, praktyczne trudności w farmakoterapii dyslipidemii

11.1. Miotoksyczność statyn - Jarosław D. Kasprzak, Ewa Szymczyk

11.2. Hepatotoksyczność - Paweł Burchardt

11.3. Zaburzenia gospodarki węglowodanowej - Jarosław D. Kasprzak, Tomasz Rechciński

11.4. Wpływ na stężenie hormonów steroidowych - Paweł Burchardt

11.5. Neurotoksyczność statyn - Marcin Barylski

11.6. Wpływ na narząd wzroku - Paweł Burchardt

11.7. Wpływ na kancerogenezę - Marcin Barylski, Robert Irzmański

11.8. Zaburzenia funkcji rozrodczych - Paweł Burchardt

11.9. Zmiany dermatologiczne - Paweł Burchardt, Aleksandra Mamcarz

11.10. Wskazania do czasowego przerwania leczenia dyslipidemii - Marcin Barylski

12. Interakcje lekowe preparatów hipolipemizujących - Marcin Wełnicki, Magdalena Niedzielko, Dagmara Mirowska-Guzel

12.1. Wstęp

12.2. Potencjalnie klinicznie istotne interakcje statyn

12.3. Interakcje z lekami stosowanymi z powodu schorzeń układu sercowo-naczyniowego

12.4. Interakcje statyn z lekami przeciwnowotworowymi

12.5. Interakcje statyn z lekami przeciwdepresyjnymi

12.6. Ezetimib

12.7. Fibraty

13. Zaburzenia lipidowe w wybranych sytuacjach klinicznych

13.1. Dzieci - Joanna Bautembach-Minkowska, Małgorzata Myśliwiec

13.2. Młodzi dorośli - Iwona Gorczyca, Beata Wożakowska-Kapłon

13.3. Wiek podeszły - Marcin Wełnicki, Wiesława B. Duda-Król

13.4. Hipercholesterolemia rodzinna – monogenowa i poligenowa - Agnieszka Mickiewicz, Joanna Marlęga

13.5. Zespół metaboliczny - Wiesława B. Duda-Król, Marcin Wełnicki

13.6. Zespół policystycznych jajników - Agata Kudas, Wiesława B. Duda-Król

13.7. Kobiety ciężarne i karmiące piersią - Marcin Wełnicki, Artur Mamcarz

13.8. Nadciśnienie tętnicze - Beata Wożakowska-Kapłon

13.9. Cukrzyca typu 1 - Dariusz Garecki, Wiesława B. Duda-Król

13.10. Cukrzyca typu 2 - Dariusz Naskręt, Dorota Zozulińska-Ziółkiewicz

13.11. Przewlekły zespół wieńcowy - Magdalena Rostek-Bogacka, Marek Kuch

13.12. Ostry zespół wieńcowy - Maciej Janiszewski, Marek Chmielewski

13.13. Niewydolność serca - Ewa Straburzyńska-Migaj, Marcin Wełnicki

13.14. Choroby nerek - Anna Adamska-Wełnicka, Ryszard Gellert

13.15. Choroba naczyń obwodowych - Wioletta Dyrla, Marek Kuch

13.16. Choroba naczyń mózgowych i inne wybrane choroby ośrodkowego układu nerwowego - Izabela Domitrz

13.17. Pacjenci z HIV/AIDS - Aleksandra Stańska-Perka, Jolanta Popielska

13.18. Wady serca - Wojciech KRÓL, Wojciech Braksator, Piotr Hoffman

13.19. Choroby reumatyczne - Anna Felis-Giemza, Maria Rell-Bakalarska

13.20. Choroba nowotworowa - Jarosław Kępski, Sebastian Szmit

13.21. Procesy neurodegeneracyjne - Jacek Zaborski

13.22. Zaburzenia funkcji tarczycy - Arkadiusz Lubas

13.23. Antyarytmiczne działanie leków hipolipemizujących - Dariusz Kozłowski

13.24. Sportowcy wyczynowi - Marcin Konopka, Wojciech Braksator

14. Pacjent z zaburzeniami gospodarki lipidowej w praktyce lekarza rodzinnego - Agnieszka Mastalerz-Migas, Roma Roemer-Ślimak

14.1. Wstęp

14.2. Diagnostyka zaburzeń lipidowych

14.3. Edukacja zdrowotna pacjentów

15. Zalecenia lipidowe Sekcji Farmakoterapii Sercowo-Naczyniowej Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego - Filip M. Szymański, Anna E. Płatek

15.1. Historia Deklaracji Sopockiej

15.2. Aktualna III Deklaracja Sopocka

16. Kluczowe badania RCT w lipidologii - Katarzyna Kwiatkowska, Wiktor Wójcik, Urszula zewczak, Agnieszka Sosnowska, Maria Dyczek, Katarzyna Bartoś, Jan Bracha, Krystyna Peplińska, Dariusz Garecki, Maria Łukasiewicz, Marcin Wełnicki

16.1.  4S

16.2. ACCORD Lipid

16.3. AFCAPS/TexCAPS

16.4. ARBITER 6-HALTS

16.5. ASCEND

16.6. ASCOT-LLA

16.7. ASTEROID

16.8. CANTOS

16.9. CARDS

16.10. CARE

16.11. CIRT

16.12. CORONA

16.13. CTT

16.14. dal-OUTCOMES

16.15. EBBINGHAUS

16.16. EVOLVE

16.17. EVOPACS

16.18. FIELD

16.19. FOCUS

16.20. FOURIER

16.21. Framingham Heart Study

16.22. GISSI-HF

16.23. HPS

16.24. IDEAL

16.25. IMPROVE-IT

16.26. JUPITER

16.27. LIPID

16.28. MIRACL

16.29. ODYSSEY Outcomes

16.30. PROVE IT-TIMI 22

16.31. PURE

16.32. REVEAL

16.33. SAFARI

16.34. SATURN

16.35. SEAS

16.36. SECURE-PCI

16.37. SHARP

16.38. SPARCL

16.39. STAREE

16.40. STELLAR

16.41. STRENGTH

16.42. TNT

16.43. WOSCOPS

17. Pacjent z zaburzeniami lipidowymi w codziennej praktyce klinicznej – opisy przypadków

17.1. Ostry zespół wieńcowy u pacjenta z dyslipidemią - Karol Osłowski, Marcin Wełnicki

17.2. Udar mózgu/Przemijający atak niedokrwienny - Marcin Barylski

17.3. Dyslipidemia aterogenna - Marcin Barylski

17.4. Przewlekła choroba nerek - Marcin Barylski

17.5. Hipercholesterolemia rodzinna - Marcin Barylski

17.6. Ciężka hipertriglicerydemia - Agnieszka Sosnowska, Marcin Wełnicki

17.7. Miażdżyca tętnic obwodowych - Marcin Wełnicki

17.8. Zaburzenia lipidowe u pacjenta z niealkoholowym stłuszczeniem wątroby - Jakub Kula, Marcin Wełnicki

17.9. Nietolerancja statyn - Marcin Wełnicki

17.10. Interakcja lekowa a cytochrom P450 - Marcin Barylski

18. Lipidologia w czasach COVID-19. Sytuacja w Polsce - Krzysztof J. Filipiak

18.1. Pandemia COVID-19

18.2. Wpływ zakażeń i obaw związanych z zakażeniami na farmakoterapię zaburzeń lipidowych

18.3. Wpływ pandemii na opiekę nad pacjentami z dyslipidemią w Polsce

18.4. Postulaty dostosowania opieki nad pacjentami z dyslipidemią do aktualnej sytuacji w ochronie zdrowia w czasie pandemii COVID-19

Marcin WEŁNICKI

1

Rys historyczny

1.1.
Jak się zmieniały oblicza medycyny

Podobno w latach 80. ubiegłego wieku, w klinice prowadzonej przez profesora Jerzego Kucha, jedyne opakowanie lowastatyny było zamknięte w sejfie, a lek wydawano tylko za zgodą profesora… Dziś można uznać ten fakt za zabawną anegdotę. Przecież statyny stały się jednymi z najpowszechniej stosowanych leków na całym globie. Poza tym wystarczy przypomnieć sobie, że w czasach II wojny światowej w szpitalach polowych penicylinę odzyskiwano z moczu żołnierzy, u których został zastosowany antybiotyk. Dziś w przypadku antybiotyków mamy problem zupełnie odmienny – ich dostępność jest tak powszechna, iż są nagminnie nadużywane. Ciekawe, że zarówno w leczeniu zakażeń, jak i w terapii dyslipidemii tak aktywne są ruchy „anty”. Jednocześnie z punktu widzenia lekarza akademickiego, kierującego się na co dzień zasadami Evidence Based Medicine, trudno nie postawić na jednym podium takich odkryć jak antybiotyki, szczepienia, insulina czy właśnie leki hipolipemizujące.

Te wszystkie odkrycia zmieniły oblicze medycyny. W przypadku każdego z nich możemy podać jakąś datę – punkt zwrotny w historii, ale warto zdać sobie jednak sprawę, że każde z tych odkryć poprzedzają lata, czasem dekady, badań i obserwacji, pojedynczych spostrzeżeń, aż w końcu jedna osoba lub zespół, nierzadko w okolicznościach wydawałoby się przypadkowych, łączy wszystkie te odpryski wiedzy i dokonuje przełomowego odkrycia. Nie inaczej rzeczy miały się w przypadku terapii hipolipemizującej… Cofnijmy się więc aż do renesansu, do pracowni legendarnego mistrza Leonarda da Vinci.

Walter Isaacson w swojej biografii Leonarda da Vinci powołuje się na opinię historyka medycyny i kardiologa, Kennetha Keele’a, który miał przypisać pierwszy udokumentowany opis miażdżycy tętnic właśnie autorowi Człowieka witruwiańskiego. Da Vinci miał w 1508 roku odwiedzić szpital Santa Maria Nova we Florencji, w którym rozmawiał z umierającym, sędziwym, jakoby stuletnim, mężczyzną. Leonardo, zafascynowany spokojnym odejściem starca, zdecydował się na autopsję jego ciała. W zapiskach mistrza można znaleźć porównania budowy naczyń krwionośnych zmarłego mężczyzny i zmarłego również w tym szpitalu kilkuletniego chłopca. Te ostatnie miały być „giętkie i nieobkurczone”, podczas gdy arterie starca opisane zostały jako „skurczone, przywiędłe i suche”. Da Vinci właśnie w tej wadliwej budowie arterii starca upatrywał przyczyny jego śmierci, opisując jednocześnie zmiany w pozostałych narządach zmarłego, które dziś uznalibyśmy za odpowiadające przewlekłemu niedokrwieniu.

Leonardo był jednak wizjonerem, żywym archetypem człowieka renesansu, wiele jego pomysłów musiało czekać nawet setki lat, zanim znalazł się ktoś, kto by je kontynuował, rozwijał. Nie inaczej było w przypadku prawdopodobnie pierwszych opisów dotyczących anatomicznych zmian w budowie naczyń krwionośnych w przebiegu miażdżycy.

Kolejny krok w stronę lipidologii jako dziedziny nauki medycznej poczynił około 1758 roku francuski lekarz i chemik François Poulletier de la Salle, który wyizolował z kamieni żółciowych nową substancję – cholesterol. Pierwotnie nazwę brzmiącą podobnie do używanej dzisiaj zaproponował Michel E. Chevreul. Łącząc dwa słowa pochodzące z greki: chole – żółć oraz stereos – twarda, stała, zaproponował on słowo cholesterine. Dokładny wzór chemiczny cholesterolu ustalił w 1888 roku Friedrich Reinitzer, austriacki botanik. Kolejne odkrycia następowały już w XX wieku, dlatego często mówi się, iż historia cholesterolu to tak naprawdę fenomen ostatnich 100 lat.

W 1910 roku niemiecki chemik, Adolf Otto Reinhold Windaus, który badał cholesterol w ramach swojej pracy habilitacyjnej, określając jego związek z kwasami żółciowymi, a także ustalając strukturę witamin B i D, stwierdził ponad 20-krotnie wyższe stężenie cholesterolu w ścianie zmienionej miażdżycowo aorty w porównaniu ze zdrowym naczyniem. Windaus w 1928 roku został zresztą za swoje badania uhonorowany Nagrodą Nobla.

Kolejne posunięcie należało do rosyjskich uczonych – Aniczkow i Chałatow po raz pierwszy stworzyli biologiczny model miażdżycy. Karmili oni czystym cholesterolem króliki, wywołując w ten sposób hipercholesterolemię i obserwując autopsyjnie zmiany w tętnicach zwierząt. Ta obserwacja była swego rodzaju brakującym elementem układanki. Zmiany miażdżycowe w tętnicach obserwowano przecież od lat, a pierwszą teorię zapalnego podłoża tego procesu wysnuł w 1850 roku Rudolf Virchow. Już wówczas ten wybitny patolog sugerował kluczową rolę trombocytów i monocytów w tworzeniu blaszek miażdżycowych w miejscach uszkodzonego śródbłonka, zaobserwował również nadmierną proliferację komórek i był autorem terminu endarteritis deformans, pisał też, że „miażdżyca jest procesem zapalnym modyfikowanym przez lipidy”.

W pierwszych dwóch dekadach XX wieku zbiegły się więc dwa wątki badań naukowych – obserwacje patologów dotyczące zmian morfologicznych w naczyniach tętniczych okazały się mieć bezpośredni związek z badaniami chemików nad budową i funkcją cholesterolu. Niebawem dołączył do nich nurt kliniczny. Od pierwszego opisu dolegliwości dławicowych minęło już wówczas blisko 130 lat. Termin angina pectoris oraz dokładną, wciąż trafną, definicję tych dolegliwości opisał William Heberden Starszy w 1772 roku. Termin atak serca czy – bardziej naukowo – zawał mięśnia sercowego był już znany na początku XX wieku, uważano jednak, że jest to naturalny mechanizm zgonu. Dopiero w 1919 roku amerykański klinicysta James Bryan Herrick, korzystając z prowadzonych od początku XX wieku badań Willema Einthovena, uzyskał elektrokardiograficzny zapis zawału serca.

W 1938 roku Carl Müller, norweski klinicysta, opisał serię przypadków rodzinnego występowania bardzo wysokich stężeń cholesterolu. Choroba została nazwana rodzinną hipercholesterolemią, dowiedziono jej dziedzicznego charakteru, opisując typ dziedziczenia jako autosomalny dominujący, stwierdzono również, że wiąże się ona z 20-krotnie wyższym niż populacyjne ryzykiem zawału mięśnia sercowego. Rzadsza, homozygotyczna postać choroby została po raz pierwszy opisana dopiero w 1964 roku przez Khachaduriana.

W latach 50. XX wieku toczyły się badania nad szlakiem biosyntezy cholesterolu. Możliwość produkcji endogennego cholesterolu zaobserwowano już w latach 30. na modelu zwierzęcym. Największe zasługi w zakresie tych badań przypisuje się Konradowi Blochowi i Feodorowi Lynenowi, których pracę uhonorowano w 1964 roku Nagrodą Nobla w dziedzinie Fizjologii i Medycyny. Kilka lat wcześniej, w 1960 roku, Lynen brał również udział, wraz z Bucherem, w kolejnym przełomowym odkryciu identyfikacji 3-Hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A (HMG-CoA).

Pierwsza połowa XX wieku jest umownie określana „erą cholesterolu”. Na początku lat 50. XX wieku rozpoczęły się nowożytne badania epidemiologiczne, a następnie kliniczne, dotyczące już nie tylko znaczenia stężenia cholesterolu w patofizjologii i epidemiologii chorób układu sercowo-naczyniowego, ale przede wszystkim poszczególnych frakcji lipoprotein, a następnie – możliwości farmakoterapii. Według Josepha Goldsteina od tego momentu zaczyna się era LDL.

W 1951 roku dwaj kardiolodzy z Massachusetts General Hospital w Bostonie rozpoczęli analizę 100 osób, u których zawał serca wystąpił przed 40. r.ż. Menard Gertler i Paul White opublikowali wyniki swoich obserwacji w 1954 roku, wskazując na płeć męską, wysokie stężenie cholesterolu, wysokie wartości ciśnienia tętniczego, nikotynizm, obciążenia rodzinne oraz mezomorficzną budowę ciała jako główne czynniki ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych. Ich wnioski są aktualne do dziś i weszły do kanonu kardiologii, podobnie jak klasyczny, heberdenowski opis bólu wieńcowego.

W 1953 roku rozpoczęło się Badanie Siedmiu Krajów (The Seven Country Study), a kilka lat przed tym zapoczątkowano badanie Framingham Heart Study. Potwierdziły one obserwacje poczynione wcześniej przez Cornelisa Douwe’a de Langena, który jeszcze w pierwszej połowie XIX wieku sugerował, iż różnice w częstości występowania zawałów serca pomiędzy Holendrami a Jawajczykami są konsekwencją sposobu żywienia i stężenia cholesterolu. W 1955 roku natomiast John Gofman, fizjolog i klinicysta z Uniwersytetu Kalifornijskiego, zidentyfikował dwie główne frakcje lipidogramu LDL i HDL, w kolejnych latach dowodząc istnienia pozytywnej korelacji pomiędzy stężeniem LDL a ryzykiem zawału serca oraz odwrotnej korelacji ryzyka zawału serca ze stężeniem HDL.

Na przełomie lat 70. i 80. ubiegłego wieku badania nad lipidami dotyczyły dwóch głównych, zazębiających się obszarów. Joseph Goldstein, Michael Brown i Richard Anderson z zespołem amerykańskich uczonych powoli odkrywali tajemnice budowy i funkcji receptorów dla LDL oraz kluczowego znaczenia apoB dla wiązania lipoprotein z receptorem dla LDL. Z kolei profesor Akira Endō, pracując nad metabolizmem cholesterolu, w 1976 roku wyizolował z hodowli Penicillium citrinum mewastatynę, prekursorkę grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Już dwa lata później Alfred Albert, Richard Monaghan i współpracownicy wyizolowali lowastatynę z hodowli Aspergillus terreus.

Pierwszą dopuszczoną do stosowania u ludzi statyną była mewastatyna (1987 r.), a uzasadnieniem jej rejestracji były tylko badania dowodzące dobrej tolerancji farmakologicznego obniżenia stężenia LDL. Dowodów na możliwość redukcji ryzyka zawału serca u osób stosujących statyny dostarczyły jednak dopiero wyniki 4S Study (1994 r.). Kolejne lata przyniosły odkrycia nowych leków z grupy inhibitorów HMG-CoA, w latach 90. ubiegłego wieku rejestrowano kolejno: prawastatynę, simwastatynę, fluwastatynę, atorwastatynę, ceriwastatynę (wycofaną z rynku w 2001 r. z powodu nasilonej toksyczności), aż w roku 2003 zarejestrowano najsilniejszą dotychczas przedstawicielkę grupy – rosuwastatynę.

Lata 90. i pierwsza dekada XXI wieku to czas wielkich badań klinicznych dotyczących skuteczności statyn w redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego w prewencji pierwotnej i wtórnej.

Przełom wieków to również czas intensywnych badań nad innymi lekami wpływającymi na gospodarkę lipidową. Warto zdawać sobie sprawę, że pierwszy fibrat (klofibrat) został zarejestrowany znacznie wcześniej przed statynami, gdyż już w 1962 roku w Wielkiej Brytanii. Szczyt popularności tej grupy leków przypada na przełom lat 80. i 90. XX wieku. W przypadku klofibratu, pomimo skutecznej redukcji stężenia LDL-C, nie wykazano redukcji incydentów sercowo-naczyniowych zakończonych zgonem, obserwowano natomiast wzrost ryzyka zgonu z innych przyczyn. W późniejszych latach dalsze badania prowadzono już nad gemfibrozilem i fenofibratem. Do czasu publikacji wyników badania ACCORD Lipid w 2015 roku jednoczesne stosowanie fibratów i statyn uznawane było za błąd – obecnie jest to jedna z opcji terapii skojarzonej, opisanej dokładnie w dedykowanym temu zagadnieniu rozdziale.

Kwas nikotynowy został z kolei odkryty już w 1873 roku, chociaż pierwsze wzmianki na temat jego hipolipemizujących właściwości na modelu zwierzęcym pojawiły się dopiero w latach 50. ubiegłego wieku. Ostatecznie jednak pochodne kwasu nikotynowego zostały wycofane z Europy (zbyt wiele działań niepożądanych przy wątpliwych korzyściach klinicznych). Obserwacje dotyczące potencjalnych korzyści z diety wzbogaconej w kwasy omega-3 poczyniono natomiast już w latach 70. ubiegłego wieku, analizując częstość występowania incydentów sercowo-naczyniowych u Inuitów. Dopiero jednak w roku 2019 wytyczne ESC uznały, że preparaty kwasów omega-3 mogą być rzeczywiście istotnym elementem złożonej farmakoterapii hipolipemizującej.

Warto także pamiętać, że cholestyraminę, sekwestrant kwasów żółciowych, stosowano w Coronary Primary Prevention Trial. Było to jedno z pierwszych badań, w którym udowodniono, że redukcja stężenia LDL przekłada się na redukcję ryzyka wystąpienia zawału serca (1984 r.).

Z kolei spośród najnowszych cząsteczek warto wspomnieć o inhibitorach CETP, których historia rozpoczęła się w roku 2003 (badania z torcetrapibem), nie przynosząc jednak spodziewanego przełomu. W 2006 roku rozpoczęły się badania nad inhibitorami PCSK9, które doprowadziły do rejestracji najsilniejszych obecnie leków hipolipemizujących, należących do klasy przeciwciał monoklonalnych. A dwa lata później zarejestrowano ezetimib, będący dotychczas jedynym przedstawicielem inhibitorów białka podobnego do białka Niemanna–Picka, hamującego jelitowe wchłanianie cholesterolu. W 2019 roku na rynek wprowadzono nowatorską cząsteczkę – inclisiran, krótkie siRNA, które wycisza ekspresję genów kodujących PCSK9. Z kolei w 2020 roku zarejestrowano kwas bempediowy, przedstawiciela zupełnie nowej klasy leków hipolipemizujących, inhibitorów liazy cytrynianowej zależnej od ATP (ACL inhibitor), który hamuje biosyntezę cholesterolu na etapie wcześniejszym niż statyny.

Warto zauważyć „polski ślad” w historii badań związanych z leczeniem hipercholesterolemii. W latach 60. XX wieku wybitny polski lekarz, farmakolog, profesor UJ w Krakowie, Janusz Supniewski badał intensywnie kwas 2-metylo-2-buteno-karboksylowy (MBCA), hamujący szlak syntezy cholesterolu poniżej reduktazy HMG-CoA i wykazał silne działanie przeciwmiażdżycowe tego związku w modelach zwierzęcych. Jak wspomina prof. Ryszard Gryglewski, następca prof. Supniewskiego w Katedrze Farmakologii: „(…) sam Janusz Supniewski uważał odkrycie przeciwmiażdżycowego wpływu MBCA za swoje największe odkrycie, z początkiem lat 60. XX wieku opracowano półtechniczną metodę syntezy MBCA i jego amidu, prowadzono szeroko zakrojone badania farmakologiczne i toksykologiczne. Wiele ośrodków zagranicznych interesował MBCA. Niestety śmierć odkrywcy w 1964 roku przerwała ciąg zdarzeń, który mógł nastąpić”.

Stworzenie nowych wytycznych

Historia lipidologii to nie tylko odkrycia z zakresu nauk podstawowych, przełomowe badania kliniczne i kolejne, nowe leki – to również ewolucja wytycznych. Wraz z wprowadzeniem skutecznych leków obniżających stężenie cholesterolu oraz po publikacji wyników badań dowodzących, iż takie postępowanie poprawia rokowanie sercowo-naczyniowe pacjentów, zaistniała potrzeba stworzenia wytycznych, zbioru zasad, którymi powinniśmy się kierować w codziennej praktyce. Odpowiedzią na to zapotrzebowanie, w czasach kiełkującej dopiero EBM, był zapoczątkowany przez National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) w 1985 roku National Cholesterol Education Program (NCEP). Początkowo docelowe wartości stężeń poszczególnych frakcji cholesterolu definiowano na podstawie siatek centylowych, za nieprawidłowe uznając stężenie cholesterolu całkowitego i LDL-C powyżej 95. percentyla, a w przypadku HDL-C – poniżej 5. percentyla. Z czasem jednak nowe badania dostarczały kolejnych dowodów na korzyści płynące z agresywnej redukcji stężenia frakcji LDL.

Na początku XXI wieku powstało także nowe narzędzie do oceny ryzyka sercowo-naczyniowego – karta SCORE, obecnie w Europie zdecydowanie bardziej popularna niż ocena ryzyka według kryteriów Framingham. Wraz z kartą SCORE pojawiły się wytyczne ESC, a w Polsce także kolejne Deklaracje Sopockie – w kolejnych odsłonach tych dokumentów zalecamy coraz niższe docelowe wartości stężenia LDL-C.

I tak dochodzimy do czasu teraźniejszego. O tym, jaki jest stan naszej wiedzy na chwilę obecną, jak obszerną dziedzinę nauki stanowi dziś lipidologia, przekonacie się Państwo, studiując niniejszą monografię.

RYCINA 1.1.

Rys historyczny badań nad lipidami – od wizjonerów (da Vinci, Heberden, Virchow) przez czas syntezy badań chemicznych, patofizjologicznych i klinicznych (era cholesterolu), czas wielkich odkryć farmakologicznych (Gofman, Lynen, Goldstein, Endō) i badań epidemiologicznych (Framingham i Seven Country Study) aż po nowożytną erę wielkich badań i nowych strategii farmakoterapii hipolipemizującej.

Źródło rysunków Leonarda da Vinci: Biblioteka Cyfrowa zeno.org

Piśmiennictwo

1. Constitution of Sterols and Their Connection with Other Substances Occurring in Nature. W: Nobel Lecture [online].

2. Endo A.: A historical perspective on the discovery of statins. Proc. Jpn. Acad. Ser. B: Phys. Biol. Sci. 2010 May 11; 86(5): 484–493.

3. European Heart Journal 2003; 24: 987–1003.

4. Goldstein J. Brown M.: A Century of Cholesterol and Coronaries: From Plaques to Genes to Statins. Cell 2015 March 26; 161(1): 161–172.

5. Kaźmierski R.: Czynniki zapalne i zakaźne w patogenezie miażdżycy tętnic szyjnych. Polski Przegląd Neurologiczny 2009; tom 5: 4, 166–176.

6. Walter I.: Leonardo da Vinci. Insignis 2019.

Krzysztof J. FILIPIAK
Marcin Barylski

2

Prawidłowa nomenklatura farmakologiczna leków hipolipemizujących

2.1.
Zasady prawidłowej nomenklatury farmakologicznej

Stosowane w tabeli 2.1 i w całej monografii zasady pisowni nazw międzynarodowych leków hipolipemizujących (tzw. międzynarodowa nazwa niezastrzeżona, international nonproprietary name – INN) w języku polskim zgodne są z zaleceniami Polskiego Towarzystwa Farmakologicznego (PTF). Zasady tworzenia polskiego nazewnictwa leków zostały opracowane w 1993 roku przez Komisję Nazewnictwa PTF i wydane nakładem Instytutu Leków w Warszawie.

Mimo to nadal w wielu polskojęzycznych czasopismach naukowych i monografiach panuje pełna dowolność co do zasady spolszczania międzynarodowych nazw leków. Z przykrością należy odnotować, że zasad tych nie przestrzega m.in. ośrodek krakowski, lokalne prywatne wydawnictwo „Medycyna Praktyczna”, obecny wydawca „Kardiologii Polskiej”. Stąd też czytelnik ze zdziwieniem, nie mniejszym od zdegustowania autorów tego rozdziału, znajdzie takie nieprawidłowe nazwy jak „ezetymib” czy „rozuwastatyna” m.in. w najnowszym polskim tłumaczeniu wytycznych ESC/EAS dotyczących leczenia dyslipidemii.

TABELA 2.1.

Ogólne zasady tworzenia polskiego mianownictwa farmakologicznego

1.

Rdzeń nazwy międzynarodowej leku ulega sfonetyzowaniu wg odrębnych zasad, ale nie spolszczeniu, tak aby utrzymać brzmienie najbardziej zbliżone do oryginalnego. Zasady fonetyzacji nie powinny prowadzić do zmiany rdzenia nazwy [bardzo ważne w dobie swobodnego przepływu towarów w obrębie Unii Europejskiej – żaden Europejczyk nie powinien być narażony na możliwość pomylenia nazwy międzynarodowej leku – patrz karykaturalne nazwy ze zmienionymi zgłoskami rdzeniowymi: symwastatyna/rozuwastatyna – przypis autorów]

2.

Nazwa – jeśli to potrzebne – otrzymuje polską końcówkę, w większości przypadków o brzmieniu tradycyjnym, umożliwiającym łatwą odmianę

3.

Zasady fonetyzacji i tworzenia końcówek są jednoznaczne i arbitralne, aby uniknąć wielokrotnych, różnobrzmiących terminów

Pełna dowolność i brak znajomości zasad nomenklaturowych ogłoszonych blisko 30 lat temu przez PTF doprowadzają nie tylko do występowania w polskiej literaturze takich błędnych form jak „evolokumab” czy wspomniane już „ezetymib” i „rozuwastatyna”, ale nawet tak karykaturalnych konstrukcji jak „symwastatyna”.

2.2.
Wybrane zasady poprawnej pisowni nazw międzynarodowych

Założenia, które znajdują się u podstaw obowiązującego polskiego mianownictwa farmakologicznego najpełniej odzwierciedlają poniższe zasady:

• nazwa międzynarodowa leku w transkrypcji polskiej musi możliwie wiernie oddawać brzmienie oryginalne, a jednocześnie powinna być łatwa w posługiwaniu się i odmianie,

• zasady tworzenia nazw polskich muszą być przejrzyste i jednoznaczne – powinny one umożliwiać spolszczanie międzynarodowych nazw (stworzenie prawidłowej nazwy polskiej), także nowych, wchodzących na rynki farmaceutyczne leków, poprzez odwołanie się do zasad uniwersalnych,

• nazwy w brzmieniu polskim, spełniające powyższe cele, nie powinny być drażliwe oraz powinny pozostawać w zgodzie z zasadami polskiej ortografii.

Komisja Nazewnictwa PTF, pracująca pod kierownictwem jednego z pionierów polskiej farmakologii klinicznej – dra Józefa Meszarosa, uznała w 1993 roku, że spełnienie wszystkich tych wymagań i jednoczesne uwzględnienie dotychczasowych przyzwyczajeń środowiska medycznego jest praktycznie niemożliwe. Sformułowała więc arbitralne i kompromisowe zasady, kierując się przesłaniem związanym ze stanowiskiem Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), która zaleca, aby nazwy leków w językach narodowych były fonetyzowane, a nie unarodowiane.

Przyjęty przez polskie mianownictwo farmakologiczne system poprawnego zapisu międzynarodowych nazw leków w inny sposób odnosi się do rdzenia, a w inny do końcówki nazwy leków. Ten pierwszy fonetyzujemy, tę drugą – gdy konieczne – spolszczamy (tworzymy polską końcówkę łatwą do odmiany). Różnice te przedstawiono schematycznie na czterech przykładach na rycinie 2.1. Warto podkreślić, że obowiązujące od 1993 roku zasady mianownictwa są rozumnym kompromisem pomiędzy zwolennikami całkowitego spolszczenia nazwy leku (np. symwastatyna, rozuwastatyna) a tymi, którzy nazwy międzynarodowe stosują na gruncie polskim w zupełnie niezmienionej, anglojęzycznej formie (np. simvastatina, rosuvastatina).

RYCINA 2.1.

Przykłady zasad fonetyzowania rdzenia nazwy leku i tworzenia polskich końcówek nazwy międzynarodowej na przykładzie leków hipolipemizujących.

2.3.
Zasady fonetyzacji rdzenia nazwy leku

Przy spolszczaniu nazwy leku obowiązują proste zasady fonetyzacji rdzenia nazwy, wymienione w tabeli 2.1. Zgłoski: ci, di, ri, si, ti – jeżeli występują w rdzeniu nazwy – nie ulegają zmianie w nazwach polskich. W związku z tym poprawne są jedynie takie formy, jak: simwastatyna, ceriwastatyna. Fonetyzacji w rdzeniu nazwy międzynarodowej ulegają jedynie zgłoski lub sylaby „obce” językowi polskiemu, takie jak (podano niektóre przykłady):

• ph – zamieniane na f,

• c przed a, o, u – zamieniane na k (porównaj przykład powyżej nazwy inhibitora PCSK9 – bokocizumabu),

• ae – na e,

• v – na w (porównaj rosuwastatyna, atorwastatyna, fluwastatyna),

• quin – na chin-,

• iod – na jod-,

• x – ksy, ale pozostaje -xi, w zestawieniach -axi, -exi, -ixi, -uxi, -yxi.

Dodajmy, że przyjęte arbitralnie zasady fonetyzacji rdzenia mogą również narzucać poprawność nazw całych grup leków hipolipemizujących. Jak widać powyżej, przyjęto zasady fonetyzacji „X”, ale tylko w zaadaptowanych do polszczyzny znaczeniach -oksy (porównaj wyrazy zaadaptowane do polszczyzny, takie jak: oksydowany, oksydacja); zarazem nie zaleca się fonetyzacji innych złożeń, dlatego poprawną formą nazwy popularnego inhibitora GPIIb/IIIa jest „abciximab” – bez fonetyzacji na -ksy.

Rozważmy teraz nazwę inhibitorów PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin 9 inhibitor) – stosując opisane powyżej reguły, dochodzimy do wniosku, że poprawna nazwa tej grupy leków w pełnym zapisie to: inhibitory proproteinowej konwertazy subtilizyny/kexiny 9. Przypomniano to na osobnej rycinie (ryc. 2.2).

RYCINA 2.2.

Zasady tworzenia prawidłowej terminologii dotyczącej pełnej nazwy inhibitorów PCSK9.

2.4.
Zasady tworzenia polskich końcówek

Polskie końcówki tworzone są tylko w celu umożliwienia wygodnej odmiany nazwy, a także jeśli określone zasady mają wieloletnią tradycję. Tak więc zdecydowano, że końcówki angielskie -ine, -in ulegają w polskim mianownictwie farmakologicznym spolszczeniu. Oznacza to poprawność wyłącznie następujących form: prawastatyna, rosuwastatyna, lowastatyna. Zdecydowano również, że końcówki -il, -ile, -id, -ide przechodzą na prostą końcówkę -il, a więc: kaptopril, enalapril, gemfibrozil, gliklazid, glimepirid, a nie: kaptopryl, enalapryl, gemfibrozyl, gliklazyd, glimepiryd (zachowano jak najbliższą oryginałowi angielskiemu pisownię, a odmiana -il, -id w języku polskim nie nastręcza przecież trudności, jest nadal wygodna).

2.5.
Odrębne zasady tworzenia nomenklatury przeciwciał monoklonalnych

Niezależnie od przedstawionych powyżej zasad należy pamiętać, że wybrane fragmenty nazw międzynarodowych niektórych leków mogą rządzić się swoimi prawami – tak jest np. w przypadku tworzenia nazw nowo wprowadzanych na rynek farmaceutyczny przeciwciał monoklonalnych. Ich końcówka -mab (monoclonal antibody) jest poprzedzana prefiksem końcówkowym na oddzielnych zasadach, a prefiks ten mówi nam wiele o budowie takiego przeciwciała, co przedstawiono na rycinie 2.3.

RYCINA 2.3.

Zasady tworzenia prefiksu przedkońcówkowego w poszczególnych nazwach przeciwciał monoklonalnych, zależne od budowy przeciwciała – mysiego lub ludzkiego. Porównaj budowę np. alirokumabu/ewolokumabu (prefiks przedkońcówkowy -u), leków opartych na całkowicie ludzkich białkach monoklonalnych (kolor czerwony) z budową bokocizumabu (prefiks przedkońcówkowy -zu) czy stosowanego w kardiologii abciximabu (prefiks przedkońcówkowy – xi).

2.6.
Poprawne stosowanie nazw leków – uwagi końcowe

Przyjęto, że nazwy handlowe leków powinny być umieszczane w nawiasach obok nazwy międzynarodowej – np. simwastatyna (Zocor), rosuwastatyna (Crestor). Zazwyczaj nazwy międzynarodowe zapisuje się małą literą, podczas gdy nazwy handlowe zapisywane są wielką literą.

Warto jednocześnie nadmienić, że wyrazem dobrego obyczaju i szacunku dla języka ojczystego jest unikanie w polskojęzycznych publikacjach naukowych zjawiska „kalki językowej” – przenoszenia terminologii anglojęzycznej do języka polskiego. Dlatego też – obok zalecanych i stosowanych konsekwentnie pojęć: „antagonista wapnia” (zamiast „bloker wapnia”), „beta-adrenolityk” (zamiast „beta-bloker”), azotany (zamiast „nitraty”) – zaleca się używanie poprawnej nazwy „inhibitory reduktazy HMG-CoA”. Szczególnie niepoprawne wydaje się stosowanie terminu „bloker” – słowa nieistniejącego w języku polskim. Pojęcie to dodatkowo pozbawia nas wiedzy o mechanizmie działania leku, zawartego w terminologii poprawnej; nie wiemy bowiem, czy substancja tak nazwana jest „antagonistą” („litykiem”) np. receptora, czy też inhibitorem procesu, reakcji, enzymu.

Piśmiennictwo

1. Filipiak K.J.: Polskie nazewnictwo leków – bałagan trwa… Choroby Serca i Naczyń 2006; 3(1): 52–57.

2. Filipiak K.J., Barylski M.: Nazewnictwo statyn. W: Banach M., Filipiak K.J., Opolski G. (red.). Aktualny stan wiedzy na temat statyn. Wyd. Termedia, wyd. II, Poznań 2013.

3. Filipiak K.J., Niewada M., Meszaros J.: Zasady tworzenia polskiego nazewnictwa leków kardiologicznych. Pol. Przegl. Kardiol. 2000; 2: 71–75.

4. Zasady tworzenia polskiego nazewnictwa leków. Instytut Leków, Warszawa 1993.

Sonia BORODZICZ-JAŻDŻYK
Michał KOWARA
Agnieszka CUDNOCH-JĘDRZEJEWSKA

3

Fizjologia i patofizjologia gospodarki lipidowej

3.1.
Ogólna charakterystyka lipidów

Lipidy stanowią grupę związków chemicznych odpowiedzialnych za różne ważne funkcje biologiczne w organizmie człowieka. Pod względem biochemicznym lipidy dzielą się na proste oraz złożone (tab. 3.1).

TABELA 3.1.

Klasyfikacja lipidów pod względem budowy biochemicznej

Lipidy

Lipidy proste

Lipidy złożone

Tłuszcze

Estry kwasów tłuszczowych z glicerolem (triacyloglicerole)

Fosfolipidy

Diacyloglicerole połączone z resztą kwasu fosforowego i aminoalkoholem (np. choliną) lub alkoholem polihydroksylowym (np. inozytolem)

Woski

Estry kwasów tłuszczowych z długołańcuchowymi alkoholami monohydroksylowymi

Sfingolipidy

Pochodne aminoalkoholu sfingozyny:

• ceramidy – pochodne sfingozyny zestryfikowanej kwasem tłuszczowym

• sfingomieliny – pochodne ceramidów połączonych z fosforanem i aminoalkoholem (np. choliną)

• glikosfingolipidy* – pochodne ceramidów połączonych z glicerydem

Steroidy

Cholesterol (alkohol policykliczny, 4 pierścienie węglowodorowe, łańcuch boczny) i jego pochodne

* W skład glikosfingolipidów wchodzą cerebrozydy, gangliozydy oraz globozydy.

Funkcje lipidów związane są bezpośrednio z budową chemiczną, która determinuje ich zdolność do wchodzenia w reakcje biochemiczne oraz powinowactwo do różnych typów receptorów. Z jednej strony wolne kwasy tłuszczowe będące elementem lipidów prostych – tłuszczów – mogą ulegać β-oksydacji, w której efekcie powstają cząsteczki acetylo-CoA, a następnie wysokoenergetyczne cząsteczki ATP – w ten sposób tłuszcze stanowią substraty energetyczne dla organizmu człowieka. Z drugiej strony – wiele lipidów złożonych wykazuje powinowactwo dla receptorów jądrowych bądź błonowych, pełniąc w ten sposób funkcję regulacyjną dla wielu procesów wewnątrz- i zewnątrzkomórkowych. Najważniejsze reakcje, w których uczestniczą lipidy proste i złożone, przedstawiono schematycznie na rycinie 3.1.

Jak wyżej wspomniano, kwasy tłuszczowe zbudowane są z łańcucha węglowodorowego oraz grupy karboksylowej. Ich łańcuch węglowodorowy może mieć wiązania podwójne (takie kwasy tłuszczowe nazywane są wówczas kwasami tłuszczowymi nienasyconymi, np. kwas oleinowy, linolowy, arachidonowy, palmitooleinowy) lub wyłącznie wiązania pojedyncze (wtedy nazywane są kwasami tłuszczowymi nasyconymi – np. kwas octowy, masłowy, palmitynowy, stearynowy). Pochodnymi wielonienasyconych kwasów tłuszczowych są eikozanoidy, w tym prostanoidy (prostaglandyny, prostacykliny, tromboksany), leukotrieny oraz lipoksyny. Substancje te oddziałują na swoiste receptory, regulując w ten sposób różne procesy biologiczne (ryc. 3.1).

RYCINA 3.1.

Najważniejsze reakcje, w których zaangażowane są lipidy proste i złożone.

¹ – sfingomieliny, ² – ceramidy, ³ – glikosfingolipidy.

* WKT – wolne kwasy tłuszczowe; ** cykl Krebsa, łańcuch oddechowy, finalnie tworzenie wysokoenergetycznych cząsteczek ATP; *** funkcje endokrynne hormonów steroidowych – lipidy złożone powstające z cholesterolu (kortyzol, aldosteron, hormony płciowe); **** np. trifosfoinozytol oraz diacyloglicerol powstające z rozkładu fosfatydyloinozytolu przez enzym fosfolipazę C.

Różnice w budowie chemicznej oraz reaktywności tłuszczów nasyconych i nienasyconych mają ważne odzwierciedlenie kliniczne – wielonienasycone kwasy tłuszczowe (szczególnie kwasy omega-3) pełnią rolę ochronną przed rozwojem miażdżycy, natomiast nasycone kwasy tłuszczowe – rolę czynnika ryzyka rozwoju tej choroby.

Lipidy biorą więc udział w skomplikowanym systemie rozmaitych reakcji biochemicznych w różnych tkankach i narządach, z tego więc powodu niezbędny jest transport tych substancji w obrębie ludzkiego organizmu.

Wchłanianie i transport lipidów

Bardzo ważną właściwością lipidów jest ich niehydrofilowy charakter, co uniemożliwia ich transport w formie rozpuszczalnej w osoczu. Dlatego lipidy transportowane są w postaci specjalnych kulistych struktur stabilizowanych białkami, zwanych lipoproteinami. Lipidy oraz ich prekursory (m.in. wolne kwasy tłuszczowe, glicerol) mogą być syntezowane w organizmie człowieka, jednak duża ich część jest pobierana wraz z pokarmem.

Lipoproteiny osocza dzielą się na 4 główne grupy: chylomikrony, lipoproteiny o bardzo niskiej gęstości (VLDL), lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL), lipoproteiny o wysokiej gęstości (HDL).

Lipidy obecne w diecie (głównie triacyloglicerole) ulegają hydrolizie w żołądku do monoacylogliceroli i kwasów tłuszczowych. W komórkach błony śluzowej jelita dochodzi do łączenia wchłoniętych lipidów z białkami – w ten sposób wytwarzane są lipoproteiny nazywane chylomikronami. Chylomikrony są następnie transportowane przez układ limfatyczny, skąd poprzez przewód piersiowy przedostają się do układu żyły głównej górnej. Ich obecność w osoczu (dostrzegalna szczególnie po mniej więcej godzinie od spożycia obfitego w tłuszcze posiłku) powoduje jego mlecznożółte zabarwienie. Chylomikrony to największe lipoproteiny osocza zbudowane głównie z triacylogliceroli. Ich zadaniem jest dostarczanie lipidów z jelita bezpośrednio do tkanek obwodowych.

Wątroba odgrywa kluczową rolę w metabolizmie tłuszczów, ponieważ bierze udział w tworzeniu lipidów – syntetyzuje triacyloglicerole, fosfolipidy, a ponadto przekształca kwasy tłuszczowe w ciała ketonowe oraz integruje syntezę i metabolizm lipoprotein osocza. W wątrobie powstają lipoproteiny frakcji VLDL, zawierające triglicerydy, fosfolipidy, cholesterol oraz apolipoproteiny. Główną funkcją VLDL jest transport lipidów z wątroby do tkanek obwodowych. W tkankach obwodowych lipaza lipoproteinowa LPL – występująca w komórkach śródbłonka naczyń włosowatych wielu narządów (m.in. tkanki tłuszczowej, serca, płuc, rdzenia nerki) – hydrolizuje triglicerydy lipoprotein VLDL i chylomikronów, przekształcając je odpowiednio do lipoprotein o pośredniej gęstości IDL oraz chylomikronów resztkowych. Chylomikrony resztkowe drogą endocytozy pochłaniane są przez komórki wątrobowe przy udziale cząstek apoE oraz dwóch receptorów – LDL-R oraz LRP, z kolei lipoproteiny frakcji IDL są przekształcane przez lipazę wątrobową (HL) do frakcji LDL lub bezpośrednio wchłaniane przez wątrobę. Cząstka LDL składa się głównie z cholesterolu oraz apolipoproteiny B100 i w ok. 30% jest rozkładana w tkankach pozawątrobowych (poprzez endocytozę, w której udział biorą receptory LDL-R). W ten sposób lipoproteiny te transportują cholesterol do tkanek obwodowych.

W organizmie człowieka istnieje również system zdolny „odzyskać” cholesterol z tkanek tłuszczowych i przetransportować go z powrotem do wątroby. Zasadniczym elementem tego systemu są lipoproteiny o wysokiej gęstości (HDL), składające się z cholesterolu, fosfolipidów oraz apoprotein A, C i E. Cząstki HDL pobierają cholesterol z tkanek w następujący sposób – transportery ABCA1 przenoszą cholesterol z komórki obwodowej na cząstkę HDL, następnie cząsteczka cholesterolu jest estryfikowana przez transferazę LCAT, co zwiększa jej hydrofobowość, a to z kolei powoduje jej internalizację w głąb cząstki HDL. Następnie cząstka zestryfikowanego cholesterolu jest selektywnie pobierana przez hepatocyty za pomocą receptora SR-B1. Pobrany przez komórki wątrobowe cholesterol jest wydalany z organizmu z żółcią (jako cholesterol wolny oraz w formie kwasów żółciowych).

W tabeli 3.2 podsumowano najważniejsze informacje dotyczące poszczególnych frakcji lipoprotein.

TABELA 3.2.

Frakcje lipoprotein i ich rola w transporcie lipidów

Frakcje lipoprotein

Rola w transporcie lipidów (powstawanie i główna funkcja)

Chylomikrony

• powstawanie w jelicie cienkim

• transport tłuszczów do tkanek obwodowych

VLDL

• powstawanie w wątrobie

• transport tłuszczów do tkanek obwodowych

LDL

• końcowy produkt szlaku przemian VLDL → IDL → LDL

• transport cholesterolu do tkanek obwodowych

HDL

• powstawanie w wątrobie

• transport cholesterolu z tkanek obwodowych do wątroby

Należy podkreślić, że czynnikami pobudzającymi syntezę triacylogliceroli w wątrobie oraz uwalnianie z niej VLDL są m.in. pobudzenie ośrodka sytości, dieta bogata w węglowodany nasilająca lipogenezę, wysokie stężenie wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu, wysokie stężenie insuliny oraz niskie stężenie glukagonu w organizmie człowieka.

Homeostaza lipidowa podlega regulacji przez różne czynniki, jednak na szczególną uwagę zasługuje regulacja poprzez wpływ insuliny i glukagonu na lipazę hormonowrażliwą znajdującą się wewnątrz adipocytów. Lipaza hormonowrażliwa hydrolizuje triacyloglicerole i prowadzi do uwalniania wolnych kwasów tłuszczowych i glicerolu do osocza krwi. Jej aktywność jest hamowana przez insulinę, co prowadzi do magazynowania lipidów w tkance tłuszczowej, natomiast pobudzana przez mediatory stresu, w tym aminy katecholowe (adrenalinę i noradrenalinę), kortyzol, hormony tarczycy i hormon wzrostu. Uwolnione w wyniku działania lipazy hormonowrażliwej wolne kwasy tłuszczowe transportowane są we krwi przez albuminy, a następnie pobierane przez tkanki obwodowe (większość tkanek – głównie serca, mięśni szkieletowych oraz wątroby, ale z wyjątkiem tkanki mózgowej i erytrocytów), gdzie mogą zostać wykorzystane jako substrat energetyczny, natomiast glicerol wykorzystywany jest do zachodzących w wątrobie procesów glukoneogenezy, glikogenogenezy oraz lipogenezy.

Patofizjologia gospodarki lipidowej

Szlaki fizjologiczne przemian lipidów mogą zostać zaburzone przez różne czynniki, co stanowi podłoże do rozwoju chorób. Jedną z form dysfunkcji gospodarki lipidowej są zaburzenia proporcji lipidów transportowanych w osoczu. Czynniki zewnętrzne (np. dieta wysokowęglowodanowa i wysokotłuszczowa), a także czynniki genetyczne (np. mutacja receptora dla LDL) mogą powodować zwiększenie stężenia całkowitego cholesterolu w osoczu, co będzie się wyrażać m.in. zwiększonym stężeniem lipoprotein frakcji LDL. Cząstki LDL stanowią ważny element w patofizjologii powstawania i rozwoju blaszki miażdżycowej. Utlenione (pod wpływem m.in. wolnych rodników tlenowych) cząstki LDL przyłączają się do receptorów zlokalizowanych w błonach makrofagów ścian naczyń krwionośnych, co prowadzi do aktywacji czynników transkrypcyjnych wywołujących lokalny stan zapalny w obrębie błony wewnętrznej tętnicy. Taki stan zapalny stanowi mikrośrodowisko sprzyjające inicjacji i dalszemu rozwojowi blaszki miażdżycowej. Dodatkowo sam cholesterol dostarczany makrofagom ścian naczyń krwionośnych przez lipoproteiny frakcji LDL może zaktywować prozapalne szlaki molekularne w obrębie ściany tętnicy.

Zwiększone stężenie lipoprotein frakcji VLDL (jak w hiperlipoproteinemii typu V) podnosi ryzyko powstawania blaszek miażdżycowych. Z kolei izolowane zwiększone stężenie chylomikronów (jak w hiperlipoproteinemii typu I) nie ma wpływu na ryzyko sercowo-naczyniowe, gdyż zbyt duży rozmiar tych cząstek nie pozwala na ich przenikanie do ścian naczyń krwionośnych. We wspomnianych wyżej hiperlipoproteinemiach problemem jest istotne zwiększone stężenie triglicerydów (hipertriglicerydemia), które może wywołać ostre zapalenie trzustki.

Inną formą zaburzeń gospodarki lipidowej są defekty genetyczne enzymów biorących udział w szlakach przemian lipidów. Te rzadkie zaburzenia prowadzą do bardzo poważnych chorób takich jak sfingolipidozy. W chorobie Niemanna–Picka defekt sfingomielinazy powoduje akumulację sfingomieliny w lizosomach różnych komórek (m.in. hepatocytach, neuronach), co powoduje ich degradację – choroba w swej klasycznej postaci (postać A) powoduje poważne uszkodzenie wątroby oraz ośrodkowego układu nerwowego, ujawniające się w niemowlęctwie, prowadzące do śmierci dziecka.

Znajomość fizjologii procesów przemian lipidowych w ludzkim organizmie jest niezbędną podstawą do zrozumienia zintegrowanej diagnostyki i terapii pacjentów z zaburzeniami lipidowymi.

Piśmiennictwo

1. Borodzicz S., Czarzasta K., Kuch M. i wsp.: Sphingolipids in cardiovascular diseases and metabolic disorders. Lipids Health Dis. 2015 Jun 16; 14: 55.

2. Konturek S.: Fizjologia człowieka. Podręcznik dla studentów medycyny. Edra Urban & Partner, Wrocław 2020.

3. Rodwell V., Bender D., Botham K. i wsp.: Biochemia Harpera ilustrowana. Wydawnictwo Lekarskie PZWL 2018.

4. Traczyk W., Trzebski A.: Fizjologia człowieka z elementami fizjologii stosowanej i klinicznej. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2017.

MarcinBARYLSKI

4

Znaczenie cholesterolu w rozwoju miażdżycy

Miażdżyca, a ściślej miażdżycowe stwardnienie tętnic, jest stanem chorobowym zaliczanym do grupy chorób zwyrodnieniowych (degeneracyjnych) z charakterystycznymi zmianami w obrębie ścian tętnic elastycznych oraz dużych tętnic mięśniowych, które noszą nazwę blaszek lub płytek miażdżycowych. Zaawansowane formy miażdżycy charakteryzują się znacznym pogrubieniem błony wewnętrznej w wyniku odkładania się cholesterolu oraz zmian włóknisto-rozplemowych, a jej powikłania wynikają zarówno z upośledzenia przepływu krwi w narządach, jak i zatorów w tętnicach i naczyniach mikrokrążenia, wywołanych skrzeplinami tworzącymi się na blaszce miażdżycowej.

4.1.
Rola cholesterolu w patogenezie miażdżycy

Lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL) stanowią główną formę, w jakiej cholesterol transportowany jest do tkanek. W prawidłowych warunkach lipoproteiny te przenikają w obie strony między komórkami śródbłonka, a ich stężenie w przestrzeni podśródbłonkowej jedynie nieznacznie przekracza stężenie w surowicy. Wraz ze starzeniem się organizmu w obszarach narażonych na rozwój miażdżycy dochodzi do gromadzenia LDL w błonie wewnętrznej. Kluczową rolę w tym procesie odgrywa wiązanie się białkowego składnika LDL – apolipoproteiny B z usiarczonymi proteoglikanami błony wewnętrznej.

Po opuszczeniu światła naczynia w cząsteczce LDL dochodzi do modyfikacji składników białkowych i lipidowych, polegającej najczęściej na utlenianiu, ale również na trawieniu ich przez enzymy proteolityczne oraz glikolizacji. W pierwszym etapie modyfikacji ulegają głównie fosfolipidowe składniki lipoproteiny LDL, a w wyniku tego procesu powstają minimalnie zmodyfikowane LDL (minimally modified LDL – mmLDL), które rozpoznawane są przez komórkowy receptor apoB/E i nadal uczestniczą w fizjologicznym obiegu cholesterolu. Minimalna modyfikacja LDL nasila jednak ich wiązanie z proteoglikanami błony wewnętrznej. Powstałe w wyniku oksydacji lipidy, takie jak fosfatydylocholina, mogą aktywować receptory błonowe komórek śródbłonka, do których należy lektynopodobny receptor dla utlenowanych LDL (lectin-like oxidized low-density lipoprotein – LOX-1).

Gęstość śródbłonkowego receptora LOX-1 wzrasta zarówno pod wpływem samych LDL, jak i na skutek działania zapalnych cytokin, toksycznych rodników tlenowych czy sił hemodynamicznych. Aktywacja LOX-1 pobudza czynnik jądrowy kappa B (nuclear factor kappa B – NF-κB) będący przekaźnikiem wielu reakcji wewnątrzkomórkowych, do których należy między innymi zwiększenie aktywności enzymu konwertującego angiotensynę oraz zwiększenie ekspresji receptora AT1 dla angiotensyny II. Angiotensyna II, działając przez wspomniany receptor, aktywuje oksydazę NADP/NADPH – główne źródło anionorodnika ponadtlenkowego w ścianie naczynia. Anionorodnik ponadtlenkowy wchodzi w reakcję z tlenkiem azotu, w wyniku czego powstaje nadtlenek azotynu (ONOO-), który działa uszkadzająco na ścianę naczynia. Dalszy etap modyfikacji LDL obejmuje również ich składnik białkowy – apolipoproteinę B, a powstałe w jej wyniku modyfikowane LDL (modified LDL – mLDL) przestają być rozpoznawane przez receptor apoB/E. Na tym etapie modyfikacji ważną rolę odgrywają enzymy proteolityczne, takie jak sfingomielinaza i fosfolipaza. Przekształcone w wyniku modyfikacji LDL tworzą agregaty lipoprotein.

Modyfikowane LDL zwiększają dostępność wolnych rodników tlenowych, które zużywają tlenek azotu, a ponadto hamują aktywność śródbłonkowego enzymu syntetyzującego tlenek azotu (nitric oxide synthase 3 – NOS-3). Odpowiedzialne są za to różne zjawiska, do których należy między innymi zwiększenie wiązania między NOS-3 a kaweoliną oraz zwiększenie stężenia asymetrycznej dimetyloargininy (asymmetric dimethylarginine – ADMA) – endogennego inhibitora NOS-3. Modyfikowane LDL zwiększają ponadto wytwarzanie endoteliny 1 oraz wrażliwość skurczową ściany naczynia na jej działanie. Zarówno angiotensyna, jak i endotelina stymulują powstawanie nacieku zapalnego, proliferację miocytów i fibroblastów oraz syntezę białek macierzy pozakomórkowej.

4.2.
Miażdżyca jako proces zapalny

Rusell Ross jako pierwszy zaproponował hipotezę, że miażdżyca jest procesem zapalnym stanowiącym odpowiedź ściany naczynia na uszkodzenie. Bezpośredni wpływ modyfikowanych LDL na komórki śródbłonka, a także ich duże stężenie w przestrzeni podśródbłonkowej inicjuje reakcję zapalną. We wczesnym etapie rozwoju blaszki miażdżycowej wykrywa się w błonie wewnętrznej naczynia – przede wszystkim makrofagi oraz limfocyty T CD4+. Rola limfocytów w rozwoju blaszki miażdżycowej wiąże się z aktywacją obecnego na komórkach śródbłonka receptora CD40 przez znajdujący się między innymi na limfocytach ligand CD40 L. Aktywacja CD40 nasila ekspresję E selektyny, molekuły adhezyjnej komórki naczyniowej (vascular cell adhesion molecule – VCAM), międzykomórkowej molekuły adhezyjnej (intercellular adhesion molecule – ICAM), czynnika tkankowego (tissue factor – TF) oraz metaloproteinaz. Limfocyty wydzielają również cytokiny, takie jak interferon gamma oraz czynnik martwicy nowotworów alfa (tumor necrosis factor alpha – TNF-α). Kluczową rolę w dalszym rozwoju zmiany miażdżycowej odgrywają makrofagi, które znacznie wzmacniają sygnały międzykomórkowe wysyłane przez komórki śródbłonka i limfocyty T. Uwalniane przez nie chemokiny – białko chemotaktyczne monocytów 1 (monocyte chemoattractant protein-1 – MCP-1), interleukina 8 (interleukin-8 – IL-8) przyciągają do ściany naczynia kolejne komórki krwi, natomiast cytokiny (IL-1, IL-3, TNF-α) nasilają zainicjowaną wcześniej ekspresję cząsteczek adhezyjnych (ICAM, VCAM), co umożliwia nowym komórkom krwi przechodzenie z krążenia do ściany naczynia.

Czynniki wzrostowe, takie jak czynnik stymulujący wzrost kolonii granulocytów i makrofagów (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor – GM-CSF) lub makrofagów (macrophage colony-stimulating factor – M-CSF) przyspieszają różnicowanie monocytów do makrofagów, co wiąże się z pojawieniem się na ich błonie komórkowej całej klasy receptorów zmiatających (scavenger receptors – SR). Wiązanie modyfikowanych LDL z receptorami zmiatającymi jest w początkowym okresie zjawiskiem korzystnym, gdyż ogranicza szkodliwy wpływ modyfikowanych LDL na komórki śródbłonka i mięśni gładkich. Jednakże w odróżnieniu od fizjologicznego receptora apoB/E, którego aktywność maleje wraz ze wzrostem stężenia cholesterolu w komórce, ekspresja receptora zmiatającego nie podlega temu procesowi, przez co wchłanianie modyfikowanych LDL nieuchronnie postępuje. Po wchłonięciu przez makrofag modyfikowany LDL uwalnia wolny cholesterol, który przy współudziale enzymu ACAT (acylotransferaza acylo-CoA: cholesterol) ulega estryfikacji.

Skupiska estrów cholesterolu nadają makrofagowi postać komórki piankowatej. Komórki piankowate mogą powstawać również z miocytów i fibroblastów. Mają one własny system pozbywania się wolnego cholesterolu w wyniku wiązania go z syntetyzowaną przez makrofagi lipoproteiną E. Zjawisko to może odgrywać istotną rolę w ograniczeniu rozwoju miażdżycy, gdyż u myszy pozbawionych tego receptora wcześnie rozwijają się masywne zmiany miażdżycowe. Proces ten może jednak nie być w stanie zrównoważyć nieprzerwanej absorpcji modyfikowanych LDL przez makrofag. Wraz z wyczerpaniem możliwości powstawania estrów cholesterolu dochodzi do wytrącania się kryształów wolnego cholesterolu w komórkach piankowatych, co jest przyczyną ich rozpadu i tworzenia się pozakomórkowych złogów cholesterolu. Inne syntetyzowane przez makrofagi czynniki wzrostowe, takie jak płytkopochodny czynnik wzrostowy (platelet-derived growth factor – PDGF) czy insulinopodobny czynnik wzrostowy-1 (insulin-like growth factor-1 – IGF-1), pobudzają komórki mięśni gładkich, które z błony środkowej migrują do błony wewnętrznej. Tu komórki mięśni gładkich dzielą się, a część z nich przekształca się w sposób umożliwiający syntezę kolagenu oraz proteoglikanów (fenotyp sekrecyjny). Proliferację mięśni gładkich stymuluje również bezpośrednio modyfikowane LDL. W wyniku proliferacji komórek mięśni gładkich i syntezy zrębu pozakomórkowego objętość blaszki miażdżycowej się zwiększa.

Reakcja zapalna w ścianie naczynia może być zapoczątkowana lub nasilona przez specyficzne zakażenia. Analiza sekwencji DNA genów kodujących receptor limfocytów T izolowanych ze ściany naczynia wskazuje na to, że są one swoiste w stosunku do ograniczonej liczby antygenów. Wynika stąd, że komórki tworzące blaszkę miażdżycową rozpoznają określony antygen, jednak nadal nie jest znana ich istota. We fragmentach blaszek miażdżycowych uzyskanych od chorych udaje się wykryć zarówno antygeny, jak i swoiste DNA bakterii Chlamydia pneumoniae. Poza bezpośrednim działaniem na układ naczyniowy drobnoustroje te mogą wpływać na rozwój miażdżycy za pośrednictwem makrofagów. Chlamydie mogą przetrwać w cytoplazmie makrofagów, a ich obecność prowadzi do pobudzenia tych komórek, syntezy czynników wzrostowych, prozapalnych i aktywacji układu krzepnięcia. W blaszce miażdżycowej u ludzi odnaleziono aktywowane makrofagi z ekspresją antygenów swoistych dla Chlamydia pneumoniae. Niektóre antygeny tych drobnoustrojów (np. białka szoku termicznego) mają strukturę zbliżoną do odpowiednich antygenów ludzkich, dlatego zakażenie Chlamydia pneumoniae może powodować krzyżową odpowiedź immunologiczną skierowaną na własne tkanki. Mniej przekonujące dane wiążą patogenezę miażdżycy z zakażeniem wirusem cytomegalii oraz Helicobacter pylori.

Modyfikowane LDL są rozpoznawane jako obce antygeny i indukują powstawanie swoistych przeciwciał. Ich miano wykazuje zależność z obecnością i zaawansowaniem zmian miażdżycowych, co wskazuje na ich możliwy udział w rozwoju miażdżycy. Inne dane sugerują jednak, że przeciwciała anty-LDL mogą mieć działanie ochronne, neutralizując patogenne cząsteczki lipoprotein. Obecność przeciwciał anty-LDL może hamować progresję zmian miażdżycowych, co w przyszłości będzie mogło znaleźć zastosowanie w tworzeniu szczepionek przeciw miażdżycy.

Proces zapalny prowadzi również do apoptozy komórek śródbłonka, które ginąc, odsłaniają znajdujące się w błonie podstawnej włókna kolagenowe oraz czynnik von Willebranda. Substancje te wiążą przepływające płytki krwi. Do aktywacji płytek nie jest jednak konieczne zniszczenie komórek śródbłonka. Nietknięte komórki śródbłonka mogą pod wpływem cytokin i chemokin syntetyzować zarówno selektyny łączące się z przepływającymi płytkami, jak i czynnik tkankowy inicjujący osoczowy układ krzepnięcia. Przylegające do ściany naczynia płytki krwi agregują ze sobą. Są również źródłem czynników wzrostowych, takich jak PDGF, zwiększający proliferację mięśni gładkich, oraz transformujący czynnik wzrostowy beta (transforming growth factor beta – TGF-β), stymulujący rozrost macierzy. W miejscach, w których do błony wewnętrznej przylegają agregaty płytek, dochodzi do szczególnie szybkiego wzrostu blaszki miażdżycowej.

4.3.
Patomorfologia miażdżycy

Zaawansowane zmiany miażdżycowe są znacznie lepiej scharakteryzowane niż początkowe etapy ich rozwoju. Już od okresu życia płodowego obserwuje się miejscowe pogrubienia błony wewnętrznej, stanowiące odpowiedź adaptacyjną na ograniczone zmniejszenie naprężenia ścinającego. Pogrubienie błony wewnętrznej występuje głównie w miejscach podziału naczyń. Obszary pogrubionej błony wewnętrznej charakteryzują się zwiększoną skłonnością do retencji cholesterolu. W miejscach tych najczęściej dochodzi następnie do rozwoju miażdżycy.

W zaproponowanej przez American Heart Association klasyfikacji zmian miażdżycowych najwcześniejszy typ I nie jest widoczny makroskopowo, natomiast charakteryzuje się obecnością zawierających cholesterol komórek piankowatych. Charakterystyczne dla II typu jest zwiększenie się liczby komórek piankowatych, które układają się w warstwy, oraz pojawienie się w błonie wewnętrznej komórek mięśni gładkich. Typ II widoczny jest makroskopowo jako tzw. nacieczenie tłuszczowe. Badania autopsyjne wskazują na to, że typ II miażdżycy pojawia się najpierw w aorcie i to jeszcze w okresie dojrzewania, w trzeciej dekadzie życia obejmuje tętnice wieńcowe, a w czwartej tętnice mózgowe. Losy nacieczeń tłuszczowych są zróżnicowane. Te, które pojawiają się najwcześniej, w aorcie, zazwyczaj ulegają regresji. Nacieczenia tłuszczowe pojawiające się później, w tętnicach wieńcowych, mają skłonność do progresji, która nasilona jest przez obecność czynników ryzyka miażdżycy. Typ III zmian miażdżycowych cechuje się pozakomórkowym gromadzeniem się lipidów oraz rozpoczynającym się włóknieniem i rzadko samoistnie ustępuje.

Rozwój miażdżycy objawia się początkowo jako rozlane pogrubienie błony wewnętrznej i dopiero w dalszym etapie dochodzi do formowania się widocznych makroskopowo blaszek miażdżycowych. Charakterystyczne dla nich jest zlewanie się pozakomórkowych złogów cholesterolu, które tworzą tak zwany rdzeń lipidowy blaszki miażdżycowej. Otaczająca rdzeń otoczka może składać się jedynie z błony wewnętrznej (typ IV) lub z warstwy tkanki łącznej o różnej grubości, głównie kolagenu i komórek mięśni gładkich (typ V). Rdzeń lipidowy może stanowić do 60% objętości blaszki i można wyróżnić w nim kolejne warstwy.

Począwszy od światła naczynia, są to warstwa komórek piankowatych, następnie warstwa komórek martwiczych i wreszcie kolejne warstwy cholesterolu skrystalizowanego, który może ulegać zwapnieniu. Skład lipidów w jądrze lipidowym blaszki miażdżycowej wskazuje na to, że poza rozpadłymi komórkami piankowatymi ich źródłem mogą być pochodzące z surowicy LDL, które uwięzione przez proteoglikany ściany naczynia uległy miejscowej hydrolizie. Dla zaawansowanych blaszek miażdżycowych charakterystyczne jest również nowotworzenie naczyń.

Główne zagrożenie związane z blaszką miażdżycową wynika z powstawania na niej skrzeplin, które mogą ograniczyć lub nawet przerwać dopływ krwi do narządów. Istnieją dwie drogi prowadzące do powstania skrzeplin na blaszce: częstsza – pęknięcie blaszki i rzadsza – erozja komórek śródbłonka z odsłonięciem błony podstawnej. Blaszki miażdżycowe pęknięte, o nierównej powierzchni lub z obecnymi na nich skrzeplinami klasyfikowane są jako typ VI. Obecnie prowadzi się wiele badań mających na celu identyfikację in vivo blaszek zagrożonych wystąpieniem na nich zakrzepów (niestabilnych). Otoczka blaszki jest podatna na pękanie wywołane działaniem naprężeń ścinających wynikających z pulsacyjnego przepływu krwi. Ryzyko pęknięcia jest większe w blaszkach mających duży rdzeń lipidowy. Blaszki takie charakteryzują się w badaniu ultradźwiękowym słabą echogenicznością. W badaniach wykazano powiązanie między słabą echogenicznością blaszek miażdżycowych w tętnicach szyjnych a ryzykiem wystąpienia niedokrwiennych zdarzeń mózgowych. W jednym z badań prospektywnych stwierdzono, że ryzyko udaru mózgu w okresie obserwacji wynoszącym 3 lata jest u osoby z blaszkami o słabej echogeniczności 4,6 razy większe, niż ma to miejsce w blaszkach hiperechogennych, a zależność ta nie jest związana ze stopniem zwężenia tętnicy szyjnej.

Na pęknięcie blaszki ma również wpływ naciek komórek zapalnych. Jego obecność wykazuje duże zróżnicowanie w blaszkach miażdżycowych stwierdzanych u jednej osoby. Naciekające blaszkę makrofagi uwalniają enzymy proteolityczne należące do grupy metaloproteinaz (stromielizyna i kolagenaza), które trawią zrąb łącznotkankowy otoczki. Z drugiej strony wytwarzany przez limfocyty T interferon gamma hamuje syntezę kolagenu przez komórki mięśni gładkich oraz może wywoływać ich apoptozę. Duża aktywność zapalna w obrębie blaszki miażdżycowej w tętnicy szyjnej, oceniana za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) z fluorodeoksyglukozą, wiązała się z obrazem klinicznym wskazującym na jej niestabilność.

Krew, która przez pękniętą blaszkę wdziera się do jej rdzenia, wchodzi w kontakt z czynnikiem tkankowym – głównym czynnikiem aktywującym zewnątrzpochodny układ krzepnięcia krwi. W normalnych warunkach czynnik tkankowy znajduje się jedynie w błonie zewnętrznej tętnicy, co umożliwia jego aktywację jedynie w razie uszkodzenia naczynia od zewnątrz. W blaszce miażdżycowej nacieczonej makrofagami dochodzi do ekspresji czynnika tkankowego w błonie wewnętrznej tętnicy. Znaczne stężenie osiąga on w lipidowym rdzeniu blaszki miażdżycowej. W pobranych śródoperacyjnie blaszkach miażdżycowych tętnicy szyjnej wykazano związek między klinicznymi objawami niestabilności blaszki a zwiększoną ekspresją czynnika tkankowego, a także innych wskaźników zapalenia, takich jak ICAM i metaloproteinaza.

Drugim, rzadszym podłożem powstawania skrzeplin na blaszkach miażdżycowych jest erozja błony wewnętrznej. Obraz morfologiczny wskazuje na miejscowy brak komórek śródbłonka odsłaniający błonę podstawną. Sytuacja ta nie wymaga obecności rdzenia lipidowego w blaszce, dotyczy więc blaszek mniejszych. Tu również znaczenie przyczynowe może mieć często naciek zapalny, który może być przyczyną apoptozy komórek śródbłonka, lecz często nie jest on stwierdzany.

Powstały zakrzep może zarówno ograniczać się do samej blaszki, jak i rozprzestrzeniać do światła naczynia. Pęknięcie blaszek miażdżycowych odgrywa szczególną rolę w powstawaniu ostrych zespołów wieńcowych, ale może być również przyczyną zakrzepów innych tętnic, na przykład tętnic szyjnych czy biodrowych. Agregaty płytek krwi obserwowane są na powierzchni blaszki miażdżycowej bardzo często i mogą być przyczyną zatorów tętniczo-tętniczych, co ma szczególne znaczenie w obrębie tętnic mózgu. Włóknienie przylegających do blaszki skrzeplin zmniejsza wprawdzie związane z ich obecnością ryzyko zatoru, lecz jest najczęstszą przyczyną zwiększenia objętości zaawansowanych blaszek miażdżycowych.

W takich blaszkach można obserwować wiele warstw wynikających z wielokrotnego powtarzania się sekwencji zdarzeń – wytworzenia rdzenia, powstania skrzepliny, jej włóknienia.

Charakterystyczne dla złożonych blaszek miażdżycowych są dwa procesy: formowanie zwapnień i postępujące włóknienie. Zwapnienia pojawiają się już w blaszkach typu III, wewnątrz komórek mięśni gładkich oraz w zbiornikach lipidowych. W blaszkach typu IV i V zwapnienia widoczne są w obrębie rdzenia lipidowego w głębokich warstwach zawierających krystaliczny cholesterol. Na zwapnienie blaszki miażdżycowej mają również wpływ komórki podobne do perycytów, które syntetyzują zrąb, gdzie odkładany jest fosforan wapnia. Blaszki miażdżycowe, w których dominują zwapnienia, klasyfikowane są jako typ VII.

Inną postacią ewolucji złożonej blaszki miażdżycowej jest nasilone włóknienie (typ VIII). U jego podstaw spoczywa często organizacja skrzepliny. Proces włóknienia może na tyle dominować, że w blaszkach takich nie jest widoczny rdzeń lipidowy.

Przebudowa tętnicy

Wzrost blaszki miażdżycowej ma wpływ na przylegającą ścianę naczynia, a zjawiska te określa się mianem przebudowy tętnicy. Erozja znajdującej się pod blaszką błony środkowej sprawia, że blaszka miażdżycowa początkowo rośnie na zewnątrz do światła tętnicy. Jednocześnie w odpowiedzi na wynikające ze zwężenia zwiększenie naprężenia ścinającego i mechanizm adaptacyjny, w którym występuje zwiększone wydzielanie tlenku azotu, dochodzi do poszerzenia światła tętnicy. Oba te procesy są przyczyną zjawiska określanego mianem „dodatniej przebudowy tętnicy”. W ich wyniku wzrost blaszki do grubości wynoszącej około 40% wyjściowej średnicy światła może mieć znikomy wpływ na światło tętnicy. W wyniku dalszego zwiększania się objętości blaszka, której dalsza ekspansja na zewnątrz zostaje ograniczona, wpukla się do światła tętnicy. Ponadto zaczyna ona obejmować coraz większy obwód tętnicy, co sprawia, że możliwości adaptacyjnego rozszerzenia zdrowej ściany znacznie maleją. Proces zapalny w ścianie naczyniowej w wyniku działania enzymów proteolitycznych może powodować rozszerzenie ściany tętnicy, ale może również prowadzić do pęknięcia blaszki. Wyjaśnia to obserwacje, które wskazują, że niestabilnym blaszkom miażdżycowym częściej towarzyszy dodatnia przebudowa ściany naczynia.

W objętych miażdżycą tętnicach można obserwować także odwrotne zjawisko – zmniejszania światła tętnicy (ujemnej przebudowy). Sytuacja taka dotyczy zazwyczaj tętnic z zaawansowanymi blaszkami, a odpowiedzialny za nią może być proces włóknienia przechodzący z blaszki na sąsiadującą ścianę naczyniową. U jednej osoby zazwyczaj stwierdza się znaczną różnorodność zarówno typów zmian miażdżycowych, jak i typów przebudowy, co wskazuje na znaczny wpływ, jaki mają na nie czynniki miejscowe.

Umiejscowienie zmian miażdżycowych

Zmiany miażdżycowe cechują się specyficznym umiejscowieniem. U podstaw tego zjawiska leżeć mogą miejscowe różnice wartości naprężenia ścinającego. Przepływ krwi przez naczynie jest źródłem działającej na ścianę naczynia siły ścinającej, która jest wprost proporcjonalna do prędkości przepływu krwi i jej lepkości, a odwrotnie proporcjonalna do promienia naczynia. Wskaźnikiem siły ścinającej działającej na określoną powierzchnię jest naprężenie ścinające. W warunkach prawidłowych wynosi ono w żyłach 1–6 dyn/cm², a w tętnicach 15–20 dyn/cm².

Do zmniejszenia naprężenia ścinającego do wartości poniżej 4 dyn/cm² w układzie tętniczym dochodzi w miejscach charakteryzujących się burzliwym przepływem krwi. Dotyczy to głównie rozwidleń tętnic i miejsca odejścia tętnic mniejszego kalibru, a także poszerzeń i miejsc zakrzywienia tętnic. W warunkach prawidłowych komórki śródbłonka mają kształt wrzecionowaty o osi skierowanej w kierunku przepływu, natomiast w miejscach charakteryzujących się małym naprężeniem ścinającym przyjmują one kształt wielokątny. Komórki te charakteryzują się ponadto zwiększoną proliferacją oraz zwiększoną apoptozą, a także zwiększonym nasileniem wewnątrzkomórkowych procesów prowadzących do skurczu naczynia, aktywacji czynników wzrostowych, prozapalnych i prozakrzepowych. W obszarach tętnic, w których stwierdza się małe (poniżej 4 dyn/cm²) wartości naprężenia ścinającego, dochodzi również najwcześniej i najczęściej do rozwoju miażdżycy.

Zmiany miażdżycowe najczęściej obserwuje się w aorcie brzusznej i odchodzących od niej tętnicach, tętnicach biodrowych, proksymalnych i środkowych odcinkach nasierdziowych tętnic wieńcowych, a także w tętnicach odchodzących od łuku aorty. Aorta piersiowa jest w mniejszym stopniu objęta miażdżycą niż aorta brzuszna. Zmiany miażdżycowe częściej stwierdza się w łuku aorty i w aorcie zstępującej niż w aorcie wstępującej. W obrębie tętnic szyjnych zmiany miażdżycowe najczęściej umiejscawiają się w opuszce oraz w początkowym odcinku tętnic szyjnych: wewnętrznej i zewnętrznej.

Charakterystyczne dla zmian miażdżycowych w tętnicach kończyn dolnych jest duże zaawansowanie zmian w tętnicy powierzchownej uda. Najczęstszym miejscem występowania zmian miażdżycowych jest końcowy odcinek aorty brzusznej i jej rozwidlenie (42,4%). W dalszej kolejności miażdżycowe zwężenie stwierdzano w tętnicach wieńcowych (32,1%), tętnicach odchodzących od łuku aorty (17,2%) oraz tętnicach odchodzących od aorty brzusznej (2,6%).

Piśmiennictwo

1. DeBakey M.E., Lawrie G.M., Glaeser D.H.: Patterns of atherosclerosis and their surgical significance. Ann. Surg. 1985; 201: 115–131.

2. Gronholdt M.L.M.: Ultrasound and lipoproteins as predictors of lipid rich rupture prone plaques in the carotid artery. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1999; 19: 2–13.

3. Jander S., Sitzer M., Wendt A. i wsp.: Expression of tissue factor in high grade carotid artery stenosis. Association with plaque destabilization. Stroke 2001; 32: 850–854.

4. Jon K., Tabas I.: The response-to-retention hypothesis of early atherogenesis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1995; 15: 551–561.

5. Lusis A.J.: Atherosclerosis. Nature 2000; 407: 233–241.

6. Malek A.M., Alper S.L., Izumo S.: Hemodynamic shear stress and its role in atherosclerosis. JAMA 1999; 282: 2035–2042.

7. Mathiesen E.B., Bonaa K.H., Joakimsen O.: Echolucent plaques are associated with high risk of ischemic cerebrovascular events in carotid stenosis. Circulation 2001; 103: 2171–2175.

8. Mc Gill H.C., McMahan C.A., Zieske A.W. i wsp.: Associations of coronary heart disease risk factors with the intermediate lesion of atherosclerosis in youth. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2000; 20: 1998–2004.

9. Ross R.: Atherosclerosis – an inflammatory disease. N. Engl. J. Med. 1998; 340: 115–126.

10. Rudd J.H.F., Warburton E.A., Fryer T.D. i wsp.: Imaging atherosclerotic plaque inflammation with [18F]-fluorodeoxyglucose positron emission tomography. Circulation 2002; 105: 2708–2711.

11. Vergnani L., Hatrik S., Ricci F. i wsp.: Effect of native and oxidized low-density lipoprotein on endothelial nitric oxide and superoxide production. Circulation 2000; 101: 1261–1266.

12. Virmani S., Kolodgie F.D., Burke A.P. i wsp.: Lesion from sudden coronary death. A comprehensive morphological classification scheme for atherosclerotic lesions. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2000; 20: 1262–1275.

13. Zhou X., Caligiuri G., Hamsten A. i wsp.: LDL immunization induces T-cell dependent antibody formation and protection against atherosclerosis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2001; 21: 108–114.

Barbara CYBULSKA
Longina KŁOSIEWICZ-LATOSZEK

5

Diagnostyka zaburzeń lipidowych

5.1.
Zaburzenia lipidowe o podłożu genetycznym

Spośród zaburzeń lipidowych, zwanych też dyslipidemiami, najczęściej występują hiperlipidemie (hiperlipoproteinemie). Większość z nich związana jest ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych (ChSN), jedna zaś, tj. ciężka hipertriglicerydemia [stężenie triglicerydów (TG) > 10 mmol/l) (> 885 mg/dl)], z ryzykiem ostrego zapalenia trzustki. Prawidłowe rozpoznanie zaburzeń lipidowych ma kluczowe znaczenie dla zastosowania odpowiedniej terapii, a tym samym dla prewencji wspomnianych wyżej chorób.

Przedstawiając diagnostykę zaburzeń lipidowych, trzeba zaznaczyć, że w wytycznych ESC/EAS na temat postępowania w dyslipidemiach (2019) nie podano prawidłowych wartości stężeń poszczególnych lipidów. Nie ma wartości prawidłowej stężenia cholesterolu LDL (LDL-C), są natomiast poziomy docelowe, określone dla czterech kategorii ryzyka ChSN. Im większe ryzyko, tym niższe jest docelowe stężenie LDL-C. Tak więc np. dla pacjenta z rozpoznaną chorobą wieńcową pożądane stężenie LDL-C wynosi < 1,4 mmol/l (< 55 mg/dl), a dla osoby „zdrowej”, u której ryzyko zgonu na ChSN w ciągu 10 lat jest niskie (< 1%), stężenie LDL-C powinno wynosić < 3,0 mmol/l (< 115 mg/dl). Nie istnieje więc uniwersalna wartość stężenia LDL-C, które dla całej populacji uznalibyśmy za prawidłowe.

W tym rozdziale przedstawiono diagnostykę zaburzeń lipidowych w odniesieniu do klasyfikacji klinicznej w podziale na hipercholesterolemię (rodzinna i poligeniczna), rodzinną hiperlipidemię mieszaną, aterogenną dyslipidemię, rodzinną hipertriglicerydemię wieloczynnikowy zespół chylomikronemii, rodzinny zespół chylomikronemii, rodzinną dysbetalipoproteinemię i hiper-Lp(a) lipoproteinemię. Wszystkie te zaburzenia lipidowe mają podłoże genetyczne mono- lub poligenowe. W ich ekspresji fenotypowej mogą odgrywać również rolę czynniki środowiskowe (żywienie, aktywność fizyczna, choroby współistniejące, leki).

5.2.
Rodzinna hipercholesterolemia (FH)

FH najczęściej występuje w postaci heterozygotycznej (heFH), jako defekt genetyczny metabolizmu LDL dziedziczony od jednego rodzica z częstością 1 przypadek na 250 osób w populacji. Postać homozygotyczna (hoFH) jest bardzo rzadką chorobą z dziedziczonym tym samym lub różnym defektem genetycznym przekazanym przez obojga rodziców.

Kryteria diagnostyczne heFH przedstawione są w tabeli Dutch Lipid Clinic Network (DLCN) w rozdziale Hipercholesterolemia rodzinna. Uwzględniają one wywiad rodzinny i kliniczny pacjenta, charakterystyczne objawy w badaniu fizykalnym oraz nieleczone stężenia LDL-C. Jednak kluczowe dla rozpoznania jest wykrycie mutacji genu receptora LDL (> 90% przyczyn genetycznych), apolipoproteiny B (apoB) lub proteinowej konwertazy subtilizyny/kexiny 9 (PCSK9). Na podstawie sumy punktów przypisanych poszczególnym kryteriom rozpoznaje się pewną, prawdopodobną lub przypuszczalną rodzinną hipercholesterolemię. Największą liczbę punktów (8) przyznaje się stężeniu LDL-C ≥ 8,5 mmol/l (≥ 330 mg/dl) oraz wykrytej mutacji genetycznej na podstawie analizy DNA. Również dużą liczbę punktów (6) przyznano ksantomatozie ścięgien (ścięgno Achillesa i ścięgna prostowników dłoni). Jednak chociaż ten objaw można uznać za patognomiczny dla FH, to jest on rzadko spotykany. Jak widać z tabeli DLCN, rozpoznanie rodzinnej hipercholesterolemii jest możliwe bez badania genetycznego, jednak wykrycie jednej z trzech podstawowych mutacji pozwala potwierdzić rozpoznanie kliniczne FH w 60–80% przypadków. Pozostali pacjenci albo nie mają monogenowych mutacji tylko wielogenowe, które razem mogą powodować zwiększenie stężenia cholesterolu LDL-C do poziomów występujących w heterozygotycznej FH, albo też mutację innych genów kandydatów czekających na wykrycie.

Reasumując, diagnostyka FH opiera się na kryteriach uwzględnionych w tabeli DLCN, którą należy zastosować w odniesieniu do pacjenta ze stężeniem LDL-C ≥ 190 mg/dl (4,9 mmol/l), szczególnie z przedwczesną chorobą sercowo-naczyniową na tle miażdżycy (< 50. r.ż. u mężczyzn i < 60. r.ż. u kobiet). Nie można również zapomnieć o wykluczeniu wtórnych przyczyn hipocholesterolemii.

5.3.
Poligeniczna hipercholesterolemia

Najczęstszą przyczyną zwiększonego stężenia LDL-C jest poligeniczna hipercholesterolemia. Wynika ona z obecności u pacjenta mutacji różnych genów odpowiedzialnych za syntezę białek uczestniczących w metabolizmie LDL oraz z nakładających się na nie czynników środowiskowych, takich jak sposób odżywiania, mała aktywność ruchowa czy przyjmowane leki. U pacjentów z poligeniczną hipercholesterolemią na stężenie LDL wpływają również choroby współistniejące. Poligeniczna hipercholesterolemia jest na ogół łagodniejsza, tj. stężenia cholesterolu LDL są niższe i ryzyko sercowo-naczyniowe mniejsze niż w FH. U tych pacjentów należy wykluczyć wtórne przyczyny i obniżać LDL-C do wartości docelowej, w zależności od ryzyka, tak jak w rodzinnej hipercholesterolemii.

Pomiar stężenia LDL-C w osoczu

Stężenie LDL-C można zbadać bezpośrednio metodą enzymatyczną lub z zastosowaniem ultrawirowania lipoprotein. Jednak najczęściej zawartość cholesterolu w LDL ocenia się, stosując formułę Friedewalda:

• LDL-C = TC – HDL-C – TG/2,2 w mmol/l

lub

• LDL-C = TC – HDL-C – TG/5 w mg/dl.

Przy stężeniu TG ≤ 4,5 mmol/l (≤ 400 mg/dl) wartość TG (mmol/l)/2,2 lub TG (mmol/l)/5 odpowiada zawartości cholesterolu frakcji VLDL. Oznacza to, że jeśli stężenie TG jest większe, to więcej jest cholesterolu we frakcji VLDL i w tej sytuacji stężenie cholesterolu LDL wyliczone z formuły Friedewalda jest niedoszacowane, zatem nie można zastosować formuły Friedewalda. U osób z wysokim stężeniem TG zamiast błędnej kalkulacji stężenia LDL-C zaleca się wyliczyć stężenie cholesterolu we frakcjach lipoprotein aterogennych, tj. cholesterolu nie-HDL (nie-HDL-C), poprzez proste odjęcie od stężenia cholesterolu całkowitego cholesterolu HDL (TC-HDL-C). Takie podejście zaleca się również u chorych na cukrzycę, ludzi otyłych oraz u tych, którzy osiągają bardzo małe stężenie LDL-C w wyniku terapii, gdyż w ten sposób można ocenić zawartość cholesterolu w lipoproteinach aterogennych, nie kierując się w postępowaniu niedoszacowanym wynikiem stężenia LDL-C.

U pacjentów z dużym stężeniem TG, cukrzycą, otyłością i niskim stężeniem LDL-C, w następstwie terapii, lepszy wgląd w ryzyko sercowo-naczyniowe niż stężenie LDL-C daje, poza nie-HDL-C, oznaczenie stężenia apoB. W ten sposób bowiem ocenia się liczbę cząsteczek aterogennych lipoprotein, gdyż każda ich cząsteczka, tj. VLDL, remnant bogaty w TG i LDL zawiera pojedynczą molekułę apoB.

Tak jak dla stężenia LDL-C istnieją wartości docelowe, w zależności od ryzyka ChSN, tak określono również wartości docelowe dla nie-HDL-C i dla apoB. Jednak są to drugorzędowe cele terapii, głównym celem pozostaje zaś stężenie LDL-C.

5.4.
Rodzinna złożona (mieszana) hiperlipidemia

Rodzinna złożona hiperlipidemia (familial combined hyperlipidemia – FCHL) jest najczęstszą genetyczną dyslipidemią w populacji (1–3%) i wykazuje silny związek z przedwczesną ChSN (u pacjenta i w jego rodzinie). Jest to choroba wielogenowa i wynika z kumulacji licznych wariantów genetycznych metabolizmu apoB, LDL i TG oraz nakładania się czynników środowiskowych, takich jak żywienie, mały wysiłek fizyczny czy choroby współistniejące (cukrzyca typu 2, otyłość, zespół metaboliczny). FCHL u pacjenta, jak i u członków jego rodziny wyraża się różnymi fenotypami w różnym czasie, tj. zwiększonym stężeniem LDL-C i TG, hipercholesterolemią lub hipertriglicerydemią. W odróżnieniu od rodzinnej hipertriglicerydemii charakterystyczną cechą jest zwiększone stężenie apoB, co wskazuje na dominację małych gęstych LDL. Ponadto dla rozpoznania FCHL u pacjenta znaczenie ma jej obecność przynajmniej u dwóch krewnych pierwszego stopnia.

Według wytycznych ESC/EAS na temat postępowania w dyslipidemiach (2019 r.) osoby ze stężeniem apoB > 120 mg/dl i TG > 1,5 mmol/l (> 133 mg/dl) oraz przedwczesną ChSN najprawdopodobniej mają FCHL. Dotychczas zidentyfikowano wiele genetycznych markerów tej choroby i trwają badania w tym kierunku, jednak genetyczna diagnostyka FCHL nie weszła jeszcze na stałe do praktyki.

5.5.
Aterogenna dyslipidemia

Aterogenna dyslipidemia (AD) objawia się zaburzeniami lipidowymi w zasadzie podobnymi do tych, które występują w rodzinnej hiperlipidemii mieszanej. Różnicą jest względnie prawidłowe stężenie LDL-C, chociaż i ono może być umiarkowanie zwiększone. AD występuje w zespole metabolicznym, gdyż do jego objawów może należeć między innymi zwiększone stężenie triglicerydów ≥ 1,7 mmol/l (≥ 150 mg/dl) i zmniejszone HDL-C u mężczyzn < 1,0 mmol/l (≤ 40 mg/dl) i u kobiet < 1,2 mmol/l (≤ 50 mg/dl) oraz obecność małych gęstych LDL. To zaburzenie lipidowe związane jest z otyłością brzuszną i hiperinsulinemią.

5.6.
Rodzinna hipertriglicerydemia

Rodzinna hipertriglicerydemia (familial hypertriglicerydemia – FHTG) w postaci umiarkowanego zwiększenia poziomu TG (1,7–10 mmol/l) (150–885 mg/dl) jest zaburzeniem wielogenowym, związanym z mutacją wielu genów wpływających na syntezę i katabolizm VLDL-TG, a zwiększone stężenie TG w surowicy jest wynikiem zwiększonego stężenia VLDL-TG. Jest to hiperlipoproteinemia typu IV według klasyfikacji Fredricksona.

5.7.
Wieloczynnikowy zespół chylomikronemii i rodzinny zespół chylomikronemii

Ciężka FHTG (TG ≥ 10,0 mmol/l) (≥ 880 mg/dl) najczęściej jest zaburzeniem wielogenowym, powodującym wieloczynnikowy zespół chylomikronemii (multifactorial chylomicronemia syndrome – MCS), w którym okresowo obecne są chylomikrony na czczo i zwiększone stężenie VLDL-TG. Bardzo rzadko (1–2 przypadki na 1 mln w populacji) ciężka hipertriglicerydemia wynika z przerwania katabolizmu chylomikronów na skutek braku funkcji lipazy lipoproteinowej (lipoprotein lipase – LPL). Powodem jest mutacja pojedynczego genu spośród uczestniczących w funkcjonowaniu LPL (loss of function mutation). Takie zaburzenia lipidowe nazywa się rodzinnym zespołem chylomikronemii (familial chylomicronemia syndrome – FCS).

W ciężkiej HTG należy sprawdzić, czy obecne są chylomikrony w surowicy na czczo. W tym celu surowicę z krwi pobranej na czczo (zwykle jest jednolicie mleczna) należy pozostawić na 10–12 godzin w lodówce w temperaturze + 4°C (test lodówkowy lub test zimnej flotacji). W przypadku obecności chylomikronów na powierzchni surowicy tworzy się różnej grubości warstwa tłuszczu. Im jest grubsza, tym więcej jest chylomikronów. Pod warstwą tłuszczu surowica najczęściej będzie opalizująca lub mętna, co świadczy o obecności zwiększonego stężenia VLDL-TG. Przejrzystość surowicy pod warstwą tłuszczu powstałą w przebiegu testu zimnej flotacji wskazuje na typ zaburzeń lipidowych. Jeśli surowica jest opalizująca lub mętna, mamy do czynienia z MCS, czyli hiperlipoproteinemią typu V według Fredricksona. Jeśli zaś surowica jest klarowna (zdecydowanie rzadziej obserwowane zjawisko u pacjentów z FCS), mamy do czynienia z hiperlipoproteinemią typu I według Fredricksona. Stężenie VLDL-TG nie jest zwiększone.

Większość przypadków hipertriglicerydemii, zarówno umiarkowanej jak i ciężkiej, tj. hipertriglicerydemii będącej wynikiem zwiększenia VLDL-TG, oraz wieloczynnikowy zespół chylomikronemii mają naturę poligenową (mała ekspresja różnych genów biorących udział w metabolizmie TG). Na uwarunkowania genetyczne nakładają się dodatkowo wtórne przyczyny, jak np. dieta z dodatnim bilansem energetycznym, wysoki indeks glikemiczny, duże spożycie tłuszczu, alkohol, otyłość, zespół metaboliczny, oporność na insulinę, cukrzyca (głównie typu 2), niedoczynność tarczycy, choroby nerek, ciąża (szczególnie w trzecim trymestrze), paraproteinemia, układowy toczeń rumieniowaty. Ponadto hipertriglicerydemia wielogenowa może ujawnić się pod wpływem przyjmowania leków np. kortykosterydów, ustnych estrogenów, tamoksifenu, tiazydów, niekardioselektywnych beta-blokerów, żywic przerywających krążenie kwasów żółciowych, cyklofosfamidu, L-asparaginazy, inhibitorów proteazy i leków antypsychotycznych drugiej generacji (np. klozapina i olanzapina).

Hipertriglicerydemia zależna od umiarkowanie zwiększonego stężenia VLDL-TG jest czynnikiem ryzyka ChSN. Co do ciężkiej HTG, zależnej od dużego stężenia VLDL-TG, to jak wynika z randomizacji Mendla, zidentyfikowano warianty genów związanych ze współistnieniem dużego stężenia TG i małego HDL-C (fenotyp duże TG/mały HDL-C), które wykazują związek ze zwiększonym ryzykiem choroby wieńcowej. Rodzinny zespół chylomikronemii jest czynnikiem ryzyka ostrego zapalenia trzustki, podobnie wieloczynnikowy zespół chylomikronemii, chociaż rzadziej niż FCS. Diagnostyka zespołu chylomikronemii opiera się na wykryciu dużego stężenia TG (> 10,0 mmol/l; 885 mg/dl), mlecznej surowicy na czczo oraz białej warstwy chylomikronów (tłuszcze) na powierzchni surowicy w teście lodówkowym. Stosunek TG do stężenia cholesterolu całkowitego TC, tj. TG/TC > 2,2 (mmol/l) lub > 5 (mg/dl) wskazuje na dużą obecność chylomikronów i VLDL. W zespole chylomikronemii stężenie TC jest zwiększone, jednak nie z powodu cholesterolu LDL, lecz zawartości cholesterolu w lipoproteinach transportujących triglicerydy.

W badaniu klinicznym u osób z FCS mogą występować żółtaki guzkowe, lipemia naczyń siatkówki, hepatosplenomegalia. Należy to do diagnostyki klinicznej choroby. Pacjenci z MCS i FCS mogą mieć napadowe bóle brzucha i ryzyko ostrego zapalenia trzustki, którego przyczyną są chylomikrony. Z tego powodu szybkie wykrycie ich obecności w surowicy pacjenta jest niezbędne do tego, aby od razu wdrożyć odpowiednie postępowanie terapeutyczne.

5.8.
Rodzinna dysbetalipoproteinemia

Rodzinna dysbetalipoproteinemia (familial dysbetalipoproteinemia – FD) inaczej zwana jest też chorobą remnantów. Jak wskazuje nazwa, FD charakteryzuje się retencją w osoczu remnantów lipoprotein bogatych w triglicerydy, co wyraża się zwiększonym stężeniem TG i TC w osoczu. FD jest silnie związana z przedwczesną chorobą sercowo-naczyniową na tle miażdżycy (choroba wieńcowa, choroba tętnic obwodowych). Według klasyfikacji Fredricksona rodzinna dysbetalipoproteinemia to hyperlipoproteinemia typu III.

U podłoża choroby leży mutacja genu apolipoproteiny E (apoE). ApoE występuje głównie w trzech izoformach, tj. apoE2, apoE3 i apoE4 i jest obecna na lipoproteinach bogatych w triglicerydy. ApoE jest ligandem dla receptorów remnantów. Najczęściej występującą izoformą jest apoE3. Tymczasem około 90% pacjentów z FD jest homozygotami apoE2 (genotyp apoE2/apoE2). ApoE3 w porównaniu z apoE2 ma mniejsze powinowactwo do receptorów, co powoduje, że wiązanie pomiędzy nią a jej receptorami na hepatocytach jest upośledzone. W związku z tym upośledzony jest klirens remnantów VLDL i remnantów chylomikronów oraz zmniejszona konwersja VLDL do LDL. W białej populacji 1% ludzi stanowią homozygoty apoE2/apoE2, jednak obraz kliniczny rodzinnej dysbetalipoproteinemii wystąpi tylko u 10–15% spośród nich. Aby do tego doszło, potrzebna jest obecność zaburzeń metabolicznych, które mają wpływ na wzrost VLDL (otyłość, cukrzyca typu 2, niedoczynność tarczycy, czynniki żywieniowe). Poza obecnością genotypu apoE2/apoE2 inne rzadkie defekty apoE oraz – jak się sugeruje – polimorfizmy innych genów biorących udział w katabolizmie lipoprotein bogatych w TG mogą zwiększać prawdopodobieństwo rozwinięcia się dysbetalipoproteinemii.

W chorobie remnantów, jak już wspomniano, ich akumulacja w osoczu jest spowodowana małym powinowactwem apoE2 do receptorów dla remnantów. Jednak wiązanie LDL poprzez apoB z receptorami LDL nie jest upośledzone, co powoduje, że stężenie LDL-C jest zwykłe prawidłowe (wyliczenie z formuły Friedewalda może dać fałszywie zawyżony wynik).

Do cech klinicznych FD należą guzkowe żółtaki na łokciach i żółtaki wzdłuż kres dłoniowych. Te ostatnie są patognomoniczne dla FD.

Diagnostyka FD opiera się na obecności cech klinicznych oraz zwiększonym stężeniu TG i TC, jak również nie-HDL-C, przy prawidłowym stężeniu apoB oraz małym HDL-C. Przy podejrzeniu FD zaleca się przeprowadzić analizę genotypu apoE.

Kliniczną klasyfikację hiperlipoproteinemii z uwzględnieniem podziału Fredricksona przedstawiono w tabeli 5.1.

TABELA 5.1.

Rozpoznawanie hiperlipoproteinemii

Hiperlipoproteinemia

Diagnostyka

Kliniczna

Laboratoryjna

Rodzinna hipercholesterolemia (hiperlipoproteinemia typu IIa według Fredricksona) monogenowa

• Bardzo wysokie ryzyko przedwczesnej choroby wieńcowej

• Kryteria Dutch Lipid Network (DLCN)

– suma punktów

– przedwczesna choroba wieńcowa i duży LDL-C u krewnych I°

– ksantomatoza ścięgien Achillesa i prostowników dłoni (objaw patognomoniczny, ale rzadko występujący)

• Kryteria laboratoryjne DLCN

– ↑ LDL-C > 5 mmol/l (190 mg/dl)

– badanie DNA (mutacja genu LDLR, apoB lub PCSK9)

Rodzinna złożona (mieszana) hiperlipidemia (FCHL) (hiperlipoproteinemia typu IIb według Fredricksona) poligenowa

• Wysokie ryzyko ChSN

• Obecność przedwczesnej ChSN i (lub) FCHL przynajmniej u 1–2 krewnych 1°

• Typowo: ↑ LDL-C, ↑ TG > 1,5 mmol/l, ↑ apoB > 120 mg/dl, ↑ nie-HDL-C

• Uwaga: wewnątrzosobnicza i międzyosobnicza zmienność fenotypów (może być IIb, IIa i IV)

Aterogenna dyslipidemia

• Wysokie ryzyko ChSN

• Występuje jako objaw zespołu metabolicznego, może być w cukrzycy typu 2

• ↑ TG > 1,7 mmol/l; ↓ HDL-C < 1,0 mmol/l (40 mg/dl) u mężczyzn i < 1,3  mmol/l (50 mg/dl) u kobiet

• Obecne małe gęste LDL (z założenia, ale się nie bada)

• LDL-C prawidłowy lub niewiele zwiększony

Rodzinna dysbetalipoproteinemia (hiperlipoproteinemia typu III według Fredricksona) poligenowa + homozygotyczność apoE2/apoE2

• Bardzo wysokie ryzyko ChSN

• ↑ TG, ↑ TC (z remnantów)

• ↓ HDL-C

• apoB niezwiększona

• badanie DNA (genotyp apoE2/apoE2

Wieloczynnikowa (poligenowa) hipertriglicerydemia) – FHTG (hiperlipoproteinemia typu IV według Fredricksona)

• Ryzyko ChSN zwiększone

• ↑ TG (z VLDL-TG)

• LDL-C prawidłowy lub nieznacznie zwiększony

• test lodówkowy ujemny – surowica mętna, bez warstwy chylomikronów po 10–12 godzinach w lodówce

Wieloczynnikowy (poligenowy) zespół chylomikronemii

– MCS (hyperlipoproteinemia typu V według Fredricksona) – okresowo obecne chylomikrony

– TG > 10 mmol/l (885 mg/dl)

• Ryzyko ostrego zapalenia trzustki

• Ryzyko ChSN może być zwiększone

• ↑ TG, ↑ TC

• Typowo: test lodówkowy dodatni

– warstwa chylomikronów na powierzchni surowicy po 10–12 godzinach w lodówce, pod nią surowica od opalizującej do mętnej (VLDL-TG)

Rodzinny zespół chylomikronemii – FCS (hyperlipoproteinemia typu I według Fredricksona)

– zawsze obecne chylomikrony

– TG > 10 mmol/l (885 mg/dl) monogenowa

• Wysokie ryzyko ostrego zapalenia trzustki

• Ryzyko ChSN niezwiększone

• ↑ TG, ↑ TC (z chylomikronów)

• apoB niezwiększone (< 100 mg/dl)

• LDL-C niezwiększone

• Typowo: test lodówkowy dodatni – warstwa chylomikronów na powierzchni, pod nią surowica klarowna

• brak aktywności lipazy lipoproteinowej

5.9.
Hiperlipoproteinemia Lp(a)

Silnie determinowana genetycznie lipoproteina (a) składająca się z cząsteczki LDL połączonej mostkiem siarkowym z apolipoproteiną (a), jest dobrze ustalonym przyczynowym czynnikiem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych nie tylko na podstawie badań epidemiologicznych i obserwacji klinicznych, lecz przede wszystkim genetycznych. Ryzyko ChSN wzrasta od stężenia Lp(a) > 30–50 mg/dl. W wytycznych ESC/EAS 2019 zaleca się oznaczenie poziomu Lp(a) przynajmniej raz w życiu, aby wykryć przypadki stężenia > 180 mg/dl (> 430 mmol/l), gdyż takie poziomy związane są z ryzykiem ChSN takim, jakie występuje w heterozygotycznej rodzinnej hipercholesterolemii. Szczególnym wskazaniem jest występowanie epizodów SN pomimo osiągniętego docelowego stężenia LDL-C. Stężenie Lp(a) często jest zwiększone w rodzinnej hipercholesterolemii.

Należy dodać, że cholesterol transportowany w Lp(a) wchodzi do puli cholesterolu LDL i może przyczyniać się do stężenia LDL-C zbadanego bezpośrednio lub oszacowanego z formuły Friedewalda. W związku z tym u pacjenta niższa niż oczekiwana reakcja stężenia tego lipidu w następstwie stosowania statyny może wynikać z dużego udziału cholesterolu Lp(a) w cholesterolu LDL, a jak wiadomo, leki te nie zmniejszają stężenia Lp(a). W takiej sytuacji proponuje się zastosować zmodyfikowaną formułę Friedewalda w celu wyliczenia LDL-C, która uwzględnia Lp(a):

• LDL-C skorygowane na Lp(a) (mg/dl) = LDL-C (mg/dl) – [Lp(a) mg/dl × 0,30];

• LDL-C skorygowane na Lp(a) (mmol/l) = LDL-C (mmol/l) – [Lp(a)mmol/l × 0,0078].

Na czczo czy nie na czczo

W 2016 roku Europejskie Towarzystwo Miażdżycowe (European Atherosclerosis Society – EAS) i Europejska Federacja Chemii Klinicznej i Medycyny Laboratoryjnej (European Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine – EFLM) opublikowały stanowisko pod znamiennym tytułem „Na czczo nie jest rutynowo potrzebne do oznaczenia profilu lipidów: implikacje kliniczne i laboratoryjne łącznie z podaniem punktów odcięcia pożądanych stężeń”.

Warto podkreślić, że również eksperci europejskich wytycznych postępowania w dyslipidemii z 2019 roku wyrażają podobną opinię.

Autorzy stanowiska EAS/EFLM zwracają uwagę, że człowiek większość czasu znajduje się w stanie nie na czczo, który właściwie „odzwierciedla zwyczajowy stan fizjologiczny”. Efekty poposiłkowe nie wydają się umniejszać, ale mogą w rzeczywistości zwiększać siłę związku pomiędzy stężeniem lipidów, lipoprotein i apolipoprotein a ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych. Z praktycznego punktu widzenia stan na czczo znosi barierę w oznaczaniu lipidów w badaniach populacyjnych. Tradycyjnie profil lipidów w surowicy oznaczany był na czczo, jednak wartości stężeń cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B i lipoproteiny (a) nie różnią się w stanie na czczo i nie na czczo (tab. 5.2). Różnica dotyczy stężenia TG (wartości większe o 0,3 mmol/l, tj. o 27 mg/dl) i cholesterolu nie-HDL. Stężenie cholesterolu nie na czczo obejmuje także aterogenny cholesterol remnantów, w tym remnantów chylomikronów.

TABELA 5.2.

Nieprawidłowe i prawidłowe stężenia lipidów, lipoprotein i apolipoprotein według EAS/EFLM (2016)*

Nieprawidłowe stężenie

Nie na czczo

Na czczo

mmol/l

mg/dl

mmol/l

mg/dl

Triglicerydy

≥ 2

≥ 175

≥ 1,7

≥ 150

Cholesterol całkowity

≥ 5

≥ 190

≥ 5

≥ 190

Cholesterol LDL

≥ 3

≥ 115

≥ 3

≥ 115

Cholesterol remnantów*

≥ 0,9

≥ 35

≥ 0,8

≥ 30

Cholesterol nie-HDL

≥ 3,9

≥ 150

3,8

≥ 145

Apolipoproteina B

–

≥ 100

–

≥ 100

Cholesterol HDL

≤ 1

≤ 40

≤ 1

≤ 40

Lp(a)

≥ 50

≥ 50

Docelowe stężenia LDL-C, nie-HDL-C i apoB wg kategorii ryzyka, tak jak w rozdziale „Cele terapeutyczne leczenia dyslipidemii”.

* Cholesterol remnantów z wyliczenia: TC-LDL-C- HDL-C, tj. VLDL-C + cholesterol remnantów VLDL + cholesterol remnantów chylomikronów – jeśli nie na czczo, oraz VLDL-C + cholesterol remnantów VLDL – jeśli na czczo.

Oznaczenia profilu lipidów nie na czczo, według stanowiska EAS/EFLM, można wykonywać u większości pacjentów, łącznie z pierwszym badaniem u jakiegokolwiek pacjenta w celu oceny ryzyka sercowo-naczyniowego, u chorego po przyjęciu do szpitala z powodu ostrego zespołu wieńcowego, u dzieci (jeśli jest preferowane), w starszym wieku (jeśli jest stała farmakoterapia).

Eksperci zalecają jednak oznaczenie profilu lipidów na czczo, jeśli stężenie TG nie na czczo przekracza 5 mmol/l (440 mg/dl), u pacjentów z rozpoznaną HTG, u osób zdrowiejących po ostrym zapaleniu trzustki z powodu HTG, u rozpoczynających leczenie, które może wywołać ciężką HTG, oraz jeśli wykonywane jest badanie wymagające bycia na czczo (glukoza na czczo, monitorowanie terapii).

Piśmiennictwo

1. Bello-Chavolla O.Y., Kuri-Garcia A., Rios-Rias M. i wsp.: Familial combined hyperlipidemia: current knowledge, perspectives, and controversies. Rev. Invest. Clin. 2018; 70: 224–236.

2. Cabezas M., Burgraaff B., Klop B.: Dyslipidemias in clinical practice. Clin. Chim. Acta 2018; 487:117–125.

3. Chyzhyk V., Brown A.S.: Familial chylomicronemia syndrome: a rare but devastating autosomat recesive disorder characterized by refractory hypertriglyceridemia and reccurent pancreatitis. Trends in Cardiovasc. Med. 2020; 30: 80–85.

4. Laufs U., Parhofer K.G., Ginsberg H.N., Hegele R.A.: Clinical review on triglycerides. Eur. Heart J. 2020; 41: 99–109.

5. Mach F., Baigent C., Catapano A.L. i wsp.: 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). Eur. Heart J. 2019; 41: 111–188.

6. Moulin P., Dufour R., Averna M. i wsp.: Identification and diagnosis of patients with familial chylomicronemia syndrome (FCS): Expert panel recommendations and proposal of an “FCS score”. Atherosclerosis 2018; 275: 265–272.

7. Nordestgaard B.G., Langlois M.R., Langsted A. i wsp.: Quantifying atherogenic lipoproteins for lipid-lowering strategies: Consensus-based recommendations from EAS and EFLM. Atherosclerosis 2019.

8.  Nordestgaard B.G., Langsted A., Mora S. i wsp.: Fasting is not routinely required for determination of lipid profile: clinical and laboratory implications including flagging at desirable concentration cut-points-a joint consensus statement from the European Atherosclerosis Society and European Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. Eur. Heart J. 2016; 37: 1944–1958.

9. Sniderman A.D., de Graff J., Thanassoulis G. i wsp.: The spectrum of type III hyperlipoproteinemia. J. Clin. Lipidol. 2018; 12: 1383–1389.

10.  Solnica B., Sygitowicz G., Sitkiewicz D. i wsp.: 2020 Guidelines of the Polish Society of Laboratory Diagnostics (PSLD) and the Polish Lipid Association (PoLA) on laboratory diagnostics of lipid metabolism disorders. Arch. Med. Sci. 2020; 16: 237–252.

11. Stroes E., Moulin P., Parhofer K.G. i wsp.: Diagnostic algoritm for familial chylomicronemia syndrome. Atherosclerosis suppl. 2017; 23: 1–7.

12. Taghizadeh E., Esfehani R.J., Parizadeh S.M. i wsp.: Familial combined hyperlipidemia: An overview of the underlying molecular mechanisms and therapeutic strategies. Critical review. IUBMB Life 2019; 71: 1221–1229.

Maria ŁUKASIEWICZ
Marcin Wełnicki

6

Klasyfikacja zaburzeń lipidowych

6.1.
Wstęp

Tworzenie podziałów i klasyfikacji jest konieczne, szczególnie w medycynie. Pozwala uporządkować ciągle rozwijającą się wiedzę i ułatwia poszukiwanie, a następnie stosowanie metod leczniczych u pacjentów z konkretnym podtypem patologii. Podejmując się jednak klasyfikacji jakiegokolwiek zjawiska, trzeba ustalić kryterium, według którego ww. podziału należy dokonać. Nie inaczej jest w przypadku zaburzeń lipidowych. Choć dla lekarza praktyka wspomniany na początku podział implikujący postępowanie kliniczne jest najistotniejszy, to dla patofizjologa czy statystyka ważniejsze będzie odpowiednio kryterium biochemiczne czy przypisanie choroby do grupy Międzynarodowej Statystycznej Klasyfikacji Chorób i Problemów Zdrowotnych (ICD). W tym rozdziale, z uwagi na złożoność niniejszej monografii, przedstawionych zostanie kilka klasyfikacji, zależnie od przyjętego kryterium podziału.

6.2.
Klasyfikacja według Fredricksona

Najstarszym, ale wciąż pojawiającym się w piśmiennictwie i praktyce klinicznej podziałem hiperlipidemii jest klasyfikacja Donalda S. Fredricksona. Opiera się on na odwirowaniu osocza uzyskanego od chorego, a następnie elektroforetycznym rozdziale jego frakcji lipidowej i przypisaniu uzyskanego wzorca do 5 głównych typów hiperlipidemii, spośród których kilka ma również podtypy. Każdy z typów, poza charakterystyką podwyższonych składowych warstwy tłuszczowej, opisuje również makroskopowy wygląd osocza po odwirowaniu oraz, uzupełniony w latach późniejszych, czynnik (lub czynniki) wywołujący każdą z patologii i częstość jej występowania.

Typ I 

Hiperlipoproteinemia typu I, aktualnie klasyfikowana również jako rodzinny zespół chylomikronemii, charakteryzuje się znacznie podwyższonym stężeniem chylomikronów w osoczu, występującym u pacjentów przyjmujących prawidłową ilość tłuszczów w diecie, bez współistniejących zaburzeń gospodarki węglowodanowej. Występuje w kilku postaciach, zależnych od czynnika etiologicznego, dlatego w jej obrębie wyróżniono 3 podtypy (a, b, c). Typ Ia wywołany jest niedoborem lipazy lipoproteinowej (LPL) lub dysfunkcją apolipoproteiny C2 (apoC2). Rodzinny niedobór apolipoproteiny C2 odpowiada za typ Ib, a chylomikronemia wywołana krążącym inhibitorem lipazy lipoproteinowej powoduje typ Ic hiperlipoproteinemii.

Niezależnie od etiologii, ten typ zaburzenia najczęściej manifestuje się już w dzieciństwie i charakteryzuje się występowaniem żółtaków wykwitowych oraz kolki brzusznej. Powikłania choroby obejmują natomiast ostre zapalenie trzustki, stłuszczenie i powiększenie narządów miąższowych (przede wszystkim wątroby oraz śledziony), niedrożność żył siatkówki oraz odkładanie się triglicerydów w siatkówce (lipemia retinalis). Jest to najrzadszy typ hiperlipoproteinemii.

Typ II

Hiperlipoproteinemia typu II jest najczęściej występującym typem hipercholesterolemii związanym ze znaczną elewacją stężenia frakcji LDL w osoczu. W jej obrębie wyróżniono podtypy zależnie od współistnienia wzrostu stężenia lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL). Typ IIa, charakteryzujący się izolowanym wzrostem LDL, ma przede wszystkim podłoże genetyczne. Jego uwarunkowanie może być wielogenowe (najczęstsze) lub monogenowe (mutacja w genie receptora dla lipoprotein o niskiej gęstości, w genie kodującym cząsteczkę apolipoproteiny B lub w genie kodującym konwertazę proproteinową subtilizyny/kexiny typu 9). Manifestacja kliniczna to przede wszystkim występowanie żółtaków ścięgien (głównie ścięgien Achillesa oraz ścięgien mięśni prostowników ręki), żółtaków powiek oraz przedwczesne występowanie objawów miażdżycy. Nasilenie wyżej wymienionych objawów oraz czas ich wystąpienia są zależne od genotypu – pacjenci heterozygotyczni, posiadający jedynie jeden uszkodzony allel, będą prezentować objawy później oraz w sposób mniej nasilony w stosunku do pacjentów homozygotycznych posiadających dwa uszkodzone allele. W typie IIb współwystępuje zaś elewacja stężenia zarówno LDL, jak i VLDL. Jest to wynik nadprodukcji substratów do syntezy VLDL (w tym triglicerydów, acetylo-CoA i apoB100) oraz zmniejszonego klirensu LDL. Tu poza etiologią genetyczną rolę odgrywa również nieprawidłowa dieta ze zbyt dużą ilością przyjmowanych tłuszczów. W obrębie podtypu IIb można wyróżnić chorobę spichrzania estrów cholesterolu (skutek niedoboru kwaśnej lipazy lizosomalnej – LAL), rodzinną hiperlipidemię mieszaną (FCH) oraz wtórną hiperlipidemię mieszaną, która opisywana jest często w kontekście zespołu metabolicznego. Te dwie ostatnie jednostki chorobowe często opisywane są również w typie V zależnie od dominującej, podwyższonej frakcji lipidowej.

Typ III

Hiperlipoproteinemia typu III, nazywana również betalipoproteinemią „szerokiego pasma beta” lub dysbetalipoproteinemią, jest spowodowana wysokimi stężeniami remnantów chylomikronów (βVLDL) i lipoprotein o średniej gęstości (IDL). Najczęstszą przyczyną tej postaci jest genetyczny defekt syntezy apolipoproteiny E2 (apoE2), dziedziczony zarówno mono-, jak i wielogenowo. Jej laboratoryjna manifestacja to hipercholesterolemia z hipertriglicerydemią, przy prawidłowej ilości apoB. Klinicznie zaś manifestuje się występowaniem objawów skórnych (żółtym zabarwieniem dłoniowej powierzchni rąk, ciemnymi przebarwieniami bruzd skórnych oraz żółtakami guzowatymi) oraz wczesnym początkiem choroby sercowo-naczyniowej i chorób naczyń obwodowych.

Typ IV

Hiperlipoproteinemia typu IV to inaczej rodzinna hipertriglicerydemia. Dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący, a w badaniach laboratoryjnych manifestuje się przede wszystkim wysoką triglicerydemią, będącą wynikiem zarówno nadmiernej produkcji VLDL, jak i zmniejszoną ich eliminacją. Najpoważniejszym powikłaniem tego typu hiperlipoproteinemii jest ostre zapalenie trzustki.

Typ V

Hiperlipoproteinemia typu V charakteryzuje się chylomikronemią na czczo oraz zwieszonym stężeniem VLDL. Zaburzenie tego typu stwierdzane jest najczęściej w wieku dorosłym, a występująca chylomikronemia nie zwiększa sama w sobie ryzyka miażdżycy. Biorąc jednak pod uwagę wieloczynnikową etiopatogenezę występowania hiperlipoproteinemii tego typu (czynniki genetyczne, ale również przewlekłe choroby współistniejące, farmakoterapia czy nieprawidłowa dieta, przede wszystkim ze zwiększonym spożyciem alkoholu), poza wzrostem VLDL i chylomikronów, wiązać się ona może z zależnymi od stylu życia podwyższonymi stężeniami LDL i cholesterolu całkowitego. Poza zwiększoną frakcją lipidową, pojawić się mogą również zaburzenia gospodarki węglowodanowej czy hiperurykemia, które już łącznie znacznie zwiększają ryzyko rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego. W celu łatwiejszej analizy poszczególnych typów hiperlipoproteinemii zestawiono je w tabeli 6.1.

TABELA 6.1.

Klasyfikacja hiperlipoproteinemii według Fredricksona

Typ

Czynnik wywołujący

Zmiana w lipidogramie

Manifestacja kliniczna

Częstość występowania

Wygląd osocza po odwirowaniu

I

a

niedobór LPL lub dysfunkcja apoC2

↑ chylomikrony

↑↑ TG

↑ cholesterol całkowity

N (norma) LDL

w dzieciństwie; żółtaki wykwitowe, kolka brzuszna, ostre zapalenie trzustki, stłuszczenie i powiększenie narządów miąższowych (hepato-splenomegalia), niedrożność żył siatkówki, lipemia retinalis

2/1 000 000

kremowa górna warstwa

b

niedobór apoC2

c

krążący inhibitor LPL

II

a

dysfunkcja lub niedobór LDL-R, mutacja w genie apoB lub w genie PCSK9

↑ LDL
↑ lub N TG
↑ cholesterol całkowity

żółtaki ścięgien (głównie ścięgien Achillesa oraz ścięgien mięśni prostowników ręki), żółtaki powiek, przedwczesne występowanie objawów miażdżycy

postać heterozygotyczna 1/200–250;

postać homozygotyczna 1/160 000–320 000

jasne

b

nadprodukcja TG, acetylo-CoA, apoB100 oraz zmniejszenie klirensu LDL

↑ LDL
↑ VLDL ↑ TG ↑ cholesterol całkowity

III

mutacja w genie odpowiedzialnym za syntezę apoE2

↑ remnanty VLDL

↑ remnanty chylomikronów

↑ IDL ↑ TG
↑ cholesterol całkowity
N LDL

żółte zabarwienie dłoniowej powierzchni rąk, ciemne przebarwienia bruzd skórnych, żółtaki guzowate, przedwczesne występowanie objawów miażdżycy

1/5000

mętne

IV

genetycznie zwiększona produkcja i zmniejszona eliminacja VLDL

↑ VLDL

↑ TG

ostre zapalenie trzustki

brak danych

mętne

V

etiologia wieloczynnikowa (podłoże genetyczne, farmakoterapia, współchorobowość, styl życia)

↑ chylomikrony ↑ VLDL

↑↑ TG

↑ cholesterol całkowity N LDL

w wieku dorosłym; przedwczesne występowanie objawów miażdżycy w przypadku współistnienia innych czynników sprzyjających

1 na 100/200

kremowa górna warstwa i mętne dno

6.3.
Klasyfikacje ICD-10 oraz ICD-11

Międzynarodowa Statystyczna Klasyfikacja Chorób i Problemów Zdrowotnych, nad którą nadzór sprawuje Światowa Organizacja Zdrowia (WHO), segreguje oraz przypisuje ujednoliconym kodom literowo-liczbowym znane jednostki chorobowe. Aktualnie, od roku 1990, obowiązującą jest jej edycja dziesiąta (ICD-10), z późniejszymi modyfikacjami. Zaburzenia lipidowe zakwalifikowane są w rozdziale IV (literowy kod E, „Zaburzenia wydzielania wewnętrznego, stanu odżywienia i przemian metabolicznych”), w grupie klasyfikacyjnej „Choroby metaboliczne” pod numerem 78. ICD-10 dzieli dalej „Zaburzenia metabolizmu lipoprotein i inne lipidemie” na mniejsze podgrupy, pozostawiając w dwóch ostatnich z nich („Inne hiperlipidemie” oraz „Hiperlipidemia, nieokreślona”) miejsce na klasyfikowanie nieprzypisanych punktom (E78.0–E78.3) jednostek chorobowych. Hierarchię klasyfikacyjną przedstawia rycina 6.1. prezentuje już szczegółową klasyfikację poszczególnych jednostek chorobowych według ICD-10.

RYCINA 6.1.

Hierarchia klasyfikacyjna ICD-10.

Natomiast rycina 6.2

RYCINA 6.2.

Klasyfikacja poszczególnych jednostek chorobowych według ICD-10.

W niniejszej publikacji uwzględniono również, udostępnioną już przez WHO, nową Klasyfikację Chorób – ICD-11. Według planów ma być ona używana w praktyce od 1 stycznia 2022 r. Zaszły w niej pewne zmiany w stosunku do wersji dziesiątej. Przede wszystkim pojawiły się dodatkowe kody, które pozwalają podkreślić specyficzne manifestacje kliniczne poszczególnych chorób (ryc. 6.3), zwłaszcza wśród niesprecyzowanych jednoznacznie rodzajów hiperlipidemii. Dokładny podział hiperlipoproteinemii według ICD-11 przedstawiono na rycinie 6.3).

RYCINA 6.3.

Podział hiperlipoproteinemii według ICD-11.

6.4.
Kliniczna klasyfikacja dyslipidemii

Z punktu widzenia lekarza praktyka najważniejszy jednak jest podział kliniczny. Obejmuje on jedynie 3 podgrupy: hipercholesterolemię, dyslipidemię aterogenną oraz ciężką hipertriglicerydemię. Podział ten zilustrowano na rycinie 6.4.

RYCINA 6.4.

Kliniczna klasyfikacja dyslipidemii.

Hipercholesterolemia

Z uwagi na znaczną indywidualizację docelowego stężenia LDL-C w osoczu jako celu terapeutycznego, w zależności od ryzyka w skali SCORE u konkretnego pacjenta, trudno jest postawić jednoznaczny punkt odcięcia, którego przekroczenie pozwala na rozpoznanie hipercholestrolemii. Uznać należy jednak, że wartość progowa dla ogólnej definicji to ta najbardziej liberalna, zalecana u osób z niskim ryzykiem sercowo-naczyniowym według SCORE, czyli 3,0 mmol/l (115 mg/dl). W obrębie tej grupy dzielimy przyczyny hiperlipidemii dychotomicznie – na hipercholesterolemię pierwotną i wtórną. Pierwotna jest warunkowana genetycznie i dziedziczona zarówno monogenowo (hipercholesterolemia rodzinna (FH)), jak i wielogenowo, z udziałem czynników środkowiskowych takich jak nieprawidłowa dieta czy niezdrowy styl życia. Hipercholesterolemia wtórna natomiast jest pochodną innych chorób współistniejących czy stosowanych leków. Do jej najczęstszych przyczyn należy niedoczynność tarczycy, zespół Cushinga, zaburzenia nefrologiczne (przewlekła choroba nerek, zespół nerczycowy), przewlekłe choroby wątroby (zwłaszcza te przebiegające z cholestazą), przewlekła steroidoterapia systemowa czy przyjmowanie inhibitorów proteazy w ramach leczenia zakażenia HIV.

Dyslipidemia aterogenna

W celu rozpoznania tego podtypu dyslipidemii niezbędne jest stwierdzenie kilku nieprawidłowości:

• elewacji stężenia triglicerydów w zakresie 1,7–5,6 mmol/l (150–500 mg/dl);

• obniżenie stężenia HDL-C zależnie od płci:

– < 1,0 mmol/l (40 mg/dl) u mężczyzn,

– < 1,2 mmol/l (45 mg/dl) u kobiet [w zespole metabolicznym i cukrzycy typu 2 HDL-C u kobiet < 1,3 mmol/l (< 50 mg/dl)];

• występowania nieprawidłowych cząsteczek LDL (tzw. małych, gęstych LDL).

Występowanie tego typu zaburzenia jest silnie związane z zespołem metabolicznym oraz występującą w związku z otyłością insulinoopornością.

Ciężka hipertriglicerydemia

Ten podtyp dyslipidemii obejmuje dwie jednostki chorobowe – rodzinny zespół chylomikronemii (typ I według Fredricksona) oraz hiperlipidemię typu V według Fredricksona). Obie jednostki chorobowe opisano powyżej (patrz: Klasyfikacja według Fredricksona).

Podsumowanie

Analizując powyższe podziały, wyraźnie daje się zauważyć, że zależnie od przyjętego kryterium konkretna jednostka chorobowa może być zakwalifikowana do bardzo różnych grup. Najczęściej w praktyce używany jest oczywiście podział ostatni – kliniczny, ale nie można zapominać o podziale statystycznym, bo właściwe i precyzyjne kodowanie jednostek chorobowych znacznie ułatwia prowadzenie dalszych badań nad poszukiwaniem optymalnych metod leczniczych dla konkretnego pacjenta, z konkretną patologią. Tradycyjny podział dyslipidemii według zasad Fredricksona pozwala z kolei lepiej zrozumieć patogenezę poszczególnych typów zaburzeń.

Piśmiennictwo

1. Mach F., Baigent C., Catapano A.L. i wsp.: ESC Scientific Document Group. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur. Heart J. 2020; 41(1): 111–188.

2. online: icd.who.int/browse10/2019/en.

3. online: icd.who.int/browse11/l-m/en.

4. Szymanski F., Barylski M., Cybulska B. i wsp.: Recommendation for the management of dyslipidemia in Poland – Third Declaration of Sopot. Interdisciplinary Expert Position Statement endorsed by the Polish Cardiac Society Working Group on Cardiovascular Pharmacotherapy. J. Cardiol. 2018; 6: 655–665.

5. Truswell A.S.: Fredrickson’s Classification of the Hyperlipoproteinemias. In: Cholesterol and Beyond. Springer, Dordrecht 2010; ISBN 978-90-481-8875-8.

Piotr JANKOWSKI

7

Epidemiologia zaburzeń lipidowych

7.1.
Wstęp

W większości krajów rozwiniętych choroby układu krążenia są główną przyczyną zgonów. Stanowią również zasadniczą przyczynę inwalidztwa oraz utraty zdolności do pracy i w ogromnym stopniu wpływają na zwiększenie kosztów opieki medycznej. Ponadto ich obecność jest związana ze znaczącym pogorszeniem jakości życia. W Polsce od 1991 roku obserwujemy istotne zmniejszanie się współczynnika umieralności z powodu chorób układu krążenia. Jednak w 2016 roku właśnie te choroby były przyczyną 43,3% wszystkich zgonów w Polsce. Dla porównania: nowotwory złośliwe w 2016 roku były przyczyną 27,3% wszystkich zgonów. Choroby układu krążenia są najczęstszą przyczyną zgonów wśród mężczyzn i wśród kobiet w wieku powyżej 45 lat. Charakterystyczne jest to, że w grupie w wieku ponad 60 lat umieralność mężczyzn jest niewiele większa niż kobiet, z kolei w młodszych grupach wiekowych mężczyźni umierają o wiele częściej niż kobiety.

Rozwój chorób układu sercowo-naczyniowego jest w znacznym stopniu uwarunkowany stylem życia i współistniejącymi czynnikami ryzyka. Udowodniono, że zmiana stylu życia i modyfikacja czynników ryzyka może opóźnić rozwój chorób sercowo-naczyniowych zarówno przed, jak i po wystąpieniu incydentu klinicznego. Głównymi czynnikami ryzyka, których duże rozpowszechnienie i niedostateczna kontrola determinują sytuację epidemiologiczną w zakresie chorób układu krążenia w Polsce, są zaburzenia lipidowe, nadciśnienie tętnicze oraz palenie tytoniu, a także cukrzyca i otyłość. Spośród wymienionych chorób najczęstszą jest hipercholesterolemia.

7.2.
Lipidy jako czynnik ryzyka

Rola zaburzeń gospodarki lipidowej jako czynnika ryzyka sercowo-naczyniowego jest dobrze udokumentowana. Badania naukowe wskazują na bezpośredni związek między stężeniem cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i nie-HDL (stężenie cholesterolu całkowitego minus stężenie cholesterolu frakcji HDL) a rozwojem miażdżycy oraz ryzykiem występowania zawału serca, udaru mózgu i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. Wyniki dużych metaanaliz wskazują, że różnica w stężeniu cholesterolu całkowitego rzędu 1 mmol/l jest związana ze zwiększeniem ryzyka zgonu z powodu choroby niedokrwiennej serca o 120% u osób w wieku 40–49 lat, o 75% w wieku 50–59 lat, o 47% w wieku 60–69 lat, o 27% w wieku 70–79 lat oraz o 18% u osób w wieku 80–89 lat. Nie należy jednak z tych danych wyciągać wniosku, że u osób starszych znaczenie hipercholesterolemii jest małe. Z powodu znacznie większego bezwzględnego ryzyka sercowo-naczyniowego hipercholesterolemia jest odpowiedzialna nawet za większą liczbę zdarzeń sercowo-naczyniowych i zgonów u osób starszych w porównaniu z młodszymi grupami wiekowymi. Wykazano, że związek między stężeniem cholesterolu frakcji LDL oraz nie-HDL a rokowaniem utrzymuje się po uwzględnieniu innych czynników ryzyka, w tym stężenia cholesterolu frakcji HDL oraz triglicerydów.

O ile duże stężenie cholesterolu LDL oraz nie-HDL jest związane ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym, o tyle duże stężenie cholesterolu frakcji HDL jest związane z mniejszym ryzykiem. Wykazano, że związek ten utrzymuje się po uwzględnieniu innych czynników ryzyka, w tym stężenia cholesterolu frakcji nie-HDL oraz triglicerydów. Rola niskiego stężenia cholesterolu HDL jako markera ryzyka jest znacznie mniejsza u osób z miażdżycą oraz u pacjentów leczonych statynami. Wyniki niektórych analiz sugerują, że stężenie cholesterolu frakcji HDL nie ma znaczenia prognostycznego u osób leczonych lekiem z grupy statyn. W ostatnich latach znaczenie modyfikacji stężenia cholesterolu frakcji HDL w profilaktyce chorób układu krążenia znacząco zmalało.

Wysokie stężenie triglicerydów jest związane ze zwiększonym ryzykiem występowania poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Część analiz wskazuje jednak, że związek ten zanika po uwzględnieniu innych czynników, w tym w szczególności stężenia cholesterolu HDL oraz nie-HDL. Dostępne badania wskazują także, że wysokie stężenie triglicerydów jest związane z występowaniem podwyższonego stężenia najbardziej aterogennej frakcji małego gęstego cholesterolu LDL. Bardzo duże stężenie triglicerydów jest związane ze zwiększonym ryzykiem występowania ostrego zapalenia trzustki.

7.3.
Rozpowszechnienie zaburzeń gospodarki lipidowej

Hipercholesterolemia jest najbardziej rozpowszechnionym modyfikowalnym czynnikiem ryzyka chorób układu krążenia w Polsce. Wśród osób (w wieku 20–74 lata) uczestniczących w badaniu WOBASZ II (Wieloośrodkowe Ogólnopolskie Badanie Stanu Zdrowia Ludności), które jest najświeższym zrealizowanym dużym badaniem epidemiologicznym w Polsce, hipercholesterolemię (stężenie cholesterolu całkowitego ≥ 5 mmol/l lub stężenie cholesterolu frakcji LDL ≥ 3 mmol/l lub przyjmowanie leków hipolipemizujących) stwierdzono u 70% mężczyzn oraz u 64% kobiet w wieku ≥ 20 lat. Odsetek ten przekłada się na ponad 20 mln dorosłych osób z hipercholesterolemią. Ponadto u 6% mężczyzn oraz u 2% kobiet stwierdzono hipertriglicerydemię (stężenie triglicerydów > 1,7 mmol/l bez hipercholesterolemii), a u 5% mężczyzn oraz u 7% kobiet izolowane niskie stężenie cholesterolu frakcji HDL (< 1,0 mmol/l u mężczyzn oraz < 1,2 mmol/l u kobiet). Łącznie dyslipidemię stwierdzono u 81% mężczyzn i 74% kobiet.

Częstość występowania hipercholesterolemii zmienia się z wiekiem (ryc. 7.1). W pierwszych dekadach życia stopniowo rośnie, by w czwartej (mężczyźni) lub piątej (kobiety) dekadzie życia osiągnąć częstość ponad 70%. Uważa się, że główną przyczyną narastania częstości występowania hipercholesterolemii z wiekiem jest niezdrowy styl życia. Autorzy badań WOBASZ I i WOBASZ II stwierdzili istotne zróżnicowanie regionalne częstości występowania hipercholesterolemii (ryc. 7.2).

RYCINA 7.1.

Częstość występowania hipercholesterolemii (stężenie cholesterolu całkowitego ≥ 5 mmol/l lub stężenie cholesterolu frakcji LDL ≥ 3 mmol/l lub przyjmowanie leków hipolipemizujących) wśród uczestników badania WOBASZ II.

RYCINA 7.2.

Zróżnicowanie regionalne częstości występowania hipercholesterolemii w Polsce wśród osób w wieku 20–74 lat (według danych badania WOBASZ II).

Metaanaliza sześciu dużych badań epidemiologicznych pozwoliła na dokładną ocenę częstości występowania ciężkiej hipercholesterolemii. Stężenie cholesterolu frakcji LDL ≥ 5,0 mmol/l stwierdza się u około 5,8% osób, a stężenie ≥ 6,5 mmol/l u około 0,4% Polaków.

Warto podkreślić, że częstość występowania hipercholesterolemii w populacji Polski nie zmieniła się między okresami realizacji badania WOBASZ I (realizacja w latach 2003–2005) oraz badania WOBASZ II (realizacja w latach 2013–2014). Fakt ten pozostaje w zgodzie z wynikami badań wskazujących na brak istotnych zmian pod względem aktywności fizycznej oraz wyborów żywieniowych Polaków w ostatnich latach. Ponadto niektóre analizy wskazują, że obniżenie przeciętnego stężenia cholesterolu w Polsce między rokiem 2002 a 2011 wynikało jedynie z rozpowszechnienia stosowania statyn. Niestety, po 2014 roku nie realizowano w Polsce ogólnopolskich badań epidemiologicznych populacji generalnej, w których oceniano by rozpowszechnienie hipercholesterolemii.

Szczególną formą hipercholesterolemii jest hipercholesterolemia rodzinna. Znajomość częstości jej występowania jest ważna, gdyż jest ona szczególnie silnie związana z większym ryzykiem występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych. O jej znaczeniu może świadczyć na przykład prawie sześciokrotnie większe prawdopodobieństwo stwierdzenia choroby układu krążenia w porównaniu z osobami bez hipercholesterolemii (70% vs 12%). Metaanaliza sześciu dużych badań epidemiologicznych wykazała, że w populacji Polski częstość występowania heterozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej wynosi około 0,4%.

7.4.
Wykrywalność hipercholesterolemii

Świadomość obecności choroby wśród osób z hipercholesterolemią jest stosunkowo niska w Polsce i wynosi około 61%. Dodatkowo 17% osób wie o obecności choroby, ale nie podejmuje leczenia (lub nie jest leczona), ani za pomocą leczenia niefarmakologicznego, ani leków. Podobne wnioski przyniosło realizowane kilka lat wcześniej badanie NATPOL 2011 (Nadciśnienie Tętnicze w Polsce 2011).

7.5.
Skuteczność kontroli hipercholesterolemii w Polsce

Mimo że korzyści wynikające z obniżania stężenia cholesterolu są znane od dawna, cele terapeutyczne zalecane przez towarzystwa naukowe nadal nie są osiągane w zadowalającym odsetku przypadków. Wyniki badania WOBASZ II wskazują, że w latach 2013–2014 jedynie 6% Polaków oraz 6% Polek z hipercholesterolemią osiągało zalecane stężenie cholesterolu. Na wspomniany odsetek składa się duża liczba osób nieświadomych choroby (około 39%), duża liczba osób niepodejmujących (nieleczonych) leczenia mimo świadomości choroby (około 17%) oraz wysoki odsetek nieosiągania docelowego stężenia cholesterolu mimo podjęcia leczenia (ryc. 7.3). Z kolei wśród osób z hipercholesterolemią oraz nadciśnieniem tętniczym częstość osiągania docelowego stężenia cholesterolu wynosi 11,2%. Jest więc również zaskakująco niski, mimo istotnie większego ryzyka sercowo-naczyniowego osób z co najmniej dwoma czynnikami ryzyka.

RYCINA 7.3.

Częstość rozpoznania, leczenia oraz kontroli hipercholesterolemii w Polsce (według danych badania WOBASZ II).

Realizowane w Polsce badania nad skutecznością leczenia hipolipemizującego wśród osób z chorobą niedokrwienną serca także wskazują na niewystarczającą skuteczność. Wyniki wieloośrodkowego badania POLASPIRE wskazują, że częstość osiągania stężenia cholesterolu frakcji LDL < 1,8 mmol/l (< 70 mg/dl) w rok po hospitalizacji z powodu ostrego zespołu wieńcowego lub w celu rewaskularyzacji mięśnia sercowego wynosi w Polsce jedynie 38%. Dużą częstość niewystarczającej kontroli hipercholesterolemii stwierdza się u obu płci i w każdej grupie wiekowej.

Podsumowanie

Hiperlipidemia, w tym przede wszystkim hipercholesterolemia, jest najczęstszą chorobą układu krążenia w Polsce. Ponadto silny związek między stężeniem cholesterolu a ryzykiem występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz jej niewystarczająca kontrola powodują, że hipercholesterolemia jest jedną z najważniejszych przyczyn dużej umieralności z powodu chorób układu krążenia w Polsce.

Piśmiennictwo

1. Bandosz P., O’Flaherty M., Rutkowski M. i wsp.: A Victory for Statins or a Defeat for Diet Policies? Cholesterol Falls in Poland in the Past Decade: A Modeling Study. Int. J. Cardiol. 2015; 185: 313–319.

2. Jankowski P., Czarnecka D., Łukaszewska A. i wsp.: Factors related to the effectiveness of hypercholesterolemia treatment following hospitalization for coronary artery disease. Pol. Arch. Med. Wewn. 2016; 126: 388–394.

3. Jankowski P., Kosior D.A., Sowa P. i wsp.: Secondary Prevention of Coronary Artery Disease in Poland. Results from the POLASPIRE Survey. J. Cardiol. 2020; w druku.

4. Lewington S., Whitlock G., Clarke R. i wsp.: Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex, and blood pressure: a meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with 55,000 vascular deaths. Lancet 2007; 370: 1829–1839.

5. Niklas A., Marcinkowska J., Kozela M. i wsp.: Blood Pressure and Cholesterol Control in Patients With Hypertension and Hypercholesterolemia: The Results From the Polish Multicenter National Health Survey WOBASZ II. Pol. Arch. Intern. Med. 2019; 129: 864–873.

6. Pająk A., Szafraniec K., Polak M. i wsp.: Changes in the prevalence, treatment, and control of hypercholesterolemia and other dyslipidemias over 10 years in Poland: the WOBASZ study. Pol. Arch. Med. Wewn. 2016; 126: 642–652.

7. Pająk A., Szafraniec K., Polak M. i wsp.: Prevalence of Familial Hypercholesterolemia: A Meta-Analysis of Six Large, Observational, Population-Based Studies in Poland. Arch. Med. Sci. 2016; 12: 687–696.

8. Pająk A., Wiercińska E., Polakowska M. i wsp.: Rozpowszechnienie dyslipidemii u mężczyzn i kobiet w wieku 20–74 lat w Polsce. Wyniki programu WOBASZ. 2005; 63: 6(4): 620–625.

9. Rutkowska L., Waligórska M., Sapała K.: Trwanie życia w 2017 r. Warszawa, Główny Urząd Statystyczny 2018.

10. Yusuf S., Hawken S., Ounpuu S. i wsp.: Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet 2004; 364: 937–952.

Renata MAZUR
Małgorzata Buksińska-Lisik

8

Cele terapeutyczne leczenia dyslipidemii

8.1.
Czynniki ryzyka

Związek cholesterolu z rozwojem chorób układu sercowo-naczyniowego jest powszechnie uznanym faktem. Swoistym kamieniem milowym były wyniki rozpoczętych w 1948 roku badań Framingham, które jasno określiły cztery podstawowe czynniki ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego (CVD). Nadciśnienie tętnicze, hipercholesterolemia, cukrzyca i palenie papierosów zostały zidentyfikowane jako zasadnicze czynniki prowadzące do rozwoju chorób stanowiących najczęstszą przyczynę zgonów we współczesnym świecie. W ciągu kolejnych lat przeprowadzono wiele badań epidemiologicznych i mimo że wyłoniono wiele innych mniej lub bardziej rozpoznawalnych czynników rozwoju CVD, to „piekielny kwartet” kardiologii pozostaje nadal na piedestale. W odróżnieniu od wieku i płci wszystkie cztery czynniki są w pełni korygowalne, a ich modyfikacja stanowi podstawowy element zapobiegania chorobom układu sercowo-naczyniowego.

Współwystępowanie kilku czynników ryzyka ma zdecydowanie silniejszy wpływ na rozwój CVD niż prosta suma analizowanych elementów występujących osobno. Powyższa przesłanka stała się punktem wyjścia dla tworzenia wieloczynnikowych modeli prognostycznych. Przypisując wagę punktową poszczególnym składowym, opisano profil ryzyka sercowo-naczyniowego, jaki u konkretnego pacjenta charakteryzuje koincydencja najistotniejszych czynników ryzyka. Spośród kilku opracowań największą popularność zdobyła skala Framingham (Framingham Risk Score) opublikowana w 1998 roku na podstawie 12-letniej obserwacji ponad 5 tys. badanych. Opracowana przez zespół Wilsona skala dotyczyła prawdopodobieństwa wystąpienia choroby wieńcowej i uwzględniała 7 parametrów: płeć, wiek, stężenie TC/LDL-C, stężenie HDL-C, ciśnienie tętnicze (skurczowe i rozkurczowe), cukrzycę, palenie papierosów. W trakcie następnych lat dokonano kilku modyfikacji, przeprowadzono kalibracje w stosunku do danych pochodzących z Europy i Azji i ostateczna wersja jest powszechnie obowiązującą skalą SCORE (Systematic Coronary Risk Estimation), którą stosujemy do określenia 10-letniego ryzyka zgonu z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego.

Skala SCORE służy do określania ryzyka zgonu z powodu CVD u osób klinicznie zdrowych. Natomiast u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego opieramy się na danych dotyczących ryzyka zgonu przypisanego poszczególnym stanom chorobowym. Im ryzyko niekorzystnych zdarzeń jest wyższe, tym bardziej agresywne powinno być nasze działanie w dążeniu do jego modyfikacji. Dlatego przed określeniem celu terapeutycznego musimy najpierw każdorazowo oszacować ryzyko zgonu z powodu CVD.

8.2.
Szacowanie ryzyka sercowo-naczyniowego u osób bezobjawowych

W najnowszych – opublikowanych w 2019 roku wytycznych ESC/EAS przedstawiono kolejną modyfikację skali SCORE. Przy jej wykorzystywaniu należy pamiętać, że została opracowana do stosowania u osób bez jawnej CVD, cukrzycy, przewlekłej choroby nerek, hipercholesterolemii rodzinnej. Nie obejmuje też chorych z bardzo dużym nasileniem pojedynczego czynnika ryzyka. Ocena ryzyka powinna być przeprowadzana u osób bezobjawowych po przekroczeniu 40. r.ż.

Opublikowana w ostatnich wytycznych ESC/EAS tabela do szacowania ryzyka różni się kilkoma elementami od skali zaprezentowanej w 2016 roku:

• rozszerzono wiek szacowania ryzyka o kolejną pięciolatkę, wprowadzając grupę osób w wieku 70 lat,

• zmodyfikowano interakcje między wiekiem a pozostałymi czynnikami ryzyka,

• usunięto wartość stężenia TC 8 mmol/l, traktując ją jako wyraz bardzo dużego nasilenia pojedynczego czynnika ryzyka, które samo w sobie wymaga intensywnego postępowania.

W tabelach utrzymano podział na populacje o wysokim i niskim ryzyku sercowo-naczyniowym. Podstawę podziału stanowią dane dotyczące umieralności z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego w poszczególnych populacjach. Polska niestety nadal należy do krajów o wysokiej umieralności z powodu CVD i określając to ryzyko, należy posługiwać się konkretną przypisaną naszej populacji kartą (ryc. 8.1).

RYCINA 8.1.

Karta ryzyka SCORE obrazująca 10-letnie ryzyko zgonu w przebiegu choroby układu sercowo-naczyniowego w populacjach wysokiego ryzyka (na podstawie wytycznych ESC/EAS).

Według skali SCORE ryzyko zgonu z powodu CVD jest szacowane według następujących parametrów:

• płeć,

• wiek,

• palenie papierosów,

• skurczowe ciśnienie tętnicze,

• stężenie TC.

W prezentowanej skali uwzględniono wartości cholesterolu podane w mmol/l. Aby je przeliczyć na mg/dl, należy pomnożyć przez 38,67. Posługując się skalą, trzeba mieć na uwadze, że przy szacowaniu ryzyka uwzględniamy wartości wyjściowe ciśnienia tętniczego i cholesterolu, czyli wartości sprzed leczenia, a nie aktualne. Aby zwiększyć dokładność szacowania ryzyka, możemy, poza opisanymi powyżej parametrami, wykorzystywać dodatkowo stężenie HDL-C, co umożliwiają kalkulatory dostępne na stronach ESC. Wykorzystując skalę SCORE, możemy określić nie tylko ryzyko zgonu z powodu CVD, ale także dokonać przeliczenia na łączne ryzyko poważnych incydentów sercowo-naczyniowych (śmiertelnych i nieprowadzących do zgonu). W celu uzyskania tej informacji otrzymane wartości mnożymy przez 3 u mężczyzn oraz przez 4 u kobiet.

Oszacowane według karty SCORE ryzyko zgonu CVD możemy zakwalifikować jako niskie (< 1%), umiarkowane (≥ 1% – < 5%), wysokie (≥ 5% – < 10%) i bardzo wysokie (≥ 10%).

W niektórych sytuacjach klinicznych całkowite ryzyko sercowo-naczyniowe jest większe, niż wynikałoby z kart ryzyka SCORE. Dotyczy to najczęściej osób z pozornie umiarkowanym ryzykiem, u których występują dodatkowe zmienne nieuwzględnione w opisanym modelu. Do najczęściej spotykanych elementów modyfikujących ryzyko wyliczone za pomocą skali SCORE należą: niższy status społeczny, stres, siedzący tryb życia, przedwczesna CVD w rodzinie, przewlekłe choroby zapalne, obturacyjny bezdech senny. Zwrócić należy także uwagę na inne czynniki metaboliczne: zwiększone stężenie apoB, lipoproteiny(a), triglicerydów lub CRP. Istotną rolę odgrywają też wyniki uzupełniających badań dodatkowych: wskaźnik uwapnienia tętnic wieńcowych (CAC), wskaźnik kostka–ramię < 0,9 lub > 1,40, prędkość fali tętna między tętnicą szyjną a udową > 10 m/s. Spośród wymienionych najsilniejszy wpływ na „reklasyfikację” kategorii ryzyka zdaje się mieć CAC > 100 jednostek Agatstona i istotnie zwiększone stężenie Lp(a). Pomimo ogromu czynników zwiększających ryzyko CVD istnieją także czynniki, które mogą je nieco zmniejszać. Na całościową ocenę ryzyka korzystnie wpływają długowieczność w rodzinie oraz duże stężenie HDL-C, ale nieprzekraczające 2,3 mmol/l (90 mg/dl).

Znaczenie omawianej skali SCORE wynika nie tylko z możliwości przypisania każdemu badanemu konkretnej kategorii ryzyka CVD, lecz także jej płynnej adaptacji do zmieniających się problemów medycznych. Opracowana pierwotnie w 1998 roku skala uwzględniała cukrzycę jako dodatkowy element przy szacowaniu ryzyka. Wyniki kolejnych analiz i wiedza na temat kardiologicznych konsekwencji cukrzycy przyczyniły się do weryfikacji tego stanowiska i aktualnie chorzy na cukrzycę nie podlegają ocenie w skali SCORE. Nawet nie mając rozpoznanej żadnej choroby o etiologii miażdżycowej, podlegają oni odrębnej swoistej analizie przeprowadzanej na podstawie danych klinicznych dotyczących czasu trwania cukrzycy, obecności jej powikłań narządowych oraz współwystępowania innych powszechnie uznanych czynników. Dodatkowy powód do wyeliminowania pacjentów z cukrzycą z szacowania za pomocą skali SCORE może stanowić brak ochronnego wpływu płci żeńskiej na rozwój CVD w tej grupie pacjentów. Pozostaje to bowiem w niezgodności z założeniami skali SCORE, w której zależność ryzyka CVD od płci jest jednym z podstawowych założeń.

Kolejną naniesioną z czasem modyfikację i zarazem pewną niedoskonałość obecnej skali SCORE stanowi brak uwzględniania w niej otyłości. Obserwując tendencje światowe, można uznać, że otyłość staje się epidemią naszego stulecia i jeśli taki trend się utrzyma, jej znaczenie jako czynnika rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego przewyższy nikotynizm. Być może wraz ze zmianą epidemiologii otyłości pojawią się nowe algorytmy uwzględniające ten problem.

Modyfikacja skali SCORE to także zwiększenie jej dostępności i łatwość obsługi poprzez wdrożenie dostępu elektronicznego. Na stronach ESC jest dostępny sieciowy program HeartScore®, który jest interaktywną wersją tabel ryzyka SCORE i może być wykorzystywany w codziennej praktyce klinicznej. Wydaje się, że skala SCORE dzięki prostocie stosowania i przejrzystości interpretacji pozostanie cennym narzędziem prognozowania ryzyka CVD na wiele lat.

8.3.
Szacowanie ryzyka i cele terapeutyczne u osób z różnymi stanami chorobowymi

Poszczególne stany chorobowe mają określone ryzyko wystąpienia śmiertelnego lub nieprowadzącego do zgonu zdarzenia sercowo-naczyniowego. Na tej podstawie kwalifikujemy pacjentów do grupy niskiego, umiarkowanego, wysokiego i bardzo wysokiego ryzyka CVD. Natomiast w myśl zaleceń III Deklaracji Sopockiej, nawiązujących do wytycznych amerykańskich towarzystw endokrynologicznych, powinniśmy wyróżniać dodatkowo kategorię „ekstremalnie wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego” (ryc. 8.2).

RYCINA 8.2.

Kategoria ryzyka

Stan chorobowy

Skala SCORE

Ekstremalnie wysokie

› chorzy, u których nastąpiła dalsza progresja miażdżycowej CVD mimo utrzymania celu terapeutycznego LDL-C < 55 mg/dl;

› pacjenci z uogólnioną miażdżycą;

› chorzy po wielokrotnych incydentach sercowo-naczyniowych i (lub) rewaskularyzacjach;

› pacjenci, u których interwencja przezskórna dotyczyła wielu naczyń lub pnia lewej tętnicy wieńcowej

Bardzo wysokie

› miażdżycowa CVD

– udokumentowana klinicznie (ACS, CCS, udar/TIA, PAD) lub

– udokumentowana w badaniach obrazowych (koronarografia, CT, USG tętnic szyjnych)

› cukrzyca

– z towarzyszącymi powikłaniami narządowymi lub

– obecnością co najmniej trzech głównych czynników ryzyka lub

– DMI o wczesnym początku i długim czasie trwania (> 20 lat)

› ciężka przewlekła choroba nerek eFGR < 30 ml/min/1,73 m²)

› FH z innym głównym czynnikiem ryzyka

10-letnie ryzyko śmiertelnej CVD ≥10%

Wysokie

› znaczne nasilenie pojedynczego czynnika ryzyka, np. TC > 8 mmol/l, LDL-C > mmol/l lub ciśnienie tętnicze ≥180/110 mm Hg

› umiarkowana przewlekła choroba nerek (eFGR 30–59 ml/min/1,73 m²)

› cukrzyca umiarkowana bez powikłań narządowych

– trwająca ≥10 lat

– z innym dodatkowym czynnikiem ryzyka

› pacjenci z FH niebędący w grupie bardzo wysokiego ryzyka

10-letnie ryzyko śmiertelnej CVD ≥5% i < 10%

Umiarkowane

› pacjenci z DM1 < 35 lat lub z DM2 < 50 lat, jeśli:

– cukrzyca trwa < 10 lat

– nie ma innych czynników ryzyka CVD

10-letnie ryzyko śmiertelnej CVD ≥1% i < 5%

Niskie

10-letnie ryzyko śmiertelnej CVD < 1%

Kategorie ryzyka sercowo-naczyniowego (na podstawie wytycznych ESC/EAS i III Deklaracji Sopockiej).

W codziennej praktyce kardiologicznej najliczniejszą grupę stanowi kategoria bardzo wysokiego ryzyka. Do tej grupy kwalifikujemy przede wszystkim chorych z miażdżycową chorobą układu sercowo-naczyniowego, z ciężką przewlekłą chorobą nerek oraz pacjentów z cukrzycą i towarzyszącymi powikłaniami narządowymi lub obecnością trzech dodatkowych głównych czynników ryzyka, a także wieloletnią cukrzycę typu 1. Rozpoznanie miażdżycowej CVD powinno opierać się na przejrzystych danych klinicznych (ostry lub przewlekły zespół wieńcowy, udar mózgu, TIA, miażdżyca tętnic obwodowych, przebyta rewaskularyzacja wieńcowa) lub być jednoznacznie udokumentowane w badaniach obrazowych. Patologie, które są predyktorami zdarzeń klinicznych, to istotne blaszki miażdżycowe w koronarografii lub CT (np. wielonaczyniowa choroba wieńcowa z co najmniej 50-proc. zwężeniem dwóch głównych tętnic nasierdziowych) lub uwidocznione w dopplerowskim badaniu USG tętnic szyjnych.

Ekstremalnie wysokie ryzyko to określenie dotyczące chorych pierwotnie zakwalifikowanych do grupy bardzo wysokiego ryzyka, u których mimo osiągnięcia i utrzymywania celu terapeutycznego nastąpiła dalsza progresja miażdżycowej choroby układu sercowo-naczyniowego, a także pacjenci z uogólnioną miażdżycą, chorzy po wielokrotnych incydentach sercowo-naczyniowych i (lub) rewaskularyzacjach oraz ci, u których interwencja przezskórna dotyczyła wielu naczyń lub pnia lewej tętnicy wieńcowej.

Do grupy wysokiego ryzyka należą pacjenci ze znacznie nasilonym pojedynczym czynnikiem ryzyka (np. TC > 8 mmol/l, LDL-C > 4,9 mmol/l lub ciśnieniem tętniczym ≥ 180/110 mm Hg), większość pacjentów z cukrzycą (chorzy z DM bez uszkodzeń narządowych, ale trwającą co najmniej 10 lat lub z jakimkolwiek innym dodatkowym czynnikiem ryzyka), pacjenci z przewlekłą chorobą nerek w stadium umiarkowanym. Do grupy umiarkowanego ryzyka zaliczamy pozostałych chorych z cukrzycą.

Po zdefiniowaniu ryzyka CVD określamy przypisany mu cel terapeutyczny, który stanowi nie tylko docelowa wartość LDL-C, ale także redukcja wyjściowego stężenia LDL o przynajmniej 50%, co będzie dokładnie omówione w poszczególnych podrozdziałach. Redukcja LDL-C przekłada się proporcjonalnie na zmniejszenie ryzyka CVD i jest podstawową miarą skuteczności leczenia hipolipemizującego. W niektórych sytuacjach klinicznych, np. u osób z hipertriglicerydemią, cukrzycą czy otyłością, wyliczone stężenie LDL-C może nie w pełni odpowiadać (zaniżać) rzeczywistemu ryzyku CVD. W tych przypadkach dla zobrazowania ryzyka zaleca się wyliczenie stężenia nie-HDL-C lub oznaczenie stężenia apoB. Kolejnym ocenianym niekiedy parametrem jest stężenie lipoproteiny (a), która jest wprawdzie słabszym predyktorem zgonu CVD, ale może służyć zidentyfikowaniu osób z wrodzonym bardzo wysokim stężeniem Lp(a) (≥ 430 nmol/l), a tym samym obarczonych z definicji bardzo wysokim ryzykiem CVD. Uwzględniając te sporadycznie występujące problemy, wytyczne uwzględniły dodatkowe, poza LDL-C, cele terapeutyczne: stężenia nie-HDL-C oraz apoB. Docelowe stężenie nie-HDL-C dla danej grupy ryzyka można wyliczyć, dodając 30 mg/dl (0,8 mmol/l) do korespondującego z danym ryzykiem docelowego stężenia LDL. Próbę zrealizowania drugorzędowych celów terapeutycznych można rozważyć po osiągnięciu docelowego stężenia LDL-C u pacjentów bardzo wysokiego ryzyka CVD, choć nie określono jednoznacznych wymiernych korzyści klinicznych wynikających z takiego postępowania (ryc. 8.3).

RYCINA 8.3.

Kategoria ryzyka

Główny cel terapeutyczny

Dodatkowe cele terapeutyczne

Ekstremalnie wysokie

Obniżenie LDL-C ≥50% wartości wyjściowej i < 0,9 mmol/l (< 35 mg/dl)

(wg III Deklaracji Sopockiej)

nie-HDL-C < 1,7 mmol/l (< 65 mg/dl)

apoB < 55 mg/dl

Bardzo wysokie

Obniżenie LDL-C ≥50% wartości wyjściowej i < 1,4 mmol/l (< 55 mg/dl)

gdy 2 epizody CVD w ciągu 2 lat można rozważyć < 1,0 mmol/l (< 40 mg/dl)

nie-HDL-C < 2,2 mmol/l (< 85 mg/dl)

apoB < 65 mg/dl

Wysokie

Obniżenie LDL-C ≥50% wartości wyjściowej i < 1,8 mmol/l (< 70 mg/dl)

nie-HDL-C < 2,6 mmol/l (< 100 mg/dl)

apoB < 80 mg/dl

Umiarkowane

LDL-C < 2,6 mmol/l (< 100 mg/dl)

nie-HDL-C < 3,4 mmol/l (< 130 mg/dl)

apoB < 100 mg/dl

Niskie

LDL-C < 3,0 mmol/l (< 116 mg/dl)

nie-HDL-C < 3,8 mmol/l (< 145 mg/dl)

Określanie celu terapeutycznego na podstawie ryzyka sercowo-naczyniowego (na podstawie wytycznych ESC/EAS i III Deklaracji Sopockiej).

Stężenia HDL-C i triglicerydów są wprawdzie dodatkowymi czynnikami modyfikującymi ryzyko CVD, ale nie stanowią celu terapeutycznego. Wyjściowe wysokie stężenie HDL-C ma co prawda znaczenie ochronne i wiąże się z mniejszym nasileniem zmian miażdżycowych, jednak dotychczas nie udało się uzyskać dowodów na możliwość redukcji całkowitego ryzyka sercowo-naczyniowego dzięki lekom zwiększającym stężenie HDL.

Ostre zespoły wieńcowe

Przyczyną ostrych zespołów wieńcowych (ACS) jest nagłe zaburzenie równowagi między zapotrzebowaniem mięśnia sercowego na tlen a jego podażą. Najczęstszym mechanizmem, w którym do tego stanu dochodzi, jest pęknięcie blaszki miażdżycowej. Jednym z czynników predysponujących do tego stanu jest jej niestabilność, czyli podatność blaszki miażdżycowej na uszkodzenia. Wobec danych epidemiologicznych, według których choroba niedokrwienna serca pozostaje jedną z najczęstszych przyczyn zgonu, a ACS z uniesieniem odcinka ST jest przyczyną średnio 20% zgonów w Europie; konieczne jest osiąganie i utrzymywanie zalecanych celów terapeutycznych w leczeniu dyslipidemii. Wszyscy pacjenci po przebytym ostrym zespole wieńcowym są obarczeni bardzo wysokim ryzykiem wystąpienia kolejnego, w tym zakończonego zgonem, incydentu sercowo-naczyniowego.

Wyniki badań wskazują, że osiągane bardzo istotne obniżenie stężenia LDL-C wiąże się z poprawą rokowania pacjentów, zmniejszeniem ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych oraz zmniejszeniem nasilenia zmian miażdżycowych w tętnicach. Im większe bezwzględne zmniejszenie LDL-C, tym większa redukcja ryzyka CVD. Zmniejszenie stężenia LDL-C jest szczególnie istotne u pacjentów z grupy bardzo wysokiego ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych, dlatego zarówno wytyczne ESC, jak i autorzy III Deklaracji Sopockiej u chorych po ACS zalecają redukcję stężenia LDL-C poniżej 1,4 mmol/l (55 mg/dl) i co najmniej o 50% w stosunku do wartości wyjściowej.

Ponadto według wytycznych ESC/EAS u chorych z ACS, u których pomimo leczenia statyną w maksymalnej tolerowanej dawce wystąpił w ciągu 2 lat drugi jakikolwiek epizod naczyniowy, można rozważyć docelowe stężenie LDL-C < 1,0 mmol/l (< 40 mg/dl). Natomiast w grupie ekstremalnie wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego zaproponowano jeszcze bardziej rygorystyczne poziomy LDL-C, zalecając redukcję LDL-C poniżej 0,9 mmol/l (< 35 mg/dl).

Przewlekłe zespoły wieńcowe

Choroba wieńcowa jest procesem dynamicznym, charakteryzującym się powstawaniem blaszek miażdżycowych w tętnicach wieńcowych. Jej przebieg może być modyfikowany przez styl życia, farmakoterapię, a także interwencje wieńcowe. Pacjenci z przewlekłymi zespołami wieńcowymi, podobnie jak pacjenci po przebytym ACS, należą do grupy, w której ryzyko sercowo-naczyniowe jest bardzo wysokie i należy u nich zalecać leczenie statynami niezależnie od wyjściowego poziomu LDL-C. W tej grupie chorych obowiązują więc takie same docelowe wartości frakcji cholesterolu LDL-C jak u chorych po przebytych ostrych zespołach wieńcowych. Natomiast pacjenci z przewlekłym zespołem wieńcowym, którzy wykazują cechy ekstremalnie wysokiego ryzyka CVD, powinni dążyć do obniżenia LDL-C poniżej 0,9 mmol/l (< 35 mg/dl).

Ponadto, według wytycznych ESC/EAS postępowania w dyslipidemiach, u chorych poddawanych przezskórnym interwencjom wieńcowym, zarówno planowym, jak i w ACS, zalecono rozważenie krótkiego, wstępnego leczenia statyną lub podanie dużej dawki nasycającej u osób przyjmujących ją przewlekle. Dodatkowo niektórzy autorzy uważają, że wstępne leczenie statyną redukuje ryzyko potencjalnego uszkodzenia nerek spowodowanego kontrastem.

Pacjenci z CCS i ACS należą do kategorii przynajmniej bardzo wysokiego ryzyka CVD, w której zaleca się ↓ LDL-C < 1,4 mmol/l (55 mg/dl) i co najmniej o 50% w stosunku do wartości wyjściowej.

Miażdżyca tętnic obwodowych

Miażdżyca tętnic obwodowych (PAD) jest uważana za równoważnik choroby wieńcowej w ocenie globalnego ryzyka sercowo-naczyniowego. Wśród osób z rozpoznaną miażdżycą tętnic obwodowych ryzyko zgonu wynosi około 33% w ciągu 5-letniej obserwacji i jest wyższe niż po zawale serca. Pacjenci z PAD obarczeni są zatem bardzo wysokim ryzykiem CVD i powinni być leczeni według takich samych strategii oraz osiągać te same cele terapeutyczne co pacjenci z przewlekłymi/ostrymi zespołami wieńcowymi.

Leczenie pacjentów z PAD ma na celu przede wszystkim redukcję objawów i ryzyka powikłań miejscowych. Jednocześnie jednak celem tego leczenia jest zmniejszenie częstości występowania incydentów wieńcowych. Leczenie jest wielodyscyplinarne i obejmuje farmakoterapię i kontrolę czynników ryzyka choroby wieńcowej. W zakresie farmakoterapii jako leczenie hipolipemizujące w pierwszej kolejności zalecane są statyny, dla których udowodniono korzystny wpływ na zmniejszenie umieralności, konieczności wykonywania rewaskularyzacji pozawieńcowej oraz częstości incydentów sercowo-naczyniowych.

Najnowsze wytyczne ESC/EAS dotyczące postępowania w dyslipidemiach w znaczący sposób obniżyły docelowe wartości LDL-C, do których zmierzamy, lecząc pacjentów z miażdżycą tętnic obwodowych. W stosunku do opublikowanych w 2017 roku wytycznych dotyczących rozpoznawania i leczenia chorób tętnic obwodowych obecne stanowisko jest znacznie bardziej wymagające. U wszystkich pacjentów z PAD należy obniżyć stężenie cholesterolu frakcji LDL-C o ≥ 50% wartości wyjściowej, a jako cel terapeutyczny określa się osiągnięcie wartości LDL-C niższej niż 1,4 mmol/l (55 mg/dl). Poniżej przedstawiamy bardziej szczegółowe uwagi dla poszczególnych lokalizacji zmian miażdżycowych.

Tętnice dogłowowe

Przez istotne zwężenie tętnicy szyjnej rozumiemy zwężenie o co najmniej 50% światła tętnicy szyjnej wewnętrznej. Około 15% wszystkich udarów mózgu jest związane z incydentami zakrzepowo-zatorowymi spowodowanymi zwężeniem tętnicy szyjnej wewnętrznej o 50–99%. W metaanalizie obejmującej ponad 90 tys. pacjentów potwierdzono, że leczenie statyną zmniejszało zapadalność na udar mózgu. Zauważono także, że efekt ten zależał od stopnia obniżenia stężenia LDL-C. Nie można też zapominać, że u pacjentów z chorobą tętnic szyjnych oprócz ryzyka incydentów naczyniowo-mózgowych istnieje wysokie ryzyko zawału serca i zgonu z przyczyn sercowych, co umacnia znaczenie redukcji LDL-C w tej grupie chorych do celu przypisanego całej grupie PAD.

Tętnice nerkowe

Miażdżyca tętnic nerkowych jest najczęstszą przyczyną ich zwężenia u osób starszych, a podstawę leczenia hipolipemizującego stanowią statyny. Dotychczas nie przeprowadzono żadnego randomizowanego badania oceniającego skuteczność takiego postępowania, ale pojawiają się publikacje wykazujące, że stosowanie statyn wiąże się z poprawą przeżywalności, wolniejszą progresją zmian miażdżycowych oraz zmniejszeniem ryzyka restenozy po leczeniu zabiegowym. Dotychczas jednak nie nakreślono szczegółowego celu terapeutycznego w tej grupie chorych.

Tętnice kończyn dolnych

Miażdżyca tętnic kończyn dolnych odpowiada za 98% przypadków niedokrwienia. Celem leczenia jest ograniczenie objawów miejscowych (wydłużenie dystansu chromania przestankowego, uratowanie kończyny przed amputacją) oraz poprawa rokowania. Na poprawę rokowania u pacjentów z chromaniem przestankowym istotny wpływ mają statyny. Poza wpływem na rokowanie statyny powodują zwiększenie dystansu chodu, co dla wielu chorych może stanowić dodatkową motywację do kontynuacji leczenia. Wykazano, że zmniejszenie ryzyka zdarzeń niedokrwiennych oraz zwiększenie sprawności poruszania się poprzez wydłużenie dystansu marszu ma bezpośredni związek ze zmniejszeniem stężenia LDL-C. Co więcej, wykazano, że leczenie statyną wiązało się z redukcją ryzyka konieczności leczenia zabiegowego o około 6%. Wobec udokumentowanych korzyści obecnie w tej grupie chorych zaleca się zmniejszenie stężenia LDL-C do wartości poniżej 1,4 mmol/l (55 mg/dl) i co najmniej o 50% w stosunku do wartości wyjściowej.

Pacjenci z PAD są obciążeni bardzo wysokim ryzykiem CVD i leczenie hipolipemizujące należy prowadzić według zasad obowiązujących w leczeniu zespołów wieńcowych. Zaleca się ↓ LDL-C do < 1,4 mmol/l (55 mg/dl) i co najmniej o 50% w stosunku do wartości wyjściowej.

Cukrzyca

Cukrzyca w kontekście kalkulacji całkowitego ryzyka sercowo-naczyniowego jest zagadnieniem złożonym. Można, stosując uproszczenie, przyjąć po prostu, że to ryzyko zwiększa. Pacjenci z cukrzycą stanowią jednak heterogenną grupę chorych. Ryzyko sercowo-naczyniowe, a co za tym idzie zalecenia dotyczące docelowego LDL-C (lub nie-HDL-C) nie są więc w ich przypadku jednorodne i zależą od innych czynników współistniejących, do których należą:

• czas trwania cukrzycy,

• współwystępowania innych czynników ryzyka (wiek, zaburzenia lipidowe, otyłość, nadciśnienie tętnicze, palenie papierosów),

• obecność powikłań narządowych takich jak: retinopatia, przerost mięśnia lewej komory, białkomocz, przewlekła choroba nerek z GFR < 30 ml/min/1,73 m²,

• występowanie chorób układu sercowo-naczyniowego.

Zaburzenia lipidowe w DM prezentują specyficzną konstelację patologii; często występuje podwyższone stężenie triglicerydów i obniżone stężenie HDL-C. Wyliczenie stężenie LDL u pacjentów z hipetriglicerydemią jest obarczone błędem. W przebiegu dyslipidemii aterogennej ważną rolę odgrywają zresztą zaburzenia struktury cząsteczek LDL (małe, gęste, oksydowane), które cechują się wysokim potencjałem aterogenności nawet przy pozornie prawidłowym stężeniu LDL. Standardowy lipidogram może więc nie odzwierciedlać rzeczywistego ryzyka CVD. U pacjentów z cukrzycą ważnym parametrem jest w związku z tym stężenie nie-HDL-C, które obejmuje także inne aterogenne lipoproteiny.

Podstawowym celem terapeutycznym w tej grupie chorych jest obniżenie LDL-C, które wraz ze zmniejszeniem stężenia o 1 mmol/l skutkuje 23-proc. redukcją poważnych zdarzeń CVD. Dodatkowym celem u chorych z DM jest obniżenie stężenia nie-HDL-C poniżej 2,2 mmol/l (< 85 mg/dl) przy bardzo wysokim ryzyku CVD, a poniżej 2,6 mmol/l (< 100 mg/dl), gdy ryzyko jest określone jako wysokie. Jeżeli istnieje możliwość oznaczenia i monitorowania apoB, wówczas jest ono parametrem preferowanym w stosunku do nie-HDL-C u pacjentów z cukrzycą i wysokim stężeniem triglicerydów.

Chorzy na DM z powikłaniami narządowymi lub co najmniej trzema dużymi czynnikami ryzyka czy też rozpoznaną wcześnie i długotrwającą DM1 są obarczeni bardzo wysokim (≥ 10%) ryzykiem zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i wymagają agresywnej redukcji LDL-C (podobnie do chorych z jawną CVD). Większość pacjentów z DM jest obciążona przynajmniej wysokim (5–10%) 10-letnim ryzykiem zgonu z powodu CVD i docelowe wartości LDL-C powinny być niższe niż 70 mg/dl (1,8 mmol/l). Natomiast u chorych z DM1 < 35. r.ż. lub DM2 < 50. r.ż., którzy nie mają dodatkowych czynników ryzyka i chorują krócej niż 10 lat, całkowite ryzyko sercowo-naczyniowe określane jest jako umiarkowane, a cel terapeutyczny jest prostszy do osiągnięcia (LDL-C < 100 mg/dl (2,6 mmol/l) (ryc. 8.4).

RYCINA 8.4.

Wyznaczanie celu terapeutycznego u osób z cukrzycą.

Większość chorych z cukrzycą prezentuje wysokie lub bardzo wysokie ryzyko CVD. Cel terapeutyczny stanowi ↓ LDL-C oraz dodatkowo redukcja stężenia nie-HDL-C do wartości docelowych zależnych od kategorii ryzyka.

Przewlekła choroba nerek

Pomimo stałego postępu w leczeniu przewlekłej choroby nerek (CKD) śmiertelność w tej grupie pacjentów pozostaje wielokrotnie wyższa niż w ogólnej populacji, a powikłania sercowo-naczyniowe pozostają główną przyczyną zgonów. Powodem tej niekorzystnej relacji jest po pierwsze szybka progresja miażdżycy będąca skutkiem choroby nerek, po drugie fakt, że choroba nerek jest często skutkiem już rozwiniętej choroby układu sercowo-naczyniowego czy cukrzycy. Czynniki ryzyka CVD są powszechnie spotykane u pacjentów z chorobami nerek, a znaczenie rokownicze dyslipidemii jest porównywalne lub większe od innych modyfikowalnych czynników ryzyka. Szacując ryzyko CVD w tej grupie chorych, opieramy się głównie na stopniu upośledzenia funkcji nerek definiowanym za pomocą wskaźnika filtracji kłębuszkowej (eGFR), wiedząc, że ryzyko to wzrasta wraz ze stopniem upośledzenia funkcji nerek. Stężenie LDL-C nie jest w tym względzie dobrym markerem, ponieważ wśród osób z CKD wraz z obniżaniem GFR wartość rokownicza LDL-C traci na znaczeniu, mimo że ogólne ryzyko wieńcowe wzrasta. Jest to szczególnie widoczne u chorych ze schyłkową CKD i dializowanych, u których ryzyko CVD jest bardzo duże, pomimo niskich stężeń cholesterolu (wyniszczenie, niedożywienie). Stężenie LDL-C nie jest zatem dobrym parametrem do identyfikacji pacjentów mających wskazania do leczenia hipolipemizującego i może mieć znaczenie tylko u chorych z nieznacznie obniżonym GFR. U pacjentów z CKD ryzyko powikłań miażdżycowych wzrasta z wiekiem i u osób powyżej 50. r.ż. 10-letnie ryzyko zawału lub spowodowanego nim zgonu wynosi około 10–20%, są to zatem pacjenci co najmniej wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego. W tym względzie poglądy kardiologów i nefrologów są zbliżone. Zdecydowanie różne są natomiast zasady terapii, jej monitorowania i odmienne cele terapeutyczne.

Według KDIGO (The Kidney Disease: Improving Global Outcomes) u niedializowanych pacjentów powyżej 50. r.ż. stosowanie statyny jest zalecane niezależnie od wartości wyjściowej i bez wyznaczenia wartości docelowej LDL-C. Natomiast u dorosłych pacjentów poniżej 50. r.ż. leczenie statyną jest sugerowane przy współistnieniu dodatkowych obciążeń takich jak: udokumentowana CVD, cukrzyca lub ryzyko CVD > 10%. W tej grupie wiekowej, przy braku wymienionych powyżej obciążeń, warto wziąć pod uwagę LDL-C, aby określić wskazania do leczenia hipolipemizującego. KDIGO nie wyznacza celu terapeutycznego, lecz promuje strategię „fire-and-forget” opierającą się na zasadzie, że najważniejsze jest włączenie statyny w dawce, która była skuteczna w badaniach klinicznych bez dalszej konieczności weryfikowania skutku laboratoryjnego w postaci redukcji LDL-C. Autorzy wytycznych nie zalecają zwiększania dawki, mając na względzie wysokie ryzyko działań niepożądanych u pacjentów z CKD w stopniu 3–5 przewlekłej choroby nerek.

Odmienne stanowisko prezentuje Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne (ESC), opierając się na strategii „treat-to-target”. Podstawowym celem leczenia hiperlipidemii pozostaje zatem zmniejszenie stężenia cholesterolu frakcji LDL do wartości docelowych zależnych od stopnia ryzyka sercowo-naczyniowego. Określając cel terapeutyczny, należy uwzględnić zatem stopień zaawansowania choroby nerek i towarzyszące stany chorobowe (ryc. 8.5).

RYCINA 8.5.

Wyznaczanie celu terapeutycznego u osób niedializowanych z przewlekłą chorobą nerek.

Znacznie bardziej złożony problem stanowią pacjenci dializowani. W tej grupie chorych częstość występowania chorób układu sercowo-naczyniowego przekracza 60%, a umieralność z tego powodu jest 30 razy większa niż w populacji ogólnej. Dane epidemiologiczne wskazują, że około 80% pacjentów rozpoczynających leczenie dializami ma zaburzenia lipidowe, a obecność schyłkowej niewydolności nerek plasuje tę grupę chorych w kategorii bardzo wysokiego ryzyka CVD. Niestety w żadnym opublikowanym dotychczas badaniu nie wykazano, by leczenie statynami w tej grupie chorych wpłynęło korzystnie na rokowanie. Dlatego żadne z przytaczanych tu wytycznych nie zalecają rozpoczynania leczenia statyną chorych dializowanych. Z uwagi na ryzyko sercowo-naczyniowe można takie leczenie rozważyć przy wysokich wartościach LDL-C, u chorych będących w dobrej kondycji, ze spodziewanym długim czasem życia i bez ciężkich chorób towarzyszących skracających przeżycie, a także wtedy, gdy leczenie takie jest wskazane z powodu innych chorób układu sercowo-naczyniowego, np. po zawale serca. Natomiast u pacjentów, którzy byli leczeni już przed rozpoczęciem dializoterapii, należy rozważyć kontynuację leczenia, zwłaszcza w przypadku udokumentowanej choroby układu sercowo-naczyniowego. Dane statystyczne wskazują niestety, że statyny są stosowane u chorych dializowanych niezbyt często. Otrzymuje je około 25% pacjentów z udowodnioną chorobą wieńcową i tylko połowa pacjentów obciążonych współwystępowaniem choroby wieńcowej i hiperlipidemii.

Ryzyko CVD u pacjentów z CKD jest uzależnione od stopnia upośledzenia funkcji nerek i wzrasta wraz z ↓ GFR. Pacjenci w stadium 3–5 CKD wymagają intensywnego obniżania LDL-C.

Udar i przemijające zaburzenia krążenia mózgowego

Zależność między hipercholesterolemią a udarem dotyczy jedynie udarów na podłożu miażdżycowym, natomiast nie udokumentowano takiego związku dla udarów o innej etiologii. Większość badań klinicznych, których wyniki zaadaptowano do schematów leczenia pacjentów z udarem mózgu, była pierwotnie zaplanowana do oceny ryzyka zgonów i zdarzeń wieńcowych. Na podstawie obszernej metaanalizy 26 randomizowanych badań oceniających efektywność statyn w redukcji ryzyka CVD stwierdzono, że wraz z redukcją LDL-C o 1 mmol/l ryzyko pierwszego niedokrwiennego udaru mózgu zostaje obniżona o nieco ponad 20%.

Przez wiele lat jedynym badaniem dotyczącym statyn u chorych po udarze było badanie SPARCL. Autorzy badania wykazali, że stosowanie dużych dawek statyny (atorwastatyna 80 mg) powoduje redukcję ryzyka względnego udaru niedokrwiennego o 22%. Dalsza redukcja LDL-C, jaką udaje się uzyskać dzięki dołączeniu ezetimibu lub stosowaniu inhibitorów PCSK9, skutkuje dalszą redukcją ryzyka udaru mózgu. W najnowszym badaniu dotyczącym redukcji LDL-C w profilaktyce wtórnej udaru mózgu wykazano, że obniżenie stężenia LDL-C < 1,8 mmol/l powoduje zmniejszenie względnego ryzyka udaru lub konieczności wykonania pilnej rewaskularyzacji tętnicy szyjnej o 27% w porównaniu z docelową redukcją do 2,6 mmol/l.

Istnieje zatem zgodność w zakresie potrzeby redukcji LDL-C w profilaktyce wtórnej udaru mózgu. Leczenie należy rozpoczynać jak najwcześniej, a jeśli było już prowadzone i zapewniało właściwą kontrolę lipidogramu, należy je kontynuować w niezmienionej dawce. Istnieje jednak pewna rozbieżność dotycząca docelowych wartości LDL-C między opracowanymi w 2019 roku wytycznymi ESC/EAS i Polskiego Towarzystwa Neurologicznego (PTN).

Według wytycznych PTN u chorych po przebytym udarze niedokrwiennym/TIA o etiologii miażdżycowej należy dążyć do obniżenia co najmniej o 50% wartości wyjściowej LDL-C, a za wartość docelową przyjmuje się stężenie LDL-C poniżej 1,8 mmol/l (70 mg/dl). Natomiast dopiero wtedy, gdy pacjent jest dodatkowo obciążony miażdżycową chorobą serca lub tętnic obwodowych, w tym szyjnych, cel terapeutyczny należy obniżyć do < 1,4 mmol/l (< 55 mg/dl).

Kardiologiczne wytyczne są w tym względzie zdecydowanie bardziej rygorystyczne. Kwalifikując udar niedokrwienny na równi z innymi miażdżycowymi chorobami układu sercowo-naczyniowego do kategorii bardzo wysokiego ryzyka CVD, należy obniżyć LDL-C poniżej 1,4 mmol/l (55 mg/dl) niezależnie od dodatkowych obciążeń. Ponadto w niektórych szczególnych sytuacjach, np. w przypadku kolejnego epizodu naczyniowego mimo osiągnięcia zamierzonego celu terapeutycznego, zaleca się dalszą redukcję stężenia LDL do wartości poniżej – 1,0 mmol/l (40 mg/dl).

Pacjenci po udarze mózgu lub TIA na podłożu miażdżycowym są obciążeni bardzo wysokim ryzykiem CVD i wymagają intensywnej redukcji LDL-C. U większości chorych zaleca się ↓ LDL-C < 1,4 mmol/l (55 mg/dl) oraz co najmniej 50% redukcję w stosunku do wartości wyjściowej.

Nadciśnienie tętnicze

Nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia współistnieją u około 15–30% populacji, a ich wzajemne oddziaływanie ma addytywny wpływ na choroby sercowo-naczyniowe. Nawet niewielkie podwyższenie zarówno skurczowego ciśnienia krwi, jak i cholesterolu powoduje kilkukrotny wzrost ryzyka sercowo-naczyniowego, przewyższając skutki wpływu każdej z tych patologii z osobna. Niekorzystny wpływ spowodowany specyficznym współdziałaniem tych patologii spowodował przejściowe rozpowszechnienie terminu „lipitension”, uwydatniającego istotne znaczenie tej koincydencji. Występowanie istotnej hipercholesterolemii blisko dwukrotnie zwiększa ryzyko CVD dla wszystkich przedziałów wartości nadciśnienia tętniczego. Natomiast zastosowanie statyny u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i kilkoma czynnikami ryzyka CVD powoduje istotną redukcję zdarzeń wieńcowych, nawet jeśli stężenie cholesterolu jest tylko nieznacznie podwyższone (badanie ASCOT-LAA).

Ustalenie celu terapeutycznego u chorych z nadciśnieniem tętniczym jest uzależnione od kilku czynników:

• stopnia nadciśnienia tętniczego,

• współwystępowania i zaawansowania chorób towarzyszących, zwłaszcza CVD, DM, CKD,

• obecności powikłań narządowych,

• innych czynników ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego ocenianych w skali SCORE.

Osoby z nadciśnieniem tętniczym 3 stopnia (≥ 180/110 mm Hg), czyli obciążone pojedynczym bardzo nasilonym czynnikiem ryzyka, powinny być automatycznie kwalifikowane do grupy wysokiego ryzyka CVD. Jeśli współistnieją dodatkowe choroby układu sercowo-naczyniowego, cukrzyca lub przewlekła choroba nerek, to pacjent może zostać zakwalifikowany zgodnie z dominującym problemem medycznym do grupy bardzo wysokiego ryzyka (po zawale serca), wysokiego (przewlekła choroba nerek w stadium 3.) lub umiarkowanego (krótko trwająca, niepowikłana cukrzyca). Bezobjawowych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w stopniu 1. i 2., którzy nie mają DM, CKD ani powikłań narządowych, należy ocenić w karcie SCORE i wyznaczyć cel terapeutyczny zgodnie z oszacowanym ryzykiem.

Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym stanowią najbardziej zróżnicowaną pod względem ryzyka CVD grupę, dlatego zakres docelowych wartości jest bardzo szeroki i wymaga wyważonej indywidualnej oceny.

8.4.
Podsumowanie

Podstawowym założeniem leczenia zaburzeń lipidowych jest osiągnięcie z góry określonego celu terapeutycznego. Docelowe wartości LDL-C są u konkretnego pacjenta uzależnione od 10-letniego ryzyka wystąpienia zdarzenia sercowo-naczyniowego (śmiertelnego lub nieprowadzącego do zgonu).

Realizacji celów terapeutycznych służy skoordynowane działanie oparte na właściwej modyfikacji stylu życia i farmakoterapii. Znając ryzyko sercowo-naczyniowe i cel terapeutyczny, możemy zastosować leczenie adekwatne do osiągnięcia właściwej redukcji ryzyka CVD. Im większe ryzyko, tym bardziej rygorystycznie wyznaczony cel i tym bardziej energiczne muszą być działania zmierzające do jego osiągnięcia. Poszczególne interwencje lecznicze cechują się odmienną spodziewaną skutecznością. Dlatego w grupach niewielkiego ryzyka terapię rozpoczynamy od modyfikacji stylu życia, a w grupach wysokiego ryzyka od razu równolegle wkraczamy z leczeniem farmakologicznym.

Z roku na rok napływają wyniki nowych badań i zmieniają nasze spojrzenie na cele leczenia zaburzeń lipidowych. Pojawiają się doniesienia sugerujące, że dalsze obniżanie cholesterolu do wartości LDL-C poniżej 0,64 mmol/l (25 mg/dl), a nawet < 0,38 mmol/l (15 mg/dl) jest w pełni bezpieczne i powoduje dalszą redukcję zdarzeń sercowo-naczyniowych. W myśl zasady „lower is better” badacze zachęcają do obniżania cholesterolu nawet poniżej wartości dziś akceptowalnych. Miejmy nadzieję, że wieloletnie obserwacje potwierdzą odległą skuteczność i bezpieczeństwo takiej strategii.

Piśmiennictwo

1. Amarenco P., Kim J.S., Labreuche J. i wsp.: Treat Stroke to Target Investigators. Benefit of Targeting a LDL (Low-Density Lipoprotein) Cholesterol < 70 mg/dL During 5 Years After Ischemic Stroke. Stroke 2020; 51(4): 1231–1239.

2. Baigent C., Blackwell L., Emberson J. i wsp.: Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a metaanalysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010; 376(9753): 1670–1681.

3. Błażejewska-Hyżorek B., Członkowska A., Czernuszko A. i wsp.: Wytyczne postępowania w udarze mózgu. Pol. Przegl. Neurol. 2019; 15(A): A105–A107.

4. Cosentino F., Grant P.J., Aboyans V. i wsp.: ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur. Heart J. 2020; 41(2): 255–323.

5. Dalal J.J., Padmanabhan T.N., Jain P. i wsp.: LIPITENSION: Interplay between dyslipidemia and hypertension. Indian J. Endocrinol. Metab. 2012; 16(2): 240–245.

6. Jackson R., Lawes C.M., Bennett D.A. i wsp.: Treatment with drugs to lower blood pressure and blood cholesterol based on an individual’s absolute cardiovascular risk. Lancet 2005; 365(9457): 434–441.

7. Knuuti J., Wijns W., Saraste A., i wsp.: ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. Eur. Heart J. 2020; 41(3): 407–477.

8. Mach F., Baigent C., Catapano A.L. i wsp.: ESC Scientific Document Group. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur. Heart J. 2020; 41(1): 111–188.

9. Mahmood S.S., Levy D., Vasan R.S. i wsp.: The Framingham Heart Study and the epidemiology of cardiovascular disease: a historical perspective. Lancet 2014; 383(9921): 999–1008.

10. O’Lone E., Viecelli A.K., Craig J.C. i wsp.: Cardiovascular Outcomes Reported in Hemodialysis Trials. J. Am. Coll. Cardiol. 2018; 71(24): 2802–2810.

11. Qamar A., Libby P.: Low-Density Lipoprotein Cholesterol After an Acute Coronary Syndrome: How Low to Go? Curr. Cardiol. Rep. 2019; 21(8): 77.

12. Robinson J.G., Rosenson R.S., Farnier M. i wsp.: Safety of Very Low Low-Density Lipoprotein Cholesterol Levels With Alirocumab: Pooled Data From Randomized Trials. J. Am. Coll. Cardiol. 2017; 69(5): 471–482.

13. Sever P.S., Dahlof B., Poulter N.R. i wsp.:. ASCOT investigators: Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Lancet 2003; 361: 1149–1158.

14. Silverman M.G., Ference B.A., Im K. i wsp.: Association Between Lowering LDL-C and Cardiovascular Risk Reduction Among Different Therapeutic Interventions: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA 2016; 316(12): 1289–1297.

15. Takagi H., Yamamoto H., Iwata K. i wsp.: Effects of statin therapy on abdominal aortic aneurysm growth: a meta-analysis and meta-regression of observational comparative studies. Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2012; 44(3): 287–292.

16. Thomas F., Bean K., Guize L. i wsp.: Combined effects of systolic blood pressure and serum cholesterol on cardiovascular mortality in young (< 55 years) men and women. Eur. Heart J. 2002; 23(7): 528–535.

17. Tonelli M., Wanner C.: Kidney: Disease: Improving Global Outcomes Lipid Guideline Development Work Group Members. Lipid management in chronic kidney disease: synopsis of the Kidney Disease: Improving Global Outcomes 2013 clinical practice guideline. Ann. Intern. Med. 2014; 160(3): 182–189.

18. Wilson P.W., D’Agostino R.B., Levy D. i wsp.: Prediction of coronary heart disease using risk factor categories. Circulation 1998; 97: 1837–1847.