Schizofrenia u mężczyzn © Medical Education sp. z o.o. sp.k., Warszawa 2020

RedaktorZY

prof. dr hab. n. med. Jerzy Samochowiec

Kierownik Katedry i Kliniki Psychiatrii Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie

dr n. społ. Ernest Tyburski

Zakład Psychologii Ogólnej, Wydział Psychologii i Prawa,
Uniwersytet Humanistycznospołeczny SWPS w Poznaniu

dr hab. n. med. Błażej Misiak

Katedra i Zakład Genetyki, Wydział Lekarski, Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu

RecenzenCI

prof. dr hab. n. med. Dominika Dudek

Kierownik Katedry Psychiatrii i Kliniki Psychiatrii Dorosłych

Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego

prof. dr hab. n. med. Joanna Rymaszewska

Kierownik Katedry Psychiatrii Uniwersytetu Medycznego im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

REDAKTOR PROWADZĄCA

Barbara Walkusz

ZASTĘPCA REDAKTOR PROWADZĄCEJ

Andrzej Kowalczyk

KOORDYNATOR PROCESU WYDAWNICZEGO

Jadwiga Kowalczyk

PROJEKT OKŁADKI

Inga Król

SKŁAD, ŁAMANIE, OPRACOWANIE GRAFICZNE

Agnieszka Jaworska-Bułdan, Katarzyna Gadamska-Rewucka

REDAKCJA Językowa

Katarzyna Pietruszka

KOREKTA

Weronika Trzeciak, Dominika Zaborowska

WYDAWCA

Medical Education sp. z o.o. sp.k.

ul. Kukiełki 3a

02-207 Warszawa

tel.: (22) 862 36 63/64

www.mededu.pl

Redaktorzy, Autorzy i Wydawca dołożyli wszelkich starań, aby informacje na temat metod postępowania diagnostyczno-
-terapeutycznego (w tym dotyczące leków i ich dawkowania) były zgodne ze współczesną wiedzą medyczną. Nie ponoszą oni odpowiedzialności za konsekwencje wynikające z wykorzystywania informacji zawartych w niniejszej publikacji. Ostateczną odpowiedzialność ponosi lekarz prowadzący leczenie.

Wszelkie prawa zastrzeżone.

Żadna część tej pracy nie może być powielana i rozpowszechniana w jakiejkolwiek formie i w jakikolwiek sposób (elektroniczny lub inny), włącznie z fotokopiowaniem, nagrywaniem na nośniki magnetyczne, optyczne lub inne media, bez zgody wydawcy.

Wydanie pierwsze

Warszawa 2020

ISBN 978-83-65471-62-8 (wersja elektroniczna)

Prof. dr hab. n. med. Jerzy Samochowiec – specjalista psychiatra (1997), psychoterapeuta Polskiego Towarzystwa Psychologicznego (2008). Stypendysta Fundacji im. Aleksandra von Humboldta na Wolnym Uniwersytecie w Berlinie. Kierownik Katedry i Kliniki Psychiatrii Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego (PUM) w Szczecinie. Jest promotorem 17 ukończonych prac doktorskich, opiekunem 5 habilitacji, opublikował ponad 300 prac oryginalnych i poglądowych, jego wskaźnik Hirscha wynosi 28. Członek władz Europejskiego Towarzystwa Psychiatrycznego (EPA, European Psychiatric Association). Prezes Polskiego Towarzystwa Psychiatrycznego. Prorektor ds. nauki PUM. Laureat Zachodniopomorskiego Nobla i nagrody Złoty Otis za osiągnięcia w medycynie w 2019 r. Członek Komitetów Redakcyjnych m.in. następujących czasopism: „Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry”, „Psychiatria Polska”, „Alkoholizm i Narkomania”. Redaktor naczelny czasopisma „Archives of Psychiatry and Psychotherapy”.

Dr n. społ. Ernest Tyburski – psycholog (2010), terapeuta środowiskowy (2012). Pracuje jako adiunkt w Zakładzie Psychologii Ogólnej na Wydziale Psychologii i Prawa Uniwersytetu SWPS w Poznaniu oraz jako psycholog w Klinice Neurochirurgii i Neurochirurgii Dziecięcej Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego (PUM) w Szczecinie. Przez kilka lat pracował w Instytucie Psychologii Uniwersytetu Szczecińskiego, w Zespole Leczenia Środowiskowego w Klinice Psychiatrii PUM, a także na Pododdziale Udarowym w Klinice Neurologii PUM. Członek Polskiego Towarzystwa Neuropsychologicznego (PTNeur) oraz Polskiego Towarzystwa Psychiatrycznego (PTP). Autor ponad 30 artykułów w czasopismach naukowych, a także rozdziałów w pracach zbiorowych o zasięgu krajowym i międzynarodowym.

Dr hab. n. med. Błażej Misiak – specjalista psychiatra, adiunkt w Katedrze i Zakładzie Genetyki Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu. Stopień naukowy doktora uzyskał w 2015 r., a doktora habilitowanego w 2018 r. Jego zainteresowania naukowe obejmują biologiczne aspekty zaburzeń psychotycznych, ze szczególnym uwzględnieniem patofizjologii stresu i wydarzeń traumatycznych. Otrzymał wiele prestiżowych nagród i wyróżnień za osiągnięcia naukowe, w tym stypendium START Fundacji na rzecz Nauki Polskiej (dwukrotnie), nagrodę Europejskiego Towarzystwa Neuropsychofarmakologii (ECNP, European College of Neuropsychopharmacology) za badania nad dysregulacją metaboliczną w pierwszym epizodzie psychozy oraz nagrodę Światowej Federacji Towarzystw Psychiatrii Biologicznej (WFSBP, World Federation of Societies of Biological Psychiatry) dla młodych naukowców.

Dr n. med. Sławomir Murawiec – specjalista psychiatra z Warszawskiego Ośrodka Psychoterapii i Psychiatrii, członek Zarządu Głównego Polskiego Towarzystwa Psychiatrycznego, redaktor naczelny kwartalnika „Psychiatria”. Laureat nagrody Złota Synapsa w kategorii Zasłużony dla psychiatrii.

Dr n. med. Bartłomiej Stańczykiewicz – psycholog, biolog, adiunkt w Zakładzie Chorób Układu Nerwowego Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu. Jego zainteresowania naukowe koncentrują się na identyfikacji czynników potencjalizujących leczenie zaburzeń nastroju oraz chorób neurodegeneracyjnych. Jest również współautorem publikacji dotyczących problematyki schizofrenii. 

Lek. Filip Stramecki – autor i współautor publikacji o zasięgu międzynarodowym skupiających się głównie wokół psychoz, psychiatrii biologicznej oraz genetyki w schizofrenii. Uczestnik studiów doktoranckich w Katedrze i Klinice Psychiatrii Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu. Bada m.in. wpływ zmienności genetycznej na rozwój prodromalnych objawów psychotycznych u zdrowych osób.

Dr n. med. Tomasz Szafrański – specjalista psychiatra (1999), w latach 1995–2012 adiunkt i zastępca kierownika III Kliniki Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie, od 2018 r. kierownik Kliniki Psychiatrii Wydziału Medycznego Uczelni Łazarskiego w Warszawie i konsultant Wolskiego Centrum Zdrowia Psychicznego. Autor ponad 150 prac oryginalnych i poglądowych w języku polskim i angielskim. Założyciel i redaktor naczelny czasopisma „Psychiatra”. Sekretarz Zarządu Głównego Polskiego Towarzystwa Psychiatrycznego.

PRZEDMOWA

Czy warto sięgnąć po tę monografię? Tak, zdecydowanie. Po pierwsze, mężczyźni piszą o mężczyznach. Wszyscy Autorzy patrzą na nas, Czytelników, zachęcająco z pierwszych stron podręcznika. Po drugie, zaczynamy lekturę od fascynującej i kontrowersyjnej, jak każda teoria porównująca obie płci, tezy o różnicach w budowie i funkcjonowaniu mózgu mężczyzn i kobiet. Poznanie w pełni zmian neuroanatomicznych i neurofizjologicznych w schizofrenii z pewnością jeszcze przed nami, ale w oparciu o najnowsze wyniki badań możemy się dowiedzieć, czy i w jakim zakresie różnice strukturalne są powiązane z funkcjonalnymi. Czy doczekaliśmy się już biologicznych markerów schizofrenii? Szukamy wciąż istotnych czynników ryzyka, by móc je modyfikować, obniżając prawdopodobieństwo zachorowania, ale czy już mamy twarde dowody na niektóre z nich? Czy estrogeny faktycznie chronią, a gdy już kobiety chorują, to czy znacznie lepiej funkcjonują społecznie niż chorzy mężczyźni? Czy schizofrenia u mężczyzn jest częstsza? Czy dane o występowaniu schizofrenii, niezależnie od rejonu geograficznego, pory roku narodzin i zasobności oraz pozycji społecznej rodziców, można już uznać za nieaktualne?

Fascynujące, ale i przydatne w codziennej pracy klinicznej są informacje o innym obrazie klinicznym schizofrenii (jakoś nie dziwi mnie fakt dominacji objawów afektywnych u kobiet...) oraz odmiennej skuteczności leków przeciwpsychotycznych.

Osobiście szczególnie polecam część poświęconą zespołowi deficytowemu z możliwością poznania i wykorzystania na co dzień skali jego oceny.

Czy wiecie Państwo, co to jest sieć istotności? Czy faktycznie powinniśmy inaczej leczyć kobiety, a inaczej mężczyzn ze schizofrenią? Być może nasze niepowodzenia terapeutyczne przynajmniej częściowo można by wyjaśnić odmienną reakcją mężczyzn na stosowane leki. Wraz ze wzrostem możliwości psychofarmakologicznych rośnie konieczność indywidualizacji decyzji terapeutycznej. Autorzy zebrali dla nas interesujące dane z najnowszych badań, które wskazują na dużą liczbę zmiennych wpływających zarówno na obraz kliniczny schizofrenii u konkretnego pacjenta, na przebieg choroby, jak i efektywność stosowanego leczenia. Nie pozostaje nic innego, jak skorzystać z tego wartościowego résumé najnowszej wiedzy, która w obszarze schizofrenii poszerza się znacząco z roku na rok i utrzymuje nas, lekarzy, w stałej czujności i ciekawości poznawczej.

prof. Joanna Rymaszewska

W historii ludzkości medycyna i zdrowie człowieka postrzegane były głównie poprzez pryzmat zdrowia męskiego. Obecny postęp wiedzy, jak również rozwój społeczeństw wymaga modyfikacji dotychczasowego podejścia do problematyki chorowania. Stale rosnąca liczba doniesień na temat różnic międzypłciowych w poszczególnych jednostkach chorobowych skłania do zwracania większej uwagi na związaną z płcią specyfikę symptomów i patofizjologii. Różnice dotyczące chorowania występujące pomiędzy kobietami a mężczyznami często wykraczają poza kwestie zapadalności, przebiegu czy też rokowania, obejmują także czynniki wpływające na podatność, wykrywalność i akceptację choroby psychicznej. Analiza specyficznych dla płci aspektów zaburzeń psychicznych pozwala przybliżyć się do lepszego zrozumienia ich epidemiologii oraz podejmowania trafniejszych decyzji terapeutycznych.

Obserwowany dymorfizm płciowy w schorzeniach psychicznych często nie znajduje odzwierciedlenia w stosowanych skalach diagnostycznych oraz kryteriach klinicznych ujętych w DSM czy ICD, nie jest też uwzględniany w większości podręczników psychiatrii. Lukę tę znakomicie wypełnia monografia Schizofrenia u mężczyzn. Autorzy bardzo rzetelnie, wyczerpująco i klarownie opisali wszelkie aspekty specyfiki psychozy schizofrenicznej u mężczyzn: od etiologii i patofizjologii, poprzez epidemiologię, objawy i przebieg choroby, po leczenie – zarówno farmakologiczne, jak i psychologiczne. Ta znakomita książka powinna stanowić lekturę obowiązkową dla każdego psychiatry.

prof. Dominika Dudek

Wstęp

Zagadnienia dotyczące różnic między mężczyznami a kobietami poruszane są na wielu polach naukowych, począwszy od biologii, przez medycynę, a skończywszy na psychologii. Szczególnego znaczenia nabierają zwłaszcza w kontekście zdrowia psychicznego. O różnicach międzypłciowych w schizofrenii mówił już Kraepelin w 1919 r., wskazując, że mężczyźni doświadczają cięższych objawów oraz charakteryzują się większymi zaburzeniami poznawczymi. Z uwagi na to, że schizofrenia to ciężkie zaburzenie neurorozwojowe, które dotyka zwłaszcza ludzi młodych i często prowadzi do znacznej niepełnosprawności w wielu sferach funkcjonowania, ważne jest poszukiwanie czynników różnicujących osoby chore. Jednym z takich czynników jest właśnie płeć. W prezentowanej książce autorzy przedstawiają charakterystykę mężczyzn cierpiących na schizofrenię, z wielu punktów widzenia.

W rozdziale 1 Ernest Tyburski skupił się na porównaniu mężczyzn i kobiet chorych na schizofrenię w kontekście budowy i funkcji mózgu, a także kondycji poznawczej. Zawarto tu interesujące wyniki badań neuroanatomicznych, które potwierdzają, że chorzy mężczyźni charakteryzują się mniejszą objętością mózgu, zwłaszcza płatów czołowych i skroniowych, zmniejszoną lub odwróconą asymetrią międzypółkulową (odwrócony dymorfizm płciowy) oraz mniejszym pofałdowaniem kory. Wydaje się, że różnice dotyczące funkcji mózgu są jednak mniej jednoznaczne, niektóre obszary wykazują większą aktywność u mężczyzn, a niektóre u kobiet. Ustalenia płynące z badań neuropsychologicznych są również niejednoznaczne, gdyż w części prac wykazano przewagę zaburzeń poznawczych u chorych mężczyzn w porównaniu z chorymi kobietami, np. w zakresie funkcji wykonawczych oraz funkcji werbalnych. W innych doniesieniach z kolei wykazano przewagę deficytów poznawczych u chorych kobiet lub brak różnic międzypłciowych.

W rozdziale 2 Bartłomiej Stańczykiewicz, Filip Stramecki i Błażej Misiak kompleksowo zebrali najnowsze doniesienia odnośnie do czynników ryzyka wpływających na rozwój schizofrenii u mężczyzn. Autorzy zwrócili szczególną uwagę na najważniejsze czynniki w zakresie podatności genetycznej, rodzinnej, interakcji dziedziczności ze środowiskiem oraz środowiskowe, takie jak: komplikacje okołoporodowe, przebyte infekcje czy uzależnienie od substancji psychoaktywnych. Wnioski płynące z niniejszego przeglądu wskazują na niespójność dotychczasowych danych, prowadząc do konkluzji, że pewne czynniki wpływają bardziej na rozwój psychozy u mężczyzn, a inne bardziej u kobiet.

W rozdziale 3 Błażej Misiak przedstawił znaczenie nieprawidłowości hormonalnych w patofizjologii schizofrenii. Podjął się również próby identyfikacji podstawowych różnic dotyczących gospodarki hormonalnej u mężczyzn i kobiet z rozpoznaniem schizofrenii. Dodatkowo zwrócił uwagę na ryzyko wystąpienia niektórych nieprawidłowości hormonalnych w trakcie leczenia przeciwpsychotycznego.

W rozdziale 4 Jerzy Samochowiec i Ernest Tyburski scharakteryzowali epidemiologię schizofrenii w kontekście różnic między mężczyznami a kobietami. To szczególnie ważne zagadnienie, gdyż może być pomocne w dostosowaniu usług oferowanych przez służbę zdrowia do potrzeb pacjentów. Ponadto dane te mają elementarne znaczenie dla praktyki psychiatrycznej, gdyż wskazują na zmienne ułatwiające zrozumienie choroby i przewidzenie zmian mogących nastąpić w przyszłości u osób nią dotkniętych. Dane epidemiologiczne potwierdzają, że współczynnik zachorowalności na schizofrenię jest nieco wyższy u mężczyzn niż u kobiet, ale analizy oparte na badaniu globalnego obciążenia chorobą nie potwierdzają tych różnic. Według najnowszych doniesień światowy wskaźnik częstości występowania schizofrenii w ciągu roku wynosi 0,28%, a liczba chorych w 2016 r. sięgnęła prawie 21 mln. Istnieją też pewne różnice dotyczące początku i dalszego przebiegu choroby – mężczyźni w chwili pierwszej hospitalizacji są młodsi niż kobiety, gorzej reagują na leki przeciwpsychotyczne, a choroba ma u nich cięższy przebieg.

W rozdziale 5 Tomasz Szafrański i Jerzy Samochowiec przedstawili charakterystykę objawów negatywnych schizofrenii w odniesieniu do różnic międzypłciowych. Wyniki badań wskazują, że wśród mężczyzn chorych na schizofrenię gorsze funkcjonowanie przedchorobowe i wcześniejszy początek objawów są zwykle powiązane z większym nasileniem objawów negatywnych. Do psychopatologicznych objawów negatywnych należą m.in.: objawy afektywne, motywacyjne, dysfunkcje komunikacji czy zaburzenie funkcjonowania społecznego. Autorzy opisali również najpopularniejsze skale psychiatryczne stosowane do oceny objawów negatywnych, co może być szczególnie interesujące dla psychiatrów klinicystów. Ponadto przestawili specyfikę objawów występujących w schizofrenii deficytowej. W większości doniesień potwierdzono, że częściej dotyka ona mężczyzn, jednak nie we wszystkich badaniach wykazano takie same rezultaty. W rozdziale zawarto także polskie tłumaczenie uznanego narzędzia do diagnostyki schizofrenii deficytowej – skalę do oceny zespołu deficytowego oraz przedstawiono rekomendacje Polskiego Towarzystwa Psychiatrycznego dotyczące rozpoznawania schizofrenii z przeważającymi objawami negatywnymi.

W rozdziale 6 Jerzy Samochowiec i Sławomir Murawiec omówili różnice w odpowiedzi na leczenie schizofrenii u kobiet i mężczyzn. Wskazali m.in., że odpowiedź na leczenie przeciwpsychotyczne jest lepsza w grupie kobiet niż mężczyzn i że pacjenci płci męskiej mogą wymagać wyższych dawek w leczeniu podtrzymującym. Płeć jest predyktorem odpowiedzi na leczenie przeciwpsychotyczne, zwłaszcza w kontekście zastosowania klasycznych neuroleptyków i klozapiny, natomiast w trakcie podawania leków o przedłużonym działaniu zaobserwowano jedynie różnice między płciami w poziomie funkcjonowania, ale nie w innych wymiarach odpowiedzi na terapię. Odnotowano wyższe stężenia leków przeciwpsychotycznych w surowicy u kobiet. Według literatury kobiety i mężczyźni wykazują inny profil działań niepożądanych w trakcie leczenia przeciwpsychotycznego. Czynniki ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego, w tym zespołu metabolicznego, w wyższym stopniu dotyczą kobiet niż mężczyzn w trakcie leczenia przeciwpsychotycznego. Niebezpieczeństwo wystąpienia agranulocytozy i eozynofilii podczas stosowania klozapiny wykazuje zależność od płci. Autorzy podają również, że brak współpracy w farmakoterapii może w wyższym stopniu wpływać na mniej korzystną odpowiedź na leczenie przeciwpsychotyczne u mężczyzn, a być mniej powszechny u kobiet.

W ostatnim rozdziale Ernest Tyburski i Sławomir Murawiec zajęli się specyficznymi problemami mężczyzn i kobiet z rozpoznaniem schizofrenii w kontekście psychoterapii i rehabilitacji psychologicznej. Analiza literatury wskazuje, że najskuteczniejszą formą psychoterapii w schizofrenii jest podejście poznawczo-behawioralne. Mężczyźni reagują jednak na tę metodę mniej efektywnie niż kobiety, co prawdopodobnie wynika z większych trudności w nawiązaniu kontaktu w terapii i poza nią w ich przypadku. Autorzy rozdziału przedstawiają też nowe formy leczenia niefarmakologicznego, które doczekały się potwierdzenia w badaniach naukowych, w tym nowoczesnych technik komputerowych, takich jak rzeczywistość wirtualna. Specjalistyczne treningi wykorzystujące opisywaną technologię są szczególnie skuteczne w zakresie podnoszenia zaniżonych umiejętności społecznych oraz redukcji agresji, które charakteryzują dużą część mężczyzn ze schizofrenią. Ważne jest też, aby w leczeniu chorych mężczyzn, którzy w przeciwieństwie do chorych kobiet raczej doświadczają cięższych zaburzeń poznawczych, stosować odpowiednio dobrane programy terapii neuropsychologicznej.

prof. Jerzy Samochowiec, dr Ernest Tyburski, dr hab. Błażej Misiak

ROZDZIAŁ 1

Wpływ płci na rozwój i organizację mózgu w odniesieniu do schizofrenii

Ernest Tyburski

Wstęp

Różnice międzypłciowe w schizofrenii zostały po raz pierwszy opisane w 1919 r. przez Kraepelina [1], który wskazał, że mężczyźni doświadczają cięższych objawów, cierpią na większe zaburzenia poznawcze, tzw. otępienie wczesne (dementia praecox). W literaturze naukowej termin „płeć” używany jest głównie jako określenie zmiennej o charakterze biologicznym, zoperacjonalizowanej w kontekście charakterystyki chromosomów płciowych oraz hormonów steroidowych. Coraz częściej jednak płeć jest też definiowana jako zmienna środowiskowa, czyli konstrukt psychospołeczny zdeterminowany poprzez rodzinę, społeczeństwo oraz kulturę [2]. Niemniej jednak trudno oddzielić wpływ tych dwóch głównych czynników, tzn. biologicznego i środowiskowego, które nieustannie na siebie oddziałują. W badaniach naukowych opisanych poniżej autorzy odwoływali się jednak głównie do płci jako zmiennej zdeterminowanej biologicznie.

Dane dotyczące budowy i funkcji mózgu mogą być traktowane jako marker biologiczny (biological marker), czyli cecha, która może być obiektywnie zmierzona i umożliwia ocenę procesów biologicznych przebiegających w normie, procesów chorobotwórczych oraz odpowiedzi na leczenie farmakologiczne. W medycynie klinicznej przykładem markera biologicznego jest stężenie glukozy we krwi, które stanowi wskaźnik umożliwiający rozpoznanie i leczenie cukrzycy. W psychiatrii natomiast takim markerem mogą być dane neuroobrazowe – umożliwiające potwierdzenie rozpoznania i określenie kierunku leczenia w chorobach psychicznych, zwłaszcza w schizofrenii.

Badania mózgu in vivo wykazały obecność istotnych nieprawidłowości w jego budowie i funkcji u osób z różnymi zaburzeniami psychicznymi, jednakże nie dostarczyły danych, które mogłyby odzwierciedlać wyraźne granice w aktualnych kategoriach diagnostycznych. Chociaż ich wyniki mogą być nieco rozczarowujące, to nadal poszukuje się wskaźników umożliwiających wykrycie osób chorych, zwłaszcza na wczesnych etapach, kiedy pojawiają się objawy prodromalne (prodromal symptoms). W przyszłości zastosowanie rezultatów badań neuroobrazowych dla psychiatrii będzie zależało od możliwości przejścia od dowodów wskazujących na różnice międzygrupowe (np. pacjenci vs osoby zdrowe) do pomiaru na poziomie indywidualnym (np. konkretni pacjenci), co będzie stanowiło wsparcie w diagnostyce klinicznej i przewidywaniu przebiegu choroby oraz określaniu potencjalnej odpowiedzi na leczenie.

W ciągu ostatnich 2 dekad dokonano znacznego postępu w zakresie możliwości oceny zarówno struktury, jak i funkcji mózgu. Odzwierciedleniem anomalii na poziomie biologicznym jest także zaburzone funkcjonowanie poznawcze, badane przez psychologów za pomocą testów behawioralnych. Cel tego rozdziału stanowi przedstawienie wyników badań wskazujących na różnice między mężczyznami a kobietami w zakresie nieprawidłowości strukturalnych, funkcjonalnych oraz poznawczych w schizofrenii.

Czynniki kształtujące rozwój mózgu w różnych okresach życia pacjenta ze schizofrenią

Współcześnie uznaje się, że etiologia schizofrenii jest wieloczynnikowa, jednakże rola poszczególnych czynników nie została w pełni poznana i stanowi temat intensywnych dociekań na polu różnych nauk, szczególnie neurobiologii. Jedną z najbardziej popularnych koncepcji przyczyn opisywanej choroby jest teoria neurorozwojowa (neurodevelopmental theory), w której za przyczynę schizofrenii uznaje się zmiany lub uszkodzenia mózgu powstałe na wczesnym etapie rozwoju jednostki. Twórcami podstawowych założeń tej teorii są Weinberger [3] oraz Murray i Lewis [4], którzy zasugerowali, że choroba psychiczna ujawniająca się w okresie dojrzewania lub we wczesnej dorosłości spowodowana jest nieprawidłowym rozwojem mózgu, na który mogą oddziaływać zarówno czynniki genetyczne, jak i środowiskowe.

Proces kształtowania się mózgu człowieka jest wieloetapowy i przebiega nieco inaczej w poszczególnych fazach rozwoju prenatalnego i postnatalnego. Dlatego też różne obszary mózgu rozwijają się na poszczególnych etapach w nieco inny sposób. W okresie prenatalnym pod wpływem różnorodnych czynników może dojść do anomalii w budowie, funkcjonowaniu lub regulacji biochemicznej mózgu, co na dalszych etapach życia może prowadzić do wystąpienia poważnych zaburzeń w funkcjonowaniu jednostki. Przykładem negatywnych zmian biochemicznych na wczesnych etapach życia człowieka jest niedobór białek mózgowych (np. reliny i astrotaktyny), które odpowiadają za migrację neuronów. Ich niskie stężenie prowadzi w konsekwencji do nieprawidłowego przebiegu procesu przycinania synaps w kluczowych układach neuronalnych i rozwinięcia się procesu chorobowego [5]. Przykładem czynników środowiskowych wywołujących nieprawidłowy rozwój mózgu są m.in.: komplikacje okołoporodowe, stres, urazy, infekcje oraz używanie przez matkę substancji psychoaktywnych [6].

Keshavan w 1999 r. [7] przedstawił model tzw. podwójnego uderzenia (double hit) opisujący dwa okresy w rozwoju jednostki, w których oddziaływanie czynnika uszkadzającego zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia psychozy. Pierwszym sensytywnym okresem jest czas migracji neuronów występujący na etapie prenatalnym, w którym wystąpienie czynnika szkodliwego prowadzi do nieprawidłowej budowy sieci synaptycznej oraz pojawienia się objawów przedchorobowych. Wtórnym uszkodzeniem zaś jest zmiana funkcji receptora glutaminianu, co prawdopodobnie prowadzi do deficytów poznawczych utrudniających prawidłowe funkcjonowanie chorego. Drugi sensytywny okres to czas przycinania synaps na etapie adolescencji, w którym obecność czynnika szkodliwego prowadzi do utraty plastyczności mózgu i wystąpienia objawów psychozy. W tym przypadku wtórne zmiany prowadzą do nadaktywności dopaminergicznej, co wywołuje pojawienie się objawów pierwszej psychozy, a nieleczony proces psychopatologiczny może prowadzić do dalszych zmian neurodegeneracyjnych.

Na podstawie danych pochodzących z różnorodnych badań Andreasen [8] sformułowała model, w którym założyła, że wystąpienie objawów jest końcowym etapem nieprawidłowych zmian zachodzących w rozwoju mózgu, które mają miejsce w okresie prenatalnym, okołoporodowym i postnatalnym. Uwzględniła w nim rolę czynników genetycznych oraz niegenetycznych (np. toksycznych, pasożytniczych), a także komplikacji okołoporodowych i stresu psychologicznego, występujących na wczesnych etapach rozwoju mózgu jednostki. Wpływ tych czynników prowadzi do wystąpienia różnorodnych zmian patofizjologicznych (np. nieprawidłowej migracji neuronów, synaptogenezy, przycinania synaps), a w konsekwencji wywołuje anomalie strukturalne i funkcjonalne mózgu. Późniejszymi konsekwencjami są zaburzenia nadrzędnych (funkcji wykonawczych) oraz podrzędnych procesów poznawczych (uwagi, pamięci, języka) i ujawnienie się objawów psychopatologicznych schizofrenii (omamy, urojenia, dezorganizacja mowy, dezorganizacja zachowania, objawy deficytu psychicznego). Niedawno Orellana i Slachevsky [9] na podstawie wielu danych pochodzących z badań neuroobrazowych oraz neuropsychologicznych zaprezentowali zmodyfikowany model, który przedstawiono na rycinie 1. W przebiegu nieprawidłowych procesów etiologicznych prowadzących do ujawnienia się objawów psychotycznych interesujące wydaje się uwzględnienie czynnika płci.

Obecnie postuluje się, że zachodzi interakcja między płcią, czynnikami warunkującymi nieprawidłowości rozwojowe mózgu w okresie prenatalnym i tuż po urodzeniu a schizofrenią. Dane pochodzące z badań prowadzonych zarówno na zwierzętach, jak i ludziach potwierdzają odmienność w rozwoju mózgu między płciami w populacji osobników zdrowych, co w dużej mierze jest zależne od uwarunkowań genetycznych oraz regulacji hormonów steroidowych [10, 11]. Istnieją specyficzne programy genetyczne warunkujące rozwój mózgu zależny od płci jeszcze przed różnicowaniem się gonad [12]. W okresie prenatalnym obecność androgenów u mężczyzn, a estrogenów u kobiet wytwarzanych podczas rozwoju gonad ma wpływ na odmienne różnicowanie się mózgu, gdyż hormony te oddziałują na różnych etapach rozwoju neuronów (m.in. różnicowanie, migracja, synaptogeneza, apoptoza oraz neurogeneza) [13]. Na kolejnych etapach rozwoju, szczególnie podczas dojrzewania gonad w okresie adolescencji, ujawnia się wpływ wytwarzanych w znacznych ilościach hormonów steroidowych krążących we krwi i dochodzi do wzmocnienia różnic w budowie struktur mózgowych (istota szara) oraz połączeń mózgowych (istota biała) wstępnie ukształtowanych na początku rozwoju układu nerwowego [14]. Początkowo obecna interakcja płci i czynników zakłócających wzmacnia występowanie różnic w budowie mózgu na późniejszych etapach życia, zwłaszcza w okresie adolescencji i wczesnej dorosłości, w których pojawiają się pierwsze objawy psychotyczne [15].

Podsumowując, można powiedzieć, że jest kilka hipotez przemawiających za różnicami międzypłciowymi w budowie i funkcji mózgu osób ze schizofrenią. Hipoteza McEwena i Milner [14] zakłada rolę hormonów płciowych kształtujących odmiennie mózg mężczyzny i kobiety poprzez przekształcanie receptorów genomowych i niegenomowych oraz poprzez zmianę molekularnych procesów komórkowych oddziałujących na komórki nerwowe i glejowe. Dla zobrazowania znaczenia roli hormonów płciowych według opisywanej teorii przedstawiono (na podstawie wyników różnych badań) wpływ estrogenów na kształtowanie się mózgu i funkcji poznawczych u człowieka (ryc. 2). Kolejną hipotezą jest ta opracowana przez Hong i Reiss [16], która zakłada, że chromosomy płciowe XX i XY odgrywają rolę w rozwoju mózgu i przyczyniają się do występowania zaburzeń poznawczych w schizofrenii, odmiennych u mężczyzn i kobiet. Hipotezę tę wspierają wyniki badań pokazujące, że u osób ze schizofrenią dość często występuje nadmiarowy chromosom X, co oznacza, że niestabilność tego chromosomu może predysponować do wystąpienia psychozy [17, 18]. Kolejną hipotezą jest ta opracowana przez Goldstein i wsp. [19], zgodnie z którą różnice międzypłciowe w nieprawidłowej budowie mózgu w schizofrenii są inicjowane podczas wczesnego różnicowania jego struktur, tzn. w okresie płodowym i w okresie wczesnego rozwoju po urodzeniu, co następnie prowadzi do wystąpienia odwróconego dymorfizmu płciowego. Oznacza to, że w schizofrenii są na odwrót obecne różnice w budowie mózgu między kobietami a mężczyznami niż w populacji osób zdrowych.

Różnice międzypłciowe dotyczące objętości mózgu pacjenta ze schizofrenią

Najlepiej udokumentowaną zmianę w budowie mózgu u osób ze schizofrenią stanowi powiększenie komór mózgu, z czym jest związane zmniejszenie jego całkowitej objętości, a także kory mózgowej oraz struktur podkorowych. W pomiarze opisywanych zmian z zastosowaniem technik neuroobrazowania strukturalnego wykorzystywano specjalny wskaźnik stosunku komorowo-mózgowego (VBR, ventricular-brain ratio). Największe zmiany zaobserwowano w korze przedczołowej (PFC, prefrontal cortex), górnej korze skroniowej oraz formacji hipokampa [20–22]. Anomalie strukturalne w budowie mózgu wykazano zarówno u osób z przewlekłą schizofrenią, jak i u osób z pierwszą psychozą [23, 24], a także u osób z grupy ryzyka psychozy oraz u krewnych osób chorych na schizofrenię [25–27]. Płeć często jest raportowana jako czynnik różnicujący nasilenie wymienionych zmian mózgowych.

We wczesnych badaniach neuroobrazowych mających na celu określenie różnic międzypłciowych w budowie mózgu u osób ze schizofrenią stosowano głównie tomografię komputerową (CT, computed tomography) oraz obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI, magnetic resonance imaging). Pomimo niespójnych rezultatów częściej jednak wykazywano większe nieprawidłowości morfologiczne u mężczyzn niż u kobiet, szczególnie mniejszą objętość okolic czołowych i skroniowych (części przyśrodkowej oraz górnego zakrętu skroniowego) oraz wyższą wartość wskaźnika VBR [28–39]. Na przykład Andreasen i wsp. [40, 41], a później Nopoulos i wsp. [42] wykazali interakcję między płcią (kobiety vs mężczyźni) oraz obecnością schizofrenii (schizofrenia vs brak schizofrenii), która polegała na tym, że mężczyźni z rozpoznaniem choroby cechowali się większą objętością komór mózgu niż mężczyźni zdrowi, a z kolei kobiety z rozpoznaną schizofrenią nie różniły się w tym zakresie od kobiet zdrowych. W innym badaniu Bryant i wsp. [43] wykazali, że cała grupa osób ze schizofrenią (mężczyźni i kobiety) cechuje się mniejszą objętością górnego zakrętu skroniowego, ciała migdałowatego oraz hipokampa. Jednakże gdy oddzielnie porównywano osoby jednej płci z rozpoznaniem choroby z osobami zdrowymi tej samej płci, to okazywało się, że tylko chorzy mężczyźni charakteryzowali się mniejszą objętością lewego płata skroniowego, podczas gdy takich różnic nie było w przypadku porównania kobiet chorych i zdrowych. W innych badaniach z kolei nie wykazano różnic międzypłciowych w budowie mózgu u osób ze schizofrenią [44–46], a w niektórych potwierdzono przewagę zmian morfologicznych u kobiet w stosunku do mężczyzn [47–49].

W porównaniu z badaniami opisanymi powyżej, w których stosowano metody neuroobrazowe o niskiej rozdzielczości oraz o ograniczonych parametrach technicznych (np. MRI o niewielkim polu magnetycznym, < 3 tesli), w nowszych doniesieniach, dzięki zastosowaniu udoskonalonych urządzeń o lepszych parametrach technicznych (np. MRI o większym polu magnetycznym, > 3 tesli) oraz bardziej wyrafinowanych sposobów analizy danych, możliwe stało się bardziej wnikliwe porównywanie objętości mózgu (np. modelowanie trójwymiarowe). Przykładem może być praca Narr i wsp. [50], w której porównano trójwymiarowy obraz ciała modzelowatego u osób ze schizofrenią i zdrowych. Tylko u chorych mężczyzn w porównaniu ze zdrowymi wykazano przemieszczenie przednich i tylnych regionów opisywanej struktury, co było skorelowane ze zwiększeniem objętości komór. Autorzy tego badania zasugerowali, że kobiety ze schizofrenią mogą być mniej narażone na powiększenie komór mózgowych i zmniejszenie objętości mózgowej niż mężczyźni. W kolejnym badaniu tej samej grupy osób wykazano większy zanik w obrębie górnego zakrętu skroniowego w prawej półkuli mózgu u mężczyzn ze schizofrenią niż u kobiet [51]. Ponadto wykazano większą przestrzeń w szczelinach między zakrętami mózgowymi odzwierciedlającą mniejszą objętość korową oraz większą objętość płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF, cerebrospinal fluid) u mężczyzn ze schizofrenią w porównaniu z kobietami. Ciekawych rezultatów dostarczyła praca Narr i wsp. [52], którzy badali związek między płcią a wiekiem oraz objętość korową i objętość CSF u osób z przewlekłą schizofrenią oraz zdrowych. Wyniki potwierdziły, że u chorych mężczyzn występowała większa objętość CSF w przestrzeniach podpajęczynówkowych, podczas gdy u kobiet wykazano przejawy normalnego starzenia się.

Zbliżone rezultaty prezentowała praca Moliny i wsp. [53], którzy wykazali u mężczyzn ze schizofrenią większą objętość CSF w lewym obszarze PFC, co może odzwierciedlać ubytek istoty białej w korze przedczołowej. Ponadto tylko u mężczyzn większa objętość CSF była skorelowana z czasem trwania choroby, a takiego związku nie obserwowano u kobiet. Podobnie Yotsutsuji i wsp. [54] wykazali u osób ze schizofrenią w porównaniu z osobami zdrowymi większą objętość komór bocznych oraz mniejszą objętość całkowitą półkul mózgowych i tylko u chorych mężczyzn wystąpiły zmiany w lewej półkuli w odróżnieniu od chorych kobiet.

Różnice międzypłciowe dotyczące asymetrii półkulowej u pacjenta ze schizofrenią

Asymetria półkulowa mózgu u człowieka polega na nierównomiernej wielkości różnych struktur w prawej półkuli w porównaniu z lewą półkulą. Prawidłowa asymetria, wynikająca z rozwoju połączeń mózgowych uwarunkowanych funkcjami językowymi, polega na tym, że prawy płat czołowy jest większy niż lewy, a lewe płaty: skroniowy, ciemieniowy i potyliczny, są większe niż prawe [55]. Relacja połączeń mózgowych warunkujących asymetrię polega na tym, że funkcja nadawania mowy jest w relacji od prawej do lewej półkuli, a funkcja percepcji mowy jest w relacji od lewej do prawej półkuli. Zakłócenia w rozwoju opisywanych mechanizmów mózgowych asymetrii zostały zaproponowane jako predyspozycja genetyczna do wystąpienia psychozy [56]. Oznacza to, że schizofrenia może być wynikiem rozwoju nieprawidłowej lateralizacji mózgowej, co w konsekwencji zaburza prawidłowy rozwój mowy u człowieka [57, 58]. Hipotezę tę potwierdziły wyniki badania niedawno przeprowadzonego przez Savadjiev i wsp. [59] za pomocą tensora obrazowania dyfuzji rezonansu magnetycznego (diffusion tensor imaging) na adolescentach ze schizofrenią. Wśród osób zdrowych mózgi mężczyzn były bardziej asymetryczne niż mózgi kobiet, jednak u osób ze schizofrenią było odwrotnie. Ponadto nasilenie objawów negatywnych korelowało w odmienny sposób u mężczyzn i kobiet. U mężczyzn objawy negatywne wiązały się dodatnio ze spadkiem poziomu asymetrii, a u kobiet – ze wzrostem asymetrii.

Wykazano także, że u mężczyzn ze schizofrenią występuje odwrócona asymetria dotycząca dolnego płacika ciemieniowego (inferior parietal lobule), to znaczy prawy jest większy od lewego, podczas gdy w populacji zdrowych mężczyzn lewy jest większy od prawego. Taka asymetria nie wystąpiła u kobiet ze schizofrenią oraz u kobiet zdrowych [60]. Podobne badanie przeprowadzili Collinson i wsp. [61], którzy analizowali objętość półkul mózgowych, asymetrię mózgu oraz związek danych neuroobrazowych z ilorazem inteligencji u osób z wczesną postacią schizofrenii (early-onset schizophrenia). Analiza wyników potwierdziła, że osoby ze schizofrenią miały mniejszą całkowitą objętość mózgu niż osoby zdrowe, szczególnie lewej półkuli. Ponadto u pacjentów mniejsza objętość wiązała się dodatnio z niższym ilorazem inteligencji. Wykazano obecność efektu interakcji płci (kobiety vs mężczyźni), asymetrii (lewa vs prawa) oraz obecności schizofrenii (schizofrenia vs brak schizofrenii), który oznaczał, że u mężczyzn lewa półkula była mniejsza niż prawa, a u kobiet prawa półkula była mniejsza niż lewa, przy czym objętość obu półkul była mniejsza u osób chorych.

Różnice międzypłciowe dotyczące pofałdowania kory oraz składu chemicznego mózgu pacjenta ZE schizofrenIą

Oprócz danych o występowaniu nieprawidłowości w objętości mózgu oraz asymetrii półkulowej w schizofrenii pojawiły się także doniesienia wskazujące na anomalie w rozwoju zakrętów kory mózgu. W jednym z pierwszych takich badań Bullmore i wsp. [62] wykazali zmniejszenie globalne zakrętów w prawej półkuli mózgu u mężczyzn ze schizofrenią, ale nie u kobiet. W kolejnej pracy oceniano mózgi pacjentów po ich śmierci i wykazano interakcję płci (mężczyźni vs kobiety) oraz obecność schizofrenii (schizofrenia vs brak schizofrenii), która polegała na tym, że indeks pofałdowania korowego (gyrification index) w prawej korze przedczołowej był mniejszy u chorych mężczyzn niż u zdrowych, przy braku takich różnic między chorymi a zdrowymi kobietami [63]. W innym badaniu, tym razem wykonanym przy użyciu trójwymiarowego obrazowania zakrętów korowych dzięki MRI, wykazano istotnie mniejsze pofałdowanie prawej kory czołowej tylko u mężczyzn z pierwszym epizodem schizofrenii, przy braku różnic między kobietami chorymi a zdrowymi. Wydaje się, że opisywana anomalia może wyprzedzać początek choroby tylko u mężczyzn, co sugeruje obecność dymorfizmu płciowego rozwoju schizofrenii jeszcze podczas kształtowania się organizacji korowej mózgu w okresie prenatalnym [64].

Podobnych rezultatów dostarczyło badanie Mancini-Marïe i wsp. [65], w którym wykazano, że osoby ze schizofrenią, niezależnie od płci, charakteryzują się mniejszym pofałdowaniem kory mózgu niż osoby zdrowe. Ponadto u chorych mężczyzn występuje mniejsze pofałdowanie w prawej półkuli mózgu przy jednoczesnym braku takich różnic u kobiet (chore vs zdrowe). U mężczyzn mniejszy stopień pofałdowania był istotnie związany z dłuższym czasem trwania choroby przy braku takiego związku u kobiet. Wykazano także obecność złożonej interakcji płci (mężczyźni vs kobiety), obszaru korowego (płaty ciemieniowe i potyliczne vs płaty czołowe i skroniowe) oraz czasu trwania choroby – polegała ona na tym, że u mężczyzn większy zanik powiązany z czasem trwania choroby występował w okolicach ciemieniowych i potylicznych, natomiast u kobiet większy postęp choroby korelował z zanikiem w okolicach czołowych i skroniowych.

Ponadto dzięki zastosowaniu techniki spektroskopii rezonansu magnetycznego (magnetic resonance imaging spectroscopy) wykazano różnice międzypłciowe w zakresie zawartości związków chemicznych w mózgu u osób ze schizofrenią. W jednej z pierwszych prac poświęconych tej tematyce, która ukazała się w 1994 r., potwierdzono, że mężczyźni charakteryzują się zmniejszonym stężeniem N-acetylo-asparaginianu (NAA, N-acetylaspartate) oraz zwiększonym komponentem choliny (choline-containing compounds) w płatach czołowych przy jednoczesnym braku różnic międzypłciowych w płatach skroniowych [66]. Podobnych danych dostarczyła inna praca, w której zasugerowano, że mężczyźni cechują się niższym stężeniem NAA w obrębie kory czołowej mózgu [67]. Jednakże ze względu na nieliczne dane o różnicach międzypłciowych w tym zakresie (chociażby brak takich badań w ostatnio opublikowanej metaanalizie Merritt i wsp. [68]) oraz na dysproporcje w liczebności kobiet i mężczyzn w poprzednich badaniach (głównie przewaga kobiet) nie można jednoznacznie potwierdzić różnic międzypłciowych w wartości NAA [69].

Podsumowując, wyniki powyższych prac sugerują, że u mężczyzn ze schizofrenią może dochodzić do odmiennych procesów neurorozwojowych, prowadzących do zmian w pofałdowaniu prawej półkuli mózgu (które było mniejsze niż u zdrowych mężczyzn). Związek między czasem trwania choroby a mniejszym pofałdowaniem prawej półkuli tylko u mężczyzn dodatkowo wspiera to założenie.

Pomimo licznych badań wskazujących na różnice w budowie mózgu między kobietami a mężczyznami ze schizofrenią wyniki niedawno opublikowanej metaanalizy 317 prac wskazały tylko na niewielkie różnice międzypłciowe w tym zakresie. Dotyczyły one głównie zmniejszonej objętości wewnątrzczaszkowej oraz zmniejszonej objętości istoty białej mózgu u mężczyzn ze schizofrenią (ryc. 3). Autorzy zasugerowali, że skoro do ok. 5. r.ż. objętość mózgu osiąga 90%, a później nie zmienia się diametralnie i osiąga 100% ok. 14. r.ż., to nieprawidłowości rozwojowe w tym przedziale wiekowym mogą być związane z wystąpieniem psychozy [70].

Wersja prezentująca fragment książki...

Wersja prezentująca fragment książki...

Wersja prezentująca fragment książki...

Wersja prezentująca fragment książki...

Wersja prezentująca fragment książki...

Wersja prezentująca fragment książki...

Wersja prezentująca fragment książki...