Kompendium leczenia bólu, 2017

© Medical Education sp. z o.o. sp.k.

REDAKTORZY

Dr n. med. Małgorzata Malec-Milewska

Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego w Warszawie,

Poradnia Leczenia Bólu

Dr n. med. Jarosław Woroń

Zakład Farmakologii Klinicznej, Katedra Farmakologii, Wydział Lekarski, Uniwersytet Jagielloński – Collegium Medicum w Krakowie;

Kliniczny Oddział Anestezjologii i Intensywnej Terapii nr 1, Kliniczny Oddział Chorób Wewnętrznych i Geriatrii,

Szpital Uniwersytecki w Krakowie

PROJEKT OKŁADKI

Ewa Brykowska-Liniecka

REDAKTOR PROWADZĄCA

Maria Liedke

ZASTĘPCA REDAKTOR PROWADZĄCEJ

lek. Andrzej Jabłoński

KOORDYNATOR PROCESU WYDAWNICZEGO

Jadwiga Kowalczyk

SKŁAD I ŁAMANIE

Katarzyna Gadamska-Rewucka, Agnieszka Jaworska-Bułdan

KOREKTA

Łukasz Karolewski, Dominika Krokowska, Katarzyna Pietruszka

WYDAWCA

Medical Education sp. z o.o. sp.k.

ul. Kukiełki 3a

02-207 Warszawa

tel.: (22) 862 36 63/64

www.mededu.pl

Redaktorzy, Autorzy i Wydawca dołożyli wszelkich starań, aby informacje na temat metod postępowania diagnostyczno-terapeutycznego (w tym dotyczące leków i ich dawkowania) były zgodne ze współczesną wiedzą medyczną. Nie ponoszą oni odpowiedzialności za konsekwencje wynikające z wykorzystywania informacji zawartych w niniejszej publikacji. Ostateczną odpowiedzialność ponosi lekarz prowadzący leczenie.

Wszelkie prawa zastrzeżone.

Żadna część tej pracy nie może być powielana i rozpowszechniana w jakiejkolwiek formie i w jakikolwiek sposób (elektroniczny lub inny), włącznie z fotokopiowaniem, nagrywaniem na nośniki magnetyczne, optyczne lub inne media bez zgody wydawcy.

Wydanie trzecie, poprawione

Warszawa 2017

ISBN 978-83-65471-11-6

ADRESY AUTORÓW

prof. dr hab. n. med. Jan Dobrogowski

Zakład Badania i Leczenia Bólu, Katedra Anestezjologii i Intensywnej Terapii, Uniwersytet Jagielloński – Collegium Medicum w Krakowie

dr n. med. Julita Istrati

Zakład Reumatologii i Balneologii, Uniwersytet Jagielloński – Collegium Medicum w Krakowie

lek. Joanna Jakowicka-Wordliczek

Kliniczny Oddział Anestezjologii i Intensywnej Terapii nr 1, Szpital Uniwersytecki w Krakowie

dr n. med. Magdalena Kocot-Kępska

Zakład Badania i Leczenia Bólu, Katedra Anestezjologii i Intensywnej Terapii, Uniwersytet Jagielloński – Collegium Medicum w Krakowie

lek. Katarzyna Konturek

Kliniczny Oddział Anestezjologii i Intensywnej Terapii nr 1, Szpital Uniwersytecki w Krakowie

dr n. med. Dariusz Kosson

Zakład Nauczania Anestezjologii i Intensywnej Terapii, Warszawski Uniwersytet Medyczny

dr hab. n. med. Małgorzata Krajnik, prof. UMK

Katedra i Zakład Opieki Paliatywnej, Uniwersytet Mikołaja Kopernika, Collegium Medicum im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy

dr n. med. Hanna Kucia

Poradnia Leczenia Bólu, Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego w Warszawie; II Klinika Ginekologii i Położnictwa, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego w Warszawie

dr hab. n. med. Wojciech Leppert

Katedra i Klinika Medycyny Paliatywnej, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

dr n. med. Małgorzata Malec-Milewska

Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego w Warszawie, Poradnia Leczenia Bólu

prof. dr hab. n. med. Hanna Misiołek

Katedra Anestezjologii i Intensywnej Terapii w Zabrzu, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

dr n. med. Elżbieta Nowacka

Zakład Nauczania Anestezjologii i Intensywnej Terapii, Warszawski Uniwersytet Medyczny;

Oddział Anestezjologii i Intensywnej Terapii, Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny im prof. A. Grucy w Otwocku;

Oddział Anestezjologii, Szpital Kliniczny im. ks. Anny Mazowieckiej w Warszawie

dr n. med. Anna Przeklasa-Muszyńska

Zakład Badania i Leczenia Bólu, Katedra Anestezjologii i Intensywnej Terapii, Uniwersytet Jagielloński – Collegium Medicum w Krakowie

lek. Agnieszka Sękowska

Poradnia Leczenia Bólu, Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego w Warszawie;

I Klinika Ginekologii i Położnictwa, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego w Warszawie;

II Klinika Ginekologii i Położnictwa, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego w Warszawie

prof. dr hab. n. med. Adam Stępień

Klinika Neurologii, Wojskowy Instytut Medyczny w Warszawie

dr n. med. Marek Suchorzewski

Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii, Uniwersyteckie Centrum Kliniczne w Gdańsku

dr hab. n. med. Marek Tałałaj, prof. nadzw. CMKP

Klinika Geriatrii, Chorób Wewnętrznych i Chorób Metabolicznych Kości, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego w Warszawie

prof. dr hab. n. med. Jerzy Wordliczek

Klinika Intensywnej Terapii Interdyscyplinarnej, Uniwersytet Jagielloński – Collegium Medicum w Krakowie;

Kliniczny Oddział Anestezjologii i Intensywnej Terapii nr 1, Szpital Uniwersytecki w Krakowie

dr n. med. Jarosław Woroń

Zakład Farmakologii Klinicznej, Katedra Farmakologii, Wydział Lekarski, Uniwersytet Jagielloński – Collegium Medicum w Krakowie;

Kliniczny Oddział Anestezjologii i Intensywnej Terapii nr 1, Kliniczny Oddział Chorób Wewnętrznych i Geriatrii, Szpital Uniwersytecki w Krakowie

dr n. med. Renata Zajączkowska

Klinika Intensywnej Terapii Interdyscyplinarnej, Uniwersytet Jagielloński – Collegium Medicum w Krakowie

dr n. med. Janusz Ziółkowski

Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii Dziecięcej, Warszawski Uniwersytet Medyczny

WSTĘP

Od poprzedniego wydania Kompendium leczenia bólu minęły już cztery lata. Książka ta spotkała się z bardzo dobrym przyjęciem wśród lekarzy różnych specjalności. Zachęceni oddźwiękiem, jaki wywołała, postanowiliśmy przygotować wydanie trzecie, poprawione, uaktualnione i uzupełnione o rozdziały opisujące nowe zagadnienia.

W  części pierwszej przedstawiona została skondensowana wiedza na temat mechanizmów powstawania bólu.

Część druga zawiera szczegółowe informacje na temat jego farmakoterapii z podziałem w poszczególnych rozdziałach na leki nieopioidowe, leki opioidowe z uwzględnieniem rekomendacji polskich do stosowania ich w przewlekłym bólu pochodzenia nienowotworowego, koanalgetyki i bezpieczeństwo farmakoterapii. W stosunku do poprzedniego wydania część drugą rozszerzyliśmy o rozdział dotyczący stosowania leków powierzchniowo.

W części trzeciej opisano najczęściej występujące zespoły bólowe zgodnie z prostym schematem: patomechanizm, objawy, różnicowanie i leczenie według zasad medycyny opartej na faktach. Rozszerzyliśmy ją o nowe ważne tematy, nieporuszane w poprzednim wydaniu kompendium, takie jak: ból w osteoporozie, zespoły bólowe w miednicy mniejszej i bóle krocza u mężczyzn, zespoły bólu funkcjonalnego (zespół jelita drażliwego i fibromialgia), rozpoznawane rzadko, choć w rzeczywistości nierzadko występujące zespoły bólowe (zespół piekących ust, zespół niespokojnych nóg i ból odbytu) oraz leczenie bólu na oddziale intensywnej terapii. W obecnym wydaniu znacznie szerzej omówiono zagadnienia dotyczące bólu neuropatycznego z podziałem na ból neuropatyczny ośrodkowy i obwodowy oraz (w osobnych rozdziałach) zagadnienia dotyczące bólu poudarowego, rdzeniowego, bólu w stwardnieniu rozsianym i chorobie Parkinsona, cukrzycy, po półpaścu oraz w zakażeniu HIV, bólu neuropatycznego u chorego na nowotwór, bólu po amputacji i zabiegach chirurgicznych (przetrwały ból pooperacyjny) oraz zespół wieloobjawowego bólu miejscowego. Część trzecią kończą zagadnienia dotyczące specyfiki leczenia bólu u dzieci oraz u chorych w wieku podeszłym.

Część czwarta książki, poświęcona metodom niefarmakologicznym, poza opisem interwencyjnych metod leczenia bólu została uzupełniona o rozważania na temat metod fizykalnych i neuromodulacji.

Część piąta dotyczy rejestracji leków przeciwbólowych w grupie dzieci. Zestawienie zostało zaktualizowane na podstawie najnowszych ChPL, ma także zmieniony i bardziej czytelny układ.

Do napisania tej książki zaprosiliśmy wybitnych specjalistów różnych dziedzin medycyny z całej Polski. Mamy nadzieję, że wysiłek włożony przez nich w przygotowanie trzeciego wydania pomoże w codziennej pracy z chorymi klinicystom różnych specjalności, do których kierujemy nasze opracowanie. Dziś oddajemy je w Państwa ręce.

Dr n. med. Małgorzata Malec-Milewska

Dr n. med. Jarosław Woroń

ROZDZIAŁ 1

Rodzaje bólu i mechanizmy ich powstawania

Jerzy Wordliczek

1. Wprowadzenie

Ból jest doznaniem zmysłowym i emocjonalnym, związanym z działaniem uszkadzającego bodźca (uraz, stan zapalny, przerzuty nowotworowe) lub bodźca, którego działanie zagraża wystąpieniem takiego uszkodzenia.

2. Podziały bólu

Podziału bólu można dokonać ze względu na czas trwania: ból jest określany mianem ostrego, gdy utrzymuje się do 3 miesięcy, natomiast jeżeli dolegliwości trwają dłużej, wtedy ten rodzaj bólu określamy mianem przewlekłego.

Podział rodzajów bólu można również przeprowadzić ze względu na lokalizację (rycina 1):

• ból somatyczny dotyczy struktur powierzchownych, tj. skóry, tkanki podskórnej, mięśni oraz układu kostno-stawowego

• ból trzewny występuje w narządach zlokalizowanych wewnątrz jam ciała, tj. klatce piersiowej, jamie brzusznej, oraz w narządach umiejscowionych w miednicy.

Podział rodzajów bólu można przeprowadzić również ze względu na przyczynę i są to:

• ból zapalny

• ból neuropatyczny

• ból u chorych na nowotwór.

Ból może powstawać:

• w wyniku podrażnienia receptorów bólowych – nocyceptorów

• w następstwie obniżenia progu pobudliwości nocyceptorów, np. w stanie zapalnym

• w wyniku uszkodzenia układu nerwowego (ból neuropatyczny)

• także bez towarzyszącego uszkodzenia tkanek, jednakże jest odnoszony przez chorego do takiego uszkodzenia (ból psychogenny).

Z uwagi na rodzaj bodźca wywołującego stymulację nocyceptywną rozróżnia się ból fizjologiczny i ból kliniczny (rycina 1).

Ból fizjologiczny pojawia się jako efekt działania stymulacji nocyceptywnej, która nie jest spowodowana uszkodzeniem tkanek. Ten rodzaj pełni podstawową funkcję bólu w ustroju, czyli ostrzegawczo-obronną.

Natomiast w przypadku uszkodzenia tkanek lub narządów pojawia się ból nazywany bólem klinicznym, który przykładowo w chorobie nowotworowej może przybrać postać tzw. bólu mieszanego, tzn. bólu receptorowego z komponentem neuropatycznym (wywołanym uszkodzeniem przez chorobę, uraz lub leczenie struktur układu nerwowego).

3. Mechanizmy powstawania bólu

Należy także podkreślić, że w przypadku uszkodzenia tkanek przez uraz lub toczący się proces chorobowy (stan zapalny, nowotwór) wystąpieniu bólu towarzyszy pojawienie się nadwrażliwości związanej ze zmianą właściwości i wrażliwości pierwotnych zakończeń nerwowych, tzw. obwodowej sensytyzacji (nocyceptory, będące receptorami o wysokim progu pobudliwości, stają się nocyceptorami o niskim progu pobudliwości), oraz zmianami w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) – ośrodkowa sensytyzacja. Zjawisko to objawia się:

• obniżeniem progu bólowego (alodynia) – ból pojawia się po zadziałaniu bodźca nienocyceptywnego, np. dotyku

• wzrostem odpowiedzi na stymulację (hiperalgezja)

• występowaniem bólów spontanicznych

• występowaniem bólu rzutowanego.

W powstawaniu zjawiska bólu bierze udział także układ współczulny, którego aktywacja przejawia się:

• uogólnioną odpowiedzią (wzrost ciśnienia tętniczego i częstości tętna)

• segmentarną odpowiedzią (w postaci zmian w narządowym przepływie krwi, pocenia się, reakcji pilomotorycznej, skurczu mięśni gładkich) oraz uwolnieniem noradrenaliny sensytyzującej pierwotne zakończenia nerwowe.

Zjawisko powstawania bólu nosi nazwę nocycepcji i obejmuje cztery etapy (rycina 2).

1. Transdukcja – zamiana energii działającego bodźca uszkadzającego (mechanicznego, termicznego, chemicznego) w impuls elektryczny odbywa się w receptorach (tzw. nocyceptorach) zlokalizowanych w pierwotnych, obwodowych zakończeniach nerwowych sieci włókien wyspecjalizowanej w przekazywaniu informacji nocyceptywnej.

2. Przewodzenie – informacja nocyceptywna zakodowana w postaci impulsu elektrycznego dociera w procesie przewodzenia poprzez róg tylny rdzenia kręgowego do wyższych pięter OUN przede wszystkim drogami rdzeniowo-wzgórzowymi, rdzeniowo-śródmózgowiową i rdzeniowo-siatkowatą do mózgu.

3. Modulacja – podczas procesu przewodzenia informacji nocyceptywnej do wyższych pięter układu nerwowego podlega ona procesowi modulacji (hamowania lub torowania), którego efektem jest zahamowanie lub nasilenie uwalniania neuroprzekaźników lub też modulowanie aktywności neuronów w OUN.

4. Percepcja – będąca końcowym etapem procesu nocycepcji, ma miejsce w mózgowiu, które spełnia funkcję poznawczą i jest odpowiedzialne za uświadomienie działania stymulacji bólowej, jej ocenę oraz za reakcje afektywne i emocjonalne. Tutaj powstają lęk, agresja, gniew oraz kształtowane są modele zachowań związanych z zapamiętanym bólem. Uważa się, iż aktywacja kory wyspy może być odpowiedzialna za rozwój tzw. pamięci i zachowań bólowych. Aktywacja kory zakrętu obręczy odpowiada za afektywno-emocjonalny komponent bólu i moduluje autonomiczną oraz motoryczną reakcję na stymulację bólową. Natomiast somatosensoryczna kora S1 i S2 prawdopodobnie uczestniczy w czasowej, przestrzennej i jakościowej ocenie stymulacji bólowej. W badaniach obrazowych zauważono także aktywację kory przedczołowej oraz zwojów podstawy i móżdżku podczas działania stymulacji bólowej.

Należy podkreślić, że ok. 30% populacji nie odczuwa bólu przez minuty lub nawet godziny po zadziałaniu urazu. Zjawisko to nosi nazwę analgezji wywołanej przez stres i powoduje je aktywacja endogennych układów antynocyceptywnych, w komórkach rogów tylnych i całym układzie rdzeniowo-wzgórzowym dochodzi bowiem do równoczesnego modulowania (hamowania lub torowania) przewodzonych impulsów, czego rezultatem jest zahamowanie uwalniania neuroprzekaźników z ośrodkowych zakończeń pierwotnych aferentów lub też modulowanie aktywności neuronów rogu tylnego.

Stymulacja nocyceptywna przewodzona z obwodu do kory mózgowej jest poddawana modyfikacji, w której biorą udział m.in. endogenne układy opioidowe, układy noradrenergiczny, cholinergiczny, serotoninergiczny i GABA-ergiczny.

Poznanie przedstawionych powyżej mechanizmów neurofizjologicznych pozwoliło na rozwój badań nad zastosowaniem w postępowaniu przeciwbólowym szeregu nowych leków, gdyż celem tego postępowania stało się nie tylko uśmierzenie bólu, ale także zapobieżenie rozwojowi sensytyzacji i jej następstw.

Ból powstaje najczęściej w wyniku podrażnienia zakończeń nerwów czuciowych przez silne bodźce. Ten rodzaj bólu nazywa się bólem receptorowym (nocyceptorowym) lub normalnym, ponieważ jest doznaniem poznawanym przez prawie każdego człowieka w ciągu życia (rycina 1). Istotnie rzadziej powstaje ból niereceptorowy, czyli patologiczny. W jego ramach można wyróżnić ból neuropatyczny oraz ból psychogenny (związany z procesem myślenia, stanem emocjonalnym lub osobowością, występuje bez uszkodzenia tkanek, chociaż opisuje się go w takich kategoriach).

Ból neuropatyczny jest rodzajem bólu patologicznego. To ból zainicjowany lub spowodowany pierwotnym uszkodzeniem somatosensorycznej części układu nerwowego.

Uszkodzenie nerwu obwodowego generuje informację, która jest przekazywana wzdłuż włókna nerwowego do ciała macierzystego neuronu w zwoju rdzeniowym (DRG). Dochodzi tam do aktywacji ekspresji genowych i produkcji drobin białkowych, które są transportowane śródaksonalnie do tworzącego się w miejscu uszkodzenia nerwiaka. Część tych drobin pozostaje w centralnej części komórki w zwoju DRG i układa się na przebiegu włókna nerwowego. Drobiny białek zostały zidentyfikowane jako oporne na tetrodotoksynę kanały sodowe. W wyniku ekspresji genowych dochodzi także do zmian, które dotyczą innych kanałów jonowych: potasowych i wapniowych, oraz do tworzenia de novo receptorów adrenergicznych α2. Nowo powstałe receptory stają się źródłem samoistnych pobudzeń, jak również mają zdolność transdukcji oraz są wrażliwe na działanie amin katecholowych. Następstwem tych zmian jest powstanie bólu samoistnego i napadowego. Ta spontaniczna aktywność dotyczy nie tylko uszkodzonych neuronów, ale także obszarów nieuszkodzonych. Najprawdopodobniej dochodzi do tego w wyniku ekspozycji na mediatory zapalenia uwalniane z komórek Schwanna i komórek układu immunologicznego.

Uszkodzenie nerwu prowadzi także do powstania tzw. efaps – patologicznych połączeń synaptycznych między różnymi rodzajami czuciowych włókien nerwowych. Zmiany te są jedną z przyczyn powstawania alodynii (w następstwie połączenia przez efapsy włókien przewodzących dotyk z włóknami przewodzącymi czucie bólu – dotyk wywołuje ból).

W powstawaniu bólu neuropatycznego rolę odgrywa nie tylko strukturalne uszkodzenie nerwu, ale również towarzyszący mu proces zapalny. W miejscu uszkodzenia nerwu dochodzi do uwalniania z tkanek i naczyń takich substancji jak: bradykinina (BK), serotonina (5-HT), jony wodorowe, prostanoidy, cytokiny i wolne rodniki. Następstwem tego jest napływ komórek układu immunologicznego, przesięk surowicy i obniżenie progu pobudliwości zakończeń nerwowych nerwów unerwiających pnie nerwowe. Procesy zapalne mogą doprowadzić do powstania bólu neuropatycznego nawet bez strukturalnego uszkodzenia nerwu. W ostatnich latach podkreślana jest również rola pobudzenia komórek neurogleju, komórek układu immunologicznego i zwiększonego uwalniania prozapalnych cytokin w powstawaniu przewlekłych zespołów bólowych, zarówno po uszkodzeniu rdzenia kręgowego, jak i po uszkodzeniu nerwów obwodowych. Opisana reakcja immunologiczna przebiega na wielu poziomach.

Kolejną przyczynę powstawania bólu neuropatycznego stanowi istotny wzrost wrażliwości neuronów rdzenia kręgowego i wyższych pięter OUN, zwany ośrodkową sensytyzacją. Zjawisko to obejmuje procesy pre- i postsynaptyczne, a zasadnicze znaczenie w jego powstawaniu ma tzw. neuroplastyczność struktur układu nerwowego na poziomach:

czynnościowym:

• molekularnym – modyfikacje procesów transkrypcji i/lub translacji

• synaptycznym – pre- i postsynaptyczna potencjalizacja

• komórkowym – ośrodkowa sensytyzacja, wzrost pobudliwości neuronalnej, wzrost samoistnej aktywności, zwiększenie pól receptorowych

• sieci neuronalnej – ułatwienie szerzenia się pobudzenia, generowanie fali wapniowej w neuronach

i strukturalnym:

• synaptycznym – zmiany w zakresie gęstości połączeń synaptycznych

• sieci neuronalnej – zaburzenia neutroficzne prowadzące do rozwoju np. neuropatii lub też rozkrzewiania włókien nerwowych

• liczebności komórek – objawiające się proliferacją mikrogleju i astrocytów oraz utratą interneuronów hamujących.

Następstwem tych procesów jest powstanie zmian funkcjonalnych w zakresie układu nerwowego. Powstają układy wzajemnych pobudzeń i sprzężeń zwrotnych, które jak fala obejmują coraz wyższe piętra OUN. Zgodnie z zasadami cybernetyki pętle sprzężeń zwrotnych mają pewne granice wyznaczone przez ich energię i umiejscowienie w czasie. Jeżeli te granice zostaną przekroczone, wówczas mechanizm wymyka się spod kontroli innych układów i działa na zasadzie błędnego koła, bez możliwości powrotu do stanu prawidłowego.

4. Podsumowanie

Ból zazwyczaj jest jednym z podstawowych objawów, który skłania pacjenta do wizyty u lekarza. Z tego powodu znajomość jego rodzajów i mechanizmów powstawania wydaje się jedną z istotniejszych umiejętności każdego lekarza, w znaczącym stopniu mogącą wpłynąć na wybór optymalnego sposobu terapii.

Piśmiennictwo:

1. Baron R., Binder A., Wasner G.: Neuropathic pain: diagnosis, pathophysiological mechanisms, and treatment. Lancet Neurol. 2010; 9: 807-819.

2. Basbaum A.I., Bautista D.M., Scherrer G., Julius D.: Cellular and molecular mechanisms of pain. Cell 2009; 139: 267-284.

3. Benzon H., Rathmell J.P., Wu Ch.L. et al. (red.): Practical Management of Pain. Elsevier Mosby 2014.

4. Fishman S.M., Ballantyne J.C., Rathmell J.P. (red.): Bonica’s Management of Pain. Lippincott & Wilkins, Philadelphia 2010.

5. Milligan E.D., Watkins L.R.: Pathological and protective roles of glia in chronic pain. Nature Rev. 2009; 10: 23-37.

6. Pain 2014 – An Updated Review. IASP Press 2014.

7. Stein C., Clark J.D., Oh U. et al.: Peripheral mechanisms of pain and analgesia. Brain Res. Rev. 2009; 60: 90-113.

8. Wordliczek J.: Mechanizmy powstawania bólu ostrego. W: Dobrogowski J., Wordliczek J., Woroń J. (red.): Farmakoterapia bólu. Termedia, Poznań 2014: 9-18.

9. Wordliczek J., Dobrogowski J.: Mechanizmy powstawania bólu. W: Wordliczek J., Dobrogowski J. (red.): Leczenie bólu. PZWL, Warszawa 2017 (w druku).

Wersja fragmentaryczna

Wersja fragmentaryczna

Wersja fragmentaryczna

Wersja fragmentaryczna

Wersja fragmentaryczna

Wersja fragmentaryczna

Wersja fragmentaryczna

Wersja fragmentaryczna

Wersja fragmentaryczna

Wersja fragmentaryczna

Wersja fragmentaryczna

Wersja fragmentaryczna

Wersja fragmentaryczna

Wersja fragmentaryczna

Wersja fragmentaryczna

Wersja fragmentaryczna

Wersja fragmentaryczna

Wersja fragmentaryczna

Wersja fragmentaryczna

Wersja fragmentaryczna

Wersja fragmentaryczna

Wersja fragmentaryczna

Wersja fragmentaryczna

Wersja fragmentaryczna

Wersja fragmentaryczna

Wersja fragmentaryczna

Wersja fragmentaryczna

Wersja fragmentaryczna

Wersja fragmentaryczna

Wersja fragmentaryczna

Wersja fragmentaryczna

Wersja fragmentaryczna

Wersja fragmentaryczna

Wersja fragmentaryczna

Wersja fragmentaryczna

Wersja fragmentaryczna

Wersja fragmentaryczna

Wersja fragmentaryczna

Wersja fragmentaryczna

Wersja fragmentaryczna

Wersja fragmentaryczna

Wersja fragmentaryczna

Wersja fragmentaryczna

Wersja fragmentaryczna