NOAC w praktyce klinicznej, 2018

© Medical Education sp. z o.o. sp.k.

REDAKCJA

Prof. dr hab. n. med. Marek Kuch

Kierownik Katedry i Kliniki Kardiologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Wewnętrznych, II Wydział Lekarski,
Warszawski Uniwersytet Medyczny

Prof. dr hab. n. med. Piotr Pruszczyk

Kierownik Katedry Chorób Wewnętrznych i Kardiologii, Centrum Diagnostyki i Leczenia Żylnej Choroby Zakrzepowo-Zatorowej, Warszawski Uniwersytet Medyczny

Dr hab. n. med. Tomasz Hryniewiecki, prof. nadzw. IK

Kierownik Kliniki Wad Nabytych Serca, Dyrektor Instytutu Kardiologii im. Prymasa Tysiąclecia Stefana Kardynała Wyszyńskiego

RECENZENCI

Prof. dr hab. n. med. Artur Mamcarz

Kierownik III Kliniki Chorób Wewnętrznych i Kardiologii, II Wydział Lekarski,

Warszawski Uniwersytet Medyczny, Międzyleski Szpital Specjalistyczny w Warszawie

Prof. dr hab. Jarosław D. Kasprzak FESC, FACC

Kierownik Katedry Kardiologii, Uniwersytet Medyczny w Łodzi

PROJEKT OKŁADKI

Ewa Brykowska-Liniecka

REDAKTOR PROWADZĄCA

Maria Liedke

ZASTĘPCA REDAKTOR PROWADZĄCEJ

lek. Andrzej Jabłoński

KOORDYNATOR PROCESU WYDAWNICZEGO

Jadwiga Kowalczyk

SKŁAD I ŁAMANIE

Katarzyna Gadamska-Rewucka, Agnieszka Jaworska-Bułdan

KOREKTA

Dominika Krokowska, Barbara Ramza-Kołodziejczyk, Barbara Walkusz

WYDAWCA

Medical Education sp. z o.o. sp.k.

ul. Kukiełki 3a

02-207 Warszawa

tel.: (22) 862 36 63/64

www.mededu.pl

Redaktorzy, Autorzy i Wydawca dołożyli wszelkich starań, aby informacje na temat metod postępowania
diagnostyczno-terapeutycznego (w tym dotyczące leków i ich dawkowania) były zgodne ze współczesną wiedzą medyczną. Nie ponoszą oni odpowiedzialności za konsekwencje wynikające z wykorzystywania informacji zawartych
w niniejszej publikacji. Ostateczną odpowiedzialność ponosi lekarz prowadzący leczenie.

Wszelkie prawa zastrzeżone.

Żadna część tej pracy nie może być powielana i rozpowszechniana w jakiejkolwiek formie i w jakikolwiek sposób (elektroniczny lub inny), włącznie z fotokopiowaniem, nagrywaniem na nośniki magnetyczne, optyczne lub inne media, bez zgody wydawcy.

Wydanie pierwsze

Warszawa 2018

ISBN 978-83-65471-43-7

WSTĘP

NOAC (non-vitamin K antagonist oral anticoagulants), doustne leki przeciwkrzepliwe niebędące antagonistami witaminy K, nowe doustne antykoagulanty, BICzyKi (bezpośrednie inhibitory czynników krzepnięcia) albo po prostu – jak mówią pacjenci (cyt.): „doktorze, niech mi Pan da te nowe leki, żeby krew nie była gęsta, te, co to nie trzeba się kłuć” – to różne nazwy dla względnie nowej grupy leków, która dynamicznie wdarła się do kardiologii i angiologii. W 2018 r. przypada 10-lecie wprowadzenia tych leków do praktycznego klinicznego zastosowania.

Mamy świadomość, że o prezentowanej grupie leków dużo wiadomo, może nawet bardzo dużo – jest szeroko badana, a nowe dane pojawiają się niemal codziennie. Przyświecała nam jednak idea usystematyzowania i zebrania w całość tej wiedzy – stąd pomysł na napisanie książki. Zgromadziliśmy w niej główne, chociaż nie wszystkie wskazania do stosowania doustnych leków przeciwkrzepliwych niebędących antagonistami witaminy K. Staraliśmy się być obiektywni i oprzeć prezentowaną wiedzę przede wszystkim na wynikach dużych międzynarodowych, wieloośrodkowych badań klinicznych, choć niestety nie rozwiewają one wszystkich wątpliwości. Są więc w książce zarówno dokładne „recepty-wskazania” do stosowania leków, jak i rozbudowane wyniki badań klinicznych dotyczących poszczególnych substancji bądź też całej grupy NOAC. Mamy wrażenie, że w niniejszej publikacji każdy Czytelnik – zarówno praktykujący lekarz medycyny rodzinnej, specjalista z zakresu szeroko pojętych chorób naczyniowych, jak i klinicysta o zacięciu naukowym – będzie mógł znaleźć zagadnienia dla siebie.

Tyleż jednak dywagacji ogólnych – o wartości książki zawsze świadczy jej zawartość, a nie przedmowa. Życzymy więc miłej i interesującej lektury.

W imieniu Zespołu piszącego – Redaktorzy

Marek, Piotr i Tomek

AUTORZY

dr hab. n. med. Piotr Bienias

Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii, Centrum Diagnostyki i Leczenia Żylnej Choroby Zakrzepowo-Zatorowej,
Warszawski Uniwersytet Medyczny

prof. dr hab. n. med. Michał Ciurzyński

Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii, Centrum Diagnostyki i Leczenia Żylnej Choroby Zakrzepowo-Zatorowej,
Warszawski Uniwersytet Medyczny

dr n. med. Justyna Domienik-Karłowicz

Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii, Centrum Diagnostyki i Leczenia Żylnej Choroby Zakrzepowo-Zatorowej,
Warszawski Uniwersytet Medyczny

dr n. med. Włodzimierz Gierlak

Katedra i Klinika Kardiologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Wewnętrznych, II Wydział Lekarski, Warszawski Uniwersytet Medyczny, Mazowiecki Szpital Bródnowski

dr n. med. Iwonna Grzywanowska- Łaniewska

Katedra i Klinika Kardiologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Wewnętrznych, II Wydział Lekarski, Warszawski Uniwersytet Medyczny, Mazowiecki Szpital Bródnowski

dr hab. n. med. Tomasz Hryniewiecki, prof. nadzw. IK

Klinika Wad Nabytych Serca, Instytut Kardiologii
im. Prymasa Tysiąclecia Stefana Kardynała Wyszyńskiego

dr n. med. Krzysztof Jankowski

Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii, Centrum Diagnostyki i Leczenia Żylnej Choroby Zakrzepowo-Zatorowej,
Warszawski Uniwersytet Medyczny

dr n. med. Maria Jaworska-Wilczyńska

Klinika Wad Nabytych Serca, Instytut Kardiologii
im. Prymasa Tysiąclecia Stefana Kardynała Wyszyńskiego

dr n. med. Agata Karpińska 

Katedra i Zakład Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej, Warszawski Uniwersytet Medyczny,
Centrum Badań Przedklinicznych i Technologii

dr n. med. Magdalena Koczaj-Bremer

Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii, Centrum Diagnostyki i Leczenia Żylnej Choroby Zakrzepowo-Zatorowej,
Warszawski Uniwersytet Medyczny

dr n. med. Iwona Korzeniewska-Rybicka

Katedra i Zakład Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej, Warszawski Uniwersytet Medyczny, Centrum Badań Przedklinicznych i Technologii

Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii, Centrum Diagnostyki i Leczenia Żylnej Choroby Zakrzepowo-Zatorowej,
Warszawski Uniwersytet Medyczny

lek. Edyta Kostarska-Srokosz

Katedra i Klinika Kardiologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Wewnętrznych, II Wydział Lekarski, Warszawski Uniwersytet Medyczny, Mazowiecki Szpital Bródnowski

prof. dr hab. n. med. Marek Kuch

Katedra i Klinika Kardiologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Wewnętrznych, II Wydział Lekarski, Warszawski Uniwersytet Medyczny, Mazowiecki Szpital Bródnowski

dr n. med. Anna Lipińska

Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii, Centrum Diagnostyki i Leczenia Żylnej Choroby Zakrzepowo-Zatorowej,
Warszawski Uniwersytet Medyczny

lek. Monika Lisicka

Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii, Centrum Diagnostyki i Leczenia Żylnej Choroby Zakrzepowo-Zatorowej,
Warszawski Uniwersytet Medyczny

lek. Michał Machowski

Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii, Centrum Diagnostyki i Leczenia Żylnej Choroby Zakrzepowo-Zatorowej,
Warszawski Uniwersytet Medyczny

lek. Aisha Ou-Pokrzewińska

Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii, Centrum Diagnostyki i Leczenia Żylnej Choroby Zakrzepowo-Zatorowej,
Warszawski Uniwersytet Medyczny

dr n. med. Magdalena Rostek-Bogacka

Katedra i Klinika Kardiologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Wewnętrznych, II Wydział Lekarski, Warszawski Uniwersytet Medyczny, Mazowiecki Szpital Bródnowski

prof. dr hab. n. med. Piotr Pruszczyk

Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii, Centrum Diagnostyki i Leczenia Żylnej Choroby Zakrzepowo-Zatorowej,
Warszawski Uniwersytet Medyczny

lek. Judyta Samul

Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii, Centrum Diagnostyki i Leczenia Żylnej Choroby Zakrzepowo-Zatorowej,
Warszawski Uniwersytet Medyczny

lek. Katarzyna Sierakowska-Sitkiewicz

Katedra i Klinika Kardiologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Wewnętrznych, II Wydział Lekarski, Warszawski Uniwersytet Medyczny, Mazowiecki Szpital Bródnowski

lek. Marta Skowrońska

Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii, Centrum Diagnostyki i Leczenia Żylnej Choroby Zakrzepowo-Zatorowej,
Warszawski Uniwersytet Medyczny

Lista użytych skrótów

ACT – activated clotting time, czas krzepnięcia po aktywacji

AF (MP) – atrial fibrillation, migotanie przedsionków

AHA/ACC – American Heart Association/American College of Cardiology, Amerykańskie Towarzystwa Kardiologiczne

AHA/ASA – American Heart Association/American Stroke Association, Amerykańskie Towarzystwo Kardiologiczne/Amerykańskie Towarzystwo Udaru Mózgu

aPTT – activated partial thromboplastin time, czas częściowej tromboplastyny po aktywacji, czas kaolinowo-kefalinowy

ASA – acetylsalicylic acid, kwas acetylosalicylowy

AVR – aortic valve replacement, wymiana zastawki aortalnej

BMI – body mass index, wskaźnik masy ciała

ChPL – charakterystyka produktu leczniczego

CI – confidence interval, przedział ufności

CrCl – creatinine clearance, klirens kreatyniny

DAPT – dual antiplatelet therapy, podwójne leczenie przeciwpłytkowe

dTT – diluted thrombin time, czas trombinowy w rozcieńczonym osoczu

EACTS – European Association Cardio-Thoracic Surgery

ECT – ecarin clotting time, ekarynowy czas krzepnięcia

eGFR – estimated glomerular filtration rate, szacunkowy wskaźnik filtracji kłębuszkowej

EHRA – European Heart Rhythm Association

EMA – European Medicines Agency, Europejska Agencja Leków

ESC – European Society of Cardiology, Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne

FDA – Food and Drug Administration, Agencja Żywności i Leków

HR – hazard ratio, współczynnik ryzyka

INR – international normalized ratio, międzynarodowy współczynnik znormalizowany

IS – ischemic stroke, udar niedokrwienny mózgu

ISTH – International Society on Thrombosis and Haemostasis, Międzynarodowe Towarzystwo Zakrzepicy i Hemostazy

LMWH (HDCz) – low molecular weight heparin, heparyny drobnocząsteczkowe

MRI – magnetic resonance imaging, obrazowanie rezonansem magnetycznym

NLPZ – non-steroidal anti-inflammatory drugs, niesteroidowe leki przeciwzapalne

NOAC – non-vitamin K antagonist oral anticoagulants, new oral anticoagulants, doustne leki przeciwkrzepliwe niebędące antagonistami witaminy K, doustne antykoagulanty niebędące antagonistami witaminy K

NSTEMI – non ST-segment elevation myocardial infarction, zawał mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST

NYHA – New York Heart Association, klasyfikacja niewydolności serca według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego

OAC – oral anticoagulants, doustne antykoagulanty

OR – odds ratio, iloraz szans

OUN – ośrodkowy układ nerwowy

OZP – ostra zatorowość płucna

OZW – ostre zespoły wieńcowe

PChN – przewlekła choroba nerek

PCI – percutaneous coronary interventions, przezskórne interwencje wieńcowe

PSU – pończochy o stopniowanym ucisku

PT – prothrombin time, czas protrombinowy

PUP – przerywany ucisk pneumatyczny

RCT – randomised clinical trial, randomizowane badanie kliniczne

RR – relative risk, ryzyko względne

STEMI – ST-segment elevation myocardial infarction, zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST

TAVI – transcathether aortic valve implantation, przezcewnikowe wszczepienie zastawki aortalnej

TEE – transesophageal echocardiography, echokardiografia przezprzełykowa

THR – total hip replacement, całkowita aloplastyka stawu biodrowego

TIA – transient ischemic attack, przemijający napad niedokrwienia ośrodkowego układu nerwowego

TKR – total knee replacement, całkowita aloplastyka stawu kolanowego

TT – thrombin time, czas trombinowy

TTR – time in the therapeutic range, czas utrzymywania się zakresu terapeutycznego działania leku

UFH (HNF) – unfractionated heparin, heparyna niefrakcjonowana

WHO – World Health Organization, Światowa Organizacja Zdrowia

VKA (AWK) – vitamin K antagonists, antagoniści witaminy K

ZP – zatorowość płucna

ZŻG – zakrzepica żył głębokich

ŻChZZ – żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

ROZDZIAŁ 1

Farmakologia kliniczna doustnych leków przeciwzakrzepowych niebędących antagonistami witaminy K (NOAC)

Iwona Korzeniewska-Rybicka, Agata Karpińska

Więcej niż jedno niepowodzenie – rozwój koncepcji NOAC

Doustne leki przeciwzakrzepowe niebędące antagonistami witaminy K (NOAC, non-vitamin K antagonist oral anticoagulants; nazywane tradycyjnie nowymi: new(er)/novel oral anticoagulants) to efekt wieloletnich wysiłków badawczych zmierzających do tego, żeby profilaktyka i leczenie chorób na podłożu zakrzepicy były skuteczne i bezpieczne oraz wygodne dla pacjentów. Po szeregu niepowodzeń cel ten osiągnięto w 2008 r., kiedy Europejska Agencja Leków (EMA, European Medicine Agency) dopuściła do obrotu najpierw eteksylan dabigatranu (DE, dabigatran etexilate) (18.03.2008 r. pod nazwą handlową Pradaxa/Boehringer Ingelheim), a wkrótce potem rywaroksaban (30.09.2008 r. pod nazwą handlową Xarelto/Bayer; lek był już od 15.09.2008 r. zarejestrowany w Kanadzie). Amerykański odpowiednik EMA, czyli Agencja Żywności i Leków (FDA, Food and Drug Administration), działał w tym zakresie znacznie wolniej: w Stanach Zjednoczonych eteksylan dabigatranu stał się dostępny dopiero od 19 października 2010 r., a rywaroksaban – od 1 lipca 2011 r.

Wprowadzenie dwóch doustnych leków przeciwzakrzepowych o nowych mechanizmach działania spowodowało, że rok 2008 stał się przełomowy dla farmakoterapii chorób zakrzepowo-zatorowych. Leki te weszły do użycia dopiero po blisko 70 latach od początków zastosowania w medycynie dikumarolu – pierwszego antagonisty witaminy K (ryc. 1.1). Krótkiego komentarza wymaga rejestracja w 2003 r. we Francji i w kilku innych krajach, głównie europejskich, ksymelagatranu (Exanta/AstraZeneca) – w rzeczywistości pierwszego NOAC bezpośrednio blokującego trombinę. Wytwórca wycofał lek ze sprzedaży, zaprzestał jego produkcji i przerwał dwa toczące się wówczas badania kliniczne leku w lutym 2006 r. z powodu jego potencjalnej szkodliwości hepatologicznej. Był to falstart, ale także zwiastun zmian.

Przed 25 laty ustalono metodą krystalografii rentgenowskiej strukturę wołowej trombiny i miejsca wiązania z jej benzamidynowym inhibitorem NAPAP (Nα-(2-naftylo-sulfonylo-glicylo)DL-p-amidyno-fenyloalanilo-piperydyną) [1]. Umożliwiło to projektowanie leków blokujących bezpośrednio i wybiórczo trombinę oraz selekcję tych o pożądanych klinicznie cechach, wśród których jedną z kluczowych była dobra biodostępność po podaniu doustnym. Prace rozwojowe nad inhibitorami trombiny i ich optymalizacją prowadzono w wielu firmach farmaceutycznych, w tym w AstraZeneca, czego efektem był krótkotrwały epizod dostępności ksymelagatranu. Prowadzono je także w firmie Boehringer Ingelheim, gdzie modyfikowano NAPAP, czego efektem było opracowanie dabigatranu [2, 3]. Związek okazał się dobrze dopasowany do kieszeni S1 (głębokiego kanału) w trzeciorzędowej strukturze trombiny dzięki łącznikowi metyloaminowemu benzamidyny z kwasem asparaginowym w pozycji 189 (Asp189) łańcucha trombiny oraz dobrze dopasowany swoim pierścieniem aromatycznym do hydrofobowej kieszeni S3 (płytkie zagłębienie) w innym miejscu cząsteczki trombiny. Dabigatran to wybiórczy odwracalny inhibitor trombiny o dużej sile działania wyrażonej małym stężeniem leku hamującym w 50% aktywność enzymu – IC50 = 4,5–9,3 nM (dane dla trombiny różnego pochodzenia gatunkowego [2, 3]), i długim efektem biologicznym (mierzonym wydłużeniem czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, inaczej czasu kaolinowo-kefalinowego [aPTT, activated partial thromboplastin time], czasu protrombinowego [PT, prothrombin time], czasu trombinowego po rozcieńczeniu osocza w stosunku 1 : 16 osoczem kontrolnym [dTT, diluted thrombin time] i czasu ekarynowego [ECT, ecarin clotting time]). Związek ten może być stosowany wyłącznie dożylnie z powodu znacznej polaryzacji. W celu umożliwienia podawania doustnego dabigatran przekształcano, zaś najlepszy efekt uzyskano dzięki estryfikacji z wytworzeniem prekursorowego etylokarboksylanu, czyli eteksylanu dabigatranu.

Historia doustnych bezpośrednich inhibitorów czynnika Xa, czyli ksabanów (popularna nazwa grupy – po angielsku xabans – pochodzi od Xa-ban), zaczęła się jeszcze wcześniej, bo w latach 80. XX w., od odkrycia naturalnych inhibitorów tego czynnika: antystazyny i białka antykoagulacyjnego kleszczy – TAP (tick anticoagulant peptide). Antystazynę wyizolowano w 1987 r. ze ślinianek pijawek meksykańskich Haementeria officinalis [4], a TAP w 1990 r. z kleszczy Ornithodoros moubata [5]. Rekombinowane formy obu związków zaczęto testować jako potencjalne leki przeciwzakrzepowe, czego skutkiem było potwierdzenie hipotezy, że są skuteczne in vivo przy jednocześnie szerokim indeksie terapeutycznym, czyli bezpiecznym przedziale dawek. Najszybciej sukces programu rozwojowego doustnego inhibitora czynnika Xa odniesiono w firmie Bayer, gdzie prace w tym zakresie rozpoczęto w 1998 r. Początkowo wszystkie potencjalne inhibitory podobne do protrombiny miały zasadowe podstawniki i nie podlegały wchłanianiu z przewodu pokarmowego. Zaczęto zatem na szeroką skalę (przeanalizowano ok. 200 tys. związków) szukać takich cząsteczek, które łączą się z czynnikiem Xa i mogą być stosowane doustnie. Wówczas zidentyfikowane były już kieszenie S1–S4 w strukturze Xa i ustalono, że wiązanie substratów i inhibitorów zachodzi w obrębie kieszeni S1 i S4. Pierwsza tura optymalizacji związków o strukturze przestrzennej dopasowanej do miejsc wiązania z czynnikiem Xa, ale o zmniejszonej polarności lub obojętnych, zakończyła się w Bayerze niepowodzeniem. W drugiej turze skoncentrowano się już nie na związkach podobnych do protrombiny, lecz na jednym pasującym ugrupowaniu wiążącym się swoimi końcami z kieszeniami S1 i S4 o trzeciorzędowej strukturze w kształcie litery L. Dodatkowo pracowano nad poprawą biodostępności z przewodu pokarmowego związków o takiej budowie przez zmniejszenie ich polarności. W ten nowoczesny sposób z wykorzystaniem analizy zależności struktura–aktywność zaprojektowano rywaroksaban – małocząsteczkowy związek o silnym powinowactwie do czynnika Xa (IC50 = 0,7 nM i stała inhibicji Ki = 0,4 nM [Ki to odwrotność stałej asocjacji Ka, stałej równowagi tworzenia się kompleksu enzym + inhibitor: E + I = EI; Ka = EI/E × I; Ki = 1/Ka = E × I/EI]).

Najważniejsze cechy nowych leków przeciwzakrzepowych, zarówno eteksylanu dabigatranu (jedyny jak dotąd dostępny przedstawiciel grupy tzw. gatranów), jak i rywaroksabanu, który zapoczątkował grupę ksabanów, to wybiórcze działanie na wybrany enzym w kaskadzie podobnych do trypsyny proteaz serynowych układu krzepnięcia oraz biodostępność po podaniu doustnym. Ten pierwszy cel osiągnięto dzięki analizie krystalograficznej struktury interesujących czynników krzepnięcia, natomiast drugi − przez zastąpienie grup zasadowych grupami obojętnymi w strukturze chemicznej związków, tak że stała się możliwa ich dyfuzja bierna przez błonę komórkową.

Można spotkać różne akronimy, którymi określane są leki grupy NOAC, w tym: DOAC (direct oral anticoagulants), TSOAC (target-specific oral anticoagulants) czy ODI (oral direct inhibitors). W Polsce zaproponowano sympatyczną nazwę BICzyKI (bezpośrednie inhibitory czynników krzepnięcia).

Bezpośrednie doustne inhibitory trombiny (B01AE) – porejestracyjna historia grupy

Eteksylan dabigatranu zarejestrowano w Europie w procedurze centralnej (rozpoczętej 1.02.2007 r. i zakończonej 18.03.2008 r.) pierwotnie tylko w jednym wskazaniu, czyli zapobieganiu zakrzepicy żylnej u pacjentów poddawanych planowej całkowitej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego [6]. W swojej grupie anatomiczno-terapeutyczno-chemicznej (B01AE) uzyskał numer 7 i dołączył do desirudyny – nr 1, lepirudyny – nr 2, argatrobanu – nr 3, melagatranu – nr 4, ksymelagatranu – nr 5 i biwalirudyny – nr 6. Zaletą DE w porównaniu ze stosowanymi w profilaktyce ortopedycznej heparynami drobnocząsteczkowymi jest głównie jego doustna droga podania.

Stopniowo zwiększał się zakres zarejestrowanych wskazań DE. 14.04.2011 r. EMA poszerzyła rejestrację (procedura rozszerzeniowa została rozpoczęta 5.01.2010 r.) o profilaktykę udaru mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych chorych z niezastawkowym migotaniem przedsionków z dodatkowymi czynnikami ryzyka powikłań zakrzepowych w postaci: przebytego udaru mózgu lub przemijającego napadu niedokrwienia ośrodkowego układu nerwowego (TIA, transient ischemic attack), upośledzonej frakcji wyrzutowej lewej komory < 40%, objawowej niewydolności serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association (NYHA), wieku ≥ 75 lat lub wieku ≥ 65 lat u osoby z co najmniej jednym towarzyszącym rozpoznaniem: choroba wieńcowa, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze [7]. Podstawą do tej rejestracji było badanie RE-LY opublikowane 17.09.2009 r. [8]. Wskazanie dotyczące profilaktyki zatorowości u chorych z niezastawkowym migotaniem przedsionków uproszczono 21.11.2013 r. i brzmi ono obecnie zgodnie z kryteriami skali stratyfikacji ryzyka zakrzepowego CHADS2 następująco: zapobieganie udarowi mózgu i zatorowości obwodowej u dorosłych chorych z niezastawkowym migotaniem przedsionków z co najmniej jednym z czynników ryzyka: stan po przebytym udarze mózgu/TIA, wiek ≥ 75 lat, niewydolność serca (klasa NYHA ≥ II), cukrzyca lub nadciśnienie tętnicze [9]. DE uzyskał kolejną rejestrację w leczeniu i profilaktyce wtórnej zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej u osób dorosłych 25.04.2014 r. (procedura rozszerzeniowa została rozpoczęta 21.06.2013 r.) [10]. Podstawą do tej rejestracji były dwa badania z leczniczym zastosowaniem DE: RE-COVER (publikacja 10.12.2009 r.) [11] i RE-COVER II (publikacja 14.02.2014 r.) [12] oraz dwa z zastosowaniem w profilaktyce wtórnej: RE-MEDY i RE-SONATE (oba opublikowane 21.02.2013 r.) [13].

Bezpośrednie doustne inhibitory czynnika Xa (B01AF) – porejestracyjna historia grupy

Grupa ksabanów składa się obecnie z czterech leków. Poza rywaroksabanem (B01AF01) są to: apiksaban (B01AF02), edoksaban (B01AF03) i betryksaban (brak jak dotąd kodu ATC).

Rywaroksaban (Xarelto/Bayer) w 2008 r. został zarejestrowany w procedurze centralnej przez EMA (rozpoczętej 31.10.2007 r.) pierwotnie jedynie w ograniczonym zakresie, czyli tak jak DE do zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym u pacjentów po planowej aloplastyce stawu biodrowego i kolanowego [14]. Następnie 22.09.2011 r. rozszerzono wskazania (procedura rozszerzeniowa rozpoczęta 24.11.2010 r.) do stosowania rywaroksabanu [15] o:

1. leczenie zakrzepicy żył głębokich i zapobieganie zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej po epizodzie zakrzepicy żył głębokich na podstawie badania EINSTEIN-DVT (publikacja 23.12.2010 r.) [16]

2. profilaktykę udaru mózgu i zatorowości systemowej w uzasadnionych grupach ryzyka (tab. 1.2) na podstawie badań ROCKET (publikacja 8.09.2011 r.) [17] i J-ROCKET (publikacja wrzesień 2012 r.) [18].

Wskazanie dotyczące leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej przyjęło nowe brzmienie obejmujące także ostrą zatorowość płucną [19] (tab. 2) od 18.10.2012 r. na podstawie badania EINSTEIN-PE (publikacja 5.04.2012 r.) [20]. Unikalnym wskazaniem do stosowania rywaroksabanu obowiązującym w Europie od 21.03.2013 r. (procedura rozpoczęta 25.01.2012 r.) [21] jest zastosowanie łączne z lekami antyagregacyjnymi w profilaktyce wtórnej po ostrym zespole wieńcowym, które dodano na podstawie badania ATLAS ACS 2-TIMI 51 (publikacja 5.01.2012 r.) [22].

Apiksaban został zaprojektowany w wyniku współpracy firm Pfizer i Bristol-Myers Squibb. Co interesujące, lek ten został zarejestrowany niemal jednocześnie, bo w ciągu 6 tygodni w krajach Unii Europejskiej, Stanach Zjednoczonych i Kanadzie. EMA dopuściła apiksaban (Eliquis) do obrotu 18.05.2011 r. Powtórzył się przy tym scenariusz znany z rejestracji DE i rywaroksabanu. Pierwszym i jednym wskazaniem w momencie dopuszczenia do obrotu była profilaktyka przeciwzakrzepowa w aloplastyce stawu biodrowego i kolanowego [23]. Następnie stopniowo doszło do rozszerzenia zarejestrowanych w Europie wskazań o:

1. profilaktykę udaru mózgu i zatorowości systemowej w uzasadnionych grupach ryzyka (tab. 1.2), co miało miejsce 20.09.2012 r. (procedura rozpoczęta 30.09.2011 r.) [24] na podstawie badania ARISTOTLE (publikacja 15.09.2011 r.) [25]

2. leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i zapobieganie jej nawrotom – 26.06.2014 r. (procedura rozpoczęta 31.10.2013 r.) [26] na podstawie badań AMPLIFY-Ext (publikacja 21.02.2013 r.) [27] i AMPLIFY (publikacja 29.08.2013 r.) [28].

Edoksaban to lek japońskiej firmy Daichii Sankyo, który jest dostępny w kraju wytwórcy od lipca 2011 r., w Stanach Zjednoczonych uzyskał rejestrację pod nazwą Savaysa dopiero w styczniu 2015 r., a w Europie jeszcze później: EMA dopuściła edoksaban do obrotu pod nazwą handlową Lixiana 19.06.2015 r. (procedurę rozpoczęto w EMA 26.02.2014 r.). Rejestracja europejska edoksabanu, podobnie jak amerykańska, obejmowała od razu dwa typowe dla ksabanów wskazania kardiologiczne [29] (tab. 2) na podstawie badań HOKUSAI VTE (publikacja 10.10.2013 r.) [30] i ENGAGE AF-TIMI 48 (publikacja 28.11.2013 r.) [31], ale nie profilaktykę przeciwzakrzepową w ortopedii. W roku 2017 EMA dopuściła do dystrybucji dokładną kopię produktu Lixiana pod nazwą Roteas (ta sama postać produktu, identyczne dawki, ten sam podmiot odpowiedzialny) [32].

Betryksaban to najnowszy ksaban, który powstał w laboratoriach firmy Portola Pharmaceuticals. Pod nazwą Bevyxxa (Portola) został zarejestrowany przez FDA 23.06.2017 r. w profilaktyce powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentów z ostrymi schorzeniami leczonych zachowawczo, czyli w tzw. profilaktyce niechirurgicznej, na podstawie badania APEX (publikacja 03.2014 r.) [33]. Tymczasem 22.03.2018 r. EMA odrzuciła wniosek o rejestrację betryksabanu pod nazwą Dexxience we wskazaniu takim jak w Stanach Zjednoczonych, argumentując negatywną decyzję brakiem przekonujących danych o przewadze korzyści nad zagrożeniami w przypadku zastosowania leku w profilaktyce niechirurgicznej w oparciu o istniejące obecnie dowody [34].

Mechanizm działania NOAC – wybiórcze, bezpośrednie i odwracalne inhibitory czynników krzepnięcia o dużym powinowactwie

Utrzymanie hemostazy jest procesem wieloetapowym i wieloczynnikowym, który w skrócie składa się z:

1. hemostazy pierwotnej: skurczu naczynia, adhezji płytek, ich aktywacji oraz agregacji (hemostaza naczyniowa i płytkowa)

2. hemostazy wtórnej: aktywacji kaskady osoczowych czynników krzepnięcia

3. fibrynolizy: degradacji skrzeplin przez plazminę i proteazy leukocytarne.

Procesy te nie przebiegają oddzielnie – przeciwnie, nakładają się czasowo i wpływają na siebie wzajemnie. Na wielu etapach występują oddziaływania między płytkami krwi, osoczowymi czynnikami krzepnięcia i fibrynolizy oraz czynnikami śródbłonkowymi: prostacykliną (PGI2), trombomoduliną (TM), czynnikiem VIII i tlenkiem azotu (NO). Oczywiście w prawidłowej hemostazie na początkowych etapach przeważają procesy prowadzące do wytworzenia skrzepliny, a w końcowych – jej degradacji.

Poszczególne etapy hemostazy wtórnej polegają na sekwencyjnej enzymatycznej przemianie białek z form nieaktywnych w formy aktywne, będące aktywatorami przemian kolejnych czynników (kaskada krzepnięcia). Biorą w niej udział białka syntetyzowane głównie w wątrobie i znajdujące się we krwi jako nieaktywne zymogeny. Większość tych czynników wykazuje aktywność proteaz serynowych – enzymów katalizujących reakcję hydrolizy wiązania peptydowego, w których centrum aktywnym znajduje się seryna. Tradycyjnie wyróżnia się dwie drogi kaskady krzepnięcia: zewnątrzpochodną i wewnątrzpochodną. Obie drogi łączą się na etapie aktywacji czynnika X, należącego do czynników kompleksu protrombiny, i od tego momentu przebiegają wspólnie, a etapem końcowym jest wytworzenie fibryny, głównego składnika stabilnej skrzepliny (schemat kaskady krzepnięcia przedstawia rycina 1.2) [35, 36].

Kluczowym etapem w kaskadzie krzepnięcia jest przekształcenie protrombiny do trombiny. Protrombina (czynnik II) to glikoproteina syntezowana w wątrobie z udziałem witaminy K. Enzymem katalizującym przemianę protrombiny w trombinę jest czynnik Xa aktywowany przez czynnik IXa i VIIIa na szlaku wewnątrzpochodnym, a przez czynnik VIIa na szlaku zewnątrzpochodnym. Czynnik Xa tworzy kompleks z czynnikiem Va i jonami Ca2+, tzw. protrombinazę, która hydrolizuje dwa wiązania peptydowe protrombiny z wytworzeniem trombiny (IIa). Trombina katalizuje reakcję odszczepienia dwóch peptydów (fibrynopeptydów A i B) od cząsteczki fibrynogenu. Powstają wówczas monomery fibryny, które polimeryzują spontanicznie, wytwarzając labilną postać fibryny. Trombina aktywuje też czynnik XIII, dzięki czemu z udziałem jonów Ca2+ następuje wytworzenie wiązań pomiędzy lizyną i glutaminianem cząsteczek fibryny, tworzy się sieć fibrynowa, wychwytywane są w niej erytrocyty, leukocyty oraz płytki krwi, na skutek czego powstaje stabilna skrzeplina. Poza przekształceniem fibrynogenu trombina aktywuje czynniki krzepnięcia: V, VIII i XI. Aktywacja czynnika V sprzyja wytwarzaniu kompleksu protrombinazy, a zatem potęguje wytwarzanie trombiny. Aktywacja czynników VIII i XI z kolei przyczynia się do zwiększenia aktywności wewnątrzpochodnej drogi krzepnięcia. Dodatkowo poprzez oddziaływanie na receptory proteaz PAR1 i PAR4 (protease activated receptors) znajdujące się na płytkach krwi trombina działa proagregacyjne. Wreszcie, łącząc się ze śródbłonkową glikoproteiną TM, sprzyja też stabilizacji skrzepliny poprzez aktywację inhibitora fibrynolizy (TAFI, thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor), działa zatem antyfibrynolitycznie. Wszystkie te efekty sprzyjają wytwarzaniu skrzepliny i jej stabilizacji.

Trombina wykazuje też właściwości antykoagulacyjne – ograniczające skutki jej działania. W kompleksie z TM na powierzchni śródbłonka aktywuje białko C (zymogen syntezowany w wątrobie). Aktywne białko C z kolei hamuje aktywność czynników: Va (niezbędnego do wytworzenia kompleksu protrombinazy) i VIIIa (koniecznego do aktywacji czynnika X). Efekt ten prowadzi do ograniczenia wytwarzania trombiny [36].

Z uwagi na kluczową rolę czynnika Xa i trombiny w kaskadzie krzepnięcia to właśnie te cząsteczki stały się celem przy opracowywaniu NOAC. Związki te można podzielić ze względu na mechanizm działania na:

• bezpośrednie inhibitory trombiny (OBIT) – dabigatran

• bezpośrednie inhibitory czynnika Xa (OBIXa): rywaroksaban, apiksaban, edoksaban, betryksaban i inne.

Dabigatran jako jedyny NOAC łączy się bezpośrednio i odwracalnie z dużym powinowactwem z cząsteczką trombiny. Do połączenia dochodzi w dwóch miejscach: w centrum aktywnym (kanale głębokim, kieszeni S1) oraz w zagłębieniu płytkim (kieszeni S3). Kieszeń S3 jest również miejscem wiązania substratów trombiny: fibrynogenu, czynnika V i TM, a także miejscem wiązania z receptorami płytkowymi (PAR1 i PAR4) [37].

Ksabany (rywaroksaban, apiksaban, edoksaban i betryksaban) wiążą się bezpośrednio i odwracalnie z dużym powinowactwem z aktywnym czynnikiem Xa w obrębie kieszeni S1 i S4, hamując w ten sposób działanie kompleksu protrombinazy.

W tabeli 1.3 przedstawiono parametry świadczące o dużym powinowactwie NOAC do czynników krzepnięcia – dabigatranu do czynnika IIa, a ksabanów do czynnika Xa, co przekłada się na przewagę ich wiązania nad endogennymi substratami, a także na wielkość stosowanych dawek [2, 3, 38, 39, 40].

Interesującym zagadnieniem jest wpływ NOAC na endogenną antykoagulację i na fibrynolizę, co jest pochodną ich oddziaływania na trombinę, oraz możliwe praktyczne konsekwencje. Skąpe dane na ten temat są niespójne, np. chociaż DE ma w większości ocen działanie profibrynolityczne (blokuje TAFI) [41, 42], to w jednej z publikacji opisano jego paradoksalne działanie antyfibrynolityczne [43].

Krwawienia i inne działania niepożądane

Leki z grupy NOAC mają rzetelnie potwierdzoną wysoką skuteczność w profilaktyce i leczeniu chorób na podłożu zakrzepicy. Będąc skutecznymi lekami przeciwzakrzepowymi, potencjalnie są także niebezpieczne. Ich główne działanie niepożądane to krwawienia, szczególnie krwawienia poważne. Najczęściej krwawienia są definiowane zgodnie z wytycznymi Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ISTH, International Society on Thrombosis and Haemostasis); ich dokładny podział zamieszczono w rozdziale 11. Z metaanaliz badań klinicznych wiadomo, że ryzyko względne wystąpienia krwawienia, a także ryzyko udaru krwotocznego jest mniejsze po stosowaniu NOAC w porównaniu z antagonistami witaminy K [44–46]. Wykazano, iż ryzyko krwawień jest różne dla poszczególnych leków z grupy NOAC. W metaanalizie opublikowanej w czasopiśmie „Lancet” w 2014 r. zarówno apiksaban (w dawce 2 × 5 mg/24 h), jak i edoksaban (1 × 60 mg/24 h) powodowały istotnie mniejsze ryzyko poważnego krwawienia w porównaniu z warfaryną, natomiast w przypadku DE (2 × 150 mg/24 h) oraz rywaroksabanu (1 × 20 mg/24 h) takich różnic nie stwierdzono [44]. Porównanie trzech najdłużej stosowanych NOAC (DE, rywaroksabanu i apiksabanu) pod względem ryzyka krwawień na podstawie modelowania matematycznego przedstawiono w tabeli 1.4 [45].

Do innych działań niepożądanych występujących często (1−10%) opisywanych po stosowaniu leków z grupy NOAC (dane z badań klinicznych III fazy) należą: zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (dyspepsja, ból brzucha, nudności, zaparcia, biegunki), ze strony OUN (zawroty i bóle głowy), objawy skórne (świąd, wysypki), ze strony wątroby (wzrost aktywności aminotransferaz, wzrost aktywności gamma-glutamylotransferazy), ze strony układu moczowego (zakażenia układu moczowego) i inne (niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze, hipokaliemia) (tab. 1.5).

Nie przeprowadzono jak dotąd prospektywnych podwójnie zaślepionych badań klinicznych porównujących bezpośrednio skuteczność i bezpieczeństwo różnych NOAC, a na podstawie dostępnych danych trudno uszeregować dostępne leki z tej grupy pod tym względem. Ocenę bezpieczeństwa NOAC dodatkowo komplikuje fakt, że były one stosowane w różnych dawkach, które korygowano na podstawie odmiennych zasad, u pacjentów z różnym ryzykiem powikłań i w rozmaitych sytuacjach klinicznych.

Farmakokinetyka – istotne kryterium różnicowania i wyborów klinicznych NOAC

Leki z grupy NOAC są dostępne w postaci tabletek i kapsułek. Nazwy produktów leczniczych i postaci NOAC dopuszczonych do obrotu w Europie i Stanach Zjednoczonych przedstawia tabela 1.6.

Poszczególne NOAC różnią się zasadniczo parametrami farmakokinetycznymi, co powinno być uwzględniane przy podejmowaniu decyzji klinicznych. Od zlecającego dany lek wymagana jest wszechstronna znajomość jego cech farmakologicznych, czyli także farmakokinetyki. W przypadku leków przeciwzakrzepowych należy uznać to za bezwzględny wymóg. Charakterystykę farmakokinetyczną NOAC przedstawiono w tabeli 1.7.

⯀Biodostępność NOAC

Biodostępność NOAC waha się od ok. 7% dla DE do nawet 100% dla rywaroksabanu.

W przypadku DE jego niska biodostępność stanowi pochodną znaczącego wpływu glikoproteiny P (P-gp, nośnik błonowy opisany w części rozdziału poświęconej interakcjom lekowym), którego jest substratem. Obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa na biodostępność DE, ale powoduje opóźnienie w osiągnięciu stężenia maksymalnego o ok. 2 h w stosunku do przyjęcia na czczo. Ma to znaczenie głównie po pierwszej dawce lub przy niesystematycznym stosowaniu leku, bo w stanie stacjonarnym (w trakcie systematycznego i właściwego dawkowania) stężenie leku we krwi powinno być względnie stabilne. W badaniach klinicznych stwierdzono też wpływ innych czynników na biodostępność DE, na przykład zaobserwowano, że jego wchłanianie jest opóźnione u chorych w pierwszej dobie po operacji. Obserwuje się wtedy powolne wchłanianie z maksymalnym stężeniem po ok. 6 h i jest ono niższe niż u innych chorych. Z kolei biodostępność DE może się zwiększyć nawet o 75% po dawce jednorazowej i o 37% w stanie stacjonarnym, gdy otoczka kapsułki pozbawiona jest hydroksypropylometylocelulozy (HPMC). Implikuje to konieczność szczególnej dbałości o właściwe przechowywanie leku, gdyż niezamierzona destrukcja otoczki sprzyja nadmiernej ekspozycji chorego na lek, czyli powikłaniom po przedawkowaniu.

Rywaroksaban cechuje ok. 100-procentowa biodostępność w małych dawkach, zaś w dawkach powyżej 15 mg obserwowano zmniejszenie jego biodostępności, zwolnienie tempa wchłaniania i nieliniowość tego procesu, co tłumaczy się wolniejszym rozpuszczaniem tabletki. Zjawisko to można odwrócić, stosując rywaroksaban w dawkach > 10 mg podczas posiłku, co poprawia jego biodostępność do niemal 100%. Nie obserwuje się wpływu pokarmu na wchłanianie rywaroksabanu w dawkach do 10 mg.

Pokarm nie wpływa na wchłanianie apiksabanu (biodostępność ok. 50%) do dawki 10 mg, natomiast w dawkach od 25 mg (dawki supraterapeutyczne) obserwuje się zmniejszenie biodostępności również w związku z wolniejszym rozpuszczaniem tabletki. Brakuje danych dotyczących dawek 10–25 mg/24 h, co ma jednak głównie teoretyczne znaczenie, ponieważ najczęściej stosuje się apiksaban w dawce 2 razy 5 mg na dobę, a maksymalnie 2 razy 10 mg na dobę (w pierwszych 7 dniach leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej).

Nie obserwuje się klinicznie istotnego wpływu obecności pokarmu na wchłanianie edoksabanu (biodostępność ok. 60%). W przeprowadzonych badaniach klinicznych edoksaban przyjmowany był zarówno podczas posiłków, jak i na czczo, co nie wpłynęło na wyniki.

Z kolei przyjmowanie betryksabanu (biodostępność ok. 35%) z wysokokalorycznym posiłkiem zmniejsza jego biodostępność nawet o ok. 50–70%, a wpływ pokarmu jest obserwowany do 6 h po posiłku. Tymczasem w drukach informacyjnych produktu Byvexxa zaleca się stosowanie leku wyłącznie podczas posiłków.

⯀ Dystrybucja

Spośród NOAC w znacznym, a zatem istotnym klinicznie stopniu z białkami (głównie albuminami osocza) łączą się rywaroksaban i apiksaban, co może być źródłem interakcji lekowych (dotyczy to leków wiążących się z białkami w > 80%).

Niewielkie objętości dystrybucji (Vd ok. 5–6 l) oznaczają, że lek znajduje się jedynie w łożysku naczyniowym, średnie (ok. 50 l) – iż lek równomiernie rozmieszcza się w płynowych obszarach organizmu, natomiast duże wartości – ponad 100 l – że przenika do tzw. głębokich kompartmentów i kumuluje się w jakimś miejscu w organizmie. Ze względu na miejsce działania NOAC ich docelowym miejscem rozmieszczenia jest krew, mała objętość dystrybucji jest zatem atutem. Wśród NOAC największą Vd charakteryzuje się betryksaban – 32 l/kg. Brak jakiegokolwiek komentarza w materiałach źródłowych (w tym dokumentacji produktu leczniczego dostępnej na stronach FDA) dotyczącego tak dużej Vd betryksabanu.

⯀Metabolizm i wydalanie

Nowe doustne antykoagulanty różnią się między sobą pod względem procentowego udziału różnych dróg ich eliminacji z organizmu.

DE jest prolekiem, podlega hydrolizie z udziałem osoczowych i wątrobowych esteraz, co stanowi kluczowy etap niezbędny do wywołania efektów jego działania. Czynny metabolit – dabigatran – w wątrobie podlega jedynie glukuronizacji do 1-O, 2-O, 3-O i 4-O acyloglukuronianów, a produkty sprzęgania są podobnie jak dabigatran cząsteczkami aktywnymi farmakologicznie. Eliminacja zarówno glukuronianów, jak i dabigatranu następuje w ok. 80% przez nerki.

Dwa leki z grupy NOAC – rywaroksaban i apiksaban – są metabolizowane w wątrobie do nieaktywnych metabolitów w procesach oksydacji z udziałem cytochromów P450 (CYP), głównie: CYP3A4/5, CYP2J2 (rywaroksaban) oraz CYP3A4/5, CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2 (apiksaban). Rywaroksaban podlega metabolizmowi wątrobowemu w ⅔, natomiast ok. ⅓ leku wydalana jest w postaci niezmienionej przez nerki. Apiksaban w postaci niezmienionej podlega eliminacji nerkowej w ok. 27%, a w pozostałej części jest metabolizowany w wątrobie i wydalany z żółcią albo bezpośrednio do przewodu pokarmowego w postaci niemetabolizowanej.

Edoksaban i betryksaban podlegają nieznacznemu metabolizmowi w wątrobie z udziałem CYP – edoksaban w < 10%, a betryksaban w < 1%. Trzy metabolity edoksabanu wykazują aktywność farmakologiczną, szczególnie dotyczy to produktu hydrolizy zachodzącej z udziałem enzymu karboksylesterazy – związku o nazwie M-4 stanowiącego < 10% całkowitej ilości leku we krwi. Za eliminację edoksabanu w 35% odpowiadają nerki, a pozostała część jest eliminowana przez wątrobę. Betryksaban jest częściowo (w ok. 15–18%) metabolizowany drogą hydrolizy niezależnej od CYP do nieaktywnych metabolitów. Wydalany jest z organizmu głównie w postaci niezmienionej z żółcią (85%).

Sposób eliminacji leków pociąga za sobą wiele istotnych klinicznie konsekwencji dotyczących dawkowania. Dlatego ustalając dawkowanie leku, należy wziąć pod uwagę wydolność narządów odpowiedzialnych za jego eliminację z organizmu – przede wszystkim stopień wydolności nerek (klirens kreatyniny [CrCl] obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta, a dla osób otyłych według wzoru Salazara-Corcorana) oraz stopień wydolności wątroby (mierzonej według skali Childa-Turcotte’a-Pugha, CTP). Wszystkie NOAC są przeciwwskazane u osób z CrCl < 15 ml/min, a większość wymaga modyfikacji dawki przy CrCl < 50 ml/min. Trudniej jest ustalić dawkowanie u osób z niewydolnością wątroby. W drukach informacyjnych produktów leczniczych znajduje się informacja, że NOAC są przeciwwskazane u osób z niewydolnością wątroby klasy C w skali CTP, a u osób z niewydolnością klasy B zaleca się szczególną ostrożność (DE, apiksaban) lub nie zaleca się stosowania (rywaroksaban, edoksaban, betryksaban). Po analizie parametrów farmakokinetycznych (tab. 7) zalecenie ostrożności w stosowaniu NOAC u chorych z niewydolnością wątroby nie wydaje się zaskakujące, gdyż wszystkie ksabany mają głównie klirens wątrobowy. Nie mniej istotne jest zmniejszenie syntezy czynników krzepnięcia u chorych z zaawansowaną niewydolnością wątroby, bo sam ten stan powoduje skłonność do krwawień.

Warto mieć świadomość, że do badań przedrejestracyjnych nie są kwalifikowane osoby z zaawansowaną niewydolnością nerek oraz wątroby, a zatem w charakterystykach produktów leczniczych brakuje jednoznacznych wytycznych odnośnie do dawkowania NOAC w tych populacjach pacjentów (z powodu braku danych klinicznych). Zarówno EMA, jak i FDA wymagają, aby przed sformułowaniem konkretnych zaleceń modyfikacji dawkowania leków w tych chorobach były przeprowadzane badania kliniczne leku w populacjach osób z upośledzeniem czynności nerek i wątroby w różnych stadiach zaawansowania choroby.

Monitorowanie działania przeciwzakrzepowego NOAC – kiedy i jak?

W profilaktyce i leczeniu przeciwzakrzepowym bardzo pożądana jest możliwość monitorowania efektu działania leku, czyli dostępność wystandaryzowanego testu mierzącego stopień blokowania przez niego procesu krzepnięcia lub stężenie leku we krwi, oraz określenie zakresu terapeutycznego dla danej metody monitorowania. Z drugiej strony ścisłe uzależnienie możliwości leczenia od monitorowania efektu przeciwzakrzepowego, co ma miejsce w przypadku nieprzewidywalnie działających heparyny niefrakcjonowanej i antagonistów witaminy K, to duży minus tych leków (tab. 1.8). Monitorowanie jest też wymagane podczas stosowania dożylnych bezpośrednich inhibitorów trombiny, spośród których w Polsce dostępna jest tylko biwalirudyna.

Rozpoczęcie stosowania NOAC należy poprzedzić wykonaniem następujących badań: liczba płytek krwi, czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT), czas protrombinowy (PT), stężenie kreatyniny w celu wyliczenia wskaźnika filtracji kłębuszkowej do celów farmakologicznych metodą Cockcrofta-Gaulta. Stosowanie rywaroksabanu, apiksabanu, edoksabanu i betryksabanu wymaga także wyjściowej oceny czynności wątroby, czyli poza INR także oznaczenia stężenia albumin i bilirubiny (parametry klasyfikacji CTP). Edoksaban, a zwłaszcza betryksaban, choć nie mają istotnego metabolizmu wątrobowego, nie powinny być stosowane u osób z chorobami wątroby z powodu potencjalnej współistniejącej koagulopatii oraz braku oceny klinicznej tych leków u chorych z cechami uszkodzenia hepatocytów lub cholestazą (kryteria dyskwalifikacji z badań rejestracyjnych).

Nie ma konieczności rutynowego monitorowania efektu NOAC, bezpośrednich inhibitorów trombiny ani inhibitorów czynnika Xa ze względu na ich przewidywalne działanie po zastosowaniu zalecanej dawki. Jednak z tego samego powodu nie jest możliwa obiektywna ocena retrospektywna efektów leczenia, na przykład potwierdzenie adherencji do zaleceń lekarskich. Tymczasem niezgodne ze schematem dawkowania przerwy w stosowaniu leków w grupy NOAC mogą stosunkowo szybko skutkować powikłaniami z powodu subterapeutycznego efektu ze względu na krótki okres działania NOAC w porównaniu z antagonistami witaminy K.

W dwóch sytuacjach klinicznych monitorowanie efektu NOAC jest teoretycznie szczególnie pożądane i są to:

• krwawienie przy podejrzeniu przedawkowania NOAC

• konieczność wykonania pilnego zabiegu chirurgicznego u osoby stosującej te leki.

Pomocne może być także monitorowanie efektu NOAC w następujących przypadkach:

• u pacjentów ze skrajnie dużą lub małą masą ciała

• u pacjentów ze zmienną czynnością nerek

• u pacjentów równocześnie stosujących leki wpływające na metabolizm lub transport NOAC

• w celu monitorowania efektu NOAC w okresie okołooperacyjnym

• przy podejrzeniu przedawkowania NOAC (bez krwawienia)

• do oceny współpracy ze strony pacjenta, zwłaszcza w przypadku wystąpienia powikłań zakrzepowych [50].

W tabeli 1.9 podsumowano sposoby monitorowania działania przeciwzakrzepowego poszczególnych NOAC [50, 51]. Warto zauważyć, że w sposób bezpośredni o działaniu inhibitorów trombiny świadczy przedłużenie czasu trombinowego (TT), ale test ten ma ograniczenia w przypadku dabigatranu. Natomiast o działaniu inhibitorów czynnika Xa świadczy przedłużenie czasu protrombinowego (PT), ale test ten, z wielu powodów wpływających na istotną zmienność wyników, nie nadaje się do monitorowania efektu działania ksabanów.

Jak widać na podstawie tabeli 9, w przybliżeniu określono progowe wartości efektu przeciwzakrzepowego, które należy uznać za niebezpieczne, czyli wskazujące na zwiększone ryzyko krwawienia, dla dabigatranu, ale nie dla bezpośrednich inhibitorów czynnika Xa. Nawet oznaczanie aktywności anty-Xa nie jest wystandaryzowane na tyle, żeby na tej podstawie oceniać efekt ksabanów. Stanowi to także przeszkodę w opracowaniu rekomendacji do stosowania antidotum przeciw ksabanom u osób bez krwawienia. Warto zauważyć, że bardzo niedawna rejestracja andeksanetu α (AndexXa/Portola) przez FDA, z 3.05.2018 r. (procedura rozpoczęta w sierpniu 2017 r.), obejmuje znacznie węższe wskazania, niż znajdowały się we wniosku o dopuszczenie do obrotu: wyłącznie zastosowanie w zagrażających życiu lub niemożliwych do zahamowania krwawieniach w trakcie stosowania rywaroksabanu lub apiksabanu, ale nie w profilaktyce krwawień (więcej na ten temat napisano w rozdziale 11) [52]. Procedura rejestracji andeksanetu α przez EMA jest w toku od sierpnia 2016 r.

Poza badaniami naukowymi, w których wykorzystuje się metodę spektrometrii masowej, nie ma możliwości oznaczenia stężeń NOAC w surowicy.

Interakcje lekowe – nieliczne, ale istotne

Do zalet leków z grupy NOAC, w porównaniu z antagonistami witaminy K, należy ich ograniczone ryzyko istotnych klinicznie interakcji lekowych. Zalecenia dotyczące zakazu łączenia NOAC z innymi lekami, rozważenia zmiany leczenia lub ścisłego monitorowania leczenia w związku z jednoczesną farmakoterapią lekami z innych grup są wydawane arbitralnie i wobec tego w różnych źródłach występują różnice w tym zakresie. Rozbieżności te stają się tym szersze, z im większej liczby źródeł się korzysta. Z formalnoprawnego punktu widzenia, lecząc pacjentów w Polsce, należy się kierować charakterystykami produktów leczniczych NOAC dopuszczonych do obrotu w krajach Unii Europejskiej przez EMA.

Wszystkie leki przeciwzakrzepowe zwiększają ryzyko krwawienia, tym bardziej jeśli łączone są różne leki hamujące hemostazę. Potencjalizacja działania prokrwotocznego to główny typ niebezpiecznych interakcji farmakodynamicznych NOAC. Lista leków, których dołączenie do NOAC zwiększa ryzyko krwawień, obejmuje: leki antyagregacyjne lub takie, które hamują agregację płytek jako efekt niepożądany, antagonistów witaminy K lub heparyny (istotne w trakcie konwersji między grupami leków) oraz leki fibrynolityczne (istotne w ostrych stanach niedokrwiennych będących wskazaniem do farmakologicznej rewaskularyzacji, np. w ostrym udarze mózgu u leczonych wcześniej NOAC). Wobec tego, że wiele substancji pochodzenia roślinnego hamuje hemostazę, warto zwrócić uwagę na problem interakcji między NOAC (i innymi lekami przeciwzakrzepowymi) a preparatami roślinnymi niezależnie od ich statusu, w tym zawartymi w suplementach diety. Podejrzewany jest także prokrwotoczny wpływ kojarzenia leków przeciwzakrzepowych z różnych grup z witaminą E, tym bardziej nasilony, im większa dawka tej witaminy jest stosowana w ciągu doby.

Działanie NOAC jest osłabione przez połączenie z egzogennymi estrogenami lub progestagenami, a nawet może być zniesione na skutek interakcji z niektórymi związkami z tych grup, dlatego część zaleceń poświęconych hormonalnej antykoncepcji doustnej lub hormonalnej terapii zastępczej zakazuje ich jednoczesnego stosowania. Dotyczy to również preparatów estrogenowo-progestagenowych, chociaż dołączenie różnych progestagenów w różny sposób modyfikuje prozakrzepowe działanie estrogenów.

Interakcje farmakodynamiczne NOAC zostały podsumowane w tabeli 1.10.

KONIEC FRAGMENTU KSIĄŻKI...